CN111320620A - 一种异喹啉并哒嗪酮类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种异喹啉并哒嗪酮类化合物及其合成方法和应用，属于化学合成领域，本发明通过药物化学原理对其合成方法进行改进和优化，在不改变关键药物作用的活性基团的结构基础上，制备出全新的靶向心肌线粒体膜的有机小分子；本发明的合成方法简单，易于制备，并不涉及大量有毒试剂的使用，也不涉及大量有机金属试剂的使用，易于大量生成和工艺优化，具有良好的经济效益。

Description

一种异喹啉并哒嗪酮类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种异喹啉并哒嗪酮类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
据世界卫生组织、美国心脏协会和国家心血管病中心统计，心血管疾病(CVDs)是当今世界最主要的死亡原因。核心脏病学SPECT和PET负荷心肌灌注显像已得到美国心脏病学会/美国心脏协会/美国核心脏病学会(ACC/AHA/ASNC)等相关指南的充分肯定，对CAD患者进行危险度分层，可以预示发生心脏猝死或非致命性心肌梗死的几率，降低恶性心脏事件的发生，从而选择合适的患者接受血运重建或药物治疗。目前临床使用的放射性核素心肌显像主要以基于99mTc-MIBI心肌核素探针的SPECT显像为主。
PET心肌灌注显像较SPECT心肌灌注显像具有以下优势：(1)PET更高的空间分辨率和更精确衰减校正的技术优势，可以准确地检测冠心病微小病灶的存在；(2)可定量测定心肌摄取显像剂的量。因而，PET心肌灌注显像比SPECT心肌灌注显像更具发展前景。
目前临床可用的三种PET心肌灌注显像剂，包括[13N]NH3(半衰期:9.97min)、82Rb(半衰期:1.27min)和[15O]H2O(半衰期:2.04min)半衰期太短，需要在线回旋加速器，同时还因无法进行运动负荷门控心肌灌注显像，限制了PET心肌灌注显像在临床的广泛应用。研发新型心肌灌注显像剂，受到国内外研究人员的广泛关注。目前并无文献或专利报道本专利涉及到的异喹啉并哒嗪酮类化合物的合成方法，该类化合物的合成一直是合成化学的难点。
综上，一种合成方法简单，易于制备的异喹啉并哒嗪酮类化合物的合成方法有待研究。
发明内容
针对上述问题，本发明旨在提供一种异喹啉并哒嗪酮类化合物及其合成方法和应用，本发明的异喹啉并哒嗪酮类化合物的制备方法，巧妙的使用环合反应，解决了异喹啉并哒嗪酮类化合物的合成难题，节约原料，制备方法易于控制，产量高，具有良好的经济效益。
为了达到上述的目的，本发明所采用的技术方案是：
一种异喹啉并哒嗪酮类化合物，其结构式为：
Figure BDA0002414291700000021
其中，n＝1-3，X为O或C原子，R1为氢原子或烷基，R2为卤素原子。
进一步的，，R1中的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基中的任一种。
进一步的，R2为F、Cl和Br中的任一种。
进一步的，异喹啉并哒嗪酮类化合物的合成方法，合成方法为：
Figure BDA0002414291700000022
包括以下步骤：
(1)将化合物1N-Boc-4-哌啶酮溶于甲苯，然后加入一水对甲苯磺酸和四氢吡咯，加热回流；冷却至室温后，再加入一水对甲苯磺酸和乙醛酸乙酯，加热回流，然后浓缩至凝胶状(无法再浓缩为止)，得到反应液I，将盐酸加入反应液I中，室温条件下搅拌过夜，然后静置分出有机相，水层用乙酸乙酯萃取三次，最后合并有机相，用饱和食盐水洗一次，添加无水硫酸钠干燥，然后过滤，硅胶柱层析纯化分离，得到化合物2；
(2)将化合物2溶于无水乙醇中，加入叔丁基肼盐酸盐和乙酸，加热回流3h-6h，然后旋干溶剂，硅胶柱层析纯化分离，得到化合物3；
(3)将化合物3溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，反应2h-4h，然后旋干溶剂，得到化合物4；
(4)将化合物4溶于氯仿中，加入4A分子筛和C70，制得反应液II，往反应液II中充氧气，于蓝色LED灯下照射反应3h-6h，然后将反应液II降温至0℃，加入三甲基氰硅烷，升至室温反应3-6h，硅胶柱层析纯化分离，得到化合物5；
(5)将化合物6和多聚甲醛混合，降温至0℃，制得反应液III，然后将33％氢溴酸的冰乙酸溶液滴加反应液III中，于室温条件下反应18-24h后，升温至65℃反应1-3h，然后冷却，倒入冰水中，过滤，制得化合物7；
(6)将化合物7和DIPEA溶于四氢呋喃中，加热回流20-24h，制得反应液IV，将化合物5溶于四氢呋喃，然后加入反应液IV中，继续加热回流20-24h，旋干溶剂，得到反应液V，然后加入乙醚或甲醇，有固体析出，过滤，得到化合物8；
(7)将化合物8加热至160-190℃，用油泵减压反应1-3h，硅胶柱层析纯化分离，得到化合物9；
(8)将化合物9溶于乙腈中，加入碳酸钾和化合物10，然后加热反应过夜，冷却至室温，过滤旋干溶剂，硅胶柱层析纯化分离，得到化合物11。
进一步的，本发明的合成方法中的室温指的是18～25℃的温度条件，具体参数可以依据实验具体情况做适应性调整。加热回流的温度是指实验操作的时候装置中的冷凝部分有气体冷凝回流形成的温度，本发明中的加热回流步骤中的温度依据被加热回流的溶液内的物质而定，具体温度可依据原料的含量和具体的实验条件做适应性的修改即可。
进一步的，步骤(1)是一个羟醛缩合反应，但是该步骤的制备步骤和使用条件与现有技术不同，本方案的步骤提高了反应效率和产率，节省原料，具有更好的经济效益。
进一步的，步骤(1)中，化合物1和四氢吡咯的摩尔比为1:1-3；化合物1和乙醛酸乙酯的摩尔比为1:1-2。一水对甲苯磺酸作为催化剂，添加量可以依据现有技术和反应原料的用量做适应性调整。
进一步的，步骤(1)中，加入一水对甲苯磺酸和四氢吡咯后，加热回流的时间为2-4h；加入一水对甲苯磺酸和乙醛酸乙酯后，加热回流的时间为2-3h。
进一步的，步骤(2)中，化合物2和叔丁基肼盐酸盐的摩尔比为1:1-2.5。化合物2和叔丁基肼盐酸盐制备得到化合物3属于现有技术，其原料的配比和实验条件可以依据现有技术做适应性调整。
进一步的，步骤(3)中，化合物3和三氟乙酸的质量比为1:1.9-2.1，二氯甲烷作为溶剂适量即可。化合物3和三氟乙酸制备得到化合物4属于现有技术，其原料的配比和实验条件可以依据现有技术做适应性调整。
进一步的，步骤(4)中，化合物4、4A分子筛和C70的质量比为1:10-11:0.004-0.006，氯仿作溶剂适量即可。化合物4和三甲基氰硅烷的摩尔比或质量比为1:0.7-0.8。步骤(4)使用足球烯C70为催化剂，并在光反应下完成了了芳环邻位氰基的引入，与传统方法相比，效率更高，反应条件更加温和。
进一步的，步骤(5)中，邻苯二甲醚、多聚甲醛和33％氢溴酸的冰乙酸溶液的质量比为1:0.4-0.5:2-2.5。邻苯二甲醚、多聚甲醛和33％氢溴酸的冰乙酸溶液制备制得化合物7属于现有技术，其原料的配比以及具体的温度等试验条件的参数均可以依据现有技术做适应性调整。33％氢溴酸的冰乙酸溶液选用市售的33％氢溴酸的冰乙酸溶液即可。
进一步的，步骤(6)中，化合物7和DIPEA的质量比为1:0.45-0.55，使用适量四氢呋喃为溶剂，化合物5与化合物7的质量比为0.70-0.75:1，使用适量四氢呋喃做溶剂溶解化合物5并加入反应体系。其中四氢呋喃溶剂的用量可以依据原料用量做适应性调整，以使原料溶解且便于其后续反应即可。重结晶中反应液V与乙醚或甲醇的体积比为1:1，上述比例为最优值，具体用量可以依据重结晶的实验条件做适应性调整。化合物8是全新骨架的化合物，目前并无其他专利或文献报道。
进一步的，步骤(8)是现有技术，具体反应原料的比值和反应条件参数均可依据现有技术和原理做适应性调整。
通过研究，发现本发明合成方法制得的异喹啉并哒嗪酮类化合物具有较好的心肌靶向性，其机制是通过心肌线粒体内外膜电位差主动转运实现选择性浓聚于心肌细胞线粒体，同时，本发明涉及的哒嗪酮片段还可以选择性的与线粒体复合物结合，提高靶向性。现有研究中仅选用了异喹啉类生物碱的正电中心实现线粒体内外膜电位差的跨越，或者仅选用哒嗪酮类化合物与线粒体复合物的特异性结合，本发明结合二者的特性，通过合成方法将二者结合，通过羟醛缩合反应，光催化反应，亲核取代反应等一系列反应完成化合物的合成。
本发明的有益效果：
(1)本发明的合成方法简单，易于制备，并不涉及大量有毒试剂的使用，也不涉及大量有机金属试剂的使用，易于大量生成和工艺优化，具有良好的经济效益；
(2)本发明的异喹啉并哒嗪酮类化合物具有较好的心肌靶向性，可以用于制备心肌显像剂，其机制是通过心肌线粒体内外膜电位差主动转运实现选择性浓聚于心肌细胞线粒体，并通过与线粒体复合物的靶向结合实现特异性浓聚。与传统的心肌靶向药物相比，本发明涉及的化合物具有更好的靶向性和特异性，其中烷基片段还可衍生化实现药物构效关系的优化，因此可以作为药物研发或者靶向探针开发的先导化合物。
附图说明
图1为实施例化合物12在不同细胞中的“时间-摄取”曲线；
图2为实施例化合物12在正常动物(Wistar大鼠)中的PET显像；
图3为实施例化合物12在心肌缺血动物模型(Wistar大鼠)中的PET显像。
具体实施方式
为了进一步说明本发明的技术效果，下面通过实施例对本发明进行具体描述。
实施例1
一种异喹啉并哒嗪酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002414291700000051
将化合物1N-Boc-4-哌啶酮(10g，50mmol)溶于80ml无水甲苯中，加入一水对甲苯磺酸(0.3g，1.5mmol)和四氢吡咯(4.3g，60mmol)，加热回流反应，用油水分离器将反应产生的水进行分离，3h后冷却至室温，加入一水对甲苯磺酸(0.3g，1.5mmol)和乙醛酸乙酯(50％的甲苯溶液)(11ml，55mmol)，加热回流2h，冷却至室温，将反应液浓缩20ml左右，剧烈搅拌下将4M的盐酸(54ml)缓慢滴加入其中，继续室温搅拌过夜。分出有机相，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化分离，得到化合物2(E)-(1-叔丁氧羰基-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯1.5g，两步收率为10.6％；和(Z)-(1-叔丁氧羰基-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯4.2g，两步收率为29.7％。
-:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(t,J＝2.5Hz,1H),4.88(d,J＝2.5Hz,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(t,J＝6.3Hz,2H),2.65(t,J＝6.3Hz,2H),1.48(s,9H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
-：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.99(t,J＝7.4Hz,2H),3.17(d,J＝0.8Hz,2H),2.74–2.35(m,2H),1.54(s,9H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0002414291700000061
将化合物2(E)-(1-叔丁氧羰基-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(1.5g，5.3mmol)溶于10ml无水乙醇中，加入叔丁基肼盐酸盐(1.3g，10.6mmol)，乙酸(1.3ml)，加热回流3h，旋干溶剂，硅胶柱层析纯化分离，得到淡黄色固体1.1g(化合物3)，收率69％。
-：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.45(s,1H),6.74(d,J＝1.6Hz,1H),4.63(d,J＝6.0Hz,2H),3.70(t,J＝6.1Hz,2H),2.84(t,J＝6.1Hz,2H),1.52(s,9H),1.49(s,9H).
Figure BDA0002414291700000062
将化合物3(1.0g，3.3mmol)溶于8ml二氯甲烷中，0℃下滴加三氟乙酸(2ml)，完毕于室温下反应2h，旋干溶剂，得到0.6g粗品化合物4，收率90％，未经进一步纯化直接投下一步反应。将上一步产物化合物4(0.6g，2.9mmol)溶于30ml氯仿中，加入4A分子筛(5g)和C70(2.4mg，2.9umol)，然后往反应体系中充氧气30秒，于蓝色LED灯下照射反应3h，将反应液降温至0℃，加入三甲基氰硅烷(0.44g，4.4mmol)，升至室温反应4h，TLC监测反应完全后，处理反应，硅胶柱层析纯化分离，得到0.4g化合物5，收率60％。
-：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.33(d,J＝8.8Hz,1H),4.31(s,1H),2.47-2.63(m,2H),2.1(t,J＝6.1Hz,2H),1.47(s,9H).
Figure BDA0002414291700000071
将化合物6邻苯二甲醚(15g，108mmol)和多聚甲醛(6.5g，2155mmol)加入250ml圆底瓶中，降温至0℃，然后将33％氢溴酸的冰乙酸溶液(31ml)缓慢滴加至反应体系中，完毕于室温反应20h后，升温至65℃反应1h。将冷却至室温的反应液倒入冰水中，过滤，干燥，得到白色固体22.7g(化合物7)，收率65％。
-：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(s,2H),4.57(s,4H),3.87(s,6H).
Figure BDA0002414291700000072
将化合物7 1,2-二溴甲基-4,5-苯二甲醚(600mg，1.87mmol)和DIPEA(0.31ml，1.87mmol)溶于5ml四氢呋喃中，加热回流反应24h，然后将5ml化合物5(435mg，1.87mmol)的四氢呋喃溶液加入反应体系中，完毕继续加热回流24h。反应完成后，旋干溶剂，残余物中加入1：1的乙醚或甲醇的溶液，有固体析出，过滤，得到410mg化合物8，收率60％。
-：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.23(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),5.92(s,1H),4.15(t,J＝6.5Hz,2H),3.85(s,6H)，1.9(t,J＝6.5Hz,2H),1.47(s,9H).
Figure BDA0002414291700000081
将化合物8(500mg，1.37mmol)加至50ml圆底瓶中，加热至170℃，用油泵减压反应1.5h，硅胶柱层析纯化分离，得到310mg化合物9，收率65％。
-：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.20(s,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),5.93(s,1H),5.35(s,1H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.83(s,3H)，1.9(t,J＝6.4Hz,2H),1.47(s,9H).
Figure BDA0002414291700000082
将化合物9(300mg，0.85mmol)溶于10ml乙腈中，加入碳酸钾(176mg，1.28mmol)和化合物10(237mg，1.02mmol)，完毕于70℃加热反应过夜，反应完全后冷却至室温，过滤，旋干溶剂，硅胶柱层析纯化分离，得到280mg化合物11，收率80％。
-：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.25(s,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,1H),5.93(s,1H),4.20–4.10(m,2H),4.02-4.12(m,4H),3.83(s,3H),1.89-1.95(m,2H),1.52-1.58(m,2H),1.48(s,9H).
Figure BDA0002414291700000083
将化合物9(300mg，0.85mmol)溶于10ml乙腈中，加入碳酸钾(176mg，1.28mmol)和化合物13(393mg，1.02mmol)，完毕于70℃加热反应过夜，反应完全后冷却至室温，过滤，旋干溶剂，硅胶柱层析纯化分离，得到330mg化合物14，收率68％。
-：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.26(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,1H),5.90(s,1H),4.42–4.33(m,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),4.06(s,3H),3.83–3.75(m,2H),3.83(s,3H),2.33(s,3H),2.06-2.02(m,2H),1.9(t,J＝6.4Hz,2H),1.47(s,9H).
异喹啉并哒嗪酮类化合物在制备心肌显像剂上的应用，包括以下步骤：
Figure BDA0002414291700000091
加速器生产的18F-HF溶液通过液体管路传输到屏蔽热室，并被强阳离子交换柱捕获，使用冠醚(K222-K2CO3)淋洗液将吸附在阳离子交换柱上的18F离子洗脱到玻璃反应管中，加热除去H2O。将化合物11(2mg)溶于2ml乙腈中，并通入反应管中，加热90℃反应20分钟。反应完毕后使用5ml 30％MeCN和70含0.1％三氟乙酸的去离子水混合液稀释，并使用HPLC进行分离，采用的色谱系统为：安捷伦1100HPLC系统，Waters SunFire Prep C185um(250*10mm)column，30％MeCN-70％H2O(0.1％TFA)，5ml/min。约15分钟左右出现一放射性峰，收集该放射性峰并进行溶剂置换，洗去MeCN，以便用于后续实验。
心肌细胞摄取实验：分别选取大鼠原代的心肌细胞、心肌成纤维细胞以及H1975肺癌细胞株，培养细胞至平台期，收集后重悬计数，按照一定浓度接种于细胞培养板中过夜以供下一阶段使用。摄取实验简述如下：加入待测的正电子标记物与细胞共孵育至不同时间点后，离心分离细胞，分别使用伽马计数器测定细胞和培养基的放射性计数，得到细胞摄取放射性标记物的比例，绘制“时间-放射性摄取比例”曲线，参见图1。本实验将持续测定2小时。
如图1所示，化合物12在大鼠的原代心肌细胞中呈现有规律的随时间摄取逐渐增多的现象，并于90分钟之后逐渐达到平衡(曲线变平)，最高摄取率为2.15％，而该化合物在心肌成纤维细胞和H1975肺癌细胞中摄取的趋势没有原代心肌细胞那么明显(可能与心肌细胞中线粒体比较丰富有关)，在这两种细胞中的摄取率最高分别为1.2％和1.10％。
正常大鼠PET显像实验：完成正电子标记物的制备之后，选择健康的正常Wistar大鼠，使用异氟烷气体麻醉后，按照0.16mCi/Kg的剂量进行尾静脉注射(最大注射体积不超过1ml)，并进行Micro PET/CT静态扫描，扫描时间点为90分钟。
正常大鼠PET显像图像如图2所示，尾静脉注射药物90分钟后，药物浓聚到心脏、肝脏及肠道。其中心脏周围及血池摄取较低，能较好的显示心脏的性状，通过显像软件计算其标准摄取值(Standard Uptake Value，SUV)为3.5。肝脏是药物主要的代谢器官，因此其放射性浓聚较高，肠道放射性则主要是因为肝-肠循环引起。由此可见，本化合物可较好的浓聚于心肌，并完整的显示心脏，可作为评价心肌活力的工具。
心肌缺血大鼠PET显像实验：完成正电子标记物的制备之后，选择心肌缺血模型的的Wistar大鼠，使用异氟烷气体麻醉后，按照0.16mCi/Kg的剂量进行尾静脉注射(最大注射体积不超过1ml)，并进行Micro PET/CT静态扫描，扫描时间点同样设置为90分钟。
心肌缺血大鼠PET显像图像如图3所示，尾静脉注射药物90分钟后，药物同样浓聚到心脏、肝脏及肠道。其中心脏周围及血池摄取较低，能较好的显示心脏的性状，通过显像软件计算其SUV为2.2。肝脏是药物主要的代谢器官，因此其放射性浓聚较高，肠道放射性则主要是因为肝-肠循环引起。与正常大鼠心肌显像的SUV(3.5)相比，缺血心肌的SUV为2.2，显示摄取值有一定的下降。同时，模型动物心肌的成像的范围也较小，同位素浓聚的体积远远小于正常动物PET显像的心肌。显像过程中我们还观察到在120分钟时，心肌中放射性的浓聚远远小于正常动物。综上所述，化合物12在正常动物和心肌缺血动物中显像参数有较大的差异，可作为评价心肌缺血的有力工具。
最后需要说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，本领域技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的保护范围当中。

Claims (10)

1.一种异喹啉并哒嗪酮类化合物，其特征在于，其结构式为：
Figure FDA0002414291690000011
其中，n＝1-3，X为O或C原子，R1为氢原子或烷基，R2为卤素原子。
2.根据权利要求1所述异喹啉并哒嗪酮类化合物，其特征在于，R1中的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基中的任一种。
3.根据权利要求1所述异喹啉并哒嗪酮类化合物，其特征在于，R2为F、Cl和Br中的任一种。
4.根据权利要求1-3任一项所述异喹啉并哒嗪酮类化合物的合成方法，其特征在于，合成方法为：
Figure FDA0002414291690000012
包括以下步骤：
(1)将化合物1溶于甲苯，然后加入一水对甲苯磺酸和四氢吡咯，加热回流，冷却至室温后，再加入一水对甲苯磺酸和乙醛酸乙酯，加热回流，然后浓缩至凝胶状，得到反应液I，将盐酸加入反应液I中，室温条件下搅拌过夜，然后静置分出有机相，水层用乙酸乙酯萃取三次，最后合并有机相，用饱和食盐水洗一次，干燥过滤，硅胶柱层析纯化分离，得到化合物2；
(2)将化合物2溶于无水乙醇中，加入叔丁基肼盐酸盐和乙酸，加热回流，然后旋干溶剂，硅胶柱层析纯化分离，得到化合物3；
(3)将化合物3溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸反应，然后旋干溶剂，得到化合物4；
(4)将化合物4溶于氯仿中，加入4A分子筛和C70，制得反应液II，往反应液II中充氧气，于蓝色LED灯下照射反应，然后将反应液II降温至0℃，加入三甲基氰硅烷，升至室温反应，然后硅胶柱层析纯化分离，得到化合物5；
(5)将化合物6和多聚甲醛混合，制得反应液III，然后将33％氢溴酸的冰乙酸溶液滴加至反应液III中反应，制得化合物7；
(6)将化合物7和DIPEA溶于四氢呋喃中，加热回流，制得反应液IV，将化合物5溶于四氢呋喃，然后加入反应液IV中，继续加热回流，旋干溶剂，得到反应液V，然后加入乙醚或甲醇，有固体析出，过滤，得到化合物8；
(7)将化合物8加热，用油泵减压反应，硅胶柱层析纯化分离，得到化合物9；
(8)将化合物9溶于乙腈中，加入碳酸钾和化合物10，然后加热反应过夜，冷却至室温，过滤旋干溶剂，硅胶柱层析纯化分离，得到化合物11。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1和四氢吡咯的摩尔比为1:1-3；化合物1和乙醛酸乙酯的摩尔比为1:1-2。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，加入一水对甲苯磺酸和四氢吡咯后，加热回流的时间为2-4h；加入一水对甲苯磺酸和乙醛酸乙酯后，加热回流的时间为2-3h。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，化合物4、4A分子筛和C70的质量比为1:10-11:0.004-0.006，化合物4和三甲基氰硅烷的摩尔比或质量比为1:0.7-0.8。
8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，化合物7和DIPEA溶于四氢呋喃后，加热回流的时间为20-24h；将含有化合物5的四氢呋喃溶液加入反应液IV后，加热回流的时间为20-24h。
9.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，化合物7和DIPEA的质量比为1:0.45-0.55；化合物5与化合物7的质量比为0.70-0.75:1；反应液V与乙醚或甲醇的体积比为1:1。
10.根据权利要求4所述的合成方法制得的异喹啉并哒嗪酮类化合物在制备心肌显像剂上的应用。
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