CN102863353A - 取代的苯基乙酸酯化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药和化学领域，提供了具有式（I）结构的取代的苯基乙酸酯化合物，该化合物具有短效镇静催眠作用，可用于制备麻醉剂和镇静剂。实验显示，本发明化合物具有比丙泮尼地（Propanidid）更强的麻醉活性，比丙泊酚（Propofol）具有更短和更可预知的作用时间和恢复时间，具有麻醉效果，药效强，毒副作用小等特点。
Description
技术领域
本发明属于医药和化学领域，涉及取代的苯基乙酸酯化合物，它们可用作短效镇静催眠剂，用于麻醉和镇静。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物；使用这类化合物诱导或维持麻醉或镇静的方法。
背景技术
丙泊酚(propofol)，即2，6-二异丙基苯酚是具有催眠性质的可注射麻醉剂。它能够用于诱导和维持全身麻醉和镇静。丙泊酚输注后作用时间不可知，这种不可预知的作用持续时间引起患者恢复时间不规则，多数患者苏醒时间长，可控性差。此外丙泊酚有心血管方面的副作用，注射时产生疼痛反应。
丙泮尼地(propanidid)、即[4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸丙酯，是另一种可注射的麻醉剂，它在美国以外的若干国家已被批准使用。丙泮尼地具有比丙泊酚短得多的和可预知的恢复时间。
由Bayer提供的可注射的丙泮尼地乳剂，由于过敏反应于1983年退出英国的市场。因而，尽管丙泮尼地有比丙泊酚更短和更可预知的恢复时间。不过作为可注射的麻醉剂它还没有被广泛的接受。
THRX-918661，施万公司开发的一种镇静和催眠药物，它是一个GABAA受体的变构调节剂，在体内被酯酶水解成失活的代谢产物。在大鼠和豚鼠(荷兰猪)的全血中被快速的代谢掉，分别为t1/2＝0.4min和t1/2＝1min。在大鼠长达3h的连续静脉注射实验后，母体结构的能检测到的时间只有5min。在小猪中连续的静脉注射的恢复时间也比丙泊酚要快。这个药物现在处于临床I期。
目前仍然存在对新颖的可注射麻醉剂的需求。
PCT专利ZL03802691.0公开了一类化合物，其化合物通式为(I)
其中：R1选自由(C2-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基、苯基和苄基组成的组；R2和R3各自独立地选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基组成的组，或者R2和R3与它们所附着的氮原子一起构成具有5至7个原子的杂环；R4选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基组成的组；其条件是R1、R2、R3和R4中碳原子之和大于7。
中国专利CN101698649公开了一类化合物，其化合物通式为(II)
其中：A代表CnHmFxClyBrz，A中至少有一个卤素原子取代的烷基、环烷基、烯基或炔基；A中n为1到6，m为0至2n，x为0至2n，y为0至2n，z为0至2n，且m+x+y+z＝2n+1、2n-1或2n-3，x+y+z≥1；R1、R2、R3代表各自独立的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基。
根据专利中的所述内容，上述两个专利中所写的化合物具有比丙泮尼地(Propanidid)更强的麻醉活性，比丙泊酚(Propofol)具有更短和更可预知的作用和恢复时间。
发明内容
本发明的任务是提供一种取代的苯基乙酸酯化合物，使其具有短效镇静催眠以及麻醉的诱导和维持作用，且具有比丙泊酚和丙泮尼地更短和更可预知的麻醉持续时间
而没有明显的药物积蓄作用。
实现本发明的技术方案是：
本发明提供的取代的苯基乙酸酯为具有下述通式(I)的化合物，
式I化合物中，
R1选自单卤素原子或者多卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃；具体地R1可以为单卤代或者多卤代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基；R1优选为单氟原子或多氟原子取代的甲基或乙基；R1进一步优选为三氟乙基；
R2选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃、单卤素原子或者多卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃、(C3-C6)环烷基、苯基和苄基组成的组；R2优选为C1-C6烷基、单氟原子或者多氟原子取代的甲基或乙基。R2进一步优选为甲基、乙基、三氟甲烷或三氟乙烷；
R3和R4各自独立地选自由(C1-C6)烷基、卤代的(C2-C6)烯烃、卤代的(C2-C6)炔烃组成的组；作为优选，R3、R4分别各自独立地优选C1-C6烷基，进一步优选为R3、R4各自独立地选取乙基；
其条件是R1、R2、R3和R4中的碳原子之和大于7；优选R1、R2、R3和R4中碳原子数之和为8至15；更优选地，R1、R2、R3和R4中碳原子数之和为8。
本专利申请实施例中列举了属于本发明的4中化合物，即化合物1、化合物2、化合物3和化合物4。
当式(I)中的R1为三氟乙基、R2为三氟甲基、R3为乙基、R4为乙基时，即为化合物1：[4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-三氟甲氧基苯基]乙酸三氟乙基酯。
当式(I)中的R1为三氟乙基、R2为三氟乙基、R3为乙基、R4为乙基时，即为化合物2：[4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-三氟乙氧基苯基]乙酸三氟乙基酯。
当式(I)中的R1为三氟乙基、R2为甲基、R3为乙基、R4为乙基时，即为化合物3：[4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸三氟乙基酯。
当式(I)中的R1为三氟乙基、R2为乙基、R3为乙基、R4为乙基时，即为化合物4：[4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸三氟乙基酯。
动物实验显示，本发明化合物具有更好的麻醉效果，药效更强，毒副作用更小。
表一：本发明化合物与已知药物的小鼠ED50值、催眠潜伏期和催眠潜伏期比较
本发明化合物可用于制备镇静剂或/和麻醉剂。以本发明化合物作为活性成分配以药学上可接受的辅料可制成用于人或动物麻醉维持和诱导及催眠镇静的药物制剂。
上文所述的药理学上可接受的载体是指药理学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；吸收促进剂如季胺化合物；另外还可以在组合物中加入其它辅料如香味剂、甜味剂等。
本发明化合物可以以组合物的形式通过口服、鼻吸入、肠胃外给药等方式实施。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的液体、水或油性悬浮液等。优选的形式是注射剂、鼻喷雾剂。
本发明化合物是非常有效的短效镇静催眠剂，用于诱导和维持麻醉和镇静。因此，本发明还提供诱导和维持哺乳动物麻醉和镇静的方法，包含对该哺乳动物给以有效量的本发明化合物。本发明还提供诱导或维持哺乳动物麻醉或镇静的方法，包含对该哺乳动物给以有效量的本发明药物的组合物。
在描述本发明的化合物，组合物和方法时，下列术语具有下列的含义，另有指定除外。
术语“卤代的(C1-C6)烷基”表示一价分支或不分支的饱和烃链，具有1至6个碳原子。该术语例如有卤代的甲基、卤代的乙基、卤代的正丙基、卤代的异丙基、卤代的正丁基、卤代的异丁基、卤代的正己基等。
术语“卤代的(C2-C6)烯基”表示一价分支或不分支的不饱和烃基，具有2至6个碳原子，并且具有至少1个卤代的乙烯基不饱和位点。优选的卤代的烯基包括卤代的乙烯基(-CH＝CH2)、卤代的正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、卤代的异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等.
术语“卤代的(C2-C6)炔基”表示一价不饱和烃，具有2至6个碳原子，并且具有至少1个叁健。优选的炔基包括卤代的乙炔基(-C≡CH)，卤代的炔丙基(-CH2C≡CH)等。
术语“卤代的(C3-C6)环烷基”表示具有单一环的3至6个碳原子卤代的环状烷基.。这类环烷基例如包括单一的环结构，例如卤代的环丙基、卤代的环丁基、卤代的环戊基、卤代的环己基等。
术语“(C3-C6)环烷基卤代的(C1-C6)烷基”表示式(C3-C6)环烷基卤代的(C1-C6)烷基的基团，其中(C3-C6)环烷基和卤代的(C1-C6)烷基是如上所定义的。
本发明化合物均可以含有一个或多个手性中心。因此，本发明包括外消旋混合物、非对映体、对映体和富集一种或多种立体异构体的混合物。所描述和所要求保护的发明范围涵盖化合物的外消旋形式以及个别的对映体及其非外消旋混合物。
术语“催眠剂”一般表示促进睡眠的化合物。药理学中所用的术语“催眠剂”描述用于诱导或维持麻醉、镇静或睡眠的药物。
本文所用的术语“麻醉”表示由神经功能的药理学抑制所致感觉或意识的丧失。术语“镇静”在本文中被定义为药物给药后精神兴奋的平静或生理功能的减轻。术语“有效量”表示在对哺乳动物给药时足以诱导或维持麻醉或镇静的量。有效量将因受治疗者和给药方式而异，可以由本领域普通技术人员按照惯例加以确定。本文所用的术语“短效”表示在药动学上有响应的药物。当短效药物被输注给药时，药物的效应在输注终止后迅速停止。
本发明中间体和化合物可以利用已知的合成工艺从市售的原料加以制备。
本发明全部原料及试剂均为市售，主要原料及试剂来源如下：
2-(三氟甲氧基)苯酚购自上海泰坦化学有限公司，2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚购自北京天泰恒华医药技术有限公司，愈创木酚购自国药集团化学试剂有限公司，邻乙氧基苯酚购自上海海曲化工有限公司，乙醛酸购自上海金锦乐实业有限公司，二氯亚锡购自上海金锦乐实业有限公司，三氟乙醇购自上海彤源化工有限公司，2-氯-N，N-二乙基乙酰胺购自杭州浙大泛科化工有限公司。
附图说明
图1为本发明化合物取代的苯基乙酸酯的结构通式。
具体实施方式
实施例1.
1.1、(3-三氟甲氧基-4-羟基)苯基乙酸三氟乙基酯(中间体化合物a)的合成工艺中间体化合物a可通过如下反应流程制得：
1.1.1中间体化合物a2的合成工艺
将2-(三氟甲氧基)苯酚(中间体化合物a1)(35.625g，0.2mol，1eq)和50％乙醛酸(29.5g，0.198mol，1eq)以及100ml蒸馏水加入到500ml三口瓶中，在冰浴下，向三口瓶中滴加10％NaOH溶液(16.1g氢氧化钠和150ml蒸馏水配制)，过夜室温反应。停止反应，用乙酸乙酯萃取3次，水相用浓盐酸调pH到1，乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪旋干溶剂，得到53.6g白色固体，产率53％，mp155-157.9℃。1H-NMR(CDCl3)δ3.65(s 1H)，5.35(s，1H)，5.38(s，1H)，6.75-6.97(m，3H)，12.1(s，1H).MS(ESI)m/z 253([M+H]+).
1.1.2中间体化合物a3的合成工艺
将中间体化合物a2(30g，119mmol，1eq)加入到二水合二氯亚锡(56g，250mmol，2eq)的盐酸(24ml)溶液中，在80℃下反应4h，停止反应，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯层用饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干溶剂，得到25.5g黄色液体，产率91％。1H-NMR(CDCl3)δ3.67(s 2H)，5.35(s，1H)，7.05(d，1H，J＝4Hz)，7.14-7.17(m，1H)，7.20(s，1H)，12.0(s，1H).MS(ESI)m/z 237([M+H]+).
1.1.3中间体化合物a的合成工艺
将中间体化合物a3(7g，28mmol)溶于过量的三氟乙醇(50ml)，加入浓硫酸(1ml)，将混合后的溶液在回流条件下反应过夜。停止反应，用旋转蒸发仪旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，水洗1次，饱和碳酸氢钠洗两次，饱和食盐水洗1次，经无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋干溶剂，得到5.1g黄色液体，产率57.3％。
1H-NMR(CDCl3)δ3.67(s 2H)，4.45-4.52(m，2H)，5.35(s，1H)，7.05(d，1H，J＝4Hz)，7.14-7.17(m，1H)，7.20(s，1H).MS(ESI)m/z 319([M+H]+).
1.2、[4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-三氟甲氧基苯基]乙酸三氟乙基酯(化合物1)的合成工艺
在配备磁搅拌杆的100ml的圆底烧瓶中，将中间体化合物a(5.2g，17mmol，1.0eq)溶于无水丙酮(50ml)形成溶液。向该溶液中加入碳酸钾(3.3g，25.5mmol，1.5eq)，然后再加入2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(2.9g，20.4mmol，1.2eq)。在磁力搅拌下，将反应液加热至回流，在回流条件下保持48h。冷却至室温后，反应液通过滤纸过滤，用旋转蒸发仪旋干溶剂。油状的产物经过柱色谱纯化(1∶4乙酸乙酯/石油醚)，得到5.27克谈黄色油状物，产率75％。1H-NMR(CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝8Hz)，1.21(t，3H，J＝8Hz)，3.38-3.46(m，4H)，3.67(s 2H)，4.45-4.52(m，2H)，4.74(s，2H)，7.05(d，1H，J＝4Hz)，7.14-7.17(m，1H)，7.20(s，1H).MS(ESI)m/z 432([M+H]+).
实施例2.
2.1、3-三氟乙氧基-4-苯基乙酸三氟乙基酯(中间体化合物b)的合成工艺
以2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚代替2-(三氟甲氧基)苯酚，利用实例1.1相似工艺制得。得中间体化合物b4.7g。1H-NMR(CDCl3)δ3.67(s 2H)，4.42-4.52(m，4H)，5.35(s，1H)，6.95(s，3H).MS(ESI)m/z 333([M+H]+).
2.2、[4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-三氟乙氧基苯基]乙酸三氟乙基酯(化合物2)的合成工艺
在配备磁搅拌杆的100ml的圆底烧瓶中，将中间体化合物b(4.7g，14mmol，1.0eq)溶于无水丙酮(50ml)形成溶液。向该溶液中加入碳酸钾(3g，21mmol，1.5eq)，再加入2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(2.53g，16.8mmol，1.2eq)。在磁力搅拌下，将悬液加热至回流，在回流条件下保持48h。冷却至室温后，将反应液通过滤纸过滤，用旋转蒸发仪旋干溶剂。油状的产物经过柱色谱纯化(1∶4乙酸乙酯/石油醚)，得到4.85克谈黄色油状物，产率77％。1H-NMR(CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝8Hz)，1.21(t，3H，J＝8Hz)，3.38-3.46(m，4H)，3.67(s 2H)，4.42-4.52(m，4H)，4.73(s，2H)，6.95(s，3H).MS(ESI)m/z 446([M+H]+).
实施例3.
3.1、3-甲基基-4-苯基乙酸三氟乙基酯(中间体化合物c)的合成工艺
以愈创木酚代替2-(三氟甲氧基)苯酚，利用实例1.1相似工艺制得。得中间体化合物c3.6g。1H-NMR(CDCl3)δ3.67(s 2H)，3.88(s，3H)，4.46-4.53(m，2H)，5.35(s，1H)，6.78-6.86(m，2H)，6.92(d，1H，J＝4Hz).MS(ESI)m/z 265([M+H]+).
3.2、[4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸三氟乙基酯(化合物3)的合成工艺在配备磁搅拌杆的100ml的圆底烧瓶中，将中间体化合物c(3.6g，13.6mmol，1.0eq)溶于无水丙酮(50ml)形成溶液。向该溶液中加入碳酸钾(3g，21.7mmol，1.5eq)，再加入2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(2.4g，16mmol，1.2eq)。在磁力搅拌下，将反应液加热至回流，在回流条件下保持48h。冷却至室温后，将反应液通过滤纸过滤，用旋转蒸发仪旋干溶剂。油状的产物经过柱色谱纯化(1∶4乙酸乙酯/石油醚)，得到4.5克谈黄色油状物，产率87％。1H-NMR(CDCl3)δ1.14(t，3H，J＝8Hz)，1.21(t，3H，J＝8Hz)，3.40-3.45(m，4H)，3.67(s 2H)，3.88(s，3H)，4.46-4.53(m，2H)，4.74(s，2H)，6.78-6.86(m，2H)，6.92(d，1H，J＝4Hz).MS(ESI)m/z 378([M+H]+).
实施例4.
4.1、3-甲基基-4-苯基乙酸三氟乙基酯(中间体化合物d)的合成工艺
以愈创木酚代替2-(三氟甲氧基)苯酚，利用实例1.1相似工艺制得。得中间体化合物d6.6g。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(t，3H，J＝8Hz)，3.72(s，2H)，4.03-4.09(m 2H)，4.42-4.48(m，2H)，5.35(s，1H)，6.73-6.76(m，1H)，6.81-6.83(m，1H)，6.86-6.89(m，1H).MS(ESI)m/z 279([M+H]+).
4.2、[4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸三氟乙基酯(化合物4)的合成工艺在配备磁搅拌杆的100ml的圆底烧瓶中，将中间体化合物d(6.6g，23.7mmol，1.0eq)溶于无水丙酮(50m1)形成溶液。向该溶液中加入碳酸钾(5g，36mmol，1.5eq)，再加入2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(4.24g，28.5mmol，1.2eq)。在磁力搅拌下，将反应液加热至回流，在回流条件下保持48h。冷却至室温后，将反应液通过滤纸过滤，用旋转蒸发仪旋干溶剂。油状的产物经过柱色谱纯化(1∶4乙酸乙酯/石油醚)，得到7.8克谈黄色油状物，产率85％。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(t，3H，J＝8Hz)，1.19(t，3H，J＝8Hz)，1.41(t，3H，J＝8Hz)，3.34-3.43(m，4H)，3.62(s，2H)，4.03-4.09(m 2H)，4.42-4.48(m，2H)，4.68(s，2H)，6.73-6.76(m，1H)，6.81-6.83(m，1H)，6.86-6.89(m，1H).MS(ESI)m/z 393([M+H]+).
本发明还提供了含有该类化合物的制剂，其中包含药理学上可接受的载体，例如：脂肪乳剂注射剂或口服制剂。
实施例5
[4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸三氟乙基酯脂肪乳剂注射剂1：
将卵磷脂(1.2g)，甘油(2.25g)，与去离子水(85.5g)的混合物加热至60℃，直至完全溶解形成不透明的溶液。加入0.1N NaOH调节至pH 8。将化合物(1.0g)与大豆油(10.0g)混合物加热至60℃，直至混溶，然后加入到第一种混合物中。将混合物在60℃下简单搅拌，然后转移至烧瓶中，用组织匀浆机在最大速度下搅拌5分钟，得到预混合的溶液。将预混合溶液用高压均质机低压150bar循环3次，高压550bar循环3次制成终乳，在121℃下灭菌20min。
实施例6
[4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸三氟乙基酯脂肪乳剂注射剂2：
将卵磷脂(1.2g)，甘油(2.25g)，与去离子水(76.5g)的混合物加热至60℃，直至完全溶解形成不透明的溶液。加入0.1N NaOH调节至pH8。将化合物(10g)与辛癸酸甘油酯(10.0g)混合物加热至60℃，直至混溶，然后加入到第一种混合物中。将混合物在60℃下简单搅拌，然后转移至烧瓶中，用组织匀浆机在最大速度下搅拌5分钟，得到预混合的溶液。将预混合溶液用高压均质机低压150bar循环3次，高压550bar循环3次制成终乳，在121℃下灭菌20min。
实施例7
麻醉活性的药理实验：
1.小鼠实验
小鼠快速浓注实验
将小白鼠(小鼠均健康无伤，在实验前及实验的观察期内，均按正常饲养条件饲养)置于透明的玻璃罩中，经由尾部静脉快速注射(以两倍的ED50值给药，ED50由前期的预实验测定)发明化合物的脂肪乳注射剂1。记录麻醉的时间(被定义为正位反射(righting reflex)的丧失)、麻醉持续时间(也就是正位反射丧失的持续时间)的行为的恢复(也就是正位反射复原后共济失调、镇静和/嗜睡的持续时间)。麻醉的持续时间是这样测量的，在麻醉开始后使大鼠背部朝下，利用计时器记录直至正位反射恢复的时间。通过观察后爪对有害夹痛的屈肌反射的幅度，间歇性评估麻醉的深度。借助肉眼评估行为的恢复。
结果表明：化合物3([4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸三氟乙基酯)和化合物4(([4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸三氟乙基酯))在两倍ED50下的麻醉潜伏期与丙泊酚(8.5±1.9s)和丙泮尼地(6.5±1.3s)相比更短，分别为6.2±1.2s和5.3±0.5s。化合物3([4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸三氟乙基酯)和化合物4([4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸三氟乙基酯)的麻醉的在两倍ED50下的麻醉持续期也较丙泊酚(166±155s)和丙泮尼地(73±20s)短，分别为44.8±3.5s和60.1±18.4s，苏醒更快。(结果见表一)
在用脂肪乳剂注射剂2进行的连续尾静脉输注中无药物的蓄积作用，(0.25ml/kg/min)20min麻醉恢复时间为：30-0秒。
2.大鼠试验
将大鼠(成年Sparague-Dawley大鼠，在试验前和试验的观察期内，均按正常饲养条件饲养)将小白鼠(小鼠均健康无伤，体重20-30g，在实验前及实验的观察期内，均按正常饲养条件饲养)置于透明的玻璃罩中，经由尾部静脉快速注射(以两倍的ED50值给药，ED50由前期的预实验测定)发明化合物的脂肪乳注射剂1。记录麻醉的时间(被定义为正位反射(rightingreflex)的丧失)、麻醉持续时间(也就是正位反射丧失的持续时间)的行为的恢复(也就是正位反射复原后共济失调、镇静和/嗜睡的持续时间)。麻醉的持续时间是这样测量的，在麻醉开始后使大鼠背部朝下，利用计时器记录直至正位反射恢复的时间。通过观察后爪对有害夹痛的屈肌反射的幅度，间歇性评估麻醉的深度。借助肉眼评估行为的恢复。
结果表明：化合物4([4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸三氟乙基酯)在两倍ED50下的麻醉潜伏期与丙泊酚(11.3±1.9s)和丙泮尼地(9.5±1.3s)相比更短，为7.4±1.2s。化合物4([4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸三氟乙基酯)的麻醉的在两倍ED50下的麻醉持续期也较丙泊酚(424±212s)和丙泮尼地(236.4±84.2s)短，为122.2±18.4s。在用脂肪乳剂注射剂2进行的连续尾静脉输注中无药物的蓄积作用，(0.25ml/kg/min)20min麻醉恢复时间为：40-30秒。(结果见表二)
通过本发明化合物4([4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸三氟乙基酯))的药理实验结果与上市药物丙泊酚和丙泮尼地药效分析可知，本发明化合物具有更好的麻醉效果，麻醉潜伏期更短，苏醒更快，毒副作用更小。
表一：本发明化合物与已知药物的小鼠ED50值、催眠潜伏期和催眠潜伏期比较
麻醉的潜伏期和持续期在两倍ED50值下测定。
表二：本发明化合物与已知药物的大鼠ED50值、催眠潜伏期和催眠潜伏期比较
麻醉的潜伏期和持续期在两倍ED50值下测定。
Claims (11)
1.下述通式(I)的化合物
其中，
R1选自单卤素原子或者多卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃；
R2选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃、单卤素原子或者多卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃、(C3-C6)环烷基、苯基和苄基组成的组；
R3和R4各自独立地选自由(C1-C6)烷基、卤代的(C2-C6)烯烃、卤代的(C2-C6)炔烃组成的组；其条件是R1、R2、R3和R4中的碳原子之和大于7。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的R1为单卤代或者多卤代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述的R1为单氟原子或者多氟原子取代的甲基或乙基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述的R1为三氟乙基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R2为C1-C6烷基，也可以是单氟原子或多氟原子取代的甲基或乙基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：所述R2为甲基、乙基、三氟甲烷或三氟乙烷。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R3、R4各自独立地选自C1-C6烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于：所述的R3、R4各自独立地选取乙基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在式(I)中：
R1为三氟乙基、R2为三氟甲基、R3为乙基、R4为乙基；或
R1为三氟乙基、R2为三氟乙基、R3为乙基、R4为乙基；或
R1为三氟乙基、R2为甲基、R3为乙基、R4为乙基；或
R1为三氟乙基、R2为乙基、R3为乙基、R4为乙基。
10.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～9中任一项所述的化合物和药学上可接受的辅料。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物在制备用镇静剂或/和麻醉剂中的应用。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104211615A (zh) * | 2014-08-12 | 2014-12-17 | 武汉珈瑜科技有限公司 | 苯基氟取代的苯乙酸酯化合物及其应用 |
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3086978A (en) * | 1960-05-06 | 1963-04-23 | Bayer Ag | 3-methoxy-4-carbamidomethoxy-phenylacetic acid esters |
| CN1622934A (zh) * | 2002-01-25 | 2005-06-01 | 施万制药 | 用于麻醉和镇静的短效镇静催眠剂 |
| CN101698649A (zh) * | 2009-10-22 | 2010-04-28 | 刘红旗 | 一种用于麻醉的短效催眠镇静的化合物 |
-
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3086978A (en) * | 1960-05-06 | 1963-04-23 | Bayer Ag | 3-methoxy-4-carbamidomethoxy-phenylacetic acid esters |
| CN1622934A (zh) * | 2002-01-25 | 2005-06-01 | 施万制药 | 用于麻醉和镇静的短效镇静催眠剂 |
| CN101698649A (zh) * | 2009-10-22 | 2010-04-28 | 刘红旗 | 一种用于麻醉的短效催眠镇静的化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 张桂森等: "普瑞巴林的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
| 芦相玉等: "比较右美托咪定、丙泊酚、咪达唑仑辅助硬膜外麻醉镇静的效果", 《中国新药与临床杂志》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104211615A (zh) * | 2014-08-12 | 2014-12-17 | 武汉珈瑜科技有限公司 | 苯基氟取代的苯乙酸酯化合物及其应用 |
| CN104211615B (zh) * | 2014-08-12 | 2017-11-03 | 武汉珈瑜科技有限公司 | 苯基氟取代的苯乙酸酯化合物及其应用 |
| CN104262292A (zh) * | 2014-09-08 | 2015-01-07 | 武汉珈瑜科技有限公司 | 苯乙酸酯化合物及其应用 |
| CN108264461A (zh) * | 2017-01-03 | 2018-07-10 | 天地人和生物科技有限公司 | 一种新型麻醉类化合物及其制备方法和在医学上的应用 |
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