CN104262292B - 苯乙酸酯化合物及其应用 - Google Patents

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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
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Abstract

本发明涉及一种如通式(Ⅰ)的苯乙酸酯化合物和包含其的药物组合物以及它们在麻醉、镇静中的应用。

Description

苯乙酸酯化合物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种水溶性改进的苯乙酸酯化合物和包含其的药物组合物以及它们在麻醉、镇静中的应用。
背景技术
丙泊酚(propofol)，即2，6-二异丙基苯酚是具有催眠性质的可注射麻醉剂。它能够用于诱导和维持全身麻醉和镇静，是目前临床上使用最为广泛的麻醉药物，但长期的临床表明长时间的输注会导致明显的苏醒时间延长。
丙泮尼地(propanidid)、即[4-[(N,N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸丙酯，是另一种可注射的麻醉剂。丙泮尼地在长期输注的情况下比丙泊酚具有可预知且更快速的恢复时间，不过它作为麻醉药效较弱，剂量较大。
基于丙泮尼地改造的AZD3043具有比丙泮尼地更强的药效，更小的剂量和更快速的麻醉苏醒时间，对于小手术和门诊病人来说，大大降低了时间成本。
但是以上的这些药物都是脂溶性分子，无法直接静脉注射，需要助溶剂辅助给药。丙泮尼地之前使用时是用聚乙氧基蓖麻油作为助溶剂，但是聚乙氧基蓖麻油会产生严重的过敏反应，最终撤市。而丙泊酚和AZD3043都是用10％大豆油作为助溶剂给药。制备成脂肪乳的丙泊酚有显著的问题产生，如脂肪乳支持微生物生长，容易造成术后感染。长期的输注导致脂肪乳大量堆积也可能产生输注综合征等副作用。
因此，在不影响活性的情况下，改善麻醉药物的水溶性，需求是显而易见的。这样我们可以降低助溶剂的含量，甚至是不使用助溶剂，降低药物使用中因助溶剂产生副作用的影响。
我们基于丙泮尼地和AZD3043的具有快速苏醒特性的分子结构，在酰胺的部分引入吗啡啉和哌嗪结构，吗啡啉可以和水分子形成分子氢键，而哌嗪则可以直接成盐增加结构的水溶性。
中国专利ZL03803691.0公开了一类化合物，其化合物通式为(Ⅰ)
其中：R1选自由(C2-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基、苯基和苄基组成的组；R2和R3各自独立地选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基组成的组， 或者R2和R3与它们所附着的氮原子一起构成具有5至7个原子的杂环；R4选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基组成的组；其条件是R1、R2、R3和R4中碳原子之和大于7。
中国专利CN101698649公开了一类化合物，其化合物通式为(Ⅱ)
其中：A代表CnHmFxClyBrz，A中至少有一个卤素原子取代的烷基、环烷基、烯基或炔基；A中n为1到6，m为0至2n，x为0至2n，y为0至2n，z为0至2n，且m+x+y+z＝2n+1、2n-1或2n-3，x+y+z≧1；R1、R2、R3代表各自独立的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基。
中国专利CN102863353公开了一类化合物，其化合物通式为(Ⅲ)
其中，R1选自单卤素原子或者多卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃；R2选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃或者是单卤素原子或者多卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃、(C3-C6)环烷基、苯基和苄基组成的组；
R3和R4各自独立地选自由(C1-C6)烷基、卤代的(C2-C6)烯烃、卤代的(C2-C6)炔烃组成的组；
其条件是R1、R2、R3和R4中的碳原子之和大于7。
根据专利中的所述内容，上述两个专利中所写的化合物具有比丙泮尼地(Propanidid)更强的麻醉活性，比丙泊酚(Propofol)具有更短和更可预知的作用和恢复时间。但是他们分子脂溶性均较大(正辛醇-水分配系数较大)，药物分子在制剂过程中使用的组分含量较高，产生相应的副作用。
发明内容
本发明公开一种苯基乙酸酯化合物，包含其的药物组合物以及其在治疗麻醉镇静中的应用。
本发明涉及一种通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X选自氧原子或氮原子；
R1选自(C1-C6)烷基；
R2选自(C1-C6)烷基或者是氟取代的(C1-C6)烷基；
在通式(Ⅰ)的化合物中，所述的(C1-C6)烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基；所述的氟取代的(C1-C6)烷基为氟取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基；
在通式(Ⅰ)的化合物中，所述的R1进一步为甲基、乙基。
在通式(Ⅰ)的化合物中，所述的R2进一步为乙基、丙基、异丙基、三氟乙基。
本发明所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐最优选自以下任意一种化合物或药学上可接受的盐：
化合物1：乙基2-(3-甲氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物2：丙基2-(3-甲氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物3：异丙基2-(3-甲氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物4：三氟乙基2-(3-甲氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物5：乙基2-(3-乙氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物6：丙基2-(3-乙氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物7:异丙基2-(3-乙氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物8：三氟乙基2-(3-乙氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物9：乙基2-(3-甲氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物10：丙基2-(3-甲氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物11：异丙基2-(3-甲氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物12：三氟乙基2-(3-甲氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物13：乙基2-(3-乙氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物14：丙基2-(3-乙氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物15：异丙基2-(3-乙氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯、
化合物16：三氟乙基2-(3-乙氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包含治疗有效量的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药物学可接受的载体和/或赋形剂。
又一方面，本发明涉及本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或本发明所述的以式(I)所示化合物和/或其药学上可接受的盐为主要有效成分的组合物在制备用于用于镇静、麻醉中(用于人或动物麻醉维持和诱导及催眠镇静剂中的)的应用。
上文所述的药学上可接受的盐可通过本发明自由的碱(化合物9-16)与药学上可接受的酸制备，药学上可接受的酸包括但不仅限于下面的酸：盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，甲磺酸，马来酸，蚁酸，丙二酸，丁二酸。
上文所述的药理学上可接受的载体是指药理学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；吸收促进剂如季胺化合物；另外还可以在组合物中加入其它辅料如香味剂、甜味剂等。
本发明化合物可以以组合物的形式通过口服、鼻吸入、肠胃外给药等方式实施。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的液体、水或油性悬浮液等。优选的形式是注射剂、鼻喷雾剂。
本发明化合物是非常有效的短效镇静催眠剂，用于诱导和维持麻醉和镇静。因此，本发明还提供诱导和维持哺乳动物麻醉和镇静的方法，包含对该哺乳动物给以有效量的本发明化合物。本发明还提供诱导或维持哺乳动物麻醉或镇静的方法，包含对该哺乳动物给以有效量的本发明药物的组合物。
有益效果：本发明公开的苯基乙酸酯化合物，化合物1-8具有比丙泮尼地，AZD3043和丙泊酚更好的水溶性，可以降低大豆油及其他助溶剂的含量制备稳定的5％大豆油乳剂。特别是化合物9-16不需要助溶剂辅佐给药。
本发明中间体和化合物可以利用已知的合成工艺从容易获得的原料加以制备。
本发明全部原料及试剂均为市售，主要原料及试剂来源如下：
2-甲氧基苯酚购自上海泰坦化学有限公司，2-乙氧基苯酚购自北京天泰恒华医药技术有限公司，愈创木酚，氯乙酰氯，吗啡啉和1-Boc-哌嗪购自国药集团化学试剂有限公司，邻乙氧基苯酚购自上海海曲化工有限公司，乙醛酸购自上海金锦乐实业有限公司，二氯亚锡购自上海金锦乐实业有限公司，三氟乙醇购自 上海彤源化工有限公司，2-氯-N,N-二乙基乙酰胺购自杭州浙大泛科化工有限公司。
本发明的化合物合成路线如下式所示：
具体实施方式
实施例1.
1.1、(3-甲氧基-4-羟基)苯基乙酸乙基酯(中间体化合物A)的合成工艺
中间体化合物A可通过如下反应流程制得：
1.1.1中间体化合物a2的合成工艺
邻乙氧基苯酚(a1)(0.4mol)和50％乙醛酸(0.396mol)加入到100ml蒸馏水中，冰浴条件下滴加10％氢氧化钠溶液(0.8mol氢氧化钠)，缓慢滴加。滴加过程中，反应液的颜色逐渐加深。室温反应过夜，通过薄层色谱板确认反应完全，反应液用100ml乙酸乙酯萃取(3×)，乙酸乙酯相减压旋干可回收原料邻乙氧基苯酚。水相用浓盐酸调pH到1-2，100ml乙酸乙酯萃取(3×)，有机相用无水硫酸镁干燥，减压旋干，用乙酸乙酯重结晶得到75g 2-(3-乙氧基-4-羟基苯基)-2-羟基乙酸淡粉色固体，产率88％，mp：118-121℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ,3.75(s,3H),4.89(s,1H),5.66(br s,1H),6.71-6.96(m,3H),8.92(s,1H),12.42(br s,1H).MS(ESI)m/z 199.1([M+H]+).
1.1.2中间体化合物a3的合成工艺
先将二水合二氯亚锡(250mmol，2eq)溶于120ml浓盐酸中，待溶解完全，将化合物2-(3-乙氧基-4-羟基苯基)-2-羟基乙酸(94mmol，1eq)加入到二水合二氯亚锡的盐酸溶液中，在80℃下反应4h，停止反应，冷却至室温，有白色固体析出，用蒸馏水重结晶，得到16.3g2-(3-乙氧基-4-羟基苯基)乙酸白色固体，产率88％，mp:73-75℃。1H-NMR(DMSO-d6))δ3.42(s,2H),3.74(s,3H),6.64-6.81(m,3H),8.82(s,1H),12.18(s,1H).MS(ESI)m/z 183.1([M+H]+).
1.1.3中间体化合物A1的合成工艺
将化合物2-(3-乙氧基-4-羟基苯基)乙酸(a3)(5.5g，28mmol)溶于50ml三氟乙醇，加入浓硫酸(1ml)，将混合物在回流条件下反应2h。通过薄层色谱板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗(1×)，饱和碳酸氢钠洗(1×)，饱和食盐水洗(1×)，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到6.24g淡黄色液体，产率80％。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(t,3H,J＝7.05Hz),3.54(s,2H),3.89(s,3H),4.13-4.19(m,2H),5.63(s,1H),6.77-6.88(m,3H).MS(ESI)m/z 211.1([M+H]+).
1.1.42-氯-1-吗啡啉乙酮(中间体化合物B1)的合成工艺
将吗啡啉(0.01mol)溶于100ml二氯甲烷溶液中，冰浴冷却到0℃左右，搅拌条件下将三乙胺加入到混合溶液中，随后再加入氯乙酰氯(1.2eq)，冰浴条件下搅拌2h后升至室温。TLC确定反应终点，反应液用100ml水洗两次，稀盐酸洗两次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干后得到初产物，快速色谱柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得到1.5g黄色固体。产率：92％。mp：108-110℃。1H-NMR(CDCl3)δ3.56-3.66(m,8H),4.14(s,2H).MS(ESI)m/z164.2([M+H]+).
1.1.5乙基2-(3-甲氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物1)的合成
取中间体A1(0.01mol)与中间体B1(0.01mol)加入到100ml丙酮溶液中，向搅拌的溶液中加入碳酸钾固体，回流条件下反应12h，反应液旋干，加入50ml乙酸乙酯溶解，100ml水洗三次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到初产物，快速色谱柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得到2.98g黄色油状物。产率：88％。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t,3H,J＝7.32Hz),3.55(s,2H),3.72(s,3H)，3.65-3.71(m,4H),3.79-3.87(m,4H),4.04-4.13(m,2H),4.77(s,2H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 338.2([M+H]+).
实施例2.
丙基2-(3-甲氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物2)可由实例1中相似的合成工艺得到
黄色油状物。产率：87％。1H-NMR(CDCl3)δ0.93(t,3H,J＝7.1Hz),1.65-1.72(m,2H),3.55(s,2H),3.72(s,3H)，3.65-3.71(m,4H),3.79-3.87(m,4H),4.04-4.13(m,2H),4.77(s,2H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 352.2([M+H]+).
实施例3.
异丙基2-(3-甲氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物3)可由实例1中相似的合成工艺得到
黄色油状物。产率：89％。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(d,6H),3.55(s,2H),3.72(s,3H)，3.65-3.71(m,4H),3.79-3.87(m,4H),4.77(s,2H),4.93-4.98(m,1H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 352.2([M+H]+).
实施例4.
三氟乙基2-(3-甲氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物4)可由实例1中相似的合成工艺得到
黄色油状物。产率：85％。1H-NMR(CDCl3)δ3.55(s,2H),3.65-3.71(m,4H),3.79-3.87(m,7H),4.56-4.62(m,2H),4.78(s,2H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 392.2([M+H]+).
实施例5.
乙基2-(3-乙氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物5)可由实例1中相似的合成工艺得到
黄色油状物。产率：83％。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t,3H,J＝7.32Hz),1.32(t,3H,J＝7.01Hz),3.55(s,2H),3.65-3.71(m,4H),3.79-3.87(m,4H),4.04-4.13(m,4H),4.77(s,2H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 352.2([M+H]+).
实施例6.
丙基2-(3-乙氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物6)可由实例1中相似的合成工艺 得到
黄色油状物。产率：82％。1H-NMR(CDCl3)δ0.92(t,3H,J＝7.42Hz),1.43(t,3H,J＝6.87Hz),1.62-1.68(m,2H),3.55(s,2H),3.63-3.71(m,8H),4.04-4.10(m,4H),4.71(s,2H),6.78-6.85(m,3H).MS(ESI)m/z 366.3([M+H]+).
实施例7.
异丙基2-(3-乙氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物7)可由实例1中相似的合成工艺得到
黄色油状物。产率：88％。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t,3H,J＝7.32Hz),1.35(d,6H),3.55(s,2H),3.63-3.71(m,8H),3.79-3.87(m,4H),4.04-4.13(m,2H),4.77(s,2H),4.93-4.98(m,1H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 366.3([M+H]+).
实施例8.
三氟乙基2-(3-乙氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物8)可由实例1中相似的合成工艺得到
黄色油状物。产率：79％。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t,3H,J＝7.32Hz),3.55(s,2H),3.65-3.71(m,4H),3.78-3.85(m,4H),4.56-4.62(m,4H),4.78(s,2H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 406.2([M+H]+).
实施例9.
9.1化合物B2的合成工艺
将Boc哌嗪(0.01mol)溶于100ml二氯甲烷溶液中，冰浴冷却到0℃左右，搅拌条件下将三乙胺(1.2eq)加入到混合溶液中，随后再加入氯乙酰氯(1.2eq)，冰浴条件下搅拌2h后升至室温。TLC确定反应终点，反应液用100ml水洗两次，稀盐酸洗两次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干后得到初产物，快速色谱柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得到2.4g黄色油状物。产率：92％。1H-NMR(CDCl3)δ3.56-3.66(m,8H),4.14(s,2H).MS(ESI)m/z 164.2([M+H]+).
9.1.2化合物b1的合成工艺
取中间体A1(0.01mol)与中间体B2(0.01mol)加入到100ml丙酮溶液中，向搅拌的溶液中加入碳酸钾固体，回流条件下反应12h，反应液旋干，加入50ml乙酸乙酯溶解，100ml水洗三次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到初产物，快速色谱柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得到4.18g黄色油状物。产率：95％。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t,3H,J＝7.32Hz),1.39(s,9H),3.55(s,2H),3.72(s,3H)，3.65-3.71(m,4H),3.79-3.87(m,4H),4.04-4.13(m,2H),4.77(s,2H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 437.3([M+H]+).
9.1.3乙基2-(3-甲氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物9)的合成工艺
将化合物b1(0.1mol)加入到50ml乙酸乙酯的饱和盐酸气中，室温搅拌12h，旋干得到白的固体化合物，用1N氢氧化钠调节PH至10，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到最终产物淡黄色油状物3.24g，产率：96％。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t,3H,J＝7.32Hz),1.91(s,1H),3.55(s,2H),3.72(s,3H)，3.65-3.71(m,4H),3.79-3.87(m,4H),4.04-4.13(m,2H),4.77(s,2H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 337.2([M+H]+).
实施例10.
丙基2-(3-甲氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物10)可由实例9中相似的合成工艺得到
淡黄色油状物。产率：97％。1H-NMR(CDCl3)δ0.93(t,3H,J＝7.1Hz),1.91(s,1H),1.65-1.72(m,2H),3.55(s,2H),3.72(s,3H)，3.65-3.71(m,4H),3.79-3.87(m,4H),4.04-4.13(m,2H),4.77(s,2H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 351.2([M+H]+).
实施例11.
异丙基2-(3-甲氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物11)可由实例9中相似的合成工艺得到
淡黄色油状物。产率：95％。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(d,6H),1.91(s,1H),3.55(s,2H),3.72(s,3H)，3.65-3.71(m,4H),3.79-3.87(m,4H),4.77(s,2H),4.93-4.98(m,1H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 351.2([M+H]+).
实施例12.
三氟乙基2-(3-甲氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物12)可由实例9中相似的合成工艺得到
淡黄色油状物。产率：93％。1H-NMR(CDCl3)δ1.91(s,1H),3.55(s,2H),3.65-3.71(m,4H),3.79-3.87(m,7H),4.56-4.62(m,2H),4.78(s,2H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z391.1([M+H]+).
实施例13.
乙基2-(3-乙氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物13)可由实例9中相似的合成工艺得到
淡黄色油状物。产率：91％。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t,3H,J＝7.32Hz),1.32(t,3H,J＝7.01Hz),1.91(s,1H),3.55(s,2H),3.65-3.71(m,4H),3.79-3.87(m,4H),4.04-4.13(m,4H),4.77(s,2H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 351.2([M+H]+).
实施例14.
丙基2-(3-乙氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物14)可由实例9中相似的合成工艺得到
淡黄色油状物。产率：94％。1H-NMR(CDCl3)δ0.92(t,3H,J＝7.32Hz),1.32(t,3H,J＝7.01Hz),1.65-1.72(m,2H),3.55(s,2H),1.91(s,1H),3.65-3.71(m,4H),3.79-3.87(m,4H),4.04-4.13(m,4H),4.77(s,2H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 365.2([M+H]+).
实施例15.
异丙基2-(3-乙氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物15)可由实例9中相似的合成工艺得到
淡黄色油状物。产率：89％。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t,3H,J＝7.32Hz),1.35(d,6H),1.91(s,1H),3.55(s,2H),3.65-3.71(m,4H),3.79-3.87(m,4H),4.04-4.13(m,2H),4.77(s,2H),4.93-4.98(m,1H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 365.2([M+H]+).
实施例16.
三氟乙基基2-(3-乙氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯(化合物16)可由实例9中相似的合成工艺得到
淡黄色油状物。产率：86％。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t,3H,J＝7.32Hz),1.91(s,1H),3.55(s,2H),3.65-3.71(m,4H),3.78-3.85(m,4H),4.56-4.62(m,4H),4.78(s,2H),6.68-6.90(m,3H).MS(ESI)m/z 405.2([M+H]+).
实施例17.
正辛醇-水分配系数P的测定
仪器：
高效液相色谱(安捷伦1200)，Proto 300 C18柱。
试剂：
待测化合物，正辛醇，双蒸水，Tris。
实验方法：
将1mg的待测化合物加入10ml Tris(10mM，pH 7.4)的缓冲水溶液中，然后加入1ml正辛醇，混合物搅拌过夜，然后离心静置分层得到水层和有机层，两相中的浓度由高效液相色谱测定。测试条件：4.6×250mm Proto 300 C18column，240nm紫外检测波长，20％-45％的乙腈/0.05％三氟乙酸的水溶液梯度洗脱。
实验结果：
通过上述方法，化合物1-化合物8的正辛醇-水分配系数P值列于表一，化合物9-化合物16直接制备为盐酸盐，易溶于水。
表一化合物的正辛醇-水分配系数
实施例18.
化合物1(乙基2-(3-甲氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯)脂肪乳剂注射剂1：
将卵磷脂(0.6g)，甘油(1.12g)，与去离子水(80g)的混合物加热至60℃，直至完全溶解形成不透明的溶液。加入0.1N NaOH调节至pH 8。将化合物1(2g)与大豆油(5.0g)混合物加热至60℃，直至混溶，然后加入到第一种混合物中。将混合物在60℃下简单搅拌，然后转移至烧瓶中，用组织匀浆机在最大速度下搅拌5分钟，得到预混合的溶液。将预混合溶液用高压均质机低压150bar循环3次，高压550bar循环3次制成终乳，在121℃下灭菌20min。
注射剂1用量
化合物 12.0g
大豆油 5.0g
甘油 1.12g
卵磷脂 0.6g
注射用水 91.4g
化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7和化合物8采用相同的制剂工艺。化合物均能在5％大豆油中制备载药量20％的脂肪乳。
实施例19.
化合物9(乙基2-(3-甲氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯)注射剂2：
取化合物9 10g溶于饱和的乙酸乙酯饱和盐酸气溶液(即把盐酸气体通入到乙酸乙酯溶液中，由于乙 酸乙酯溶液会吸收一部分盐酸气体，气体在溶液中具有相应的饱和度，可以通过称量乙酸乙酯溶液的重量的方式来判断吸收气体到饱和的终点，当溶液重量不再增加即为乙酸乙酯饱和盐酸气溶液)中，室温搅拌6h，有白色的固体析出，过滤，得到的固体减压干燥24h，得到最终产物9.6g。
取10g盐酸盐固体加入90g注射用水，制备得到10％的注射剂2，用于动物实验。
化合物9-16采用相同的制剂工艺得到10％的注射剂。
实施例20.
麻醉活性的药理实验：
小鼠实验，ED50及LD50测定
采用序贯法测定催眠ED50及LD50值。化合物1-9用注射剂1工艺制备乳剂给药，化合物10-16用注射剂2工艺制备相应水溶液给药。取健康合格的ICR小鼠，雌雄兼用，n＝10～20。小鼠通过尾静脉注射，10秒钟匀速注完；实验前经初步预试找出能导致动物催眠(或死亡)的大致剂量，作为正式实验时的中间剂量，采用0.8的组间距，往上往下分别再设2-3个剂量组。正式实验时首先从中间剂量开始给药，当动物被麻倒时，则降低一个剂量给药，若动物未被麻倒，至增大一个剂量给药，至到出现3-4个反复为至，分别以翻正反射消失或死亡为指标测定ED50值及LD50值。通过LD50及ED50值计算治疗指数(TI指数)。记录2ED50剂量下的催眠起效时间(被定义为正位反射的丧失)、催眠持续时间(也就是正位反射丧失的持续时间)和翻正至能行走的时间(行走至距离翻正地点30cm)。
表二：化合物麻醉活性评价
‘+’：麻醉活性一般；‘++’麻醉活性较好；‘+++’麻醉活性非常好
表三：本发明优选化合物与已知药物的小鼠ED50值、催眠潜伏期、催眠潜伏期、恢复到行走时间和治疗指数(n＝10)
麻醉的潜伏期和持续期在两倍ED50值下测定。
上述结果表明：本发明的化合物1-8相比相似文件中药物的水溶性更好(见表一)，采用大豆油作为助溶剂制备相同载药量的乳剂采用的各组分用量较临床上使用的丙泊酚注射乳要小。同时化合物9-16可制备为水溶性的盐，不需要加入助溶剂给药。
本系列化合物都具有一定的麻醉活性，其强弱在表一中以‘+’形式给出(见表二)，其中的优选化合物6,化合物7和化合物14的ED50值较丙泮尼地和其他专利中出现的相似化合物更小，麻醉活性更强。化合物6，化合物7和化合物14在两倍ED50下的麻醉持续期较丙泊酚略短，而和丙泮尼地，CN101698649中化合物1，ZL03802691.0中化合物2(AZD3043)，CN102863353中化合物4相比则有了一定的提高，分别为99.6±8.8s，108.7±10.9s和114.2±16.6s。虽然化合物6，化合物7和化合物14在麻醉维持时间上有力一定的增加，但是它们在麻醉苏醒时间上(苏醒后恢复到行走的时间)，依然表现出快速，稳定的特征(见表三)。
通过本发明化合物6和化合物7的药理实验结果与上市药物丙泊酚和丙泮尼地药效分析可知，本发明化合物具有比丙泊酚和丙泮尼地更强的麻醉活性，在麻醉维持时间上与丙泮尼地，CN101698649中化合物1，ZL03802691.0中化合物2(AZD3043)，CN102863353中化合物4相比更长，恢复到行走的时间更短，从而更有利于临床上的手术麻醉恢复。
最后说明的是，以上实施例仅用于帮助本领域技术人员理解本发明的实质，并不用于限定本发明的保护范围。

Claims (3)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其特征在于，所述的通式(I)所示的化合物或药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物：
化合物6：丙基2-(3-乙氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯；
化合物7：异丙基2-(3-乙氧基-4-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基)苯基)乙酸酯；
化合物14：丙基2-(3-乙氧基-4-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯。
2.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于麻醉镇静中的药物中的应用。
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