CN104119287B - 异噁唑类新型顶体酶抑制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类新型的顶体酶抑制剂、其制备方法及其在制备男性抗生育药物中的应用。具体的，本发明涉及一类如式Ⅰ所示的新型的顶体酶抑制剂，其中各取代基的定义如说明书中所述。本发明还涉及所述顶体酶抑制剂的制备方法及其在制备男性抗生育药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及涉及医药技术领域，特别涉及一类新型的顶体酶抑制剂、其制备方法及其在制备男性抗生育药物中的应用。
背景技术
现代避孕技术被认为是20世纪最伟大的发明之一，现今医学的发展虽然为全球育龄期夫妇提供了多种有效的避孕方法(包括各种口服制剂和宫内节育器等)，但是这些方法有许多潜在的副作用。因此随着世界人口的不断增加，人们迫切需要新的安全、有效、经济、可逆、可适用的抗生育方法。目前抗生育药物的研究主要包括以下四个方面：①紧急避孕药物;②长效避孕药物；③具有抗生育和抗感染双重作用的药物；④男性避孕药物。
男性抗生育药物的研究主要包括激素类、非激素类、疫苗和新靶点药物。随着生命科学技术的发展，人类对精子参与生育过程的各个阶段有了深入的研究，精子的发生、成熟、精卵结合的各个阶段都发现了参与生育过程的关键物质，主要包括Sertoli细胞、CatSper蛋白、参与顶体反应的顶体酶等。
其中顶体酶是顶体反应后精子顶体释放的关键酶之一，不但能间接影响精子活力，促进精子运动，还能水解透明带，便于精卵结合受孕。顶体酶在受精过程中起到分散顶体基质以及作为次级配体维持精子结合在卵透明带上进行顶体反应的作用，因而抑制顶体酶可以达到避孕的目的。人精子顶体酶是目前公认的男性抗生育药物新作用靶点之一。
现有的顶体酶抑制剂包括N-甲苯磺酰-L-赖氨酸-氯甲基酮(TLCK)[MikroskAnatForsch.1989,103(1):8-13]、苯甲脒和对氨基苯甲脒[BiochumicaetBiophysicaActa,1977,480:461-468]、取代胍基苯甲酸苯酚酯类[J.Med.Chem.1986，29(4):514-519]、异噁唑甲醛类[Hum.Repord.2005,20(8):2301-2308]等，从现有的男性抗生育药物的研究来看，小分子化合物抑制剂的发现大多是随机的，部分化合物存在毒性大、药效低、或结构不稳定易分解等缺陷，因此迫切的需要开发出新型的低毒、高效、可逆的男性抗生育药物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的顶体酶抑制剂、其制备方法及其在制备男性抗生育药物中的应用。
在本发明的第一方面，发明人在男性抗生育药物研究的过程中，发现了一类如式（I）所示的化合物，或其药学上可接受的的有机或无机盐：
式中：
X选自O、S或者NH；
R选自：
（1）C1-6烷基，所述的烷基是未取代的或被一至三个卤素，羟基或氰基所取代的；
（2）芳基或杂芳基，其是未取代或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，羟基或COOC1-6烷基；
（3）芳基亚甲基或杂芳环亚甲基，其是未取代或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，羟基或COOC1-6烷基；
或R是选自下列结构单元：
优选的，R选自：
（1）C1-6烷基，所述的烷基是未取代的或被一至三个卤素或羟基所取代的；
（2）芳基或杂芳基，其是未取代或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，羟基或COOC1-6烷基；
（3）芳基亚甲基或杂芳环亚甲基，其是未取代或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，羟基或COOC1-6烷基。
优选的，所述芳基是苯基、联苯基，所述杂芳基是吡啶基。
更加优选的，式（I）所示的化合物是表1中的化合物1-34。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及本发明的上述化合物、或其药学上可接受的无机或有机盐。
在本发明的第三方面，提供了上述具有顶体酶抑制作用的上述化合物的或其药学上可接受的无机或有机盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
（1）1-(4-硝基苯基)乙酮和草酸二乙酯缩合生成2-羟基-4-(4-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯（a）；
（2）2-羟基-4-(4-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯（a）与盐酸羟胺发生关环反应生成5-(4-硝基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯（b）；
（3）5-(4-硝基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯（b）经还原生成5-(4-氨基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯（c）；
（4）5-(4-氨基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯（c）与单氰胺反应生成5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯盐酸盐（d）；
（5）5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯盐酸盐（d）经水解生成5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐（e）；
（6）5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐（e）与各种取代的氨基化合物或羟基化合物反应生成相应的各种取代的5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸衍生物盐酸盐（f）；
（7）将5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸衍生物盐酸盐中和得到5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸衍生物；
（8）将5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸衍生物按照常规方法制备为其他药学上可接受的盐的形式。
本发明化合物药学上可接受的无机或有机盐，具体的可列举上述化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸等有机酸和天门氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸形成的盐。
在本发明的第四方面，提供了本发明所述的化合物或药学上可接受的无机或有机盐的用途，它被用于制备男性抗生育药。
发明的详细说明
除非有特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
“烷基”指饱和的脂肪族烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至6个碳原子的中等大小烷烃，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷烃，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“卤代C1-6烷基”指被卤素取代的C1-6烷基，所述取代可以是单取代也可以是多取代，所述多取代可以是被同一种卤素多取代，也可以是被不同种卤素多取代。
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子系统的芳环，包括碳环芳基、杂芳基。
“杂芳基”指具有1至3个杂原子作为环原子，其余环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫、氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、三唑基、吲哚基、三嗪基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基等。
具体实施方式
本发明人经过广泛的研究，合成并筛选了大量的化合物，首次发现如式（I）表示的化合物对顶体酶有着很高的抑制活性。
优选的，本发明如式（I）表示的化合物中，代表性化合物的结构式、核磁共振数据及质谱数据见表1：
表1：代表性化合物的结构式、核磁共振数据及质谱数据
实施例1
中间体5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐（e）的制备：
（1）2-羟基-4-(4-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯（a）的合成
在1000ml的圆底烧瓶中加入400ml无水乙醇和金属钠（2.5g，0.11mol），制的乙醇钠溶液，冷却至室温，向其加入1-(4-硝基苯基)乙酮（16.5g，0.1mol）完全溶解，溶液呈血红色，再加入草酸二乙酯（36.5g，0.25mol），不久反应液变成草绿色浑浊，室温反应24h，点板反应完全；将反应液到入2000ml的烧杯中，向烧杯中加入500ml冰水，再往烧杯中滴加乙酸，边加边搅拌，直至PH=5，溶液呈黄色浑浊，静止30min，过滤烘干得黄色固体2-羟基-4-(4-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯（a）24g。收率90%。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.34(d,J=9.1Hz,2H),8.14(d,J=9.1Hz,2H),7.09(s,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),1.42(t,J=7.1Hz,3H)MS/-ESI264.17。
（2）5-(4-硝基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯（b）的合成
向反应瓶中加入化合物a（26.5g，0.1mol）、乙醇300ml，回流溶解，向反应瓶中加入盐酸羟胺（3.3g，0.1mol），不久有棉状浅黄色固体生成，回流4h，静止冷却至室温，过滤烘干得浅黄色固体5-(4-硝基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯（b）23g，产率88%。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.37(d,J=9.0Hz,2H),8.01(d,J=9.0Hz,2H),7.12(s,1H),4.49(q,J=7.1Hz,2H),1.45(t,J=7.1Hz,3H)。
（3）5-(4-氨基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯（c）的合成
向反应瓶中加入化合物b（26.2g，0.1mol），乙酸乙酯300ml，回流溶解，再加入二水合氯化亚锡（90g，0.4mol），红色澄清，回流6h，冷却至室温，向其加入碳酸钾水溶液300ml（碳酸钾75g），用乙酸乙酯萃取三次，旋干，用乙酸乙酯重结晶得黄色固体5-(4-氨基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯（c）19g。产率82%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=8.4Hz,2H),6.73(d,J=7.0Hz,3H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.03(s,2H),1.43(t,J=7.1Hz,3H)MS/+ESI233.37。
（4）5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯盐酸盐（d）的合成
将化合物c(23.2g,0.1mol)和150ml乙醇加入反应瓶中，回流溶解，向其加入50%单氰胺水溶液（12.6g，0.15mol），再滴加浓盐酸3.6ml，回流反应8h，静止冷却至室温，有大量黄色固体析出，过滤烘干得浅黄色固体5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯盐酸盐（d）26g，产率84%。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ10.50(s,1H),8.00(d,J=8.6Hz,2H),7.81(brs,4H),7.51(s,1H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H).13CNMR(75MHz,DMSO)δ170.94,159.81,157.39,156.32,138.59,127.71(2C),124.36(2C),123.67,101.15,62.40,14.44MS/+ESI275.33。
（5）5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐（e）的合成
将化合物d（15.5g,0.05mol）加入到100ml甲醇水中（甲醇：水=1:1），回流溶解，向其加入氢氧化钠（2.5g，0.108mol），不久有大量白色固体析出，回流2h，冷却至室温，用盐酸调酸碱至pH=3，过滤干燥得白色固体5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐（e）13g，产率93%。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ10.55(s,1H),7.98(d,J=8.5Hz,2H),7.83(brs,4H),7.47-7.31(m,3H).13CNMR(500MHz,DMSO)δ170.51,161.05,158.18,156.29,138.27,127.53,124.24,123.76,101.09.MS/+ESI247.38。
实施例2
化合物5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸甲酯盐酸盐的制备（表1中化合物1）：
将5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐（e）（0.7g,0.0025mol）加入到20ml甲醇中，加10滴DMF助溶，滴加1ml氯化亚砜，室温搅拌24h，反应液变浑浊，有白色固体析出，过滤烘干得白色固体5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐。产率70%。
实施例3
化合物5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸丙酯盐酸盐的制备（表1中化合物2）：
将5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐（e）（0.7g,0.0025mol）加入到20ml丙醇中，加10滴DMF助溶，滴加1ml氯化亚砜，室温搅拌24h，有白色固体析出，过滤烘干得白色固体5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸丙酯盐酸盐，产率64%。
实施例4
化合物5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸异丙酯盐酸盐的制备（表1中化合物3）：
将5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐（e）（0.7g,0.0025mol）加入到20ml异丙醇中，加5滴DMF助溶，滴加1ml氯化亚砜，升温至50度，搅拌24h，冷却，有白色固体析出，过滤烘干得白色固体5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐，产率60%。
实施例5--10
表1中化合物4-8及34的制备：
实验条件同实施例4，将5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐（e）与不同的醇或胺反应得到表1中化合物4-8及34，产率47-76%。
实施例11
化合物5-(4-胍基苯基)-N-(苯基)异噁唑-3-氨甲酰盐酸盐的制备（表1中化合物9）：
将5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐（e）（0.7g,0.0025mol）加入到100ml反应瓶中，用6mlDMSO溶解，向其中加入苯胺(0.35g,0.00375mol)、EDC.HCl(0.58g,0.003mol)、HOBt（0.4g,0.003mol），室温搅拌48h，向反应液中加水30ml，过滤，滤饼水洗3次，将滤饼用30ml甲醇溶解，过滤除去不溶物，滤液蒸干，用2mlDMSO溶解，用反向硅胶柱纯化，先用纯水洗去DMSO，再用甲醇和水梯度洗脱，大约到水：甲醇=64:36时，产物洗脱下来，蒸干得白色固体5-(4-胍基苯基)-N-苯基异噁唑-3-氨甲酰盐酸盐，产率88%。
实施例12--35
表1中化合物10-33的制备:
实验条件同实施例11,将5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐（e）与不同的醇或胺反应得到表1中化合物10-33，产率54-86%。
试验实施例
抑制顶体酶活性实验：
1.实验原理
（1）精子顶体酶试剂盒原理
上述反应式是顶体酶水解人工底物N-苯甲酰-L-精氨酸-对硝基苯酰胺盐酸盐(Nα-Benzayl-L-Argininep-NiitroanillideBAPNA)的机理。BAPNA作为底物在水中与顶体酶反应，被顶体酶水解断开酰胺键，生成Nα-苯甲酰-L-赖氨酸和p-硝基苯胺。由于p-硝基苯胺含有生色团结构，因此我们可用酶标仪测定这种结构的吸光度，考察顶体酶的活性。
（2）抑酶活性计算原理
用顶体酶试剂盒中的激活剂激活顶体酶，待其与目标化合物反应后，用试剂盒提供的计算公式算出化合物作用后的顶体酶活力值，与正常对照值相减便可得出目标化合物的抑酶活性。最后与抑制顶体酶的公认标准品KF950（4’-甲酸甲酯-4-胍基苯甲酸苯酚酯）对照进行评价。
2.材料及方法
（1）材料
化合物1-34和对照品KF950（自行合成，纯度均大于95%）
顶体酶活性试剂盒(南京欣迪生物药业工程有限责任公司)
Na-对甲苯磺酰-L-赖氨酸氯甲基铜盐酸盐(TLCK，Sigma公司)
二甲亚砜(DMSO，Sigma公司)
NaCl(国药集团化学试剂有限公司，Lot,No.F20061114)
生理盐水(上海百特医疗用品有限公司，国药准字：H19994067)
微生物动(静)态图像检测分析系统(清华同方CASAS-QH-111型)
光学显微镜(重庆光学仪器厂，X5Z-G型)
低温高速离心机(Hettich公司，Universal32R型)
酶标仪(上海雷勃分析仪器有限公司代理，354-0473型)
加样枪(Gilson公司，P20，P100，P200)
移液管(Costar公司，1mL，10mL，cat#4488，4411)
96孔板(CorningIncorporated,NY14831)
（2）方法
由于现在国内没有一个标准的检测化合物抑制顶体酶活性的方法，所以我们按照改良Kennedy法[JournalofAndrology,1989,Volume10,Issue3,221–231]和精子顶体酶试剂盒使用说明书制定以下操作流程，以此检测残余顶体酶活性。
3.检测步骤
（1）精子顶体酶抑制剂溶液的配制
a.5%的DMSO溶液的配制：既是阴性对照品，又可用于化合物配制过程。由生理盐水稀释后配制。
B.KF950溶液的配制：KF950作为阳性对照，共304.1、270.3、240.3、213.6、189.8、168.8、150μmol/mL7个浓度。KF950为阳性对照(1.125倍浓度梯度)。配制过程中用5%的DMSO溶液稀释。
c.化合物溶液的配制：按所需浓度梯度值配制相应溶液，用5%的DMSO溶液稀释。
（2）精子采集
已生育的健康男性志愿者，规律性生活至少1个月，采集精子前3～5d无排精。室温30min液化，利用精子、微生物动(静)态图像检测分析系统验证精子质量：A级≥25%，活动率≥70%。置于36℃恒温培养箱备用。
（3）精子计数
使用精子、微生物动(静)态图像检测分析系统，以X×106精子/ml显示密度。按每管7.5×106精子数，计算所需精液的体积，即7.5÷X=ml为所需精液的毫升数。
（4）酶活性的测定
a.取数个1.5μLEppendorf管分别标记为相应的实验管(t管)和对照管(c管)。向各管内加入A液(分离液)500μL。
b.取相应体积的精液轻置于A液上。
c.离心：3000rpm/min，20min。
d.吸弃上清液，尽量吸干净。(仔细吸弃上清，注意不吸掉精子)
e.将配好的各浓度的化合物溶液全部转移到粗提液管中，吹打混匀。
f.所有测定管放入恒温水浴培养箱中，30℃～32℃反应5min。
g.离心：3000rpm/min，5min。
h.吸弃上清液，尽量吸干净。
i.洗涤：各管中再加入5%的DMSO1mL，重复步骤(7)-(8)一次。最后留约200μL作反应用。
j.向所有测定管内加900μL的B液(反应激活剂)，100μL的D液(反应底物剂)。
k.向对照管(c管)中加入100μL的C液(反应抑制剂)
l.孵育：37℃恒温水浴培养箱中孵育3h，每隔1小时振摇一次。
m.孵育完毕后，所有实验管(t管)加入100μL的C液(反应抑制剂)以终止反应。
n.离心：3500rpm/min，5min。
o.取250μL的上清液置于96孔酶标板中，波长410nm处测定OD值。
p.计算精子顶体酶活性；计算公式：精子顶体酶活性(IU/106精子)=(测定管OD值-空白对照)×329。正常参考值>36IU/106精子。
4.精子顶体酶活性筛选模型的建立
酶活性测定均采用上述改良Kennedy方法。酶活性测定法的可靠性由经典精子顶体酶抑制剂KF950验证。
5.活性测试数据
表2代表性化合物对顶体酶的抑制IC50值（μM）
由化合物对顶体酶的抑制IC50值可见，多数化合物尤其是化合物12的抑制顶体酶活性很强，超过了经典顶体酶抑制剂KF950。
综上所述，本发明化合物对顶体酶抑制活性非常强，这为进一步深入研究和开发新的男性避孕药开辟了新的途径和方向。
本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。
Claims (6)
1.一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的有机或无机盐：
式中：
X选自O、S或者NH；
R选自：
(1)C1-6烷基，所述的烷基是未取代的或被一至三个卤素，羟基或氰基所取代的；
(2)芳基或杂芳基，其是未取代或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，羟基或COOC1-6烷基；
(3)芳基亚甲基或杂芳环亚甲基，其是未取代或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，羟基或COOC1-6烷基；
或R是选自下列结构单元：
其中所述芳基是苯基、联苯基，杂芳基是吡啶基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R选自：
(1)C1-6烷基，所述的烷基是未取代的或被一至三个卤素或羟基所取代的；
(2)芳基或杂芳基，其是未取代或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，羟基或COOC1-6烷基；
(3)芳基亚甲基或杂芳环亚甲基，其是未取代或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，羟基或COOC1-6烷基。
3.一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的有机或无机盐：
其特征在于X和R基团做如下搭配：
4.一种药物组合物，其特征在于，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求1或3所述的化合物、或其药学上可接受的无机或有机盐。
5.一种如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的无机或有机盐在制备男性抗生育药物中的运用。
6.一种制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)1-(4-硝基苯基)乙酮和草酸二乙酯缩合生成2-羟基-4-(4-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(a)；
(2)2-羟基-4-(4-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(a)与盐酸羟胺发生关环反应生成5-(4-硝基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(b)；
(3)5-(4-硝基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(b)经还原生成5-(4-氨基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(c)；
(4)5-(4-氨基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(c)与单氰胺反应生成5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯盐酸盐(d)；
(5)5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯盐酸盐(d)经水解生成5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐(e)；
(6)5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐(e)与各种取代的氨基化合物或羟基化合物反应生成相应的各种取代的5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸衍生物盐酸盐(f)；
(7)将5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸衍生物盐酸盐中和得到5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸衍生物；
(8)将5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸衍生物按照常规方法制备为其他药学上可接受的盐的形式。
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