CN104211615B - 苯基氟取代的苯乙酸酯化合物及其应用 - Google Patents

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CN104211615B CN201410394547.4A CN201410394547A CN104211615B CN 104211615 B CN104211615 B CN 104211615B CN 201410394547 A CN201410394547 A CN 201410394547A CN 104211615 B CN104211615 B CN 104211615B
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张桂森
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WUHAN JIUAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.
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Abstract

本发明涉及一种如通式(Ⅰ)的苯基氟取代的苯乙酸酯化合物，包含其的药物组合物以及其在麻醉、镇静、镇痛中的应用。

Description

苯基氟取代的苯乙酸酯化合物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种苯基氟取代的苯乙酸酯化合物，包含其的药物组合物以及其在麻醉、镇静和镇痛中的应用。
背景技术
丙泊酚(propofol)，即2，6-二异丙基苯酚是具有催眠性质的可注射麻醉剂。它能够用于诱导和维持全身麻醉和镇静。丙泊酚输注后作用持续时间又长又不可知，这种不可预知的作用持续时间引起患者恢复时间不可知，多数患者苏醒时间长，可控性差。此外丙泊酚有心血管方面的副作用，注射时产生疼痛反应。
丙泮尼地(propanidid)、即[4-[(N,N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸丙酯，是另一种可注射的麻醉剂，它在美国以外的若干国家已被批准使用。尽管丙泮尼地提供比丙泊酚短得多的和可预知的恢复时间，不过它作为麻醉药效较弱，剂量较大。由Bayer提供可注射的丙泮尼地的聚氧乙烯蓖麻油乳剂，由于过敏反应于1983年退出英国的市场。其中过敏反应与聚氧乙烯蓖麻油的使用有很大关系。
因此，基于上述药物的一些副作用，目前仍然存在对更好的可注射麻醉剂的需求。
中国专利ZL03803691.0公开了一类化合物，其化合物通式为(Ⅰ)
其中：R1选自由(C2-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基、苯基和苄基组成的组；R2和R3各自独立地选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基组成的组，或者R2和R3与它们所附着的氮原子一起构成具有5至7个原子的杂环；R4选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基组成的组；其条件是R1、R2、R3和R4中碳原子之和大于7。
中国专利CN101698649公开了一类化合物，其化合物通式为(Ⅱ)
其中：A代表CnHmFxClyBrz，A中至少有一个卤素原子取代的烷基、环烷基、烯基或炔基；A中n为1到6，m为0至2n，x为0至2n，y为0至2n，z为0至2n，且m+x+y+z＝2n+1、2n-1或2n-3，x+y+z≧1；R1、R2、R3代表各自独立的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基。
中国专利CN102863353公开了一类化合物，其化合物通式为(Ⅲ)
其中，R1选自单卤素原子或者多卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃；R2选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃或者是单卤素原子或者多卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃、(C3-C6)环烷基、苯基和苄基组成的组；
R3和R4各自独立地选自由(C1-C6)烷基、卤代的(C2-C6)烯烃、卤代的(C2-C6)炔烃组成的组；
其条件是R1、R2、R3和R4中的碳原子之和大于7。
上述现有的化合物具有比丙泮尼地和丙泊酚更短的麻醉作用时间和更快速的苏醒和恢复时间。但现有化合物麻醉维持剂量较大，同时麻醉的维持时间较短，不易于临床上的麻醉操作，不能满足现行医药需求。我们合成得到了一类新型的苯基氟取代的苯基乙酸酯化合物，降低了麻醉的剂量，同时延长了等效剂量下麻醉的维持时间，并保持了丙泮尼地类化合物的快速苏醒的特性。
发明内容
本发明公开一种苯基氟取代的苯基乙酸酯化合物，包含其的药物组合物以及其在治疗麻醉、镇静、镇痛中的应用。
本发明涉及一种通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃或者是氟取代的(C1-C6)烷基、氟取代的(C2-C6)烯烃、氟取代的(C2-C6)炔烃；
R2选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃；
R3和R4各自独立地选自由(C1-C6)烷基；
其条件是R1、R2、R3和R4中的碳原子之和大于7。
R5为氟原子。
在通式(Ⅰ)的化合物中，所述的(C1-C6)烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基；所述的(C2-C6)烯烃为乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基；所述的(C2-C6)炔烃为乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基；所述的氟取代的(C1-C6)烷基为氟取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基；所述的氟取代的(C2-C6)烯烃为氟取代的乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基；所述的氟取代的(C2-C6)炔烃为氟取代的乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基。
在通式(Ⅰ)的化合物中，所述的R1进一步为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、三氟异丙基。
在通式(Ⅰ)的化合物中，所述的R2进一步为甲基、乙基、丙基、异丙基。
在通式(Ⅰ)的化合物中，所述的R3进一步甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基。
在通式(Ⅰ)的化合物中，所述的R4进一步甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基。
本发明所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐最优选自以下任意一种化合物或药学上可接受的盐：
化合物1：丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-5-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯、
化合物2：乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-5-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯、
化合物3：2,2,2-三氟乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-5-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯、
化合物4：丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯、
化合物5：乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯、
化合物6：丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯、
化合物7:乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯、
化合物8：异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯、
化合物9：1,1,1-三氟异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯、
化合物10：2-氟乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯、
化合物11：2,2,2-三氟乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯、
化合物12：1,1,1-三氟异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯、
化合物13：异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯、
化合物14：1,1,1-三氟异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯)乙酸酯、
化合物15：乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-5-氟苯基)乙酸酯、
化合物16：丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-5-氟苯基)乙酸酯、
化合物17：异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-5-氟苯基)乙酸酯、
化合物18：2,2,2-三氟乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-5-氟苯基)乙酸酯、
化合物19：1,1,1-三氟异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-5-氟苯基)乙酸酯；
化合物20：乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯、
化合物21：丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯、
化合物22：异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯、
化合物23：2,2,2-三氟乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯；
本发明化合物的药学上可接受的盐包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包含治疗有效量的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药物学可接受的载体和/或赋形剂。
又一方面，本发明涉及本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或本发明所述的以式(I)所示化合物和/或其药学上可接受的盐为主要有效成分的组合物在制备用于镇静、镇痛、麻醉中(用于人或动物麻醉维持和诱导及催眠镇静剂中的)的应用。
上文所述的药理学上可接受的载体是指药理学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；吸收促进剂如季胺化合物；另外还可以在组合物中加入其它辅料如香味剂、甜味剂等。
本发明化合物可以以组合物的形式通过口服、鼻吸入、肠胃外给药等方式实施。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的液体、水或油性悬浮液等。优选的形式是注射剂、鼻喷雾剂。
本发明化合物是非常有效的短效镇静催眠剂，用于诱导和维持麻醉和镇静。因此，本发明还提供诱导和维持哺乳动物麻醉和镇静的方法，包含对该哺乳动物给以有效量的本发明化合物。本发明还提供诱导或维持哺乳动物麻醉或镇静的方法，包含对该哺乳动物给以有效量的本发明药物的组合物。
有益效果：本发明公开的苯基氟取代的苯基乙酸酯化合物，它们具有比丙泮尼地更强的麻醉活性，在苏醒时间上与丙泮尼地相比更长，与丙泊酚相当，恢复到行走的时间却比丙泊酚要快，从而更有利于临床上的手术麻醉。该类化合物同时还具有较低的毒副作用。其中有化合物具有镇痛效果。
本发明中间体和化合物可以利用已知的合成工艺从容易获得的原料加以制备。
本发明全部原料及试剂均为市售，主要原料及试剂来源如下：
2-溴-4-氟苯酚购自上海泰坦化学有限公司，5-氟-2-甲氧基苯酚购自赛纳斯特化学，碘乙烷购自阿拉丁试剂有限公司，乙醛酸购自上海金锦乐实业有限公司，二氯亚锡购自上海金锦乐实业有限公司，三氟乙醇购自上海彤源化工有限公司，2-氯-N,N-二乙基乙酰胺购自杭州浙大泛科化工有限公司。
具体实施方式
实施例1、1.1、2-乙氧基-4-氟苯酚(中间体化合物A)的合成工艺
中间体化合物A可通过如下反应流程制得：
1.1.1中间体化合物A2的合成工艺
2-溴-4-氟苯酚(化合物A1)(25.8g)溶于DMF(100ml)中，再将K2CO3(20.5g)和碘乙烷(23.2g)加入到上述溶液中。反应液在室温下搅拌24h后，点板确认反应终点。反应停止后，加入400ml蒸馏水后，反应体系用正己烷萃取三次，合并有机相。有机相用饱和氯化钠洗三次，干燥，旋干后，快速硅胶柱分离得到29.4g 2-溴-4-氟苯乙醚，为无色液体，产率为99.6％。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t,3H,J＝6.96Hz),4.04-4.10(m,2H),6.48-6.76(m,3H).MS(ESI)m/z 220.1([M+H]+).
1.1.2中间体化合物A的合成工艺
将2-溴-4-氟苯乙醚(化合物A2)(3.1g)溶于THF(25ml)，将得到的溶液冷却到-75℃后开始缓慢滴加n-BuLi的正己烷溶液(9.73ml，1.6M)。滴加完毕后，反应体系在-75℃搅拌30min。硼酸三甲酯(1.62g)在5min内加入到反应体系中，然后醋酸(1.27g)和30％的H2O2溶液(1.51g)依次加入。反应液升温至0℃，并在0℃搅拌30min，随即升温至室温搅拌3h。点半确认反应终点后，加蒸馏水进行淬灭。淬灭后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用快速硅胶柱分离得到1.77g2-乙氧基-5-氟苯酚，产品为无色油状液体，产率80％。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t,3H,J＝6.96Hz),4.04-4.10(m,2H),5.80(s,1H),6.48-6.76(m,3H).MS(ESI)m/z157.1([M+H]+).
1.2、丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-5-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯(化合物1)的合成工艺
化合物1可通过如下反应流程制得：
1.2.1中间体化合物A3的合成工艺
2-乙氧基-5-氟苯酚(化合物A)(2.5g)和50％乙醛酸(2.37g)加入到蒸馏水(100ml)中，冰浴条件下滴加10％氢氧化钠(1.28g)溶液，缓慢滴加。滴加过程中，反应液的颜色逐渐加深。室温反应过夜，通过薄层色谱板确认反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取。水相用浓盐酸调pH到1-2，乙酸乙酯萃取，第二次的乙酸乙酯萃取相用无水硫酸镁干燥，减压旋干，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体3.0g，产率81.0％，mp：104-105℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(t,3H,J＝6.97Hz),3.78(s,1H),3.92-3.97(m,2H),5.08(s,1H),6.56-6.91(m,2H),9.45(s,1H),12.55(s,1H).
1.2.2中间体化合物A4的合成工艺
先将SnCl2·2H2O(4.5g)溶于浓盐酸(20ml)中，待溶解完全，将化合物2-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙酸(化合物A3)(2.3g)加入到SnCl2·2H2O的盐酸溶液中，在80℃下反应4h，停止反 应，冷却至室温，有白色固体析出，用蒸馏水重结晶，得到1.86g白色固体，产率86.9％，mp:161-162℃。 1H-NMR(CDCl3)δ1.29(t,3H,J＝6.98Hz),3.45(s,2H),3.92-3.98(m,2H),6.56-6.84(m,2H),9.26(s,1H),12.29(s,1H).MS(ESI)m/z 157.1([M+H]+).MS(ESI)m/z 215.1([M+H]+).
1.2.3中间体化合物A5的合成工艺
将化合物2-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基苯基)乙酸(化合物A4)(2.0g)溶于正丙醇(50ml)，加入浓硫酸(1ml)，将混合物在回流条件下反应2h。通过薄层色谱板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，饱和碳酸氢钠洗，再饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到1.98g淡黄色液体，直接用于下一步，产率83％。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t,3H,J＝7.00Hz),3.67(s,2H),4.04-4.10(m,2H),4.46-4.52(m,2H),5.76(s,1H),6.66-6.70(m,2H).MS(ESI)m/z257.1([M+H]+).
1.2.3化合物1的合成工艺
将2-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基苯基)乙酸丙基酯(化合物A5)(2.4g)溶于无水丙酮(50ml)。向该溶液中加入K2CO3(1.29g)，KI(0.25g)继之以2-氯-N,N-二乙基乙酰胺(1.39g)。在剧烈的搅拌下，将悬液加热至回流，在该条件下保持24h。冷却至室温后，将反应液减压旋干，乙酸乙酯溶解后水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去剩余的溶剂。得到的黄色油状物经过柱色谱(自填的快速硅胶柱)纯化(SiO2,1:4EtOAc/石油醚)，得到3.1克淡黄色油状液体，产率89.8％。1H-NMR(CDCl3)δ0.87(t,3H,J＝7.41Hz),1.10(t,3H,J＝7.15Hz),1.17(t,3H,J＝7.09Hz),1.37(t,3H,J＝6.96Hz),1.57-1.63(m,2H),3.33-3.38(m,4H),3.53(s,2H),3.98-4.03(m,4H),4.66(s,2H),6.65-6.75(m,2H).HRMS(ESI)m/z370.2031([M+H]+).
实施例2、2.1乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-5-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯(化合物2)的合成工艺
化合物2可通过制备化合物1的方法，通过中间体化合物A4制得：
2.1.1中间体化合物A6的合成工艺
将2-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基苯基)乙酸(化合物A4)(2.1g)溶于乙醇(50ml)，加入浓硫酸(1ml)， 将混合物在回流条件下反应2h。通过薄层色谱板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，饱和碳酸氢钠洗，再饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到的黄色油状物经过柱色谱-纯化(SiO2,1:4EtOAc/石油醚)得到最终产物1.86g，产率78.2％。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t,3H,J＝7.13Hz),1.42(t,3H,J＝7.01Hz),3.55(s,2H),4.05-4.10(m,2H),4.13-4.18(m,2H),5.73(s,1H),6.66-6.72(m,2H).MS(ESI)m/z 243.1([M+H]+).
2.1.2化合物2的合成工艺
将2-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基苯基)乙酸乙基酯(化合物A6)(1.5g)溶于无水丙酮(50ml)。向该溶液中加入K2CO3(0.90g)，KI(0.15g)继之以2-氯-N,N-二乙基乙酰胺(0.92g)。在剧烈的搅拌下，将悬液加热至回流，在该条件下保持24h。冷却至室温后，将反应液减压旋干，乙酸乙酯溶解后水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去剩余的溶剂，得到的黄色油状物经过柱色谱纯化(SiO2,1:4EtOAc/石油醚)，得到1.98g淡黄色油状液体，产率90.1％。1H-NMR(CDCl3)δ1.14(t,3H,J＝7.26Hz),1.19(t,3H,J＝7.26Hz),1.23(t,3H,J＝6.90Hz),1.38(t,3H,J＝6.90Hz),3.34-3.39(m,4H),3.53(s,2H),3.99-4.05(m,2H),4.10-4.16(m,2H),4.67(s,2H),6.66-6.76(m,2H).HRMS(ESI)m/z 356.1881([M+H]+).
实施例3、3.12,2,2-三氟乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-5-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯(化合物3)的合成工艺
化合物3可通过中间体化合物A4，使用化合物1的制备方法制得：
3.1.1中间体化合物A7的合成工艺
将2-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基苯基)乙酸(化合物A4)(2.4g)溶于三氟乙醇(50ml)，加入浓硫酸(1ml)，将混合物在回流条件下反应2h。通过薄层色谱板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，再饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到2.3g淡黄色液体，产率68.7％。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t,3H,J＝7.00Hz),3.67(s,2H),4.04-4.10(m,2H),4.46-4.52(m,2H),5.76(s,1H),6.66-6.70(m,2H).MS(ESI)m/z 297.1([M+H]+).
3.1.2化合物3的合成工艺
将2-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基苯基)乙酸乙基酯(化合物A7)(1.8g)溶于无水丙酮(50ml)。向该溶液中加入K2CO3(0.84g)，KI(0.12g)继之以2-氯-N,N-二乙基乙酰胺(0.91g)。在剧烈的搅拌下，将悬液加热至回流，在该条件下保持24h。冷却至室温后，将反应液旋干，乙酸乙酯溶解后水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去剩余的溶剂，得到的黄色油状物经过柱色谱纯化(SiO2,1:4EtOAc/石油醚)，得到2.20淡黄色油状液体，产率88.8％。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t,3H,J＝7.09Hz),1.23(t,3H,J＝7.09Hz),1.42(t,3H,J＝7.09Hz),3.38-3.43(m,4H),3.69(s,2H),4.03-4.08(m,2H),4.47-4.53(m,2H),4.71(s,2H),6.70-6.78(m,2H).HRMS(ESI)m/z 410.1592([M+H]+).
实施例4、4.1丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯(化合物4)的合成工艺
4.1.1中间体化合物A9的合成工艺
2-甲氧基-5-氟苯酚(14.2g)和50％乙醛酸(16.8g)加入到蒸馏水(100ml)中，冰浴条件下滴加10％氢氧化钠(16g)溶液，缓慢滴加。滴加过程中，反应液的颜色逐渐加深。室温反应过夜，通过薄层色谱板确认反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取。水相用浓盐酸调pH到1-2，乙酸乙酯萃取，第二次的乙酸乙酯萃取相用无水硫酸镁干燥，减压旋干得到18.8g黄色油状物，直接用于下一步，产率87.0％。1H-NMR(CDCl3)δ3.73(s,3H),5.10(s,1H),6.56-6.94(m,2H),9.48(s,1H).
4.1.2中间体化合物A10的合成工艺
先将SnCl2·2H2O(4.5g)溶于浓盐酸(18ml)中，待溶解完全，将化合物2-(5-甲氧基-2-氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙酸(2.16g)加入到SnCl2·2H2O的盐酸溶液中，在80℃下反应4h，停止反应，冷却至室温，有白色固体析出，用蒸馏水重结晶，得到1.86g白色固体，产率86.9％，mp:69-70℃。1H-NMR(CDCl3)δ3.47(s,2H),3.73(s,3H),6.56-6.94(m,2H),9.30(s,1H),12.27(s,1H).MS(ESI)m/z 201.1 ([M+H]+).
4.1.3中间体化合物A11的合成工艺
将化合物2-(5-甲氧基-2-氟-4-羟基苯基)乙酸(2g)溶于正丙醇(50ml)，加入浓硫酸(1ml)，将混合物在回流条件下反应2h。通过薄层色谱板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，饱和碳酸氢钠洗，再饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到1.98g淡黄色液体，直接用于下一步，产率81.8％。1H-NMR(CDCl3)δ0.94(t,3H,J＝7.47Hz),1.62-1.71(m,2H),3.59(s,2H),3.88(s,3H),4.09(t,2H,J＝6.71Hz),5.70(s,1H),6.67-6.76(m,2H).MS(ESI)m/z 243.2([M+H]+).
4.1.4化合物4的合成工艺
将2-(5-甲氧基-2-氟-4-羟基苯基)乙酸丙基酯(2.6g)溶于无水丙酮(50ml)。向该溶液中加入K2CO3(1.48g)，KI(0.30g)继之以2-氯-N,N-二乙基乙酰胺(1.60g)。在剧烈的搅拌下，将悬液加热至回流，在该条件下保持24h。冷却至室温后，将反应液旋干，乙酸乙酯溶解后水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去剩余的溶剂。得到的黄色油状物经过柱色谱纯化(SiO2,1:4EtOAc/石油醚)，得到3.2g淡黄色油状液体，产率83.9％。1H-NMR(CDCl3)δ0.93(t,3H,J＝7.46Hz),1.15(t,3H,J＝7.16Hz),1.22(t,3H,J＝7.16Hz),1.64-1.69(m,2H),3.37-3.44(m,4H),3.60(s,2H),3.86(s,3H),4.08(t,2H,J＝6.67Hz),4.72(s,2H),6.71-6.79(m,2H).HRMS(ESI)m/z 356.1876([M+H]+).
实施例5、5.1丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯(化合物5)的合成工艺
化合物5可使用中间体A12通过如下反应流程制得：
5.1.1中间体化合物A13的合成工艺
将化合物2-(5-甲氧基-2-氟-4-羟基苯基)乙酸(2g)溶于正丙醇(50ml)，加入浓硫酸(1ml)，将混合物在回流条件下反应2h。点板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，饱和碳酸氢钠洗，再饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到2.1g淡黄色液体，直接用于下一步，产率92.1％。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t,3H,J＝7.21Hz),3.59(s,2H),3.88(s, 3H),4.16-4.21(m,2H),5.70(s,1H),6.68-6.76(m,2H).MS(ESI)m/z 229.2([M+H]+).
5.1.2化合物5的合成工艺
将2-(5-甲氧基-2-氟-4-羟基苯基)乙酸丙基酯(2.4g)溶于无水丙酮(50ml)。向该溶液中加入K2CO3(1.29g)，KI(0.25g)继之以2-氯-N,N-二乙基乙酰胺(1.39g)。在剧烈的搅拌下，将悬液加热至回流，在该条件下保持24h。冷却至室温后，将反应液减压旋干，乙酸乙酯溶解后水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去剩余的溶剂。得到的黄色油状物经过柱色谱纯化(SiO2,1:4EtOAc/石油醚)，得到3.1克淡黄色油状液体，产率88.6％。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t,3H,J＝7.09Hz),1.22(t,3H,J＝7.09Hz),1.27(t,3H,J＝7.23Hz),3.39-3.44(m,4H),3.59(s,2H),3.85(s,3H),4.15-4.21(m,2H),4.71(s,2H),6.71-6.80(m,2H).HRMS(ESI)m/z 342.1716([M+H]+).
实施例6、6.1丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯(化合物6)的合成工艺
化合物6可通过如下反应流程制得：
6.1.1中间体化合物A15的合成工艺
2-甲氧基-5-氟苯酚(14.2g)和50％乙醛酸(16.8g)加入到蒸馏水(100ml)中，冰浴条件下滴加10％氢氧化钠(16g)溶液，缓慢滴加。滴加过程中，反应液的颜色逐渐加深。室温反应过夜，通过薄层色谱板确认反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相减压旋干，回收原料邻乙氧基苯酚。水相用浓盐酸调pH到1-2，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压旋干得到18.8g黄色油状物，直接用于下一步，产率87.0％。1H-NMR(CDCl3)δ3.78(s,3H),4.91(s,1H),6.77-6.84(m,2H),9.17(s,1H).
6.1.2中间体化合物A16的合成工艺
先将SnCl2·2H2O(4.5g)溶于浓盐酸(18ml)中，待溶解完全，将化合物2-(5-甲氧基-2-氟-4-羟 基苯基)-2-羟基乙酸(2.16g)加入到SnCl2·2H2O的盐酸溶液中，在80℃下反应4h，停止反应，冷却至室温，有白色固体析出，用蒸馏水重结晶，得到1.86g白色固体，产率86.9％，mp:69-70℃。1H-NMR(CDCl3)δ3.45(s,2H),3.77(s,3H),6.64-6.68(m,2H),9.03(s,1H),12.27(s,1H).MS(ESI)m/z 201.1([M+H]+).
6.1.3中间体化合物A17的合成工艺
将化合物2-(5-甲氧基-2-氟-4-羟基苯基)乙酸(2g)溶于正丙醇(50ml)，加入浓硫酸(1ml)，将混合物在回流条件下反应2h。点板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，饱和碳酸氢钠洗，再饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到1.98g淡黄色液体-，直接用于下一步，产率81.8％。1H-NMR(CDCl3)δ0.92(t,3H,J＝7.37Hz),1.60-1.69(m,2H),3.51(s,2H),3.90(s,3H),4.05(t,2H,J＝6.71Hz),5.34(s,1H),6.61-6.69(m,2H).MS(ESI)m/z243.2([M+H]+).
6.1.4化合物6的合成工艺
将2-(5-甲氧基-2-氟-4-羟基苯基)乙酸丙基酯(2.6g)溶于无水丙酮(50ml)。向该溶液中加入K2CO3(1.48g)，KI(0.30g)继之以2-氯-N,N-二乙基乙酰胺(1.60g)。在剧烈的搅拌下，将悬液加热至回流，在该条件下保持24h。冷却至室温后，将反应液旋干，乙酸乙酯溶解后水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去剩余的溶剂。得到的黄色油状物经过柱色谱纯化(SiO2,1:4EtOAc/石油醚)，得到3.2g淡黄色油状液体，产率83.9％。1H-NMR(CDCl3)δ0.87(t,3H,J＝7.21Hz),1.09(t,3H,J＝7.21Hz),1.17(t,3H,J＝7.21Hz),1.56-1.65(m,2H),3.33-3.43(m,4H),3.48(s,2H),3.81(s,3H),4.01(t,2H,J＝6.60Hz),4.63(s,2H),6.59-6.62(m,2H).HRMS(ESI)m/z 356.1875([M+H]+).
实施例7、7.1乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯(化合物7)的合成工艺
化合物7可使用中间体A16通过如下反应流程制得：
7.1.1中间体化合物A13的合成工艺
将化合物2-(5-甲氧基-2-氟-4-羟基苯基)乙酸(2g)溶于乙醇(50ml)，加入浓硫酸(1ml)，将混 合物在回流条件下反应2h。通过薄层色谱板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，饱和碳酸氢钠洗，再饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到2.1g淡黄色液体-，直接用于下一步，产率92.1％。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(t,3H,J＝7.12Hz),3.50(s,2H),3.90(s,3H),4.12-4.18(m,2H),5.37(s,1H),6.61-6.71(m,2H).MS(ESI)m/z 229.2([M+H]+).
7.1.2化合物7的合成工艺
将2-(5-甲氧基-2-氟-4-羟基苯基)乙酸丙基酯(2.4g)溶于无水丙酮(50ml)。向该溶液中加入K2CO3(1.29g)，KI(0.25g)继之以2-氯-N,N-二乙基乙酰胺(1.39g)。在剧烈的搅拌下，将悬液加热至回流，在该条件下保持24h。冷却至室温后，将反应液旋干，乙酸乙酯溶解后水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去剩余的溶剂。得到的黄色油状物经过柱色谱纯化(SiO2,1:4EtOAc/石油醚)，得到3.1克淡黄色油状液体，产率88.6％。1H-NMR(CDCl3)δ0.87(t,3H,J＝7.06Hz),1.23(t,3H,J＝7.06Hz),1.27(t,3H,J＝7.06Hz),3.39-3.50(m,4H),3.53(s,2H),3.87(s,3H),4.14-4.20(m,2H),4.69(s,2H),6.64-6.69(m,2H).HRMS(ESI)m/z 342.1716([M+H]+).
实施例8、异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯(化合物8)可由前面实例中相似的合成工艺得到
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(t,3H,J＝7.05Hz),1.20(t,3H,J＝7.16Hz),1.23(d,J＝6.31Hz),3.36-3.48(m,6H),3.84(s,2H),4.66(s,2H),4.96-5.03(m,1H),6.62-6.65(m,2H).HRMS(ESI)m/z 356.1875([M+H]+).
实施例9、1,1,1-三氟异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯(化合物9)可由前面实例中相似的合成工艺得到
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t,3H,J＝7.10Hz),1.23(t,3H,J＝7.10Hz),1.43(t,3H,J＝6.96Hz),3.39-3.44(m,4H),3.83(s,3H),4.03-4.09(m,2H),4.72(s,2H),5.29-5.36(m,1H),6.70-6.80(m,2H).
实施例10、2-氟乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯(化合物10)可由前面实例中相似的合成工艺得到
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t,3H,J＝7.09Hz),1.22(t,3H,J＝7.09Hz),3.39-3.44(m,4H),3.59(s,2H),3.85(s,3H),4.25-4.29(m,2H),4.35-4.39(m,2H),4.71(s,2H),6.70-6.79(m,2H).MS(ESI)m/z 360.2675([M+H]+).
实施例11、2,2,2-三氟乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯(化合物11)可由前面实例中相似的合成工艺得到
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(t,3H,J＝7.17Hz),1.23(t,3H,J＝7.02Hz),3.36-3.42(m,4H),3.70(s,2H),3.84(s,3H),4.47-4.53(m,2H),4.72(s,2H),6.70-6.76(m,2H).HRMS(ESI)m/z396.1437([M+H]+).
实施例12、1,1,1-三氟异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯(化合物12)可由前面实例中相似的合成工艺得到
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t,3H,J＝6.99Hz),1.22(t,3H,J＝7.01Hz),2.07-2.11(m,2H),3.39-3.44(m,4H),3.59(s,2H),3.85(s,3H),4.15-4.19(m,2H),4.71(s,2H),6.72-6.81(m,2H).MS(ESI)m/z 410.1592([M+H]+).
实施例13、异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸酯(化合物13)可由前面实例中相似的合成工艺得到
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(t,3H,J＝6.97Hz),1.29(t,3H,J＝7.24Hz),1.23(d,J＝6.24Hz),3.35-3.42(m,4H),3.54(s,2H),3.83(s,3H),4.70(s,2H),4.99-5.05(m,1H),6.69-6.77(m,2H).HRMS(ESI)m/z 356.1871([M+H]+).
实施例14、1,1,1-三氟异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯)乙酸酯(化合物14)可由前面实例中相似的合成工艺得到
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t,3H,J＝7.10Hz),1.23(t,3H,J＝7.10Hz),1.43(t,3H,J＝6.96Hz),3.39-3.44(m,4H),3.83(s,3H),4.03-4.09(m,2H),4.72(s,2H),5.29-5.36(m,1H),6.70-6.80(m,2H).HRMS(ESI)m/z 410.1592([M+H]+).
实施例15、乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-5-氟苯基)乙酸酯(化合物15)可由前面实例1中相似的合成工艺得到
1H-NMR(CDCl3)δ1.12(t,3H,J＝7.03Hz),1.20(t,3H,J＝7.17Hz),1.24(t,3H,J＝7.17Hz),1.41(t,3H,J＝6.90Hz),3.36-3.41(m,2H),3.45-3.50(m,4H),4.03-4.16(m,4H),4.66(s,2H),6.60-6.64(m,2H).HRMS(ESI)m/z 356.1871([M+H]+).
实施例16、丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-5-氟苯基)乙酸酯(化合物16)可由前面实例中相似的合成工艺得到
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(t,3H,J＝7.31Hz),1.15(t,3H,J＝7.08Hz),1.24(t,3H,J＝7.08Hz),1.44(t,3H,J＝7.08Hz),1.61-1.69(m,2H),3.38-3.44(m,2H),3.47-3.52(m,4H),4.04-4.09(m,2H),4.68(s,2H),6.62-6.67(m,2H).HRMS(ESI)m/z 370.2031([M+H]+).
实施例17、异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-5-氟苯基)乙酸酯(化合物17)可由前面实例1中相似的合成工艺得到
1H-NMR(CDCl3)δ1.12(t,3H,J＝7.01Hz),1.18-1.23(m,9H),1.41(t,3H,J＝7.01Hz),3.35-3.41(m,2H),3.45-3.49(m,4H),4.03-4.08(m,2H),4.46-4.52(m,2H),4.65(s,2H),4.95-5.01(m,1H),6.60-6.63(m,2H).HRMS(ESI)m/z 370.2031([M+H]+).
实施例18、2,2,2-三氟乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-5-氟苯基)乙酸酯(化合物18)可由前面实例中相似的合成工艺得到
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(t,3H,J＝7.39Hz),1.22(t,3H,J＝7.10Hz),1.44(t,3H,J＝7.10Hz),3.38-3.43(m,2H),3.46-3.51(m,2H),3.63(s,2H),4.05-4.11(m,2H),4.46-4.52(m,2H),4.69(s,2H),6.61-6.66(m,2H).HRMS(ESI)m/z 410.1592([M+H]+).
实施例19、1,1,1-三氟异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-5-氟苯基)乙酸酯(化合物19)可由前面实例中相似的合成工艺得到
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(t,3H,J＝7.39Hz),1.21(t,3H,J＝7.10Hz),1.24(t,3H,J＝7.10Hz),1.44(t,3H,J＝7.10Hz),3.38-3.43(m,2H),3.46-3.51(m,2H),3.63(s,2H),4.05-4.11(m,2H),4.69(s,2H),4.95-5.01(m,1H),6.61-6.66(m,2H).HRMS(ESI)m/z 424.2721([M+H]+).
实施例20、乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯(化合物20)可由前面实例中相似的合成工艺得到
淡黄色油状物；产率:82％；1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t,3H,J＝7.09Hz),1.22(t,3H,J＝7.09Hz),1.45(t,3H,J＝7.23Hz),3.39-3.44(m,4H),3.59(s,2H),3.85(s,3H),4.15-4.21(m,2H),4.71(s,2H),6.71-6.80(m,2H).
实施例21、丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯(化合物21)可由前面实例中相似的合成工艺得到
yellow oil；Yield:84％；1H-NMR(CDCl3)δ0.93(t,3H,J＝7.63Hz),1.15(t,3H,J＝7.19Hz),1.22(t,3H,J＝6.97Hz),1.42(t,3H,J＝7.01Hz),1.61-1.70(m,2H),3.39-3.44(m,4H),3.59(s,2H),4.02-4.10(m,4H),4.71(s,2H),6.71-6.79(m,2H).
实施例22、异丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯(化合物22)可由前面实例中相似的合成工艺得到
yellow oil；Yield:86％；1H-NMR(CDCl3)δ1.13(t,3H,J＝6.97Hz),1.23(t,3H,J＝7.24Hz),1.32(d,6H,J＝6.24Hz),1.44(t,3H,J＝6.98Hz),3.35-3.42(m,4H),3.54(s,2H),4.01-4.07(m,2H),4.70(s,2H),4.99-5.05(m,1H),6.69-6.77(m,2H).
实施例23、2,2,2-三氟乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-3-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯(化合物23)可由前面实例中相似的合成工艺得到
yellow oil；Yield:88％；1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t,3H,J＝7.08Hz),1.23(t,3H,J＝7.08Hz),1.41(t,3H,J＝6.88Hz),3.38-3.43(m,4H),3.69(s,2H),4.03-4.08(m,2H),4.47-4.53(m,2H),4.71(s,2H),6.70-6.78(m,2H).
实施例24、化合物1(丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-5-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯)脂肪乳剂注射剂1：
将卵磷脂(1.2g)，甘油(2.25g)，与去离子水(85.5g)的混合物加热至60℃，直至完全溶解形成不透明的第一种混合物溶液1。加入0.1N NaOH调节至pH 8。将化合物1(1.0g)与大豆油(10.0g)混合物加热至60℃，直至混溶，然后加入到第一种混合物溶液1中。将混合物在60℃下简单搅拌，然后转移至烧瓶中，用组织匀浆机在最大速度下搅拌5分钟，得到预混合的溶液2。将预混合溶液2用高压均质机低压150bar循环3次，高压550bar循环3次制成终乳，在121℃下灭菌20min。
化合物3-23的脂肪乳剂注射剂制备方法类似：
实施例21、
麻醉活性的药理实验：
小鼠实验
ED50及LD50测定
用注射剂1采用序贯法测定催眠ED50及LD50值。取健康合格的ICR小鼠，雌雄兼用，n＝10～20。小鼠通过尾静脉注射，10秒钟匀速注完；实验前经初步预试找出能导致动物催眠(或死亡)的大致剂量，作为正式实验时的中间剂量，采用0.8的组间距，往上往下分别再设2-3个剂量组。正式实验时首先从中间剂量开始给药，当动物被麻倒时，则降低一个剂量给药，若动物未被麻倒，至增大一个剂量给药，至到出现3-4个反复为至，分别以翻正反射消失或死亡为指标测定ED50值及LD50值。通过LD50及ED50值计算治疗指数(TI指数)。记录两倍的ED50值给药后的催眠起效时间(被定义为正位反射的丧失)、催眠持续时间(也就是正位反射丧失的持续时间)和小鼠从翻正至能行走的时间(行走至距离翻正地点30cm)。
小鼠快速输注实验
将小白鼠(小鼠均健康无伤，在实验前及实验的观察期内，均按正常饲养条件饲养)置于透明的玻璃 罩中，注射剂1经由尾部静脉快速注射(以两倍的ED50值给药，ED50由前期的预实验测定)发明化合物的脂肪乳注射剂1。记录催眠起效时间(被定义为正位反射的丧失)、催眠持续时间(也就是正位反射丧失的持续时间)行为的恢复时间(也就是正位反射复原后共济失调、镇静和(或)嗜睡的持续时间)。小鼠麻醉的持续时间是在麻醉开始后使小鼠背部朝下，利用计时器记录直至正位反射恢复的时间。通过观察后爪对有害夹痛的屈肌反射的幅度，间歇性评估麻醉的深度。借助肉眼评估行为的恢复。
动脉夹夹持实验
化合物用注射剂1给药后,在麻醉过程中不同时间点用动脉夹夹持小鼠脚趾，观察小鼠缩腿反应，记录出现疼痛反应的时间。
表1：化合物在小鼠中的麻醉活性评价
化合物编号 麻醉活性 化合物编号 麻醉活性
1 +++ 13 +
2 +++ 14 +
3 +++ 15 ++
4 ++ 16 +
5 ++ 17 ++
6 + 18 ++
7 + 19 ++
8 + 20 +
9 + 21 +
10 + 22 +
11 + 23 +
12 + 丙泮尼地 ++
‘+’：麻醉活性一般；‘++’麻醉活性较好；‘+++’麻醉活性非常好
表2：本发明优选化合物与已知药物的小鼠ED50值、催眠潜伏期、催眠潜伏期、恢复到行走时间和治疗指数
(n＝10)
麻醉的潜伏期和持续期在两倍ED50值下测定。
表3：小鼠对动脉夹夹持脚趾疼痛反应试验
麻醉的潜伏期和持续期在两倍ED50值下测定。
小鼠中的实验结果表明：本系列化合物都具有一定的麻醉活性，其强弱在表一中以‘+’形式给出， 其中的优选化合物1,化合物2和化合物3的ED50值较丙泮尼地的更小，麻醉活性更强。化合物1，化合物2和化合物3在两倍ED50下的麻醉持续期与丙泊酚相当，而和丙泮尼地，CN101698649中化合物1，ZL03802691.0中化合物2(AZD3043)和CN102863353中化合物4相比则有了显著的提高，分别为154.8±3.5s，148.2±2.4s和168.2±4.2s。虽然化合物1，化合物2和化合物3在麻醉维持时间上显著增加，但是它们在麻醉苏醒时间上，依然表现出快速，稳定的特征(见表二)。化合物2在给药后的动脉夹夹持实验中，在麻醉维持的前半段时间中表现出了一定的镇痛活性(见表三)。
通过本发明化合物1，化合物2和化合物3的药理实验结果与上市药物丙泊酚和丙泮尼地药效分析可知，本发明化合物具有比丙泮尼地更强的麻醉活性，在麻醉维持时间上与丙泮尼地，CN101698649中化合物1，ZL03802691.0中化合物2(AZD3043)，CN102863353中化合物4相比更长，恢复到行走的时间依然显著短于丙泊酚，从而更有利于临床上的手术麻醉恢复。同时，化合物2在麻醉过程中表现出了一定的镇痛活性。

Claims (3)

1.通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自(C1-C6)烷基或者是氟取代的(C1-C6)烷基；
R2选自(C1-C6)烷基；
R3和R4各自独立地选自由(C1-C6)烷基；
其条件是R1、R2、R3和R4中的碳原子之和大于7；
R5为氟原子；
所述的通式(Ⅰ)所示的化合物选自以下任意一种化合物：
化合物1：丙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-5-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯、
化合物2：乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-5-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯、
化合物3：2,2,2-三氟乙基2-(4-(2-(二乙基氨基)-2-氧乙氧基)-5-乙氧基-2-氟苯基)乙酸酯。
2.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于麻醉镇静的药物中的应用。
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