PT92303B - Processo para a preparacao de derivados de xantina - Google Patents

Description

ósts inventa refere-se a compostos que têm actividade f arma.co1óg i c a , a. composiçSes f armacêuticss que contêm estes

COmpOStOS , ã Uíí] pj”OCSSSO p'SÍ-S S prepar Ίΐ-:.ΐΰ o — z- , S' ~ LUCiUiJS L.C‘S e S uti 1 ização destes com pastos e composiçSes em medicina. 0 Pedido de Patente Europeia, Publicação Número 0 yly 531 revela certas 3~alqui1-xantinas que são descritas como sendo úteis para o tratamento da doença obstrutiva das vias respiratórias e da doença cardíaca. { A Patente Japonesa 55/136 231 revela certas l-(ciclo-ρ ro pi 1 meti 1 ) — 3,7—d ims t i 1 — ;<an tinas que têm propriedades farmacológicas úteis. A Patente do Reino Unido Número 1 441 562 revela certas 7-(oxoalqui1>-1,3-diaIqui1-xantinas que são descritas como sendo eficares no aumento do fluxo sanguíneo através do músculo do esqueleto. A GB-1 441 562 também revela certas 1,3-uia 1qui1-cantinas que são unicamente descritas como intermediários.

Foi agora descoberto que certas cantinas, algumas das quais caiem dentro do alcance da fórmula geral das xantinas f reveladas na GB-Í 441 562, mas que não são especificamente aqui W reveladas, têm propriedades farmacológicas especia1mente úteis e em particular mostram uma boa estabilidade metabólica.

Os compostos do presente invento são activos no aumento da tensão da oxigénio no múscu1α isquémico do esqueleto. Esta propriedade resulta num aumento do fluxo sanguíneo nutricional através do músculo do esqueleto isquémico o que por' sua vez indica que os compostos do invento são de utilização potencial como agentes para o tratamento da doença vascular periférica ta! como claudicação intermitente.

Us compcjstGS cie presente invente também têm um efeito de protecçãõ contra as consequências da inibição metabólica cerebral. Os compostos do presente invento também fomentam a aquisição de dados ou a recuperação que se segue ã isquemia do cérebro anterior. Os compostos são, por conseguinte, úteis no tratamento de desordens vasculares cerebrais e desordens degenerativas neuronais associadas com aprendizagem, memória e disfunções cognitivas incluindo senil idade cerebral, demência de muiti-enfarte e demência senil do tipo AIzheimer,

Os compostos do invento são também indicados como tendo actividade neuroprotec tcira. São, por conseguinte, úteis na profilaxia de desordens associadas com a degeneração n eu renal resultante de eventos isquémicos, incluindo .isquemia cerebral devida a paragem cardíaca, impacto e do mesmo modo depois de eventos isquémicos cerebrais tais como as que resultam de cirurgia 5/ou durante o nascimento de crianças. Em aditamento, o tratamento com o composto é indicado como sendo benéfico para o tratamento de desordens funcionais resultantes da função cerebral d is turbada que segue ã. isquem .ia.

Os compostos do presente invento também actuam como inibidores de fosfodiestere.se e elevam os níveis de AMR cíc 1 ico e são, por conseguinte, de utilização potencial no tratamento da doença de pele prol i f erati.va em mamíferos humanes ou não humanos.

Qs compostos do invento são também indicados como tendo activida.de broncodi latadcma e por isso são de utilização potencial no tratamento de desordens do tracto respiratório, tais como obstrução reversível das vias respiratórias e asma.

De acordo com um primeiro aspecto., o invento prepara c:n composto de fórmula (I):

r-:— y. •όϊ'.'·

R 2 ( I )

ou, onde apr c p r i a d o , um seu sal farmaceuticainente aceitável, ern que R1 e "n R‘:, cada Lici independentemente, representam u.ma porção de f órm u. l'a (a) : -(CH_) -A <a) iTi ou um inteiro — Λ — , | h — J- - 4- , b ou ό, A representa um lo ou não substituído:; e ε-m que m representa :ero r a d i c a 1 hid r o c a r b or.e t. o c .í pr a 1 c e n i 1 o su. b s t i. t u. í d o alquilo substituído ou não substituído, So substituído, alcinilo substituída ou j ou um •mu ) c o m o a c i m a d e t i η i - da.

Ctpf r t j ·; U U η f A! ' d o o ff: u'(. a. cid G η Li sTi 3<= U o a. 1 f cf, Γ íT,clu « Li t I. cimtí Π repr esen t am am bos cici lj itr? 1. 1 u e R- u n a 0 subs t i tu ído, alcenil O SLlb i. n i 1 o subs Λ. 4 X. , ·· _i L 1 1_ U. 1. Cj U OLl nãa subs ( a ) corno ac i ma. d0 f i n ido. de iàrmal Li ? ui iuS e acei t: a v ic 1 , ei ri Cll : que R r e ρ r e s e n ta a 1 q u i jj !.Π 0 t i tu í d 0 O Li não SU.bs t.1 tUÍ i tuído, O U uma porção d

ijbtú 'o;· Új -· fó rmula í I5 ou, onde 6.ΐϋ0Õ tS ·£< ceitável, em r-.l que R s Γ5Ξ-ΞΠ :aõ uma porção de fórmu1 a a > i -(CH.-,) 2 ítí em que rri representa zero ou um inteire I, 2 ou 3, A representa um radical hidrocarboneto cíclico substituída ou não substi tuídc!; e /vu R"' representa hidroQénio, alquilo C, , substituído ou não substi- - . . l-c> tu íd o5 alcenilo substituído ou não substituído, alcinilo C„ , substituído ou não substituído, ou uma oorcão de fórmula (a) 2-o c o m o a c i m a defini d o ,

Ma acima mencionada fórmula (I), as valores de R e R*" podarn ser os mesmos ou diferentes, contudo à ma is favorável se os valores cie R* e R"- forem os mesmos»

Um sub-arupo dos compostos de formula (I) aquele em /" V. que FU e RJ”, cada um independen temente, representam uma porção de fórmula (a), em que m representa zero e R' representa alquilo substituído ou não substituído, scpeciainente alquilo CA alcenilo substi tuído ou não substituído, sspecia 1 meπ te alcenilo , alcinilo substituído ou não substituído, es pecia 1 mente alcinilo , ou uma porção de fórmula ía) como definido em relação a R"’ na fórmula (I).

Um sub-qrupo dos compostos de fórmula (I) é aquele em que k ' e K* , cada um independentemente, representam uma porção de rórmula (a) , em que iv representa um inteiro i, 2 ou. 3 -.· R”’ representa hidrogénio,, alquilo substituído ou nãc substituído, especialmente alquilo alcenilo substituído ou não substituído, espec ia. 1 men te alcem. Ια .'I__ L : alcini !g sabsti. t.u.xdo ou nlo substituído, sspe·; i s 1 men te alcini lo C,- ! , ou uma porção de fórmula. ía) como Definido em relação a. R" na fórmu.la (I) ,

a 1 :;ui. 1 o C-, ... um grupo ciclaal-C_r_i_ ou um grupo

Adaquadamenta, A “aprsssnta um grupo substituído ou nao substituído, especialmente quilo C_,_^, tal como um grupo cicloalquilo cicloalquilo C-,_,

Em particular, A representa um grupo cic1opropilo, cic lobuti lo ou ciclopentilo substituído ou, espec i a 1 ;nen te, riflo substituído, ou um grupo cic lo~he;<.i lo .

Por isso, num aspecto particular adicional, A representa um radical hidrocarbonetc cíclico nSo substituído, tal como um q r u ρ o c i c 1 o a 1 q u i 1 α C~,_r-, n ã o s u b s t i. t u. 1 d o , e s p e c i a 1 m e n t e u m q r u ρ a cicloalquilo C-7_i_ nSo substituído, por eremplo um grupo ciclaal-quilo nSo substituído ou m;i grupo cicloalquilo nao substi tu Ído

Favora ve 1 men te , A representa um grupo ciclobutilo nao subs ti tuído.

i-1 r e τ e r i v elments , A re ρ r s s e n t a u m gr u ρ o cicl ο ρ ropi 1 o n K o

Substi. tuí dO . rido do invento, K~

Assim, num aspecto mai.s pra represeri tam ambos cic lopropi 1meti lo.

AdequaJaiiiei i te, m represeri ta cero cu o intei ro í ,

Fa.v'oi"ave 1 men te , m representa cero.

Freferivelmente, m rscresents.

Adequadamen te , K"' representa hid rogén io „

Quando R‘“‘ representa um grupo alquilo ele é preferivelmente um grupo alquilo substituído.

Quando R'"* representa uma porgão de fórmula (a) ele é adequadamente unia porção (a) em que A é cic loalqui lo C^._=, por exempla c ic 1 opropi 1 meti. I ; e em que m é adequadamen te 1 .

Adequadamente, R'"‘ representa alquilo C, ^ substituído

1 " ÍJ ou, menos favoravelmente, não substituído.

un; grupo Π ~ p Γ ΰ ρ I

Os grupos alquilo favorecidos para R'~’ incluem n-propilo, n-fcutilo ou n-hex.i. 1 c,, aspecialmente um grupo 1 o, lis soibstituintes opcionais adequados para um qualquer grupo alquilo, alcenilo ou alcinila o espec .i a 1 men te ,οβ. r-a um qualquer grupo alquilo;, incluam a. tá tris su.bs t i tu in t es , mas; preferivelmente um substituinte, escolhido de entre; oxi la ou um seu ecetal ou cetal f a.rme.c eut ic amen te aceitável, hidrcxilo cl; um set; éster farmaceuticsnen te aceitável, haloçárteo e nitrilo, esρec i.a 1 man te exilo e hi d ro;; s 1 o;,

Um substituinte opcional preferido para um qualquer grupo* alquilo á aquele em que o suba ti iuinte está pressente no penúltimo átomo de carbono do grupo alquilo, no a.tomo ca.rbono-Ξ de um grupo n-prop.LLo ou no átomo oarbono-5 da u;n grupe n~haxi-lo.Ds grupos alquilo subst 1 tu ido parti cu. 1 ares- incluem o ru.;.:· os 2-oxo- ou -2-hidrox;i. n~propi’c? grupos 3-oxo- ou 3-hidrox.i n-butilo ou grupos P-oxo ou 5- hidroxi n-bexilo, ou os ditos

derivados acetal ou cotai dos ditos gruoos oxilo ou. os ditos derivados éster dos ditos grupos hidroxi1 o.

Quando m repres e π t a zero, os exemplos tãvorecidos cia variável K'“’ incluem 2-oxopropilo e 2-hidroxi propilo.

Quando m representa um inteiro 1, 2 ou favorecidos da variável Rincluem hidrogénio, 2-h i d rο κ i p ro p ilo. 3, os exemp 1 os Z-oxapropi 3.a e

Ma.is f avoravel men te R"' represen ta um grupo 2--o;:opropi-i □ ·

Os compostos de fórmula ( I ) em que R~' representa hidrogénio, podem formai" sais· farmaceuticamen te aceitáveis» Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados sáo sais de ácido farmaceuticamente aceitáveis que incluem sais de metais, por exempla sais de sódio, ou sais de amine. orgânica tais como os preparados com eti1enodiamina.

Os sais farmaceuticamente acsitáveie sáo preparados utilizando processos convencionais.

Quando aqui usado, a termo 11 radical h i d r o c a r b ο π e t. o cíclico” inclui anel isolado e anel condensado, hidrocarbonetos ciclicos compreen-dendo até 8 átomos de carbono s;n cada anel.,, adequadamente até 6 átomos de carbono, f avorave1men te até 5 átomos de carbono, por exemplo 3, 4 cu 5 átomos de carbono, ou 6 u tomo s d e ·::: a r b o η o »

Ca substituintes ορcionai radica 1 hirirocarboneto a b o mo de huiορίηιο, a d s q u a cíclico incluem um grupo utí uua i qιοί u m alquilo ou

Numa forma favorecida o radical hidrcrrarboneto cíclico é ndo substituído.

Guando aqui usado o terso "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada que confim de 1 até 12 átomos de carbono, adequadamente de 1 até ώ átomos- de carbono por exemplo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.

Quando aqui usado o terno "alcenilo" inclui grupes alceni lo de cadeia linear ou. ramificada que confim de 2 a. té 12 átomos de carbono, adequadamente de 2 até 6 átomos de carbono per exemplo 2, 3 ou 4 átomos de carbono.

Guando aqui usado o termo “aloinilo" inclui grupos alcinilo de cadeia linear ou ramificada que confim de 2 até 12 átomos de carbonoadequadamente de 2 até ή átomos de carbono por exemplo 2, 3 ou 4 átomos de carbono.

Os derivados acetal adequados de um qualquer grupo o x i 1 o incluem derivados acetal f armaceu. ticamen te aceitáveis

i _ L incluindo por exemplo os acercais preparados por alcanóis C1 espec.ia 1 mente os preparados por etanol.

Os derivados ceto adequados de um qualquer exile incluem grupos acetal farmacsubicanencs aceitáveis incluindo po^ exemplo os prepsrades; por 1,2-di-hidro >; itetana ou 1,3~di---h.iòr'u:;.:--piro pano ..

Ds derivados hidroxilo incluem éster eer;p ’ o os preparad ter adequados de um qualquer grupo fsrmaceuticamente aesitáveis inc1uindo por por ácidos ce:~bo:-:íl ‘1 -ó

Uertos compostas de fórmula íi) cu de 'fórmula (I' pOd G?fl; istir em ma is GG que uma forma estei 'somérica, estendendo— -se O in ven to 9. c i. d a Um9 destas formas quer como isómeros isola- dos qf i.er c orno 3.3 suas mi. s turas.

Quando .aqui usada, a expressão "doenças de pele proli-ferativas" significa doenças de pele proli ferativas benignas e malignas que são caracterizadas por divisão celular acelerada na epiderme, derme ou acessórios a estas, associadas com incompleta d i. ferenc iação de tecido. Tais doenças incluem: psoríass, dermatite atópica, dermatite n?o especifica, dermatite de contacto irritante primária, dermatite de contacto alérgica, carcinomas celulares escamosos e basais da pele, ictiose lamelar, hiperque— ratose apidermolítica, queratose induzida pelo sol pré-maligna, quer a tose não maligna., acne e dermatite seborreica em humanos e dermatite atópica e sarna em animais domesticados.

Os compostos do invento estão de preferência em forma i ·-. i mac au 11 c a men t e a cia i i a v e i. . ror forma Tsrmaceuf soemen te a c es á.— vel quer —se dizer, in ter' alia, de um nível f s.rmaceu ticamente aceitável de pureza excluindo os aditivos f armacãu ticos no riria is tais como diluentes e a.gen tes de suporte, e não incluindo material considerado tónico nos níveis normais de dosagem. Um nível farmaceuticamente aceitável de pureza será qeralmente de pelo menos de 5õ ’L excluindo cs aditivos farmaçãoticos normais, preferivelmente 75 T,, ma is preferivelmente 9ê */, e ainda ma. is preferivelmente v5 . a 1 q u 11 o ΓΊ nt U!!I3 0 invento proporciona ainda um processo para. a. çao de um o o m s o a. t o de Tc.-rmu 1 a 1 1 , em que V rapraaan ta substituído ou não substituído, alcenilo substituído substituído, a1c i n i1o substituído ou não substituído p Uf Çc‘:J C Gf fórmu1 a (a) como definido acima em relação à fórmla

S- S π (6¾¾

Ο

(II) ff: qt. ie R *repre cento FT, como definido ern rslacSo à fórmli I í ΓΛί f i · 0 j—f j Pfi c o nvsrt ível para R * e R*"" representa R O ΓΠ O definido eoi r e 1 =r;Çcío è. fór/nula (15, ou us grupo a a o nv £ • rti vsl , coai r (r~, γγ>γ-.{'ί· o t o d o- f ó r o u 1 -a (I I I ) c efíi que k reρrese o t a R , CCÍBO 3.r ime. d efinido em r e i a c a o a / 0-f- 0 ~ [r- 0 — PPC 0 ^ ; un g riipo a el tivel e 5Í representa V. ..· u.n qrupo secaráve 1 e tCi 5 — depois di SCO, se requerido, a. realiza- çSa cie um ou iT,ais VJ -r. 0 ,r> q jj j 0 f-— passos facuItstivos: d.) a conversão qualouer •J a para R1 acu de R2a íii) a conversão ,._j __ r— 0’ -3. O Cr’ um como os· S ~t π 0 -f A ffi <_>·. | 3 > "J ) —t uq y- i i »Tj —. i i — u, i"~ Γΐ ~ [fj ” i~ . f' 1 3 d 0 '· I ) ? i-1

(i ν) a f ormaçfão de um seu sal fsnuaceaticamente aceitável,,

Adequadamente, X representa um átomo de halogéneo, preferivelmente um átomo de cloro. A rsacpá;::· entre os compostos de fórmulas ÍII) e (III) pode ser levada a cabo sob quaisquer condições convencionais adequadas, por exemplo quando X representa um átomo ds hal ogéneo, a reacçSo pode ser convenientemente levada a cabo na presença de uma base tal como um aleóxidc; ds metal alcalino, por exemplo et,óxido de sódio, ou de uma base orgânica, por exemplo tristil-aniina, convenientemente num solvente tal como tolueno, a qualquer temperatura que proporcione uma velocidade rie formação adequada do composto de fórmu1 a (I) , por exemple a uma temperatura elevada no intervalo desde 60 *c até 13O *C. 0 pre senta inve “ t o também pr opor ciona um P f~ L·/ u. cd 3 3 -_j p ci Y~ H‘. cl Π 0 j oaraçSo de um compos to de fórmul a ( I ) ou, on de apropr, de um seu sal farsacauti “ .0. men te aeeit ávsi a - d :liza;io por desi d · ~siacáo de um compos t C; de fórmula ( IV ) : 0

0

ΙΞΓΠ CpJ.0 Ft r<-f prtíb^f! ίΐβ. R t, L. ΟΓΠ!_· d '31 1 Γί Í Q '-J í=fíí! I 0 1 βΛ_ 5t_: A fórvTíLli^ ( I ) , ou um grupo convertíve! a R" o R*"‘ representa RJ~, como dei'xπ ido em γθ I eçSc e. Tormul-e \ ι ) ? ou um grupo a eie convsr" tível, A" representa -NO ou -NH.CHO e A"~ representa -NH.CH^ 1 2 . ou contanto que quando A é -Nu entáo A é -NrLui-U e quando A" é -NH.CHO então A"" é NH_,; e depois disso, sa requerido, a realização de um ou mais dos seguintes passos facu 1 tativos: : -Ti :Zf (i) a conversão de qualquer grupo R^w' para R“ e/ou. de R"“" para F:r ; (ii) a conversão de R'-'* para R'"‘; (iii > a conversão de um composto de fórmula ·: I > para um outro composto de fórmula (I); e (iv) = e requerido, a formação de um seu sal farmaceutica-men te aceitável. A cio I io aç ,5o por desidratação de um composto de fórmula (IV) pode ser levada a cabo sob quaisquer condiçSes adequadas. As condiçóes favoravelmente escolhidas são aquelas em que a água formada é removida da mistura reacciorial e, por conseguinte, a

remoção A geral mente levada a cabo a uma - cc ;(i -j_, -.rí j" -.rf L L[ F -3. rd X ci1 V rd. L/ Fί l_l ,Tl interv a 1 o desde 1V õ C a t R 20v °C, tal como Ff o interva! o d e c d c i se 0 até 190 ’’'C

Num aspecto do processo, espsc: i.a 1 men ta quando A* ώ —NO ^ ^ e " i -.o a — — --, u r a...^ c s 1 evada a. caco rum solvente iíTíISCívs.1 com agua, tal como tolueno, a uma temperatura de refluxo do solvente, sendo a água reínovida utilizando um separador de água.

Us valoras adequados respec tivsmen te„

a R la.

R

Ί incluem R" e K 1 3 ”· r, i respí

Os grupos adequados R1"' e R"~"' carivertive.Ls para FR e R“~ iv amante, incluem formas protegidas dos grupos apropriados ou grupos de protscgSo ds azoto tais como grupas ben2ÍI0,

1 ,-h ^ 1 O

Quando R w‘ ou R"~'" são diferentes de FR ou FR' respecti-vameate, as conversões acima menc ionadas da R ” para R" a ds

para R pode ser levada a cabo utilizan d o o procedimento convir! - eionai apropreado., Por e;;smplo quando R la r,2a , ou n. ) repres a nta um g rupo d e ρ rotecçáo d a a z o to, t a1 como unt grupo benzi lo, a Q Γ Li p D de protecção pode ser removido usando o processo convencional apropriado, tal como hidraoenaçSo catai .ítica, e, para efec tivar a 1 2 formação de R' (ou R*"} , o produto resu 1 tente pode ser feito reagir com um composto de f ór.mul a (V); X- ( CH_, ) -A ÍV> U f’! em que A e m são como foram definidos em: relação á fórmula (I) e X representa um grupo separável , tal como haleto, per e;. ernplo brometo ou iodeto, í

As últimas conversóes levadas a cabo usando condiçSes de Preferive 1 men te Rlet reorc R·'1 representa um radical hidroc f órmu 1 a ( a.) , Pref er i ve 1 rnen te r-"~ '·’ repre FR' representa um radical hidroc acima mencionadas podem ser alqui la.ção con venci on ais. senta FR , especialmente quando arbonsto não subs ti tu.ído de senta R“~ , espoo ia Isen ta qua: Ί d G arbeneto n ão a; bs t i. tu í d o rjrj fórmula (a).

Lis valores adequados para R" ' incluso R ,

Os grupos adequados R~convsrtivsis para grupos R inclusa* formas protegidas ds grupas R~, t?r έ particu 1 armen te adequado que R represente um grupo convsrtivsl para K para valores de K tais como Sí.guí. í.o subsci"-tuído, aloenilo substituído ou. alcinilo substituído ou uma porção de fórmula ía? em que o grupo A é um radical cid 1 os. 1 qui. 1c substi-' tuído*.

As formas protegidas de grupas R' incluem os que incorporam grupos de protecção convencionais por exempla grupos de protecçao acetal ou cotai , quando R'~' representa o:-:oalqui 1 o, ou grupos de proteccSo éster quando R'"’ representa hidrovial qui 1 o

Os grupos de protecçSo acima mencionados podem ser removidos usando processos convencionais apropriados, por evsmpio um grupo estai ou. acetal popde ser removido pela ut.í. lizaçac* ide hidrólise básica suave. impa bempre que apropriado, em esoec. tos- de fórmula (I ) , em que k 1 R‘ 1 pai-a a creparsçãc de sao diferentes, um de la ou K2a t Plla . , r, , espec ia .*. me π te R , no composto (II) ou. no composto « -Λ (IV) pode representar hidrogénio, as variáveis K“" e R*”·' podem f ~ então ser convertidas, independentemen te, em R * e R*- , cor* forme apropriado.

Uma forma preferida. do processo para a prepara compostas de fórmula (I), ou onde f armaceuticamen ta aceitável , am que *preen dí c icIi zacao por fórmula (IV) acima definida em qu _ — Ir _ dssidn n c apr !.jpi‘ 1 3. li de um seu sal P1 a R~* são d í f a VST"; tes ό a c •ao da um composto da 1 α ínenos um de entre R'LÍ"" e

" ·' i R1"' representa um grupo azoto pro0ag λ; s depois disso á removido um orupo de protecoso de ;oc:o e o composto resultante é tratado com um composto da formula (v) acima definida; e depois disso, se requerido, a realização de uni ou mais dos seguintes passos facultativas: ,, 1 a

para RJ ; OU d í {i) a conversão de qualquer grupo para R « como foi·' í fecosuPr' i.o; (ii) a conversão de R'"’’-" para P'' ; < iii) a conversão de um composto de fórmula <I) para um ou tro composto de fórmula <I); a < iv > se requerido, a formação de um seu sal farmacêutica— mien te acsi tave 1 „

Preferivelmente, na última reacção acima mencionada no 1 ^ 1 ^ ^ composto de fórmula (lv), R ' representa R1 e R^"' representa bencila. um composto de fórmula inc lui as cqn v e rslss í?rn outro valor de Ff, tal A conversão acima mencionada de (I) para um outro composto de fórmula (I) que um valor de R é convertido para um como :

Cd ) :"i : i ' / '£· r -· cl O dc um composto de fórmu1 a (I) em gus P ~ reρrssan ta hidrogénio par a composto de f 6 rma 1 a 11) em pus R ~ é diferer f a. -j ai h id rmçsni t; a converivaCi de um rompeste de f ó rmu1 a (I> en q i j. e P " re ρ !"es en ~ a um grupo o soa 1 qu 11 o pana um composto

de formula ÍI) em que K"' representa um grupo hidroia 1 qu:i lo;e (b) a conversão de um composto de fórmula (I) em que R’~’ representa um grupo aicen.ilo para um composto ;.,>t de fórmula (1) em cus R~' representa di-hidroxial- q u i 1 o .

As últimas conversSes acima mencionadas (a), íb) s (c) podem ser levadas a cabo por meio do processe; convenciona 1 apropriado. Por exemplos a convarsão !aí pode = er levada a cabo sob as condições discutidas acima para a reacção entre oa compostos de fórmulas (II) e (III), A conversão (b > pode ser levada a cabc; pela r edução do grupo oxoalqui1 o com um agente de redução apropriado tal como boro—hidreto de sódio, num solvente adequado qualquer, por exemplo metanol, convsnientementa à temperatura ambiente, A conversão < c > acima mencionada pode ser levada a cabo pela oxidação do grupo alcenilo para o epóxidc que pode ser aberto hidrol iticanente para dar o reouerido di-hidroxiaIqui ia , / ou a di.to grupo slcenilo pode ssr directamente oxidado para o dito composto di—hidroxilo.

Us agentes de oxidação .adequados incluem permanganato de potássio, peró-xiclo de hidrogénio de t—butilo, tetrónida cie asmxo s benzoato de prata, a a abertura do epóxido pode ser conven ientemen te efectuada por traisnente com ácido ou. base aquosos, b protecção de qualquer qrupo reactivo ou átomo, tal f~i a ^όi,.,:--.1.c o ce an ti.na pote ser levada a caco em

U O s

MV! ! ig g gs- upub ut' pru uesi-iyc-.o puutífn prsyetr p r o c e sso c q n v e π c i ο η a1 ; ί“'ϋ V ^ .· !zf ΓΠ ρ lo, 1_i gru pos de pr otecção Π-ben zilo pcdíêf preparados por trat amen t o QO composto -S. 0' rop Γ i .3. d η d 0 fórmu1 a c0m cloret0 de benz 110 n a pre s e r1 ç a d e U Π» ·?> b S S S t <?v 1 como t r 1.1 a τη i n a . Os qr u p 0 s de pro te c 0 ·£?. 0 N-ben z i lo rodem ser removidos (II) til- por ca cobre um catalisador adequado, tal cama hidrcq en0 ção c a talíti paI á.dio agbre carvSo coíTio 0teηoI conv0nisn tratamento com cl ore iamρ 0 r st tur0 a;tío 10π ta « v e q s t a 1 activado, n u (Ti s 01 ven te a d e q u 0 α 0 tal temente a u.iiia te íTi p e r a t u r a e 1 e v a d a, OU por to de alumínio ã.n i d r0 em ben zen0 ç.Pr O Λ

Do mesmo modo. um grupo c κca 1 ouilo pode ser pΓΟ teQ i d 0 orno um grupo cetal por i- ... - i- -----L. 1.. ! Μ _ -V. ! : 1 — t ! I_ ' com um álcool apropr lado num 01vente inerte, ta 1 com í_ ;<i leno ou , altsrne.tivam0n 10 , usando o 1 c 0 01 c 0 m 0 s 01 v 0 π t 01 n a presençaa de um catalisador é c i d 0 tal 01T10 áeido p— 101 ue nossu 1 fónico, a. u. m a t e m ρ e r 0 t u r a e 1 0 v a d a . 0 e t. a 1 ρ 0 d e s e r r e m 0 V1 d O pela utiliza cão por métodos de h i d r d· 1 ise de ácido convencionais.

Us cDQpustjb de fórmula partir da compostos de fórmula t ò rmu 1 a ( I ) . Será. a ρrociado oue a 1 uti 11: and- nrc

H j i 3

(II), aqueles em que ti*" e R" reortístín tam l··!1 e R’’" raispsi. Li vames i— te, sejam de facto compostos de fórmula (I).

Os compostos do fórmula (Iv) em que A‘ representa ~NH.CHO e R~ representa -MH.., podam adequadamen te ser preparados a partir de um 6—amimo—ursci1 de fórmula (A) de acordo com o seguin t.e esquema :

NaN02/HC00H ->

Reduz No para NH_ com, e.g. v ^ , ditionito de sodio

(C) 0 O

em qu.e ;··' e Kl" fórmula ( I I ) „ s r.;e r r r i_ m cr. forem definido em reiacKo s

Adequadamente, esquema de reacção acima apropriadas. Num aspecto 6-amino-uraci1 (A), via a.S CundíCoeb do í híllÍj usadas no mencionado sáo condiçóes convencionais preferido do processo, a convsrsSo do (35 e (C) , para o correspondem ta composto

rj 0 -f Λ f m}_!_ ]_ .51 ( T y ) q .3 C ,1C 1 i. Z. 8, C 8. C

C Ο ΓΓi p D E L D uS t ά Γ jTí U 2 8 ( I ) Ξ- 8 D Z Π 3 ΓΓ; 0 Γ; d E DE' 1 8 UtiliZdÇcíO ΠΡ UÍU s1. d o e t o r γγϊ u. 13. i v ) p 3. r a o 3 n -á. 1 o o o a o d e l·!. r e d ο γ e c: k rc \

'iU i i i i Π ! ·_' λ i J s 6 ~ a. rn i π o ·· •uracis de fórmula (A) podem eles pró- d P r e ρ 3 r a. d ο 3 p tr* j. u métode de V» Pãpssch a E.. F - Schr odsr g. Chem., 16, 1879- 90 (1951), ou. Yozo Dhtsu Bu 11 C hem . 1

u composto de t órmu i \ i V ) fíi Cj L.E ri rspr esenta -NO E h"~ representa poda icnvanientemente ser prepa; a d o ci partir de um ó-amino—u - r— “ 1 da fórmula (D), u E* 3 -□rdo CCmTi O sequ.irite esquema de reacção: /

0

1 -. em que R a R'-"' são como acima taram dsíinido3 sm rsiaçâo â; fóríDU la (II).

Adsqaadamente, as condições de reacqao usadas no esquema acima mencionada são as condições convencionais apropriadas., por exemplo as usadas no método de H» Soldner, S. Dietz e E. Carstens, Liebigs Annalen der Chemie, ó?l. 142-158 (1965). 0 ò-claro-uracil de fórmula (D) pode também ser preparado de acordo com o método de Dietz et al.

Ds compostos de fórmula (II) são úteis como intermediários e, concordantemente, fazem parte do presente invento. Alguns dos compostos de fórmula (II) possuem ac.tiv.idade farmacológica semelhante à dos compostos acima mencionados de fórmula (I), especialmente aos compostos de fórmula (II) ("o subgrupo relevan-te") em que representa R* , R"* representa benzi lo e representa R~. De acordo com isto, o presente invento prepara os compostos de fórmula (II), especial, mente o subgrupo relevante; e, ern aditamento, as composições- fannac?uticas que compreendem estes compostos e métodos de tratamento e utilizações destes compostos (análogas as composições, métodos e utilizações aqui mencionadas em relação aos compostos ds fórmula (I)) sSo aqui englobadas, U presente invento também prepara uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou, onde apropriado, um seu. sal f armaceu ticamen te aceitável e um aqente de suporte tarmaceuti.camen ta acei t-âvel . As compos igoss podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, supositórios, pós recor-st i tuí vei s , ou preparações liquidas, tais como soluções ou suspensões orais ou parentéricas estéreis.

De maneira a obter—se consistência de administração é preferida que a CDmpcsiçSo do invento esteja na forma de uma dose un i té.ri a .

As formas de apresentação da dosa unitária para admirai nistração podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter exci- pien tes convencionais tais como agentes iigantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivini1pir-rolidona;; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, pmt amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou g1icina; lubrifi-

Vi. cantes para comprimidos, por exemplo ssrearato de magnásio; desin teq ran tes , por exemplo amido , pol ivini 1 pirrol idona , g 1 .icolato cie sódio e amido ou celulose microcristal ina; cu agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis tais como sulfato de sódio e laurilo.

As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, de enchimento, de fazer comprimidos ou seme1antes. Podem ser usadas operacóes repetidas de mistura para distribuir compiatamente o agente activo nas composições que empregam u.ma grande quantidade de s.qentes de enchimento .

Tais operaçoes são como de costume convenciona.is na. técnica. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular c om um reves t i.men to entérico,

D c ο ίο o a q ente s d e

As preparações líquidas orais podem estar na forma de, par exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com á.oua ou outro veiculo adequado antes da utilização. Tais preparações Liquidas podem conter aditivos convencionais tais \

suspensão, por ensmplo sorbitol, >:aropp, meti Icei u.l ose , gelatina, hidroxietiIcelulose , carbcximeti1celulose , gel de estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes de emulsifi— cação, por exemplo lecitina,, manco 1 esto de sarbitano, cu acácias veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de ame η o a , óleo de coco fraccicnado, éster s s oleosos tais como és tertas de glicerina. propi 1 enog 1 ico 1 ,, O u. álcool etílico? c on se?'vante s, por exemplo p-hidroxibenzoato de meti lo ou propilo ou ác i d o sórbico; e, se desejado, agentes de ar ornati cação ou de coloração convencionais.

Para administração parentérica, as formas de dosagem unitária fluidas são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, e, dependendo da concentração usada,, podem ser quer suspensos quer dissolvidos no veículo. Ma preparação de soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecçao e esterilizado por filtração antes do a. m p o 1 a a deq u a d os e d a sei a cem. ν' a. n t a j o s a. mi e n te, ρ o tí e m s s r adjuvantes tais como um anestésico agentes de tamponização. Para. aumentar enchimento num frasco ou dissolvidos no veículo local , um conssrvante e a estabilidade, a composição pode ser congelada depois do enchimento no frasco e a água removida sob vácuo„ As suspensões parentéricas são preparadas su.bstanc xa 1 mert te da mesma maneira , exceptu.ando que o composto é suspenso no veículo em vez de ssr dissolvido, e a esterilização não pode ser conseguida por f 11 tração „ 0 composto pode ser ester iliia.do por suposição a óxido de et i leno antes de ser suspenso η o veícu1o estéri1. Vantajosamente, é i n c 1 u í d ο π a suspen sSo í.iín agente tsnsi oac t ivo dl; molhaste para facilitar ·.·, distribuiç 'á O uni forme do composto

As composições podem conter desde 0,1 X até ?? % por peso,, preferivelmente 1Θ—6Θ X por peso, do material activo, dependendo do método de administração,

Os compostos de fórmula (I) ou, onde apropriado, um seu sal farmaceuticamente aceitável, podem também ser administrados corno uma formulação tópica em combinação com excipisntes tópicos convencionai s. exemplo, LJ U S L CTj a d i. ti vos ajudar a formu1aç tiveis, o 1 e í 1 i c o

Ao formulações tópicas podem ser apresentadas como, por pomadas, c remes; ou loçSes, pensos impregnados, géis, ("sticks”> de gel , spray e aerossóis e podem conter convencionais tais como conservantes, so1ventes para penetração da droga e emolientes em pomadas e cremes. As Ses podem conter agentes de suporte convencionais compa-tais como bases da pomada ou creme a etanol ou álcool para loçSes.

As f oiomulaçóes adequadas para creme,, loção, gel, bastão, pomada, spray ou. aerosol que podem ser usadas para ruemposto3 de fórmula (!) ou, se apropriado, para um seu sal tarmaceu11camente aceitávs1, são formulações convencionais bem connecidas na técnica, por exemplo, como descritas em livros de texto padrão de fármacos e cosméticos, tais como Harry's Cosmetico logy publicado por Lecnard Hi11 Books, Remingtcn's Pharmaoeuti — cal Sciences e as Farmacopeias Britânica e dos E.U.A..

Adequa,"lamente, os compostos de fórmula (I) ou, onda <... o íTí u r e e π d e r S. o tavora ve1men —

apropi- iado, um seu sal farmaceuticamente aceitável, desde cerca de 0,5 até 20 % per peso da formulação, te desde cerca de 1 até 10 X, por exemplo 2 até 5 X

Q inventei ta π (bem proporciona um método para o tratamento de desordena cerstrovasou 1 aras e/ou. desordens associadas com senilidade cerebral nos mamíferos, incluindo humanos, que compreenda a adiiiinistrâçSo ao sofredor da uma quantidade eficaz e não tóxica de um composto de fórmula (I) ou,, onde apropriado, de u.m seu sal farmaceuticamente aceitável. Q invento proporciona ainda um método de tratamento em mamíferos, incluindo humanos, de desordens vasculares cerebrais e desordens degenerativas neuronais associadas com aprendizagem, memória e disfunções cognitivas incluindo senilidade cerebral, demência de mui ti—enfarte e clemência senil do tipo AIzheimer, que compreende a administração ao sofredor de uma quantidade eficaz e nác tóxica de um composto de fórmula (I) ou, onde apropriado,, de um seu sai farmaceuticamente aceitável. □ invento proporciona ainda um método de tratamento em mamíferos, incluindo humanos, da doença vascular periférica que compreende a administraçã a ao sofredor cie uma quantidade eficaz e nãto tóxica de um composto de fórmula 11) ou, onde apropriado, de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Ainda num aspecto adicional, o presente invento proporciona um método para o tratamento de desordens que resultam de u.m even Lo 1 squemeo em mamí τeras , especia 1 mente humanos, método ases que compreende a administração ao sofredor de uma quantidade eficaz e não tóxica de um composto de fórmula (!) ou, onde apropriado, de um seu sal f armaceut ic amen te aceitável, ue vê: i í.o ::: i. *-cjus11<i i Dz i" s 1 s van s s 11 η. 1 lU';i) 1 aqasi:i i a cerebral causada por paragem cardíaca e por impacto e também inclui a isquemia cerebral que poda assaltar da cirurgia

Também deve ser mencionada a esquecia cerebral que pode ocorrer em recém—na.se idos durante o nasc imen to .

Num aspecto, as desordens que resultam do evento isquémico incluem as desordens associadas com a degeneração Çíífi n eu renal que segue o evento isquémico.

Num outro aspecto distinto mas relatado, as desordens que resultam do evento isquémico incluem desordens funcionais que ífT"? resultam da função cerebral disturbada que segue ao evento v^. isquémico, tais como desordens da fala e da locomoção, desordens sensórias, a perda de habilidades sociais e outras tais como desordens comportamen tais associadas com o período pós-isqu.émico.

Noutro aspecto, o presente invento proporciona urn método para o tratamento da doença pro1iferativa da pele em mamíferos incluindo humanos que compreende a administração ao memí f ero em necessidade de tal tratamen to de uma qt..tan tida.de eficaz de um composto de fórmula (I) ou, onde apropriado, de um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também proporciona um método para o r tratamento da obstrução reversível das vias respi.ratórias s da v.” asma em mamíferos incluindo humanos que compreende a administra ção ao mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantida-de et xca.z de um composto de fórmula (I) ou, onde apropriado, de um seu sal farmaceuticamen te aceitável. A dose do coííipos to usado no tratamento de tais desordens v arcará da maneira usos a 1 com a gravidade das desordens, α peco do sofredor e a eficácia relativa do composto. Contud O , !_ O!!! ·-·- guia geral, as doses unitárias adequadas podem ser de 0,5 até idud mg, por exemplo 0,5 até 2dõ mg 5 e estas doses unitárias

podem ser administradas mais do que uma voa num dia, por exemplo duas ou tr?s vezes num dia, de maneira a que a dosagem total diária para um adulto de 7Θ kg se situe num intervalo desde cerca de 1 ata 1Θ0Ο mq , quer dizer num intervalo desde zerza de 0,02 até 20 mg/kg/dia; e esta terapia pode prolonga*·—se por várias semanas ou meses.

No intervalo de dosagem acima descrito, não foram indicados nenhuns efeitos tóxicos para os compostos do presente * inven to .

Num outro aspecto o invento prepara um composto da fórmula (I) ou, onde apropriado, um seu sal farmaceuticâmente aceitável, para utilização como uma substancia terapêutica active.. 0 invento proporciona ainda um composto de fórmula (I) cu, onde apropriado, um seu sal farmaceuticemente aceitável, para utilização no tratamento de desordens vasculares cerebrais; s desordens degenerativas neuronais associadas com aprendi zs.qem, memória e disfunçóes cognitivas; inc 1 uir,dc seni 1 idade cerebral, demência de mui ti—enf arte e demência senil do t i po AI zhei/ner e/ou (' desordens resu.l tantas de um evento isquémico e/ou. doença vascular V;.. periférica e/ou doenças; de pele prol iterativas e/ou obstrução rsvemve 1 das vias r s s p z r a t o rias e/ ou asna.

Noutro aspecto,, o invento prepara um composto de í· fórmula íl) ou, onde aproprias/;;,, um seu sal f armazeirticamen te aceitável, para o fabrica de um medicamenta pare o tratamento cie desordens vasculares; cerebrais s desordens; degenerativas; neurc-nais íssocisclas coir; aprendisageir, memória. e d.isfunçSes coqni tivas incluindo senilidade cerebral,, demência de mu. 1 ti-en farte e demência senil do tipo Alzheimer e/ou desordens resultantes de um

w 0 γί ’Γ r E ·> c: r»; ! 0 ít, da Γ' “·, r Ί T Γ ! r

Hc: çSes seguintes ilustram a preparação d I ! I f í '—. . f-*| i. n termsd i á r i o r?nsγλ- t

h 0 íl! D 1 O 1 i , 3—D i — c i c 1 oproo i 1 ms t i 1 — >: an t i π a foi d rena rada usando um processo análogo ao descrito em C-hem. Be ri cinte 88, 130Ò--13Í2. -uracil foram dissolvidos em 1ΘΘ ml de formamida, em seguida i U f Lj X C Í 1J i ! -τ' o ~ >-> , -· -i . · - &v·

Em sequida a mistura .. .!___ ro ' u.-, morc'iri de á c i d c! "f ó r m i c o c o m a g i t a ç 8 o , tre 1 o para violeta. a |T| 1. — t U r .τ*·. T ο X [ Í c .1 D nacios o, 1 q de ditionito de foi 180-190 *C e te 3 0 ÍTt i Π u t o s. 1 Pr s i x o x1 a do toi =· e p a r a d d d o r u a. e r e c r i s t a. lizado a partir de j: AC of

Depois tía cor tsr mudado da a q u e c i d a a f 4? 10 õ c e f o r a m sódio iNa_S_0,) em pequenas .o 1 ueno AH RMN (CDC-1 _)

(4H, 2d ) ; ppm: 0,44·~Θ,45 (bH, q); i * “7 o 1 / n i -f t.j __ '·, „ í -η o -» -r ' »- t ! i ' f ί 1 j.· í i· ,2 ( 1H 57 ( 2Ή , m ) ·, 3 , , i: \

Er'em Dl ο V 1 ,, 3-D.i -c ic 1 cbu t Hiiietil-isarp ina 1,3-Di~ciclobuti1 metil~xantina foi preparada a partir de 1,3-d.i.--cic 1 obutiImeti1-ò-amino-uraci 1 utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 1. 0 composto do título foi isolado como um sólido cristal ino, p?» f.. 191 °C,. S-i ruim ;í:dci_) ppms 1,0-2,3 Í.12H, m); 2,4-0 ,2 (2H, m ) ; 4 , í ò (2H; d; J = 7,ô Hz!; 4,21 <2H; d; J = 7,3 Hz); 7,76 ( 1H; d; J - 1,3 Hz, permuta com D.-,Ο para dar s) ; 12,7 í1H; br.s; permuta com D.-,0)

Exemplo__3 1,3-Di-cic 1oen t i 3. me t i I -h c; ina 1 , 3-D 1-c ic 1 o per· t i 1 meti 1 -de 1,3-d i-cic 1 cípen ti 1 meti 1 -é-amino-análogo ao descrito mo Exemplo 1 iso 1ado como um só1ida crista 1iηo, a.', tina uraci1 foi preparada utilizando um ρ recesso 0 composto do título foi P f - c-j;— 1H RMN iCpnU' s p pm ; 1 , 0~2' ,, O (16H , m > ; m); 7,78 (1H; d; J = 1,2 H:, (1H; br ,s; permuta com D-,0) „ permuta com

Í2H, m); 4,0 4,3 (4H,EM r - cr Γ c'. í J cr'. Γ \

hxemolo 4 1 , 3-Di-c ic 1 o-her i i mst i I - an tina 1,3—Di —c ic 1 o—hex i 1 meti 1 ->:a.H tina foi preparada a. partir do í , 3-di-c ic 1 o-hex i 1 met i 1 -à-amiriQ-uraci 1 utilizando u;n processo análogo ao descrito no Exemplo 1. 0 composto do título foi isolado como um sólido cristalino, p„f„ 237 ’:’C„ 1 H R3N ( CDCI) a jo pm:: ¢,,3-2,2 (2.2H, m); 3,35—4,10 ( 4H , m (dd>>; 7,73 (1H, s) ; 13,1 (1H; br. s; permuta com D._,0).

Exemplo 5 1 „3--Di-cicloorop.ilmetil-7-(2-o:<oprppil )-xe.ntina i , 3-Di-cic 1 opropi 1 meti 1 -7- ( 2-oxopropi 1 ) -xan tina , p . f . lá 1 '-'C, foi preparada utilizando um processo análogo ao revelado na. Patente do Rema Unido NQ 1 441 562: 5,2 q (0,32 íTiCi 5 de 1 , 3-Di-c ia 1 opropi 1 meti 1 -xan t ina foram ref luxados com 5õ ml de tolueno,, 4 g de trieti lamina e 24 ng de iodeto de sódio durante 5 minutes, Er: seguida foram adicionados vaqarosamente 3,7 ml de c loroacetona em duas pcrcSes durante 3 horas enquanto a mistura cie ra acçSo estava· sob refluxo» Após arrefecimento foram adicionados Ξ2 ml de água, a camada arganica toa. sapa-raia e lavaria duas vezes:, de cada vez som ml de uma. solução 2,5 N em hidróxido de sódio» t.m seguida camada oraanica foi lavada, coíií 50 ml de água ·:. seca sobre sulfato ;;s sódio anidro.

Após concentração ,, o precipitado foi separado por avado com éter da pe tròl so R©ndiraento: 3,3 g, aprox. 52 λ„

Vi RPiN ( CDC1 _ ) ;;

ppm .92-4,04 O , 3V—O , 54 ( BH , ti: ã g 1,1 B— 1,46 :4H:, 2 d Ϊ 5 5,16 (2H, o); 7,32 ( 2H , íT: í 1M . s ) H, l~:-:giTiplo & 1 ,, 3-Di-cic 1 obuti 1 medi 1-7-4 B-orcorooi i )-:;antina 1 3-Di-r i c 1 obu ti 1 meti 1 -7- í 2-GXDpropi 1 ) -ra.n tina f o i preparada a partir de 1,3-d i-c i c 1 obut 11 ret 11 -v; an t in a s cloroacs-tona utilizando um processo análogo s.a d tas cr.i to no E rompi o 5. 0 composto do titulo foi isola d.:;· como u;n sólido cristal ino, p.f„ 155 '"'C , K >· RHN (CDC1-? : ( 4,13 ( 2H ppm:; 1,6-2,2 (12H, m); 2,3 d; J = 7,2 Hz ) ;; 3,99 (2H;; d; í 3H, 7 7,43 í1H, s ) . 4-3,1 < : 2H, íTi ) 5 5,09 (ΞΗ , fi> }

txefTiD 1 o 7 ~ x i me·· 1,3—Di ~ cic 1 o p e n t i I m e- t i 1 — / — ( v—o /., gp r o p i 1 ) — ;< a π t i n a f o i

ppm: 1,1-2,O (lóH, a iTi ) <4H; <2H, 3ftlL'l0 8 'w 1,3-Di-ci c1o-hexi1 meti 1-7-(2- O D ΓO pil > — >; ι\ρ, t .1 n ·*?. f n í preparada a partir -·, j *Tr___-i ; -oiolo-heri ^ ... x. i 2 i i i ‘?f L .1. 1 -;ian ... ... T Ll! ! ci Cd u. 1 \J r Dac B- t o n a u ti 3. i z a n d d u m DrOCe?5i<SQ análogo ao Π (Sj a. Γ Γ ito no Eremplo cr 0 composto do título T O 1. 1 O .1 rido i; OiTíO L·. SÓ I 1 do c Υ~ X bi "h 3.1 2. Γ; Cj t P" < n Ή RMN (CDC1_) 3:Ti : -2h , (Ti .) ; <2H; < 3H, í ?H . —· -· * ·-· s ·— (?H ; ri : .1

í'r-% £ ·' 1 Εχ em ο 1 ο_9 1,3—Di—c ic lopen t i I met i 1 — 7 — < 2—hidrox i prooi 1 ) — xan t ina 1,3—Di— c ic 1 o pen til me ti 1-7- ( 2—oxopropi 1 ) -xantina foi. dissolvida em metanol e agitada durante 2 horas à temperatura ambiente com 5 equi.va 1 entes de boro—hidrato de sódio™ Depois disso, o solvente foi removido in vacuc e o resíduo foi repartido por dic1 arometano e água, A camada orgânica foi em seguida separada e seca sobre sulfate de sódio anidro. Após remoção do sol venta orgânico o composto do titulo foi cristalizado a partir de etanol absoluto como um sólido cristalino branco, p,f. 139 *C. H RMi-ί ( CDC1 _. > : ppm: 1.1-2,0 <19H, m); 2,1-2,6 (2H, s); 2,95 (1H; d; J ,2 Hz, permuta com 0,-0); 3,8-4,6 (7H, m) ; 7,59 Í1H, s) .

Eu-smolo lê 1 , 5-D i- c ic 1 o-hex i 1 - xan t in a 1,3-Di-cic1o-hexi1-xantina foi preparada utilizando um processo análogo ao descrito em Liebigs Anna1en der Chemie 6?1, 142-153,, ¢1905): •:á -1 1 ,3-Di-ci.c 1 o - h.P x i 1 — A — ,- * r· ro—>_! r.jr i 1 ; Uma mistur •ri ! l<-* 2,9 g <0,01. mo 1) dê ácido 1,3- d i-ciclo- hõ;i 11 bar b i túr i CG, 20 fn 1 de : 1 ore to de f os forilo e õ,l g de ácido o rtofosférico < H-.F'D4 ) foi r e f 1 li :x a d a d u Γί. nte 2 horas com aq i tação . Apóe remoção do e x c 0 5SC) de cl o r s t o de f o s f o r i 1 D por dastilaçá o, d resíduo o 1eoso foi tratado com áqua qelada e e;·;ti com d i c 1 o r o m e t. a η o

Após SECdÇííiii sobre sulfato de sódio anidro o reinação do solvente m vácuo, foram isolados 2,7 g de i ,3-Di-cic lo-he:<i l-ó--cloro-uraci 1 oleoso cru que fo.i em seguida, utilizado sem posterior purificação. b) 1,3-Di-cic1o-her i1-6-met i1aminc-uraci1: D 1,3-di-—ciclo-hexi1-ó-cloro-uraci1 oleoso foi dissolvido em 10 ml de etanol absoluto e tratado com 2,5 ml de uma solução aquosa de meti Iam:.na í 40 X p/p) a 70 °C durante 30 minutos.

Após arrefecimento, a mistura foi tratada sob agitação com um adicional de 20 ml de água,, o precipitado foi separado por sucção e dissolvido em metanol quente. Após remoção de algum material insolúvel , a s-oluç3o foi ccncent.rada e o 1 ,3 — di—ciclo — ~he κ i1-6-me ti 1amino-urac i1 foi cristalizado a partir de éter d i e t i. 11 c o .

Rendimento: 0,7 g, aprox . 23 %, p. f. 222 ,:'C. c > 1.5-21 — · " I o — her 1.I — s an tina : 0,33 g ( 0,0055 rol) de nitri tc· de sódio foram dissolvidos. em 5,6 ml de metanol . Após a adição de 1,0 g í ρ,μρρΞ mol) de 1,3—d i —c ic I o-he;·; i 1 —ó — me t i 1 amin o--uracil , foram gotejados õ ;i 54 ml de ácido clorídrico concentrado na mistura sob agitação.

Após agitação dusante 1 hora, foram adicionados 50 ml de água e o produto foi c tade com H0 ml de tolueno. Depois de secagem sobre sulfato d e s 'ó d i O anidro, a. solução de tolueno foi refl u k ada num separad ::· o d 0 água durante 2 horas. A SOluCHO βΓ refecida foi e;< trac tada com oõ ml de hidrórido ds 0· O d i. O 0 hiTi sec u jd a o c :HÍ 3 d ml Ce água.- rtpos filtração a fase aquosa foi 3.C idií ícada até pH 2: . 0 precipitado branco foi separada por S Li C Ç cl Ci 0 1avado com água,, Este processo de

puri.fic-ação foi em seguida repetido íi,e, o produto foi dissolvido em álcali e cristalizado em meio acídico) e o produto foi além disso recristal. izada duas vazes a partir de éter dietí 1 ico.

Rendimento; @ , 3 g , 20 V.. P, F . : 140 °C, 1H RnN (CDC1_): ppm; 1,0-2,15 (16H, m);; 2,15-2,65 (4H, m) ; 4,55-5,2 (2H, m) 5 7,74 <1H, s) ; 12,5 < 1H, br.s, permuta com D_,0 > .

Erem□1 o 11 1 , 5—D i— c ic 1 o— he ; i 1 — 7— ( 2—o roo ropi 1 ) - ;;an t ina 1.3- Di-cic 1 o-her 11-7-( 2-oropropi 1 ) -xan tina foi. preparada a partir de 1 ,3-di-cic lo-hexi l-:<antina e cloroacetona utili-zanua um processo análogo ao descrito no Ei-emolo o, u ru,rg.urfo cio título foi isolado como um sólido cristalino, p,f, 1B5 °C. 1H RnN CDC i ; ppm; 1,0-2,1 <lèH, m); 2,1-2,8 (7H, m); 4,5-5,0 <2H; m), 5,14 (2H, s); 7,46 í1H, s)» E rjemcjj^o_i_2 1 3 — I) i ·— c ic 1 obu t i 1 me 111 - 7- { 2-hl d ror 1 orooi 1 ; an t ir. a 1.3- Di — c ic 1 obu ti 1 me ti 1 - 7- ( 2-hid ro r i propi 1 ) an tina foi preparada a partir de 1,3-di-ciolofcuti1meti1-7-;2-oropropi1‘-nan t i n a. uti j. í. aai idlj coinpoíto do titi

9, 0 ri c*-h] f , 'h

( 1 « 5-Di—c.1 c lobutil-xan tina. ic1obuti1- mantina toi prepara da a partir de 6—s.mino—ur acil utilizar;· do um proc es3 0 a π á1 op o m pio 1 . 0 campasto do titulo foi isolado como

um sólido cristalino, p„ΐ. 173 °C f ? 6 ( 8H 1H, br ppm: 1,6-2,6 < 8H, m> ; 2,,8-3, o { 4H, m ) ; 7,77 í1H; s) ; 12,6 (1H, v; e (η d 1 o 14 na a par u- .L. u t i 1 i z a n d a u m d r o c e s s o c.o m ρ o s ΐ o d o tí tu 1 o i o i 67 ,;,C. i Imeti 1 — /—n-Drapi 1 Icprspilmetii-nantin né.loao ao descrito anr.ma foi prepara- no E;·: emolo 3. Π

pDffi M 0 ,, 3b-y .. £5 <BH, m 1 1-1 A" ? 1 -· i ·—··— ; i ?u • ·—·» « j m); 1,7-2,2 (2H; m Exbm pio H CT J. :J Ί ~j c I O bu f i 1 fτι ?-> f' i. i ”'~7—Π — n f··" o D 1 1 ** a n r i ρ /-

Hz > ϊ 1 ,, 3-Di-cic 1 d bu til meti 1 -7-n-propi l-x&ntina foi pi reparada a. partir de 1,3-di-cic lobuti lmeti 1 -;-;an tina e 1-c 1 oro prc! pano utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 5. 0 composto do titulo foi isolado como um sólido cristalino, p,f. 91 °C. 1 H RMN (CDC1_)s

... „ .. ,·% r-· cr i_ -» j J p I i ί II V i; -) \ Γ» T L η 'J M-r ) (14H, m) :,6-3,05 (2H, m > ; 3,vd~4,8 (6H; m) ; /,4a ( lf 1 3,7-Tr i-cic loorooi 1 meti 1 -;<an tina partir de í , 3—di-cic lop r a p i 1 m e ti 1 ~ x a n t i n a e c i c 1 o p r o o i 3. - c 1 o ro m e t a. n o u 111 x z a n d o u ;n μ r o c — = ·-> a f i a 1 o g o c·. u d e s c r i composto do t .í. tu 1 o foi isolado como um sólido cristal ino , ρ - Pj

ppm 0 • 1 , ó rn

Exemnlo 17 í — ( C .1. C 1 O u Γ D1 1 i 11 a 11 1 ) __,·— ~ p 7 í··. -i-i.-zir·. til-7- (3-o;-:cbu T ;j 1 ) - ~ :·; antina 5 q de 1-< cic1op ropilmetil>—7— (3 -o;·;obuti 1 ) -;<an t i foram agi.tados a A0 °C durante 2 horas com ·-' 5 8 q da brometo .: __ i ._ P. — .l. _ -r cr L. .1. C. i U fj*?} 1 Li i u fc.1 u W g de carbcna l*j ute* pu -ti =:·-=i j. D em 29 ml de dim· t i1f o rmamida (DMF). A mistura foi neutraliza d a com áeido clor drico e o solvente foi evapo rado. 0 resíri Ll D foi recebido •é. π li 3. / 3. c B131 o d e e t i 1 ο θ 5 >·' t r 3. c 1a d o p 3. r 3. o acetsto d 3? e t i 1 o . 0 produto foi em seguida purificado per cromatografia em coluna (éter). ' H RMM {CDC1. f E e m d la 18 3: 7,AI ( 1H, ei* =: is ( 1H , mi; 4 ,3.9 ( 2H , t, 3 ~ 7 ) ; 3,99 Í2H; d, J = 7); 2, O*. olí J-- < .L_t i n *— -J J = 7); 2,1? <3H, s)q 1,90 \ tíH -i m > ; 1 ,, 39 ( 1H , m > q 0,49 ( 4 H 4 m ) , 1 — ( Cic: 1 o p r o d i 1 me til ) — 3—c i c 1 o ae n t i 1 — >.< a n t i n a i - ( Cic1opre pi I meti 1 ) _____? U μ en til-/-( 3-o r: obuti 1 ) “T.ari T ina, 600 fig. foi t r -a ta. d a com 200 fnq de hidróKid O d θ O O t á 0 0- i o 1 y ml de etan ol á tom pera tara au'ib i en t o durante 1 hora. 0 5u 1 νΡΓι f Ij .1 0 ro ·= 0 r! u 1 da evapo 7 prí i r i on a d a á o li a. 0- C' Γ 0 S í d U. O 0 P ^ O d U t. O 1' G 1. E xtractad o côa· ac afato d e o t i. I c » A camada L; Γ U Γ1 Á. foi lavada com áqua, p — ,T, G |“r η Γ ^ s u 1 f 0. t o d 0 s ó d i o 0. π i d r o

S O 1 V 0Π t G foi θ V ·£?. D C· Γ •ado. 0 pr Oduto fCi.i cristaliiáQQ a parti r d p? ... ... .i---. r- ... t_ .r „ f 7« Vi RnM n: 5rl"n ) 0β í; 11,85 (1H, s, pe - r íT? U. t -:?. C ΟΓΠ D^CO ; 8, 13 UH, s> ; 5,05 <1H, m); 3,79 (2H; d , J ·- 7) » ' i-H-t ' H — * - - V L l t| m); 1,25 (1H, m); 0,40 (4H, m). firí c a 1 c . C 61,302 H 6,612 N 20,422 0 11,662 r 0 n c ο π t * U i 1 *- i- f" H 6,632 N 20,362 011,702 Eremplo 19 1-(Ciclopropi1 meti 1 \-3-( -i - ; r í-hex i 1 meti 1 ) 7 — í 2 *“ ο κ d -· d r o d i 1 ) — >: ant; i \ C i <_ i c ρ t d ρ í 11 * i “ 111 ) — / \ 2—u'; o p r ο ρ 11 ) —;! a n t111 a, 1,5 q , foi dissolvida em 20 ml cie DMF e em seguida, foram adicionados 32o mg de carbonato de potássio e 1,5 ml de bromoeti 1 cic 1 o—ha;-;a-no. A mistura foi api tatía. durante 2 horas a 30 ‘-'C. Adós arrefeci— (' 6...- m e n t o , f o i a d i c i o n a d a á g -; a s ο ρ r o d u t c de etilo. A camada orqlnica foi seca e □ produto c r i s o s o 1 v en t e f o i e v a ρ o r a d o , ρ « f » 144 '-"d . i ui ru u1' η ρ· τ cr; f ; ·( o o / ; '-;u m); 0,40 <4H, m) encon c; C 63,642 H 7 N 15,64! U .. . , ... "7 0 13,,402

ο - a ιί t i n a

Ullipc s> Λ. _ lD d u t i l Li 1 u foi prs □ a. r a l! : j a pa rtir 1 ) -7- t O — •oxapropi 1) -xantina Cl d p ti f O (71 G to d do um r*t y-r-'' 0 c 0 S- s 0 a n a logo ao descri J- _ ... nu pei. spiC produto foi obtido como um sólido cristalino; c.f. 155 ’:'C, 0 c Ή RMN (CDC1 _ >; ppm: 7 ,48 (1H, s) _ cr nir ; , u. u < 1H, m ) ; 5 , 14 (2H, s>; 3,85 (2H, d, J ~ 7) ; O TT / TLj p ·-’ \ ·—*ri n s); 2,00 (8H, m) ; 1 O ·* ^ 7 í 1H , m ) ; Θ , 4 (4H, m). C õ 1 c . C 61,807 H 6,71% N 16,96% 0 Λ. , ^ >_/·-.* /« encon t C 61,747, H 6„74% N 16,94% 0 1 4,56%, ( 1 — ({_· 1 c 1 ο ρ r o d i 1 ms 111 ) — 3—c i c lc~ h e i 1 m e t i 1 ~ / — 3 — . o bu t ’ "! > — -cantina 0 C omposto do t í. tlLí 1 ~·: f ΐ pr 0 0 a. r a d 0 por aq i ta.c Só d 0 1 CICIO Pr j—, ~ y 1 Γ*' ·*· *· mati 1-7-(3- O >- O OU til ) —>:ant i n a τ 5 π . - ~ -"π ''t t, 0 í ! ! J. J -1 b ν' omorne 1 1 c i. c lQ“he;<anc a 1” *—1 q de carb on a. t c j d 0' 0 01 é. 0 s i 0 em 30 m 1 d 3 DMF du >. _ X. 0 O nOlrd5 3 H D O avaporaç do solvsnts, 0 CCMipG sto d η f :·. Í1 Li :· 0 foi pu. r i f i c a. d c por c r 01T1 a. toq r ,¾ -f i a 0 o; c 1 < í n ^ / J. J____ ··. ·. td v · *

; r O 01 Este foi preparado a partir do COíttDOS to do Exemplo 21 , ' l,]Q _____ -i- ._ n p f Li ct L-Í.il ' 0 Π t O C O íTt ' .·%·;? pj η·. ,--t L-. - -i - >i i u r o -á .1 u D de potássio em 10 ml d e e t s π o 1 d u .rante 1 ho Γδ à tempera tura b.íxi bis nte. 0 c ompo sto _I ... L· 2 J_ ulo foi isol sdo ae uma ,Ti anaira anã 1 O Q 3. -5.0 F emρIo lo, ρ λ Í n 181 •-'C XH RMN ( d , —DfISO ) ; S: 11,85 (ÍH, s, per muta com Do0); 8 Õ 1 H - J- ( 1H, s ) ; 4 , 15 (2H , d , α = 7); 3, 79 (2H; d, j = 7) ; 1,4 0 (12H, m) ; 0,40 (4H, m) . c a 1 c . C 63,552 H 7,332 N 13,532 0 10,582 encont.. C 63,827. hl 7,327. N 18,512 0 10,642 * -

(m / - N,N'—Di-cic1oprop i1 meti 1-ureia, p.-f. 124 *U, fo μ Γ ta pã r a u -3 . utilizando um pro cesso análogo ao dsso't 11o em >J a lí r q Lhem u i tj ^ t D“C_ 1 í 1 0=· * ' i O 7 ÍCi7 ? !, 1 ’? J i 1 ; 68,2 g (0,634 mo1 5 de hidrnclor eto de cic 1 oprcspi 1 —me t.i 1 amin a em 80v3 ml de água foram tratados u —* m o q ds ri i d r o * ·. i c de sódio dissolvidos em IbO ml de água e a (Tiistura foi arrefecid até - i:·

Foram em seguida introduzidos lenta.mente atravéí tuba capilar e com agi 4» 3 ç'áa 33 g de fosgénia. /\ _ M 'c- f O i Θ. q 1 t B. d B. durante 1 hoi ra e, quando nec 05 Sá ãC Íu Í. Τ' iCâC ciO com HC1 Θ ? ^ M, o produto foi ext rac t me t: ano ae um "i { c; f: i r s depois de c o ííl i aro : >J, iTi B. Q U B B zp ú. cr*. _j .-r* iTl S O D Γ £ S Ll * T ai tl í sódio anidro o oroduto fo: ·_;b1.1d o a dós e va por aí;: 3o do so 1 veπ tí f- w A partir da aquosa podem ser obtidos fc) ο Π 3 -meti lamina ) . RMN ÍCDC1_.) r- ~ ' in „ m : 3, >·;9 í 4H, d); 4,óó (1H, br.s, permuta com U^U)r,

t cm. p r e μ «s r a. d a ->. par L i r c3 e drocesao e.náloqo ao descrito

Imst; N, N ' -Di-cic lobuti 1 meti 1 -urei c i c 1 o b u ti lmeti 1 a m i n a u. til i 2 a n d o u sn ri a. F" rμ a r a μ -5. 1 cristalino, p.f

0 COsTipOS

r» CO U U titula foi isolada como um

155 -'C XH RMN ( Cp Cl : (4H, m>; 4,59 (2Ή; br.s, ppm: 1,4-2,8 (14H, m); permuta com D_,0). P r e o arac 3o 3 N , N ' — L11 —c ic 1 open til met i 1 — urei a M,·! de cic1opentilmetilamina d e s c rito n a i- r ε ρ a r a ç á o 1 . Llfú S-ó 1 Í d O C í * 1. tr t 3 1 i η Ο , π u "f u. t i 1 i z ando lun í i. ρ v a μ cd. í“ a u a a ρ a ; o .11 ρ r o c 0 o· s o a n á. I o q o a <

u·,ι;μo = _Q u o L. J. a I O μι Ρ'Γί|\] { Γ;£,ρ 1 > - m); 4,5? í2Ή; br.s, ρ p m : .! _i 0 ;fj i_f d a t~ o ij, ^ !_j ]

/•V Ν , Ν ' — Ε> i —c i c 1α -u s c i c I o-· he ;< 11 met i 1 ami π a descrito na PreD-araçoQ 1 „ 0 um sólido cristalino, p.f. xi 1 meti 1-ureia. foi

ninando composto do titulo partir foi i s o 1 a d o c ο ιι> o

A P r e p a r a ç SI o 1,3-Di -c ic 1 opropi 1 meti 1 -6-aminourac.i 1 foi preparada uti 1 izando um processo análoqo ao descri to em J . Drc; . Chem. 16, 1879-1890, 11951); 22,6 q / fVI V ·..· «t 13 8 mel ) d a. Ν, N' — D i — c i c 1 ο ρ ropi 1 me t i 1 — u r e i a. ( d a P ra p a ra ç S α 1 ) f Q Γ suTi tratados com S m 1 ·. r , a·_ mo i / de anidridct acético e 14 q ( 0 1 A ^ mc 1 ) de acido cia n o ac Stic o a. 7 0 °C durante 2 horas„ r"'·" Depois de 1 arrefec imen to w o s. adição ri 0 15 m 1 de é.qua, V,.> forani aci ic ionados Q O - 3 3. gota v agaros amente •ÍL i-j ml d e solução aquosa a 5Θ 'L de Na OH para d êf! t r o da ínis 4 d» °C c om aq i t ã.c ão . Após agit a ç ã o d u r ante 1 hora â temo 5Γ stur a anbiente, f O i. A £? Γί * ,7. rt A ! ! <T\ Ά f*\ lucdo fo rtement 0 3.1 C a. 1 i n a e 0 r es i d u o o 1 e o s o fui LUidadosamen te lavado com 60 ml de áau.a. H / cí ·_ Cl t P. J i l~l 1 , ‘ resiouo semi. dicionado q o t a io o produ .to c . i d o f o i d , _ i- - -í 1.1. 3 U L 3. ·"». 1 1. _L U. . =· S O < V ' rí r ciyua c( 220 ml de

Rendimenta prox „ 'r r e p a r a c A o 6

am: :ií í,3-Di-cic1openti 1 meti 1-6-amiriouraci1 foi preparado ___J_ 4 _J__ kl h! ' J 4 _ 4 __ 1 _ L. : 1 .U 4 1 , 4 — . , .1. 4 1 4 . . _ _ _____ p Γ L I. I* Uni 1Μ ~ Γ4 “Gl~ u. .1 L. i U p te* Γ! L .i. .1 j Π t=? Li i U Γ síi ct U L 1 1 X ΖλΠΟ U Li.! i I μ 1" LU U =f composto do t1tu1 o

a náloq o a a descrito na P r e o a. r a ς 3 o 5 , D — 4( Λ. -- 1 .1 .4 | ,-Λ, Q o 1H RMN (CDCI.J: pprn s 1 Θ-2,6 ( IBP η ,ΤΊ } n ·_' n Cl1 '-J í *T ΓΤ η Ll f 1 — 1_> — 7 r, 4 (3H; m, 2H permuta com D„0) • R Γ !=- n a r a c % n ~7 1 3“Dl~r X L. 1,3 —D i — c i c 1 o- h 0 >' i 1 meti 1-6-aminouraci1 f o i pr μ -:r* Γ >- .i. Γ U 5 Ni~N' -di-ciclc — he ilmetil-ursia ut i1i Z c*. 1~ G o um a n á 1 o q o 3,n descrito na Prc oaração 5. Q conipos t O d o t isolado C. 17) ~i o Ll m 3 ó 1 X d o c r ' ξ talcno, p-f.. 135 -C.. p r e q a r ·£?. c o a τ'τ · -r __ benci1-xantina (Buli

Jap, 197: unem. Soc. ^ “7 1 —1 p. ^ Γ" • , / i ub* Pr ir \ 48 -

3 d i1 is ι i a d u = 1 6 ιΤι 1 de trietilamina. Fi-j f am tT,i sagu i --1 - U c* a d 1. c 3_ 0 π a. d 0 3 q cj c a a cí o ti s á rn i s t u. r a. 4 2,5 ιΤι 1 d e m e f 1 ! w 1 n i 1 »— ide tona e a mistur0. foi — —^ -f if (<4 -* j . ^-| * _J 4 horas, U solven ta f 0 i e a por a d O e a produto *f π .1. ! ι X i li 7^,*ln pur i f i.c ac 8o pos te rior. Ί i RrlN ( rj , -DMGD ) ; & - 11 , 3 O (1H, b, permuta com D„Q>; 8,Ô4 1* 1 H - > - "7 ~\7 <5H, s); 5,15 (2H , 5)5 4,43 (2H, t .1 = AO? ? “ — j ' \ " ·, 1 ? ·~ Ά 1 7 r-u. t d = 6,7); 2,16 í 3H, s \ P r e p a r a c 8 o 9 6,2 q de 3—ben z i 1 — 7— (3-cxobut.i 1 ) — >;ari tina. foram diss-ol — vid05 em 1ad ml de DMF. Foram adie ícnadus 5,3 ííiI de bromemeti1- -ciclopropana e 6,8 g d< e c a r h 0 n a 10 de 1:101á,ssio . A m i s t u. r a f o i agitada durante 3 TjD.Il 7· e Ein sequid a v e r t .1 d a 5 m é. q u a e ertractade. c o íti a c e t a t o solvente orgânico foi C Γ* D íTi á tD C, Γ- ir·. T X -.¾ -e iT{ D O i Ll Γι X. v a p o r a cí o de et.i lo . )uri ficado 1 - ( Cie 1 Qprcpi I .Tteti I ) -5· 7~ ; 3-o;·;qbuti 1 !-xantina H’

i — ( L- "* f 1 π q π ϊ til )-7-( 3 6 y d tf 1 —l. 11. I u μ ,-— — 4 7 _ _ A. J 1 I Γ up .L i ΓΠ 0 *_ 1. i ) — -X* — b t1! i Z i i — / — ( 3 “U x o b lí 1.1.1 ) — o r β. rn h i d r o g 0 π ·*?. d d s 0íTí 300 rr» 1 □ 0 i s ο ρ r o p íh. η o 1 0 1 íti 1 de i. d Y~ X L_ O ·_ !_J > 1 *_ 0 Γ{ i. f·*" -ri d O U l 1.1 i Z -3Π u O 3 g de catai icad' r·. _i .·· r-i [J Γ Γ LJ / U, c*. V. í bar e 60 C,C durante í 2! horas, 0 catai i zador foi separado por :i.l tração, o solvente foi evaporada e o produto foi purificada :> o r cr o rn a t o q r a fia e o c o 1 u. n a , RMN (d.-DMSD);

ó : 11,9 (1H, H, t, J = 6,7); 3,8 17 (3H, s); 1 1,25 (1H l-Teparaç ã o 1 1 j)iQbLPρi í ) ~aí~i cxna .24 q de 3- ben s i 1 ~ x a.n tina. foram dissolvidos em 3t>õ r] de di.meti lsu.1 fóxido/etano 1 (1.1), Foram adicionados 8 g de etilato de sódio 4b e 1B ml de c loroacstona. e a mistura fci aqi tada durante a no:, te. 0 filtrado foi. separado por f i 1 tração, lavado com 3 porções de água e em seguida com 3 porções de etanol. RMN (d,-DHS0): < F-H . s

I 11,25 (1H, s, pe . 'I . ~ 17 f %l fΠ Li t ?. i— i—ϊ .Ti Ή fi ")a ”7 L*"7 — —1« Ϊ f — i — ' ? ·· H > ( 1H, s-) ; 7 LI ' , n { ‘3 !..j ·,

Preparação 1Ξ í -Coo 1 aprspi I mst i 1 ) -5-ben z i1-7-i 2--p;-:oprozii 1 ? - uan t ina 18,1 q de 3-benz i 1 ~7~ ( 2-o>;opropi 1 )-:;an t ina foram tratados com 11,4 ml de bromomsti 1-cic lopropa.no e 9,2 g de carbonato de potássio em 150 ml de DMF durante 3 horas a 70 °C, A mistura foi concentrada, foi adicionada água e o produto foi extractado com acetato de etilo. Após concentração da solução o produto cristalizou, p.f. 138 °C. 6 R11N (C;PC1 ;

Si 7,51 Í1K, s); 7,40 íΞΗ, m); 5,2? Í2H, s ) ; 5,13 Í2H y6 (2H, d, J = 7); 2,31 (3H, s); 1,25 <1H, m) ; 0,4O (4H s) ; m 5 . c a 1 c , U 64,7 6 H 5,72 N 15,90 □ 13 ;i t·· 2 encont. C 64,74 H 5,74 M 15,G4 0 13,64 1-CocÍcaropi 1 me ti 1)-7-(2-oxcorcipi1)-:untina 3,6 q de 1-(cicloprcpiImeti1)-3-benzi1-7-(2-oxopropi1)-— santina foram dissolvidos em 40 ml de stanol e ern sequida aquecidos até 80 °C, Foram adicionados O,5 ml de ácido clorídrico concentrado e 3 g de Pd/C. A mistura foi agitada durante 24 noras numa atmosfera de hidrogénio depois do que o ca.ta.l i zatior foi separado por ri. I tração. Ao arrefecer, o produto cristalizou,, Foi rec ris ta 1 i. z ado a partir de acetona, p . f . 239 C'C. 4 Rn ti ( CDC1 _) :

Μ· / L.

DADOS FARMACOLÓGICOS

tf$ rrocesso 0 Pr

Newsholm, t ocasso utilizado 1 U dsscriJ LO pu 158 H 603 , ( 1976

:h, J ; t í d D 5 c. r j. l r U" 'r-ctl l por coagulado por citrato de sódio (ló mH ; 0,1 ml/ml de sanqu.e) centrifugação repet: remoção da películ 1a.vaqem 4 )

com um tampão isotónico (composição em mM: NaCl 13,7; KC1 4; CaCl2.2B20 1,3; Na2HF'04.12H20 0,3; NaH^PU4 0,2; MgS04.7Η,0 O,7; Hepss 3,4; pH A f o s f o d i e s t a r r a u f o i o trai d s ρ or m i s t u ps d o c erit Γόο itos com 4 volumes de tampão fosfato, ph 7,4, seguida por •son i Ticacao ( 3 :< lo seç ; 1 oo l-J r e s-OQuida csn t r i fuçarão

d u. I iti=? 0 0 minutos a 4200 x

Todos e x t r a c ç ã o e β π s intervalo de 6 h :· sobrenadantes foram di luídos no meio de idos para actividads de fosfodiesterase no i s de p í - e ρ s r a cão, u t i 1 i z a n d ο ο p r o c e s s o r a. d ιό ν*·

L U!*i J "T-di-ς f

MO w;n'y

1 5,7 •—i IJ J.. T “7 “7 ·_ , .· 4 1 ,, 7 cr 1,4 ò 0,15 —f ^ -r i ? ·-’ O 2 „ 7 Q 26,6 10 v--‘ i) O 1 i 2,4 1 2 13,, 2» I 3 1 7 * ? · 1 /1 2 „ 27 Η !" -L ·._' ·"· Λ < *+ 1 I. x ^ 7 1 s 8,4 ! V !>· ·.;

ί'ΊΟΡΤΕ NEURONAL RETARDADA ΕΝ___ÍBEREi ILQ8 48 APÓS

ISQUEMIA TRANSITÓRIA DQ CÉREBRO ANTERIOR ·_ i_ii_i [j A isquem i.a foi produzida em gerbilos machos adultos- por oclusão de ambas as artérias carótides comuns durante 3 minutos sob anestesia de halotano/ó;<ido nitroso. Durante a cirurgia. os animais foram colocados sabre um cobertor de aquecimento. A ir-quem ia conduziu à deqeneraç Mo neuronal e ao distúrbio da função cerebral. kesu1tados □s cérebros foram removidos 2 semanas mais tarde e foram examinadas à. luz microscopicamente lâminas frontais de 12 μ.ίΤ; de espessura em busca de degeneração neuronal,.

Foram usados três grupos de animais; i„ controlos ligados simulados 2. controlos ligados tratados com solvente 3,. animais ligados tratados com composto 0 composto fai administrado 1 hora antes do período de iigiiUdiUn

Resid tados Médias ± DP ín) da pcntuaçãc histopatclóqica [HPS3 que reflecte o grau do dano neuronal na zona do hipocampo CAI; D =- nenhuns neurón.ios danifiçados 1 - necrose lioexra necrose moderada

I !>=*_ 1' U Ϊ1>r> ·”· V tr !* 8. Π θ C Γ Ο S 0 C Ο ϊΤϊ D 1 €? t3 \ i \ í í i ~r -r J Dose ] i ί ! ! HF1‘d | NQ da j | animais | ! i í . ! con t r o 1 c s 11. q a d o s \ \ i — f l ? 0 j ! i ! (4) ! ) simulados ) } | 1 i i ; ; i 1 ! 1 í 1 j animais ligados* i i ! i 1 j r i : i i í [ Solvente ! - ί -T 4 η- Fi l ? ~ — -· * ···* j ! (21) ! j Composto do Exemplo 1 i 5,O i.p. J n -r ^ .i_ . -λ r i -’· < - -t V,1 ? Ó 1 (10' 1 1 i 1 ! !_1 ÃFl 2. Si 10x1 : significativamente· diferente (p < 0,05) do; tratados com solvente.

J U C Ο ΓΠ Π O S t D o neuronal

Exempl 1_! 1 preveni uzida po r isquemia i qn i f i c a.t i vamen te a. T d x i c c 1 nq i a qu; ívn toram I te i i i l L! Γ a c i m -a m e n c i o n a ao; i

Claims (3)

REIVINDICA QLl , q u s'n u o c*. p ϊ~ '-J p r 2. a! J Cj ^ d & U. ΓΠ Ξ- 3 LI S> al fa em r-,1 _ que n. a o ft *", cad a li ;n m d s p e π :i a π temen de fórmu1 a (a ) : , , λ. .: _ „ _ _ _ j_______ _· j_ s . . i _ _L L. C*v!Tf 0! 1 LS CvL· c‘ ± U cl ·/ f jL «1epressntam um-5 porção - ( CH.-,) ;i -A em que radicaI R r epre s en t a. h i d r d g éπ .1 o , a. I q u. i I o alceni Io substituída ou não su.bst nSo substi tu£ do,, ou uma. porcSo de definido;caracterizado oor coiriorsender: h i d r o c a. r b o neto íc 1 ico subs i i tu. £ d t:i n ã o e lí b s t i t u ído; s s u b s t i t u í d o o u n 3 o s u. b s t i t u í d o , 1.1 u i d o , a 1 cin 11 o s u b s t i tuí d o o u f órmu la ( a ) c orno a.n ter i o rmen te a) para a pr -epa.r ~· j~·. ,·· :!e um C O (Ti D o s t o d a í órmu. 1 a (I) em que R° reprsseni :a al G Ll 1 1 O 4- 1 : Ç — r-t : , r- L.-' .... . .l. buído, alcenilo 5 u b S t i t U: L d o o U nãQ st.i.b" t i t" 1 ! i fí Γ': .. A 1 C Ί '! .1 I O S Lí b stituido ou nlo (IV) em que f-Ά' representa R1 , como definido em relação á fórmula •i ·—·. —r (I), cu um grupo convertível em R ‘ , e R^"’ representa RJ_, como definido em relação à formula (I), ou um grupo nele convertível , A1 representa -NQ ou -N.H»CHQ e A"- representa -WH. CH-, ou contanto que quando A" é -MO então A"- é -NH„ CH-, e quando é -NH. CHO então A“ é NH_,; e depois disso, se requerido, a realização de um ou mais dos seguintes passos facu 1 tativos: 1 a 1 2,¾ íi) a conversão de qualquer grupo R”~ em R e/ou de R efli R" j < i i ) a conversão de R’-"' em R’"‘; (iii) a conversão de um composto de fórmula ÍI) num outro composto de fórmula (T)ϊ e uví se requerido, a formação de um seu sal farmacêutica-mente aceitável» 23.. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto de fórmula (I) em que A representa um grupo cic. loalqui lo C-r_q substituído ou não substi-t u í d o „ 3$,. - Processo de acordo com ivindicarão 1 , carac- terizado por se preparar um composto de representa um grupo cic loalqui lo C-v__.A não 43, - Processo de acordo com a terizado por se preparar um representa ciclopropilo, fórmula (I) substi tuido,, ícmTí q u t· A composto de formula (I) C-ífTi que A carac Σ:ί.. - Processo ds acordo coo a rsivindicação 1, tericado por se preparar um composto de fórmula (I) em que m representa 1„ 6§. — Processo de acordo com a reivindicação 1, carac- terisado por se preparar um composto de fórmula ( I ) em qu.e R representa alquilo C , substituído. 1 — 6 7õ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto de fórmula (I) em que R" represen ta um grupo 2—o:<cpropi 1 o . 3·§. - Processo de -acordo com a reivindicação 1, carac: terizado por se preparar um composto de fórmula (I) em que R’' representa hidrogénio, 9§.. - Processo ds acordo com a reivindicação 1, carac-ter.içado por se preparar um composto escolhido do qrupo constituído por:: 1.3- dicic: 1 opropi 1 mete 1 ~;:an tina.; í „ 3-d icicl ebu 111 me t i 1 - x an tina ;; 1.3- dicic lopen ti Imeti 1 -xontína 1 ,, 3-dioic: 1 o -hs:; i 1 meti 1 — an tí.na í 1.3- dicici opropi 1 me ti 1 — 7- ( 2 ~ox opropi 1 ) -;-:an ti n a 5 1 3--tíi:cc 1; ;bu til .TíSt 11—7—1 2-c;:·: opreu 1 , 3-dICIClCD a n t .1. n a ;;

1.3- dic iC lo-hexi Imeti. 1-7-( 2~o; opropi 1 )-í;anti.na; 1.3- d i c ic lopenti 2 me ti 1-7·- < 2-hidroxipropi 1 ' ~ xan t o. na ; 1.3- d ic ic 1 o-hex i 1 -xan tina.; 1 ,3-dicicIo-hexi1-7-(2-oxcoropi1)-xant:na; 1.3- dicic lobuti.

Imeti1-7-( 2-hidro:: ipropi 1 ) -xantina ; 1.3- diciclobati 1-xantina; 1.3- d ici.c 1 opropi 1 me ti. 1 -7-n-propi 1 -xantina ; 1.3- diciclobutiImetil-7-n~propi1-xantinaq e 1.3- 7-triciclo propilmeti1-xant i na; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 102. — Processo para a prêparaç«o de uma camposiçSo farmacSutica, caracterizadc por se misturar um composto de fórmula (I) ou, quando apropriado, um seu sal farmaceuticaments aceitável, e um aqents de suporte farmaceu ticamente aceitável. quando apropriado, um

112. - Mátodo para o tratamento de desordens degenerativas vasculares e neuronais associadas com a aprendi zagem, memória a disfunções e/ou. desordens cognitivas que resultam de uma ocorrência isquémica e/ou doença vascular periférica e/ou doenças de ceie prol iterativas e/ou obstrução reversível das vias r e s p i r a t ó r i a s e asma, carac ter i o ado por se administrar a um paciente um comoostc; de fórmula (15 ou, quando apropriado, um seu

3 1 farmaceutican :0 mq , por qui 1 dg , 4 i. j. ' -i-=bu=i Ι'ΙΙΙϋΓ U £

J. PEREIRA DA CRUZ Aqents Oficld da Propriedade Industrial SUA VICTOR COTOSN, 10-A, 1.· 1200 LISBOA