CN107163022A - 一种异喹啉类化合物、其中间体、制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种异喹啉类化合物、其中间体、制备方法和应用。本发明的异喹啉类化合物结构如式I所示，其中R1和R2各自独立地选自于H、F、18F、NH2和NO2中的一种；R3、R4和R5各自独立地选自于H、NH2、NO2、CN、OH、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基和C1～C4的烷基‑胺基‑中的一种；X选自于CH2、NH、O和S中的一种；Y为CH或N；Z为CH或N。本发明的异喹啉类化合物与超磷酸化tau蛋白具有良好的结合能力；其经18F放射性标记后可作为tau蛋白成像显影剂应用于正电子断层扫描技术(PET)，从而用于对老年痴呆症的提前诊断及对药物疗效的跟踪。

Description

一种异喹啉类化合物、其中间体、制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种异喹啉类化合物、其中间体、制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。这种渐进的，不可逆转的大脑功能紊乱影响了千百万人的生命，并在世界范围内造成一场毁灭性的健康负担。在过去二十年来，在发病机制的破译及新的治疗方法的开发方面已取得重大进展。AD的病理特征包括β淀粉样蛋白的神经斑块和超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结。最近发展治疗AD药物的方向是控制β淀粉样蛋白的产生、聚集、在大脑中的沉积、加速淀粉样蛋白从大脑中的代谢、以及阻止超磷酸化tau蛋白的聚合。
对AD的有效管理方法就是，诊断、监测、治疗和预防这种疾病。非侵入性检测超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结在大脑中的沉积已经被用来跟踪AD病情的进展及病情的等级划分。直接在AD患者体内对超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结显像对AD的早期诊断及治疗方案的制定和评估有用,因为超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结在病人脑中的含量与病人的严重程度有着直接的相关性。为此，已针对适用于在体内给人类大脑超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结显像的化合物(下文中简称为tau蛋白成像显影剂)进行了大规模地研发，特别是易于进入大脑的小分子，从而以非侵入性方式进行成影和定量分析。
用小分子给超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结成像是迄今最成功的方法。其中，最有希望的小分子tau蛋白成像显影剂往往都是含有杂原子的芳香化合物的衍生物。目前正在进行人体临床试验的经放射性标记的三个小分子tau蛋白成像显影剂分别是Eli Lilly公司的T807和日本国立放射性研究所的THK5117和PBB3。
但是这三个显影剂给出的信号均比较微弱，所显示的动力学范围以及针对超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结的特异性也都有待提高。开发低背景噪音、能更好地通过血脑屏障、提高标记效率、动力学范围和所显示的动力学范围有所提高、以及针对超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结有高度的选择性特异性可逆性的结合率的18F放射性标记的显影剂具有十分重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对目前已有的经放射性标记的tau蛋白成像显影剂信号微弱，所显示的动力学范围以及针对靶点的特异性有待提高等问题，因而提供了一种与现有技术完全不同的异喹啉类化合物、其中间体、制备方法及应用。本发明的异喹啉类化合物与超磷酸化tau蛋白具有良好的结合能力；其经18F放射性标记后可作为tau蛋白成像显影剂应用于正电子断层扫描技术(PET)，从而用于对老年痴呆症的提前诊断及对药物疗效的跟踪。
本发明通过下述技术方案来解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I所示的异喹啉类化合物：
其中，R1和R2各自独立地选自于H、F、18F、NH2和NO2中的一种；R3、R4和R5各自独立地选自于H、NH2、NO2、CN、OH、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基和C1～C4的烷基-胺基-中的一种；X选自于CH2、NH、O和S中的一种；Y为CH或N；Z为CH或N。
本发明中，所述的F意指天然丰度为100％的19F。
本发明中，所述的C1～C4的烷基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的直链或支链烷基，其中的“C1～C4”优选C1～C3，进一步优选C1～C2，再进一步优选C1。
本发明中，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基中的一种，优选甲基。
本发明中，所述的C1～C4的烷氧基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基，其中的“C1～C4”优选C1～C3，进一步优选C1～C2，再进一步优选C1。
本发明中，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基中的一种，优选甲氧基。
本发明中，所述的C1～C4的烷基-胺基-为C1～C4的烷基-仲胺基-或C1～C4的烷基-叔胺基-，作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的直链或支链烷基取代的仲胺或叔胺基，其中的“C1～C4”优选C1～C3，进一步优选C1～C2，再进一步优选C1。
本发明中，所述的R3、R4和R5优选各自独立地为H、NH2、NO2、CN和OH中的一种，进一步优选均为H。
本发明中，所述的R1和R2优选各自独立地为H、F或18F；进一步优选R1为H，R2为F或18F。
本发明中，所述的X优选NH、O和S中的一种；进一步优选NH或S。
本发明中，所述的Y优选CH；所述的Z优选CH；进一步优选X和Y均为CH。
本发明中，进一步优选所述的如式I所示的异喹啉类化合物中：
R1为H，R2为F，X为NH，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为NH，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为NH，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为NH，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为NH，Y为CH，Z为CH；
或者，R1为H，R2为18F，X为NH，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为NH，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为O，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为O，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为S，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为S，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为NH，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为NH，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为O，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为O，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为S，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为S，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为NH，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为NH，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为O，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为O，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为S，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为S，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为NH，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为NH，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为O，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为O，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为S，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为S，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H。
本发明还提供了一种如式I所示的异喹啉类化合物的制备方法，其包含下列步骤：将中间体化合物II和III进行Suzuki偶联反应，即可；
其中，所述的R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z的定义如前所述。
本发明中，所述的Suzuki偶联反应可采用本领域此类反应的常规方法和条件。
较佳地，所述的制备方法包含下列步骤：
较佳地，所述的Suzuki偶联反应中催化剂为零价钯配合物，更佳地为Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PPh2)Cl2和PdCl2(dppf)中的一种，最佳地为Pd(PPh3)4。
较佳地，所述的Suzuki偶联反应中催化剂的用量为0.5％～25％，更佳地为10％～25％，所述的百分比为所述催化剂与所述中间体化合物II的摩尔百分比。
较佳地，所述的偶联反应中反应溶剂为DME和H2O的混合溶剂，更佳地，所述的混合溶剂中DME和H2O的体积比为10:1～2:1，最佳地为5:1～4:1。
较佳地，所述的偶联反应的碱为K2CO3、KOAc、K3PO4和Na2CO3中的一种，更佳地为K2CO3。
较佳地，所述的偶联反应的反应温度为70～80℃。
较佳地，所述的偶联反应中，中间体化合物II、III、碱的摩尔比为1:1.1～1.3:2～2.5。
本发明中，所述的中间体化合物II可采用本领域常规制备方法制得，较佳地，所述的中间体化合物II的制备方法包含如下步骤：
本发明中，所述的中间体化合物III可采用本领域常规制备方法制得，较佳地，所述的中间体化合物III的制备方法包含如下步骤：
本发明还提供了一种如式I所示的异喹啉类化合物的制备方法，其包含下列步骤：将中间体化合物IV和V进行Suzuki偶联反应，即可；
其中，所述的R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z的定义如前所述。
本发明中，所述的Suzuki偶联反应可采用本领域此类反应的常规方法和条件。
较佳地，所述的制备方法包含下列步骤：
较佳地，所述的Suzuki偶联反应中催化剂为零价钯配合物，更佳地为Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PPh2)Cl2和PdCl2(dppf)中的一种，最佳地为Pd(PPh3)4。
较佳地，所述的Suzuki偶联反应中催化剂的用量为0.5％～25％，更佳地为10％～25％，所述的百分比为所述催化剂与所述中间体化合物IV的摩尔百分比。
较佳地，所述的偶联反应中反应溶剂为DME和H2O的混合溶剂，更佳地，所述的混合溶剂中DME和H2O的体积比为10:1～2:1，最佳地为5:1～4:1。
较佳地，所述的偶联反应的碱为K2CO3、KOAc、K3PO4和Na2CO3中的一种，更佳地为K2CO3。
较佳地，所述的偶联反应的反应温度为70～80℃。
较佳地，所述的偶联反应中，中间体化合物IV、中间体化合物V和碱的摩尔比为1:1.1～1.3:2～2.5。
本发明中，所述的中间体化合物IV可采用本领域常规制备方法制得，较佳地，所述的中间体化合物IV的制备方法包含如下步骤：
本发明中，所述的中间体化合物V可采用本领域常规制备方法制得，较佳地，所述的中间体化合物V的制备方法包含如下步骤：
本发明还提供了一种如式I所示的异喹啉类化合物的制备方法，其包含下列步骤：将中间体化合物VIII进行亲核氟化反应，即可；
其中，所述的R2、R3、R4、R5、X、Y和Z的定义如前所述，所述的R1为F。
本发明中，所述的亲核氟化反应可采用本领域进行此类亲核氟化反应的常规亲核氟化试剂和常规亲核氟化条件进行；较佳地，所述的亲核氟化试剂为TBAF、CsF或KF。
较佳地，所述的制备方法包含下列步骤：
本发明中，所述的中间体化合物VIII可采用本领域常规制备方法制得，较佳地，所述的中间体化合物VIII的制备方法包含如下步骤：
其中，所述的R1、R3、R4、R5、X、Y和Z的定义如前所述；所述的R2为F。
本发明中，所述的亲核氟化反应可采用本领域进行此类亲核氟化反应的常规亲核氟化试剂和常规亲核氟化条件进行；较佳地，所述的亲核氟化试剂为TBAF、CsF或KF。
较佳地，所述的制备方法包含下列步骤：
本发明还提供了一种如式I所示的异喹啉类化合物的制备方法，将中间体化合物VIII进行亲核氟化反应，即可；
其中，所述的R2、R3、R4、R5、X、Y和Z的定义如前所述，所述的R1为18F。
本发明还提供了一种如式I所示的异喹啉类化合物的制备方法，将中间体化合物I’进行亲核氟化反应，即可；
其中，所述的R1、R3、R4、R5、X、Y和Z的定义如前所述；所述的R2为18F。
所述的18F标记的异喹啉类化合物的合成一般由18F标记的亲核氟化试剂与上述的中间体化合物VIII或I’进行所述的亲核氟化反应来完成。具体地，由相应的前体和没有添加载体的干燥的18F负离子反应完成。18F标记的化合物通过半制备型HPLC柱分离纯化，然后制成可以注射的剂型，一般为10％乙醇在标准盐水中。
本发明还进一步提供了制备如式I所示的异喹啉类化合物的中间体化合物：
其中，所述的R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z的定义均同前所述。
本发明中，所述的如式I所示的异喹啉类化合物及上述各中间体化合物均可通过本领域常规制备方法制得，本领域技术人员在上述公开内容的基础上，可自行选择具体反应条件，并得到目标化合物。
本发明还进一步提供了如式I所示的异喹啉类化合物在制备体外组织的萤光显色剂上的应用或在制备用于缓解或治疗由超磷酸化tau蛋白聚合引起的病症的药物中的应用。
本发明还进一步提供了如式I所示的异喹啉类化合物在制备用于缓解或治疗额颞叶(Frontotemporal)变性的各种亚型、阿尔兹海默症(Alzheimer's disease)、进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy)、皮质基底核综合症(Corticobasalsyndrome)或慢性创伤性脑病(Chronic traumatic encephalopathy)的药物中的应用。
本发明还进一步提供了如式I所示的异喹啉类化合物作为正电子断层扫描剂的应用，其中所述的R1或R2为18F且不同时为18F。
本发明中，如无特别说明，所述的F代表19F。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的异喹啉类化合物与超磷酸化tau蛋白具有良好的结合能力；其经18F放射性标记后可作为tau蛋白成像显影剂应用于正电子断层扫描技术(PET)，从而用于对老年痴呆症的提前诊断及对药物疗效的跟踪。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物II-B---II-D的制备
一般合成步骤：无水无氧条件下，1.0mmol底物6，5N CsF或NaNH2，5.0mL DMF，反应混合物加热至140～150℃，搅拌直至反应完成(反应时长为12h，反应采用TLC或HPLC监测)。反应混合物在乙酸乙酯和饱和食盐水中分离(所用乙酸乙酯和饱和食盐水的用量均为200mL)，有机相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂。粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和甲醇(95:5,v/v)作为流动相。
化合物II-B,产率65％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.19(s,1H,Ar-H),8.01(s,1H,Ar-H),7.88(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.57(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.24(m,1H,Ar-H).
化合物II-C,产率47％,纯度>85％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.70(s,1H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),7.73(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.41(s,1H,Ar-H),6.31(brs,2H,NH2).
化合物II-D,产率54％,纯度>90％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ10.0(s,1H,Ar-H),8.24(s,1H,Ar-H),8.06(s,1H,Ar-H),8.03(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.76(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
实施例2化合物II-C---II-D系列的制备
化合物II-C合成步骤：1.0mmol底物，10N NaOCH3，5.0mL CH3OH，反应混合物在80℃反应22小时，然后用20N H2SO4中和酸化，搅拌直至反应完成。反应混合物在乙酸乙酯和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和甲醇(95:5,v/v)作为流动相。
化合物II-D合成步骤：1.0mmol底物，10N H2O2，5.0mL CHCl3，反应混合物在70℃，搅拌直至反应完成。反应混合物在乙酸乙酯和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和甲醇(95:5,v/v)作为流动相。
实施例3化合物II-E---II-G的制备
一般合成步骤：1.0mmol底物VI-A，2.0N(CF3CO)2O，4.0N DABCO，5.0mL CH2Cl2，反应混合物在室温下，搅拌直至反应完成。加入过量的K2CO3固体，搅拌1～2h，然后过滤。反应混合物滴加到10倍体积的二乙基醚中，混合物静置过夜。溶液部分倒出，固体用二乙基醚洗涤。固体溶于5.0mL THF，加入2.0N Bu4NF溶液，反应混合物在60℃下搅拌直至反应完成。抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和己烷(80:20,v/v)作为流动相。
化合物II-E,产率78％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.28-8.30(m,2H,Ar-H),7.88(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.24(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.63(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物II-F合成步骤：1.0mmol底物，10N NaNH2，5.0mL DMF，反应混合物在70℃下搅拌，直至反应完成。反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，反应混合物在乙酸乙酯和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和甲醇(95:5,v/v)作为流动相。
化合物II-F,产率38％,纯度>90％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.18(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ar-H),7.81(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.92(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.39(brs,2H,NH2).
化合物II-G合成步骤：1.0mmol底物的冰醋酸(50mL)溶液，加入到置于冰浴中的亚硝酸钠(1.2N)在硫酸(40mL,d＝1.84g/mL)溶液，混合物在30min内逐渐从0℃升至20～30℃，然后溶液在搅拌下以细流倒入冰冷的200mL无水乙醚中，随后重氮化硫酸盐的结晶(和无水硫酸钠一起)析出。放置15min，将混合物过滤，固体用20mL无水乙醚洗涤，固体溶解在30mL冰水中，并加入维持在30℃的亚硝酸钠(30g)的水溶液(50mL)，内含有亚硫酸铜(II)和亚硫酸铜(I)(10g)作为催化剂。反应混合物在乙酸乙酯和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和甲醇(95:5,v/v)作为流动相。
化合物II-G,产率41％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.70(s,1H,Ar-H),8.42(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.96(s,1H,Ar-H),7.71(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.61(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
实施例4化合物IV-A---IV-G的制备
一般合成步骤：1.0mmoL底物II，2.0N(pin)2B2，4.0N KOAc，0.1N Pd(PPh3)4，5.0mLDME/H2O(4/1,v/v)，反应混合物在80℃下搅拌直至反应完成。抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和己烷(50:50,v/v)作为流动相。
化合物IV-A,产率64％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.25(s,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ar-H),7.83(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.62-7.64(m,2H,Ar-H),1.20(s,12H,CH3).
化合物IV-B,产率54％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.19(s,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ar-H),7.83(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.62(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.45(m,1H,Ar-H),1.20(s,12H,CH3).
化合物IV-E,产率44％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.42(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.19(s,1H,Ar-H),7.83(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.40(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.66(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
实施例5化合物11b,11d,11f系列的制备
化合物9合成步骤：1.0mmol底物8，过量浓硫酸和浓硝酸，于0℃混合，加至100℃左右，反应2～3小时，或搅拌直至反应完成。反应混合物用Na2CO3中和至pH＝2～3，用氯仿和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离化合物9，使用乙酸乙酯和甲醇(90:10,v/v)作为流动相。
化合物9：产率57％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.17(s,1H,Ar-H),8.03(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.49(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),2.12(s,3H,CH3).
化合物10合成步骤：1.0mmol底物9，吗啉2.0mmol，原酸乙酯2.0mmol，混合加至100℃左右，反应2～3小时，或搅拌直至反应完成。反应混合物用氯仿和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离化合物10，使用乙酸乙酯和甲醇(95:5,v/v)作为流动相。
化合物10,产率47％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.17(s,1H,Ar-H),8.03(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.95(d,3JHH＝15.1Hz,1H,CH＝CH),7.49(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.23(d,3JHH＝15.1Hz,1H,CH＝CH),3.67(t,3JHH＝7.1Hz,4H,CH2),3.30(t,3JHH＝7.1Hz,4H,CH2).
化合物11b合成步骤：1.0mmol底物10溶解于乙醇中，在氮气保护下，加入雷诺镍(20％,w/w)，加上氢气球，混合反应2～3小时，或搅拌直至反应完成。反应混合物用氯仿和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离化合物11b，使用乙酸乙酯和甲醇(90:10,v/v)作为流动相。
化合物11b,产率61％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.1(s,1H,NH),9.51(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ar-H),7.46(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物11d合成步骤：1.0mmol底物12溶解于氯仿中，在氮气保护下，加入1.1N氯甲酸乙酯，混合5min后，加入2.0mmol三乙胺，混合反应0.5h，然后加入2.0mmol NaN3固体，搅拌直至反应完成。抽干溶剂，把粗产品溶解在二苯醚中，加入叔丁胺，加热至180℃，混合反应2～3h，或搅拌直至反应完成。反应混合物用氯仿和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离化合物11d，使用乙酸乙酯和甲醇(90:10,v/v)作为流动相。
化合物11d：产率41％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.13(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.46(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.42(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物16合成步骤：1.0mmol底物14溶解于乙醇中，加入1.1N化合物15，混合0.5h后，加入2.0mmol NaBH4，混合反应2h，搅拌直至反应完成。反应混合物用氯仿和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离化合物16，使用乙酸乙酯和甲醇(90:10,v/v)作为流动相。
化合物16,产率87％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ7.19(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.87(m,2H,Ar-H),6.30(brs,1H,NH),5.05(t,3JHH＝7.1Hz,1H,CH),3.81(s,2H,CH2),3.40(s,6H,OCH3),2.85(d,3JHH＝7.1Hz,2H,CH2).
化合物17合成步骤：1.0mmol底物16溶解于二氯甲烷中，加入1.1N对甲苯磺酰氯，混合0.5h后，加入2.0mmol Py，混合反应2h，搅拌直至反应完成。反应混合物用氯仿和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离化合物17，使用乙酸乙酯和甲醇(95:5,v/v)作为流动相。
化合物17,产率92％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ7.65(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.45(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.19(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.87(m,2H,Ar-H),5.05(t,3JHH＝7.1Hz,1H,CH),4.47(s,2H,CH2),3.46(d,3JHH＝7.1Hz,2H,CH2),3.40(s,6H,OCH3),2.43(s,3H,CH3).
化合物11f合成步骤：1.0mmol底物17溶解于二氯甲苯中，加入2.0N二异丙基乙胺，混合0.5h后，加热至150℃，混合反应2h，搅拌直至反应完成。反应混合物用氯仿和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离化合物11f，使用乙酸乙酯和己烷(50:50,v/v)作为流动相。
化合物11f,产率42％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.31(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.12(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
实施例6化合物Va-Vf系列的制备
化合物Va-Vf合成步骤：1.0mmol底物溶解于二氯甲烷中，加入2.0N KI和2.0NHIO4，混合0.5h后，加热至50℃，混合反应2h，搅拌直至反应完成。反应混合物用乙酸乙酯和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离化合物Va-Vf，使用乙酸乙酯和己烷(50～80：50～20,v/v)作为流动相。
化合物Va,产率52％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.5(s,1H,NH),7.64(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.00(m,2H,Ar-H),6.77(s,1H,Ar-H).
化合物Vb,产率47％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.9(s,1H,NH),9.51(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.46(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.48(s,1H,Ar-H).
化合物Vc,产率49％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ7.59(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.39(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.22(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.78(s,1H,Ar-H).
化合物Vd,产率39％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,ArH),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.42(s,1H,Ar-H).
化合物Ve,产率46％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ7.93(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.79(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.49(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.42(s,1H,Ar-H),7.32(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物Vf,产率32％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.09(s,1H,Ar-H).
实施例7化合物20-h---20-j系列的制备
化合物20-h---20-j合成步骤：1.0mmol底物溶解于二氯甲烷中，加入2.0N BrCN，混合0.5h后，加热至40℃，混合反应2h，搅拌直至反应完成。反应混合物用乙酸乙酯和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离化合物20-h---20-j，使用乙酸乙酯和甲醇(90:10,v/v)作为流动相。
化合物20-h,产率37％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ13.0(s,1H,NH),8.87(s,1H,Ar-H),8.28(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.55(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.33(s,2H,NH2).
化合物20-j,产率45％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.74(s,2H,NH2).
实施例8化合物20-l系列的制备
化合物23合成步骤：1.0mmol底物21溶解于乙腈中，加入2.0N化合物22，混合0.5h后，加热至50℃，混合反应2h，搅拌直至反应完成。反应混合物用乙酸乙酯和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离化合物23，使用乙酸乙酯和己烷(80:20,v/v)作为流动相。
化合物23,产率56％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ12.5(s,1H,NH),8.87(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),2.23(s,3H,CH3)。
化合物20-l合成步骤：1.0mmol底物溶解于水中，加入2.0N LiOH，混合反应2h，搅拌直至反应完成。反应混合物用乙酸乙酯和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离化合物20-l，使用乙酸乙酯和甲醇(90:10,v/v)作为流动相。
化合物20-l,产率52％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.09(brs,2H,NH2).
实施例9化合物Vg---Vl系列的制备
化合物Vg---Vl合成步骤：1.0mmol底物溶解于水中，加入2.0N NaNO2，2.0N CuI，滴加2.0N浓盐酸，混合反应2h，搅拌直至反应完成。反应混合物用乙酸乙酯和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离化合物Vg---Vl，使用乙酸乙酯和甲醇(90:10,v/v)作为流动相。
化合物Vg,产率42％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ12.5(s,1H,NH),7.54(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.21(t,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H).
化合物Vh,产率52％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ13.0(s,1H,NH),8.87(s,1H,Ar-H),8.28(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.55(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物Vi,产率47％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ7.72(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.39(t,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H).
化合物Vj,产率41％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物Vk,产率49％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.18(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.51-7.53(m,2H,Ar-H).
化合物Vl,产率55％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
实施例10化合物III-a---III-k系列的制备
一般合成步骤：1.0mmol底物V，2.0N(pin)B-B(pin)，4.0N KOAc，0.1N Pd(PPh3)4，5.0mL DME/H2O(4/1)，反应混合物在80℃下拌直至反应完成。抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和己烷(80:20,v/v)作为流动相.
化合物III-a,产率65％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.5(s,1H,NH),7.64(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.54(s,1H,Ar-H),7.00(m,2H,Ar-H),6.77(s,1H,Ar-H),1.20(s,12H,CH3).
化合物III-b,产率67％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.9(s,1H,NH),9.51(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.46(s,1H,Ar-H),6.48(s,1H,Ar-H),1.20(s,12H,CH3).
化合物III-c,产率58％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ7.59(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.39(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.22(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H),1.20(s,12H,CH3).
化合物III-d,产率75％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.86(s,1H,Ar-H),6.56(s,1H,Ar-H),1.20(s,12H,CH3).
化合物III-e,产率62％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ7.93(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.79(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.59(s,1H,Ar-H),7.49(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.32(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),1.20(s,12H,CH3).
化合物III-f,产率51％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38(s,1H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),1.20(s,12H,CH3).
化合物III-g,产率58％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ12.5(s,1H,NH),7.54(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.21(m,2H,Ar-H),1.20(s,12H,CH3).
化合物III-h,产率72％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ13.0(s,1H,NH),8.87(s,1H,Ar-H),8.28(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.55(s,1H,Ar-H),1.20(s,12H,CH3).
化合物III-i,产率67％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ7.72(m,2H,Ar-H),7.39(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),1.20(s,12H,CH3).
化合物III-j,产率57％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),1.20(s,12H,CH3).
化合物III-k,产率49％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.18(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.51-7.53(m,2H,Ar-H),1.20(s,12H,CH3).
化合物III-l,产率53％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38(s,1H,Ar-H),1.20(s,12H,CH3).
实施例11化合物I-Ca---I-Cl,I-Da---I-Dl,I-Fa---I-Fl,I-Ga---I-Gl系列的制备
一般合成步骤：1.0mmol底物II，1.2N化合物III，2.0N K2CO3，0.1N Pd(PPh3)4，5.0mL DME/H2O(4/1)，反应混合物在80℃下，搅拌直至反应完成。抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和甲醇(90:10,v/v)作为流动相。
化合物I-Ca,产率59％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.3(s,1H,NH),8.70(s,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.76(s,1H,Ar-H),7.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.10(m,2H,Ar-H),6.87(s,1H,Ar-H),6.57(s,1H,Ar-H),6.31(brs,2H,NH2).
化合物I-Cb,产率65％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.9(s,1H,NH),9.51(s,1H,Ar-H),8.70(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.76(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.46(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.57(s,1H,Ar-H),6.46(s,1H,Ar-H),6.31(brs,2H,NH2).
化合物I-Cc,产率67％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.70(s,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.76(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.59(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.39(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.32(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H),7.57(s,1H,Ar-H),6.31(brs,2H,NH2).
化合物I-Cd,产率71％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.70-8.74(m,2H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.86-7.87(m,2H,Ar-H),7.76(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.57(s,1H,Ar-H),7.56(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.31(brs,2H,NH2).
化合物I-Ce,产率73％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.70(s,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.87-7.93(m,2H,Ar-H),7.76-7.79(m,2H,Ar-H),7.59(s,1H,Ar-H),7.49(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.32(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H),6.57(s,1H,Ar-H),6.31(brs,2H,NH2).
化合物I-Cf,产率69％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.70(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.76(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),6.57(s,1H,Ar-H),6.31(brs,2H,NH2).
化合物I-Cg,产率69％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ12.6(s,1H,NH),8.70(s,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.76(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.70(m,2H,Ar-H),7.28(m,2H,Ar-H),6.57(s,1H,Ar-H),6.31(brs,2H,NH2).
化合物I-Ch,产率71％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ13.6(s,1H,NH),8.87(s,1H,Ar-H),8.70(s,1H,Ar-H),8.28(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.76(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.55(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.57(s,1H,Ar-H),6.31(brs,2H,NH2).
化合物I-Ci,产率58％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.70(s,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.74-7.76(m,3H,Ar-H),7.38(m,2H,Ar-H),6.57(s,1H,Ar-H),6.31(brs,2H,NH2).
化合物I-Cj,产率64％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.70(s,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.86-7.87(m,2H,Ar-H),7.76(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.57(s,1H,Ar-H),6.31(brs,2H,NH2).
化合物I-Ck,产率61％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.70(s,1H,Ar-H),8.18(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.98-8.02(m,2H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.76(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.52-7.53(m,2H,Ar-H),6.57(s,1H,Ar-H),6.31(brs,2H,NH2).
化合物I-Cl,产率63％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.70(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.76(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.57(s,1H,Ar-H),6.31(brs,2H,NH2).
化合物I-Da,产率67％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.3(s,1H,Ar-H),10.0(s,1H,Ar-H),8.40(s,1H,Ar-H),8.17-8.26(m,3H,Ar-H),7.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.10(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.00(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.87(s,1H,Ar-H).
化合物I-Db,产率60％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.9(s,1H,Ar-H),10.0(s,1H,Ar-H),9.51(s,1H,Ar-H),8.40-8.43(m,2H,Ar-H),8.17-8.26(m,3H,Ar-H),7.46(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.48(s,1H,Ar-H).
化合物I-Dc,产率69％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ10.0(s,1H,Ar-H),8.40(s,1H,Ar-H),8.17-8.26(m,3H,Ar-H),7.59(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.39(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.22(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H).
化合物I-Dd,产率74％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ10.0(s,1H,Ar-H),9.51(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.40(s,1H,Ar-H),8.17-8.26(m,3H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.56(s,1H,Ar-H).
化合物I-De,产率79％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ10.0(s,1H,Ar-H),8.14(s,1H,Ar-H),8.17-8.26(m,3H,Ar-H),7.93(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.79(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.59(s,1H,Ar-H),7.49(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.32(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Df,产率74％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ10.0(s,1H,Ar-H),9.51(s,1H,Ar-H),8.40-8.43(m,2H,Ar-H),8.17-8.26(m,3H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H).
化合物I-Dg,产率76％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ12.6(s,1H,NH),10.0(s,1H,Ar-H),8.40(s,1H,Ar-H),8.17-8.26(m,3H,Ar-H),7.70(m,2H,Ar-H),7.28(m,2H,Ar-H).
化合物I-Dh,产率71％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ13.6(s,1H,NH),10.0(s,1H,Ar-H),8.87(s,1H,Ar-H),8.40(s,1H,Ar-H),8.17-8.28(m,4H,Ar-H),7.55(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Di,产率79％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ10.0(s,1H,Ar-H),8.40(s,1H,Ar-H),8.17-8.26(m,3H,Ar-H),7.74(m,2H,Ar-H),7.38(m,2H,Ar-H).
化合物I-Dj,产率69％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ10.0(s,1H,Ar-H),8.87(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.40(s,1H,Ar-H),8.17-8.26(m,3H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Dk,产率75％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ10.0(s,1H,Ar-H),8.40(s,1H,Ar-H),8.17-8.26(m,4H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.51-7.53(m,2H,Ar-H).
化合物I-Dl,产率58％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ10.0(s,1H,Ar-H),8.87(s,1H,Ar-H),8.40-8.43(m,2H,Ar-H),8.17-8.26(m,3H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Fa,产率66％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.3(s,1H,NH),8.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.95-7.98(m,2H,Ar-H),8.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.00-7.10(m,3H,Ar-H),6.87(s,1H,Ar-H),6.39(brs,2H,NH2).
化合物I-Fb,产率68％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.9(s,1H,NH),9.51(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.95-7.98(m,2H,Ar-H),7.46(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.08(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.48(s,1H,Ar-H),6.38(brs,2H,NH2).
化合物I-Fc,产率69％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.95-7.98(m,2H,Ar-H),7.59(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.39(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.22(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H),7.08(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.39(brs,2H,NH2).
化合物I-Fd,产率65％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.95-7.98(m,2H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.08(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.56(s,1H,Ar-H),6.38(brs,2H,NH2).
化合物I-Fe,产率61％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.93-7.98(m,3H,Ar-H),7.79(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.59(s,1H,Ar-H),7.49(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.32(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H),7.08(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.39(brs,2H,NH2).
化合物I-Ff,产率59％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.95-7.98(m,2H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.08-7.10(m,2H,Ar-H),6.38(brs,2H,NH2).
化合物I-Fg,产率51％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ12.6(s,1H,NH),8.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.95-8.02(m,2H,Ar-H),7.70(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.28(t,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.08(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),6.39(brs,2H,NH2).
化合物I-Fh,产率71％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ13.6(s,1H,NH),8.87(s,1H,Ar-H),8.28-8.30(m,2H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.95-7.98(m,2H,Ar-H),7.55(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.08(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.38(brs,2H,NH2).
化合物I-Fi,产率76％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.95-8.02(m,2H,Ar-H),7.74(m,2H,Ar-H),7.38(m,2H,Ar-H),7.08(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),6.39(brs,2H,NH2).
化合物I-Fj,产率78％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.95-7.98(m,2H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.08(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.38(brs,2H,NH2).
化合物I-Fk,产率67％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.18(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.95-8.02(m,3H,Ar-H),7.51-7.53(m,2H,Ar-H),7.08(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),6.39(brs,2H,NH2).
化合物I-Fl,产率69％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.95-7.98(m,2H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.08(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.38(brs,2H,NH2).
化合物I-Ga,产率59％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.3(s,1H,NH),8.90(s,1H,Ar-H),8.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.07-8.10(m,2H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.10(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.00(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.87(s,1H,Ar-H).
化合物I-Gb,产率69％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.9(s,1H,NH),9.51(s,1H,Ar-H),8.90(s,1H,Ar-H),8.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.07-8.10(m,2H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.46(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.48(s,1H,Ar-H).
化合物I-Gc,产率65％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.90(s,1H,Ar-H),8.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.07-8.10(m,2H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.59(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.39(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.22(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H).
化合物I-Gd,产率61％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.90(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.07-8.10(m,2H,Ar-H),7.86-7.87(m,2H,Ar-H),6.56(s,1H,Ar-H).
化合物I-Ge,产率63％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.90(s,1H,Ar-H),8.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.07-8.10(m,2H,Ar-H),7.93(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.79(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.59(s,1H,Ar-H),7.49(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.32(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Gf,产率68％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.90(s,1H,Ar-H),8.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.07-8.10(m,2H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H).
化合物I-Gg,产率62％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ12.6(s,1H,NH),8.90(s,1H,Ar-H),8.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.07-8.10(m,2H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.70(m,2H,Ar-H),7.28(m,2H,Ar-H).
化合物I-Gh,产率64％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ13.6(s,1H,NH),8.87-8.90(m,2H,Ar-H),8.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.28(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.07-8.10(m,2H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.55(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Gi,产率58％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.90(s,1H,Ar-H),8.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.07-8.10(m,2H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.74(m,2H,Ar-H),7.38(m,2H,Ar-H).
化合物I-Gj,产率59％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87-8.90(m,2H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.07-8.10(m,2H,Ar-H),7.86-7.87(m,2H,Ar-H).
化合物I-Gk,产率69％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.90(s,1H,Ar-H),8.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.18(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.07-8.10(m,2H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.51-7.53(m,2H,Ar-H).
化合物I-Gl,产率66％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87-8.90(m,2H,Ar-H),8.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.07-8.10(m,2H,Ar-H),7.87(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
实施例12化合物I-Aa---I-Al,I-Ba---I-Bl,I-Ea---I-El系列的制备
一般合成步骤：1.0mmol底物IV，1.2N化合物V，2.0N K2CO3，0.1NPd(PPh3)4，5.0mLDME/H2O(4/1)，反应混合物在80℃下拌直至反应完成。抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和甲醇(90:10,v/v)作为流动相。
化合物I-Aa,产率69％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.3(s,1H,NH),9.25(s,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.64(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.10(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.00(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.87(s,1H,Ar-H).
化合物I-Ab,产率61％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.9(s,1H,NH),9.51(s,1H,Ar-H),9.25(s,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.64(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.46(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.48(s,1H,Ar-H).
化合物I-Ac,产率63％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.25(s,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.59-7.64(m,3H,Ar-H),7.39(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.22(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H).
化合物I-Ad,产率66％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),9.25(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.64(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.56(s,1H,Ar-H).
化合物I-Ae,产率61％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.25(s,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.93(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.79(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.64(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.59(s,1H,Ar-H),7.49(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.32(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Af,产率60％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),9.25(s,1H,Ar-H),8.53(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.64(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H).
化合物I-Ag,产率56％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ12.6(s,1H,NH),9.25(s,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.64-7.70(m,3H,Ar-H),7.28(m,2H,Ar-H).
化合物I-Ah,产率59％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ13.6(s,1H,NH),9.51(s,1H,Ar-H),9.25(s,1H,Ar-H),8.87(s,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.28(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.64(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.55(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Ai,产率62％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.25(s,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.74(m,2H,Ar-H),7.64(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38(m,2H,Ar-H).
化合物I-Aj,产率76％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.25(s,1H,Ar-H),8.87(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.64(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Ak,产率76％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.25(s,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.18-8.21(m,2H,Ar-H),8.02-8.03(m,3H,Ar-H),7.64(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.51-7.53(m,2H,Ar-H).
化合物I-Al,产率72％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.25(s,1H,Ar-H),8.87(s,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.64(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Ba,产率66％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.3(s,1H,NH),9.19(s,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.40-7.44(m,2H,Ar-H),7.10(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.00(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.87(s,1H,Ar-H).
化合物I-Bb,产率71％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.9(s,1H,NH),9.51(s,1H,Ar-H),9.19(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.46(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.40(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.48(s,1H,Ar-H).
化合物I-Bc,产率73％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.19(s,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.59(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.39-7.40(m,2H,Ar-H),7.22(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H).
化合物I-Bd,产率76％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),9.19(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.40(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.56(s,1H,Ar-H).
化合物I-Be,产率68％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.19(s,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.93(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.79(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.59(s,1H,Ar-H),7.49(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.40(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.32(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Bf,产率63％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),9.19(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.38-7.40(m,2H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H).
化合物I-Bg,产率70％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ12.6(s,1H,NH),9.19(s,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.70(m,2H,Ar-H),7.40(m,1H,Ar-H),7.28(m,2H,Ar-H).
化合物I-Bh,产率71％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ13.6(s,1H,NH),9.19(s,1H,Ar-H),8.87(s,1H,Ar-H),8.28(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.55(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.40(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Bi,产率72％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.19(s,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.74(m,2H,Ar-H),7.38(m,2H,Ar-H).
化合物I-Bj,产率76％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.19(s,1H,Ar-H),8.87(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.40(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Bk,产率61％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.19(s,1H,Ar-H),8.18-8.21(m,2H,Ar-H),8.02-8.03(m,3H,Ar-H),7.51-7.53(m,2H,Ar-H),7.40(m,1H,Ar-H).
化合物I-Bl,产率60％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.19(s,1H,Ar-H),8.87(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.38-7.40(m,2H,Ar-H).
化合物I-Ea,产率76％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.3(s,1H,NH),8.42-8.48(m,2H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.40-7.44(m,2H,Ar-H),7.10(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.00(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.87(s,1H,Ar-H),6.09(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Eb,产率66％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.9(s,1H,NH),9.51(s,1H,Ar-H),8.42-8.48(m,3H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.40-7.46(m,2H,Ar-H),6.48(s,1H,Ar-H),6.09(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Ec,产率63％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.48(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.42(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.59(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.39-7.40(m,2H,Ar-H),7.22(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H),6.09(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Ed,产率61％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.48(m,1H,Ar-H),8.42(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.40(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.56(s,1H,Ar-H),6.09(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Ee,产率60％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.48(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.42(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.93(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.79(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.59(s,1H,Ar-H),7.49(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.40(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.32(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.09(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Ef,产率51％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.42-8.48(m,3H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38-7.40(m,2H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),6.09(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Eg,产率56％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ12.6(s,1H,NH),8.42-8.48(m,2H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.70(m,2H,Ar-H),7.40(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.28(m,2H,Ar-H),6.09(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Eh,产率58％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ13.6(s,1H,NH),8.87(s,1H,Ar-H),8.42-8.48(m,2H,Ar-H),8.28(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.55(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.40(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.09(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Ei,产率64％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.42-8.48(m,2H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.74(m,2H,Ar-H),7.38-7.40(m,3H,Ar-H),6.09(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Ej,产率62％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.42-8.48(m,2H,Ar-H),8.28(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.40(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.09(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-Ek,产率70％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.42-8.48(m,2H,Ar-H),8.18(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.51-7.53(m,2H,Ar-H),7.40(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.09(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物I-El,产率68％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.42-8.48(m,2H,Ar-H),8.02(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.38-7.40(m,2H,Ar-H),6.09(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
实施例13化合物VII-a---VII-l,VIII-a---VIII-l,I-Ea---I-El,I-Eaa---I-Ell系列的制备
一般合成步骤：1.0mmol底物VI-A，1.2N化合物III，2.0N K2CO3，0.1N Pd(PPh3)4，5.0mL DME/H2O(4/1)，反应混合物在80℃下搅拌直至反应完成。抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和甲醇(90:10,v/v)作为流动相。
化合物VII-a,产率61％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.6(s,1H,NH),8.14(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),7.64(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.00(m,2H,Ar-H),6.80(s,1H,Ar-H),6.44-6.47(m,2H,Ar-H),6.22(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.84(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物VII-b,产率72％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ12.0(s,1H,NH),9.51(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.14(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),7.46(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.80(s,1H,Ar-H),6.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.22-6.26(m,2H,Ar-H),5.84(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物VII-c,产率54％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.14(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),7.59(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.39(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.22(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H),6.80(s,1H,Ar-H),6.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.22(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.84(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物VII-d,产率29％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.14(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.80(s,1H,Ar-H),6.56(s,1H,Ar-H),6.22(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.84(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物VII-e,产率48％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.14(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),7.79(m,2H,Ar-H),7.30-7.32(m,3H,Ar-H),6.80(s,1H,Ar-H),6.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.22(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.84(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物VII-f,产率55％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.14(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.20(s,1H,Ar-H),6.80(s,1H,Ar-H),6.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.22(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.84(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物VII-g,产率43％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ12.5(s,1H,NH),8.14(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.05(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.60(m,2H,Ar-H),7.25(m,2H,Ar-H),6.80(s,1H,Ar-H),6.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.22(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.84(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物VII-h,产率74％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ13.0(s,1H,NH),8.87(s,1H,Ar-H),8.28(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.14(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),7.55(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.80(s,1H,Ar-H),6.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.22(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.84(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物VII-i,产率47％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.14(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),7.72(m,2H,Ar-H),7.39(m,2H,Ar-H),6.80(s,1H,Ar-H),6.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.22(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.84(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物VII-j,产率62％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.14(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.80(s,1H,Ar-H),6.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.22(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.84(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物VII-k,产率37％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.14-8.18(m,2H,Ar-H),8.02-8.05(m,2H,Ar-H),7.51-7.53(m,2H,Ar-H),6.80(s,1H,Ar-H),6.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.22(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.84(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
化合物VII-l,产率49％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.14(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.80(s,1H,Ar-H),6.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.22(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.84(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H).
一般合成步骤：1.0mmol底物VII、2.0N(CF3CO)2O、4.0N DABCO、5.0mL CH2Cl2，反应混合物在室温下，搅拌直至反应完成。加入过量的K2CO3固体，搅拌1～2h然后过滤。反应混合物滴加到10倍积的二乙基醚中，混合物静置过夜。溶液部分倒出，固体用二乙基醚洗涤。抽干溶剂，粗产品用HPLC分离，使用乙腈和0.025％氨水作为流动相，用梯度法：乙腈在30min从10％至90％。
化合物VIII-a,产率32％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.3(s,1H,NH),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.54(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.44(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.10(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.00(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.87(s,1H,Ar-H),3.34(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2),2.80(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2).
化合物VIII-b,产率41％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ11.9(s,1H,NH),9.51(s,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.46(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.48(s,1H,Ar-H),3.34(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2),2.80(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2).
化合物VIII-c,产率29％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.59(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.39(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.22(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H),3.34(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2),2.80(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2).
化合物VIII-d,产率32％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),6.56(s,1H,Ar-H),3.34(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2),2.80(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2).
化合物VIII-e,产率38％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.93(d,3JHH＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.79(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.59(s,1H,Ar-H),7.49(t,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.32(s,1H,Ar-H),3.34(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2),2.80(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2).
化合物VIII-f,产率42％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ9.51(s,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),3.34(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2),2.80(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2).
化合物VIII-g,产率45％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ12.6(s,1H,NH),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.70(m,2H,Ar-H),7.28(m,2H,Ar-H),3.34(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2),2.80(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2).
化合物VIII-h,产率57％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ13.6(s,1H,NH),8.87(s,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.28(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.55(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),3.34(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2),2.80(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2).
化合物VIII-i,产率43％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.74(m,2H,Ar-H),7.38(m,2H,Ar-H),7.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),3.34(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2),2.80(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2).
化合物VIII-j,产率59％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.74(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.86(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),3.34(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2),2.80(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2).
化合物VIII-k,产率51％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.18-8.21(m,2H,Ar-H),8.02-8.03(m,3H,Ar-H),7.74(m,2H,Ar-H),7.51-7.53(m,2H,Ar-H),7.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),3.34(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2),2.80(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2).
化合物VIII-l,产率44％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；CDCl3),δ8.87(s,1H,Ar-H),8.52(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.43(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.02-8.03(m,2H,Ar-H),7.38(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.30(d,3JHH＝8.9Hz,1H,Ar-H),3.34(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2),2.80(t,3JHH＝7.1Hz,6H,CH2).
一般合成步骤：1.0mmol底物VIII-a---VIII-l，2.0N Bu4NF，5.0mL CH3CN，反应混合物在80℃搅拌直至反应完成。反应混合物在乙酸乙酯和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和甲醇(95:5,v/v)作为流动相。
实施例14化合物I-Ba---I-Bl和I-Baa---I-Bll系列的制备
一般合成步骤：1.0mmol底物I-Da---I-Dl，5N CsF，5.0mL DMF，反应混合物加热至120～150℃，搅拌直至反应完成。反应混合物在乙酸乙酯和饱和食盐水中分离。有机溶剂相在硫酸镁中干燥。抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和甲醇(95:5,v/v)作为流动相。
效果实施例1
体外结合实验：AD脑组织匀浆在1:500PBS中，在每个试管中使用900μL。将[3H]T807浓度用乙醇从1mCi/mL原液稀释到1μCi/100μL，进一步用PBS稀释至2.7×10-2μCi/100μL，每管中使用100μL。将非放射性的化合物T807或其他待测化合物溶于二甲亚砜中，得到1×10-3M溶液，用二甲亚砜配制1×10-4至1×10-10M溶液，每管中使用10μL。组装后，涡旋试管，并在37℃下反应2h。使用细胞收集器分离，用含10％乙醇的PBS洗涤滤纸。将滤纸放入4mL塑料瓶，加入2mL闪烁液。对样品进行计数。使用GraphPad对数据进行分析，从而得到结合常数。本发明的各种化合物I及各对比化合物的结合常数Ki列于下表(具体结果请见下页)。
结论：本发明描述了新一类放射性标记化合物的合成。这类放射性标记化合物在AD病人脑匀浆的体外结合实验中，显示有强的结合能力，具有纳摩尔的结合常数(Ki<10nM)。具有良好PET显影剂的特征，有望为老年性痴呆症的早期诊断、疾病分级和药物临床效果的跟踪提供灵敏的分子探针。

Claims (10)

1.一种如式I所示的异喹啉类化合物：
其中，R1和R2各自独立地选自于H、F、18F、NH2和NO2中的一种；R3、R4和R5各自独立地选自于H、NH2、NO2、CN、OH、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基和C1～C4的烷基-胺基-中的一种；X选自于CH2、NH、O和S中的一种；Y为CH或N；Z为CH或N。
2.如权利要求1所述的异喹啉类化合物，其特征在于，所述的C1～C4的烷基中的C1～C4为C1～C3，优选C1～C2，进一步优选C1；
和/或，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基中的一种；
和/或，所述的C1～C4的烷氧基中的C1～C4为C1～C3，优选C1～C2，进一步优选C1；
和/或，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基中的一种；
和/或，所述的C1～C4的烷基取代胺基中的C1～C4为C1～C3，优选C1～C2，进一步优选C1。
3.如权利要求1所述的异喹啉类化合物，其特征在于，所述的异喹啉类化合物中：
R1为H，R2为F，X为NH，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为NH，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为NH，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为NH，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为O，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为F，X为S，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为NH，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为O，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为F，R2为H，X为S，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H。
4.如权利要求1所述的异喹啉类化合物，其特征在于，所述的异喹啉类化合物中：
R1为H，R2为18F，X为NH，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为NH，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为O，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为O，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为S，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为S，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为NH，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为NH，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为O，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为O，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为S，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为H，R2为18F，X为S，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为NH，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为NH，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为O，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为O，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为S，Y为CH，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为S，Y为CH，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为NH，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为NH，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为O，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为O，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为S，Y为N，Z为CH，R3、R4和R5均为H；
或者，R1为18F，R2为H，X为S，Y为N，Z为N，R3、R4和R5均为H。
5.一种如权利要求1～3所述的异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，其包含下列步骤：
将中间体化合物II和III进行Suzuki偶联反应，即可；其中，所述的R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z的定义如权利要求1～3任一项所述；
或，将中间体化合物IV和V进行Suzuki偶联反应，即可；其中，所述的R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z的定义如权利要求1～3任一项所述；
或，将中间体化合物VIII进行亲核氟化反应，即可；其中，所述的R2、R3、R4、R5、X、Y和Z的定义如权利要求1～3任一项所述，所述的R1为F；
或，将中间体化合物I’进行亲核氟化反应，即可；其中，所述的R1、R3、R4、R5、X、Y和Z的定义如权利要求1～3任一项所述；所述的R2为F；
6.一种如权利要求1～3所述的异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，其包含下列步骤：
将中间体化合物VIII进行亲核氟化反应，即可；其中，所述的R2、R3、R4、R5、X、Y和Z的定义如权利要求1～3任一项所述，所述的R1为18F；
或，将中间体化合物I’进行亲核氟化反应，即可；其中，所述的R1、R3、R4、R5、X、Y和Z的定义如权利要求1～3任一项所述；所述的R2为18F；
7.一种如式VII或VIII所示的化合物：
其中，所述的R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z的定义如权利要求1～4任一项所述。
8.如权利要求1～4任一项所述的异喹啉化合物在制备体外组织的萤光显色剂或在制备用于缓解或治疗由超磷酸化tau蛋白聚合引起的病症的药物中的应用。
9.如权利要求1～4任一项所述的异喹啉化合物在制备用于缓解或治疗额颞叶变性的各种亚型、阿尔兹海默症、进行性核上性麻痹、皮质基底核综合症或慢性创伤性脑病的药物中的应用。
10.如权利要求1、2或4任一项所述的异喹啉类化合物作为正电子断层扫描剂的应用，其中所述的R1或R2为18F且不同时为18F。
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