CN101698649A

CN101698649A - 一种用于麻醉的短效催眠镇静的化合物

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Publication number: CN101698649A
Application number: CN200910193255A
Authority: CN
Inventors: 刘红旗; 李世系
Original assignee: Individual
Current assignee: Li Shixi
Priority date: 2009-10-22
Filing date: 2009-10-22
Publication date: 2010-04-28
Anticipated expiration: 2029-10-22
Also published as: CN101698649B

Abstract

本发明公开了一种如通式(I)所述的苯基乙酸醋化合物，其中，A代表C_nH_mF_xCl_yBr_z，A中至少有一个卤素原子取代的烷基、环烷基、烯基或炔基；A中n为1到6，m为0至2n，x为0至2n，y为0至2n，z为0至2n，且m+x+y+z＝2n+1、2n-1或2n-3，x+y+z≥1；R₁、R₂、R₃代表各自独立的C_1～6的烷基、C_2～6的烯基或C_2～6的炔。本发明还涉及到以该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明化合物和药用组合物用于人或动物麻醉维持和诱导及催眠镇静剂中的应用。

Description

一种用于麻醉的短效催眠镇静的化合物

技术领域

本发明涉及一种取代的苯基乙酸醋化合物，可用作人或哺乳动物短效麻醉维持和麻醉诱导及镇静，还涉及包含这类化合物的药物组合物。

背景技术

在对人或动物进行全身麻醉时，较为理想的麻醉药需满足具有较短的起效时间、较强的麻醉深度、可预知的麻醉持续时间、较小的毒副作用。目前临床上流行的全身麻醉药物有以下两种：

丙泊酚(Propofol)，即2，6-二异丙基苯酚(Diprivan.Injectable Emulsion，AstraZeneca)是具有催眠性质的可注射麻醉剂。它能够用于诱导和维持全身麻醉和镇静，起效快、麻醉强度深、毒副作用小。尽管丙泊酚是广泛使用的麻醉剂，不过它的有用性受到一定限制，因为它在输注后的作用持续时间又长又不可预知。这种不可预知的作用持续时间引起患者恢复时间不规则，经常较长，这些都是不可取的。(Propofol)起效快、麻醉强度深、毒副作用小，但由于麻醉作用及恢复时间不可控制和预知，限制了它的应用范围，而这些缺点在某些手术下是非常不利的；

另一种是丙泮尼地，即[4-[(N，N-二乙基氨甲酞基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸丙醋，它在美国以外的若干国家已被批准使用。尽管丙泮尼地提供比丙泊酚短得多的和可预知的恢复时间，但它作为麻醉剂还不够有力，药效较差。另外，Epontol，即由Bayer提供的可注射的丙泮尼地乳剂，由于过敏性样反应的顾虑于1983年退出英国市场。因而，尽管丙泮尼地提供比丙泊酚更短和更可预知的恢复时间，不过作为可注射的麻醉剂它还不能被广泛接受。

PCT专利ZL 03802691.0公开了一类化合物，其化合物通式为(I)：

其中：R¹选自由(C₂-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、(C₁-C₆)烷基、苯基和苄基组成的组；R²和R³各自独立地选自由(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基和(C₁-C₆)炔基组成的组，或者R²和R³与它们所附着的氮原子一起构成具有5至7个原子的杂环；R⁴选自由(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基和(C₁-C₆)炔基组成的组；其条件是R¹、R²、R³和R⁴中碳原子之和大于7。

美国专利US 6887866公开了一类化合物，其化合物通式为(II)：

其中：R₁为(C₂-C₆)的烷基、(C₂-C₆)的烯基和(C₂-C₆)的炔基；R₂、R₃、R₄为(C₁-C₆)的烷基、(C₂-C₆)的烯基和(C₂-C₆)的炔基。

上述现有的两类优选的化合物具有比丙泮尼地(Propanidid)更强的麻醉活性，比丙泊酚(Propofol)具有更短和更可预知的作用和恢复时间。但该类化合物的麻醉作用还不够强，药效相对较差，不能满足现行医药需求。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的化合物，该化合物用于麻醉的短效催眠镇静试剂，比丙泊酚(Propofol)具有更短和更可预知的作用和恢复时间，比式现有技术化合物更强的麻醉活性和较低的毒副作用。

为解决上述技术问题，本发明所提供的技术方案是：

所述的化合物通式(I)为

其中：

A代表C_nH_mF_xCl_yBr_z，A中至少有一个卤素原子取代的烷基、环烷基、烯基或炔基；

A中n为1到6，m为0至2n，x为0至2n，y为0至2n，z为0至2n，且m+x+y+z＝2n+1、2n-1或2n-3，x+y+z≥1；

R₁、R₂、R₃代表各自独立的C_1～6的烷基、C_2～6的烯基或C_2～6的炔基。

上述化合物(I)中的A为单或多卤代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基。

上述化合物(I)中的A还可为单或多卤代甲基或乙基；A优选为单或多氟原子取代的甲基或乙基，如A为-CF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CHF₂或-CF₂CHF₃。

上述化合物(I)中的R₁为C_1～4的烷基，R₁优选为乙基或丙基；R₂为C_1～4的烷基，R₂优选为乙基或丙基；R₃为C_1～4的烷基，R₃优选为乙基或丙基。

上述化合物(I)中的R₁、R₂还可以均为乙基，R₃为丙基。

上述化合物(I)中的R₁、R₂与相连的N原子共同组成具有5～7个原子的杂环。

本发明人还发现化合物(I)具有更强的麻醉活性和很低的毒副作用。

在进行药理学实验时本发明化合物(I)能在较低的剂量条件下迅速产生麻醉药效，麻醉时效后能在极短的时间内恢复正常。

本发明化合物(I)还提供了与药理学可接受的载体一起所组成的组合物。

上述化合物(I)在制备用于人或动物麻醉维持和诱导及催眠镇静剂中的应用。

上文所述的药理学上可接受的载体是指药理学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；吸收促进剂如季铵化合物；另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。

本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、肠胃外给药等方式实施，用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的液体、水或油性悬浮剂等。优选的形式是注射剂、鼻喷雾剂。

本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如是活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。

本发明化合物引进卤素原子，使得该化合物的药性更强，将该化合物与药理学可接受的载体一起所组成的组合物，用于麻醉的短效催眠镇静试剂，具有更短和更可预知的作用和恢复时间，同时具有更强的麻醉活性和很低的毒副作用。

具体实施方式

在描述本发明的化合物、组合物和方法时，下列术语具有下列含义，另有指定除外。

术语“C_1～6烷基”表示一价分支或不分支的饱和烃链，具有1至6个碳原子。该术语例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基等。本文所用的“Et”代表乙基；“Pr”代表正丙基。

术语“C2～6烯基”表示一价分支或不分支的不饱和烃基，具有2至6个碳原子，并且具有至少1个乙烯基不饱和位点。优选的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。

术语“C2～6炔基”表示一价不饱和烃，具有2至6个碳原子，并且具有至少1个叁健。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C＝CH)等。

术语“C_3～6环烷基”表示具有单一环的3至6个碳原子环状烷基。这类环烷基例如包括单一的环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

术语“C_3～6环烷基C_1～6烷基”表示式C_3～6环烷基C_1～6烷基-的基团，其中C_3～6环烷基和C_1～6烷基是如上所定义的。

本发明化合物可以含有一个或多个手性中心。因此，本发明打算包括外消旋混合物、非对映体、对映体和富集一种或多种立体异构体的混合物。所描述和所要求保护的发明范围涵盖化合物的外消旋形式以及个别的对映体及其非外消旋混合物。

术语“催眠剂”一般表示促进睡眠的化合物。药理学中所用的术语“催眠剂”描述用于诱导或维持麻醉、镇静或睡眠的药物。

本文所用的术语“麻醉”表示由神经功能的药理学抑制所致感觉或意识的丧失。

术语“镇静”在本文中被定义为药物给药后精神兴奋的平静或生理功能的减轻。

术语“有效量”表示在对哺乳动物给药时足以诱导或维持麻醉或镇静的量。有效量将因受治疗者和给药方式而异，可以由本领域普通技术人员按照惯例加以确定。

本文所用的术语“短效”表示在药动学上有响应的药物。当短效药物被输注给药时，药物的效应在输注终止后迅速停止。

尽管在发明概述部分陈述了发明的广泛定义，不过某些药物或组合物可以是优选的。

本文关于原子团、取代基和范围的具体与优选值仅供阐述，它们不排除关于原子团和取代基其他所定义的值或其他在所定义范围内的值。

下面结合实施例对本发明的内容作进一步详述，实施例中所提及的内容并非对本发明的限定，方法中材料及条件的选择可因地制宜而对结果并无实质性影响。

本发明化合物(I)的通式为：

其中：

上述化合物(I)中的R₁、R₂还可以均为乙基，R₃为丙基。

本发明优选的化合物如下表：

表1.本发明优选的化合物如下表

注：表中Et代表乙基，Pr代表丙基

本发明的化合物的合成工艺：

本发明的中间体和化合物可以利用已知的合成工艺从容易获得的原料加以制备。例如，化合物可以如下文一般性描述和实施例进一步描述加以制备。将被领会到的是，若给出典型的或优选的过程条件(也就是反应温度、时间、反应剂的摩尔比、溶剂、压力等)，也可以使用其他过程条件，另有说明除外。最佳反应条件可以因所使用的特定反应剂或溶剂而异，但是这类条件可以由本领域技术人员借助常规优化工艺加以确定。

另外，正如将为本领域技术人员所显而易见的，常规的保护基团可能是必要的，以防止某些官能团经历不希望的反应。适合于特定官能团的保护基团以及适合于保护与去保护的条件的选择是本领域所熟知的。

如起始原料2-三氟甲氧基苯酚、2-(2.2.2-三氟乙氧基)苯酚可商业获得；

2-(1.1.2.2-四氟乙氧基)苯酚、2-(2-氯-1.1.2-三氟乙氧基)苯酚、2-(2-溴-1.1.2-三氟乙氧基)苯酚可通过US 4,551,448描述的类似方法制得；

2-(1.1.2.2.2-五氟乙氧基)苯酚可通过文献(J Org chem.29.1-111964)方法由邻硝基苯酚制成三氟乙酸酚酯、再与四氟化硫反应生成邻硝基苯五氟乙基醚，最后经催化氢化、重氮化、在硫酸铜存在下用浓硫酸水解制得。

实施例1

1.1、(3-三氟甲氧基-4-羟基)苯基乙酸正丙酯(化合物a)的合成工艺：

化合物a可通过如下反应流程制得：

1.1.1化合物a₁的合成工艺：

将2-三氟甲氧基苯酚35.6g，乙醛酸(40％)37ml、纯化水60ml加入到带有机械搅拌、温度计的500ml三口烧瓶中，冰浴冷却至10℃以下，缓慢滴加10％的氢氧化钠溶液160ml，并维持此温度，加完氢氧化钠溶液，温度缓慢升到室温，维持室温反应20小时。溶液用2×50ml乙酸乙酯提取，后用浓盐酸调整PH约为3，用NaCl饱和，用3×100ml乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用3×100ml饱和盐水洗涤，无水MgSO₄干燥过夜，减压蒸去溶剂，乙酸乙酯与石油醚混合溶剂重结晶，真空干燥得固体a₁25.3g。

元素分析：C₉H₇F₃O₅ C 42.86 H 2.79

质谱分析：M/Z[M+H⁺]252.

1.1.2化合物a₂的合成工艺：

在带有机械搅拌、温度计的500ml三口烧瓶中将化合物a₁25.3g溶于100ml的二氯甲烷中，加入吡啶47g，冰水浴冷却，在氮气保护下缓慢加入乙酸酐5.1g，混合物室温搅拌TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)监控直至反应完全(约5小时)，然后加入250ml乙醚，用1N盐酸洗涤，将混合物用10％的碳酸氢钠溶液4×50ml萃取，用浓盐酸调整PH约为4～5，再用3×100ml乙醚萃取，硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得化合物a₂20.5g。

元素分析结果：C₁₃H₁₁F₃O₇ C 46.43 H 3.28

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]336

1.1.3化合物a₃的合成工艺：

将化合物a₂16.8g溶于250ml的甲醇中，加入到500ml氢化釜中加入2.5g氢氧化钯，通入氢气常压氢化至吸收氢气约1.1升，过滤催化剂，减压蒸去甲醇，得淡黄色油状物a₃ 10.8g。

元素分析结果：C₁₁H₉F₃O₅ C 47.48 H 3.25

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]278

1.1.4化合物a的合成工艺：

将化合物a₃2.78g溶于100ml正丙醇中，加入5滴浓硫酸加热回流反应24小时，减压蒸去约80ml正丙醇，加入100ml乙醚，用饱和碳酸氢钠3×10ml、饱和盐水3×10ml洗涤，硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸去乙醚，得淡黄色油状物化合物a1.8g。

元素分析结果：C₁₂H₁₃F₃O₄ C 51.76 H 4.70

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]278

1.2、[4-[(N，N-二乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-三氟甲氧苯基]乙酸丙酯(化合物1)的合成工艺：

在100ml三口烧瓶中将化合物a 1.4g溶于50ml丙酮中，加入10.5g无水碳酸钾，N，N-二乙基2-氯乙酰氨0.9g，回流并激烈搅拌反应24小时，趁热过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离(硅胶200～400目，洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得无色油状物(化合物1)1.3g。

元素分析结果：C₁₈H₂₄F₃NO₅ C 55.21 H 6.15

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]391

实施例2

2.1、[3-(1.1.2.2-四氟乙氧基)-4-羟基]苯基乙酸正丙酯(化合物b)的合成工艺：

2.1.1化合物b₁的合成工艺：

以2-(1.1.2.2-四氟乙氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚，利用实施例1.1.1所述相似的工艺制得。以2-(1.1.2.2-四氟乙氧基)苯酚42g，得化合物b₁39.5g。

元素分析结果：C₁₀H₈F₄O₅ C 42.25 H 2.82

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]284

2.1.2化合物b₂的合成工艺：

利用实施例1.1.2所述相似的工艺制得。来自上步的化合物b₁ 28.5g，得化合物b₂ 30.5g。

元素分析结果：C₁₄H₁₂F₄O₇ C 45.65 H 3.27

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]368

2.1.3化合物b₃的合成工艺：

利用实施例1.1.3所述相似的工艺制得。来自上步的化合物b₂ 18.5g，得化合物b₃9.8g。

元素分析结果：C₁₂H₁₀F₄O₅ C 46.45 H 3.23

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]310

2.1.3化合物b的制备：

利用实施例1.1.4所述相似的工艺制得。来自上步的化合物b₃ 8g，得化合物b6.5g。

元素分析结果：C₁₃H₁₄F₄O₄ C 50.32 H 4.54

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]310

2.2、[4-[(N，N-二乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-(1.1.2.2-四氟乙氧)苯基]乙酸丙酯(化合物2)的合成工艺：

利用实施例1.2所述相似的工艺制得。来自上步的化合物b 6.2g，得化合物2 4.5g

元素分析结果：C₁₉H₂₅F₄NO₅ C 53.85 H 5.94

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]423

实施例3

3.1、[3-(2.2.2-三氟乙氧基)-4-羟基]苯基乙酸正丙酯(化合物c)的合成工艺：

3.1.1化合物c₁的合成工艺：

以2-(2.2.2-三氟乙氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚利用实施例1.1.1所述相似的工艺制得。以2-(2.2.2-三氟乙氧基)苯酚38.5g，得化合物c₁34g。

元素分析结果：C₁₀H₉F₃O₅ C 45.10 H 3.40

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]266

3.1.2化合物c₂的合成工艺：

利用实施例1.1.2所述相似的工艺制得。来自上步的化合物c₁ 26.6g，得化合物c₂ 25.5g。

元素分析结果：C₁₄H₁₃F₃O₇ C 47.99 H 3.73

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]350

3.1.3化合物c₃的合成工艺：

利用实施例1.1.3所述相似的工艺制得。来自上步的化合物c₂ 17.5g，得化合物c₃ 10.3g。

元素分析结果：C₁₂H₁₁F₃O₅ C 49.30 H 3.78

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]292

3.1.4化合物c的合成工艺：

利用实施例1.1.4所述相似的工艺制得。来自上步的化合物c₃ 7.5g，得化合物c5.5g。

元素分析结果：C₁₃H₁₅F₃O₄ C 63.40 H 5.16

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]292

3.2、[4-[(N，N-二乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-(2.2.2-三氟乙氧)苯基]乙酸丙酯(化合物3)的合成工艺：

利用实施例1.2所述相似的工艺制得。来自上步的化合物c 2.9g，得化合物3 1.9g。

元素分析结果：C₁₉H₂₆F₃NO₅ C 56.28 H 6.45

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]405

实施例4

4.1、[3-(1.1.2.2.2-五氟乙氧基)-4-羟基]苯基乙酸正丙酯(化合物d)的合成工艺：

4.1.1化合物d₁的合成工艺：

以2-(1.1.2.2.2-五氟乙氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚利用实施例1.1.1所述相似的工艺制得。2-(1.1.2.2.2-五氟乙氧基)苯酚45.6g，得化合物d₁ 42g。

元素分析结果：C₁₀H₇F₅O₅ C 39.74 H 2.32

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]302

4.1.2化合物d₂的合成工艺：

利用实施例1.1.2所述相似的工艺制得。来自上步的化合物d₁ 30g，得化合物d₂ 27g。

元素分析结果：C₁₄H₁₁F₅O₇ C 43.53 H 2.87

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]386

4.1.3化合物d₃的合成工艺：

利用实施例1.1.3所述相似的工艺制得。来自上步的化合物d₂ 19.5g，得化合物d₃ 11g。

元素分析结果：C₁₂H₉F₃O₅ C 49.65 H 3.10

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]290

4.1.4化合物d的合成工艺：

利用实施例1.1.4所述相似的工艺制得。来自上步的化合物d₃ 7.5g，得化合物d 6g。

元素分析结果：C₁₃H₁₃F₅O₄ C 47.55 H 3.99

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]328

4.2、[4-[(N，N-二乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-(1.1.2.2-四氟乙氧)苯基]乙酸丙酯(化合物4)的合成工艺：

利用实施例1.2所述相似的工艺制得。来自上步的化合物d3.3g，得化合物4 2.3g。

元素分析结果：C₁₉H₂₄F₅NO₅ C 51.70 H 5.48

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]441

实施例5

[4-[(N，N-二乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-(2-氯-1.1.2-三氟乙氧)苯基]乙酸丙酯(化合物5)的合成工艺：

以2-(2-氯-1.1.2-三氟乙氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚利用合成实施例1所述相似的工艺制得淡黄色油状化合物5。

元素分析结果：C₁₉H₂₅F₃ClNO₅ C 51.88 H 5.72

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]439

实施例6

[4-[(N，N-二乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-(2-溴-1.1.2-三氟乙氧)苯基]乙酸丙酯(化合物6)的合成工艺：

以2-(2-溴-1.1.2-三氟乙氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚利用合成实施例1所述相似的工艺制得淡黄色油状化合物6。

元素分析结果：C₁₉H₂₅F₃BrNO₅ C 47.10 H 5.20

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]484

实施例7

[4-[(吡咯甲酰基)甲氧基]-3-(2.2.2-三氟乙氧)苯基]乙酸丙酯(化合物7)的合成工艺：

以2-(2.2.2-三氟乙氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚、以氯乙酸吡咯酰氨代替N，N-二乙基-2-氯乙酰氨利用合成实施例1所述相似的工艺制得淡黄色油状化合物7。

元素分析结果：C₁₉H₂₄F₃NO₅ C 56.60 H 6..01

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]403

实施例8

8.1、[4-[(N，N-二乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-(3.3二氯-2-丙烯氧基)苯基]乙酸丙酯(化合物8)的合成工艺：

以2-(3.3二氯-2-丙烯氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚利用合成实施例1所述相似的工艺制得淡黄色油状化合物8。

元素分析结果：C₂₀H₂₇Cl₂NO₅ C 55.56 H 6.29

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]432

8.2、2-(3.3二氯-2-丙烯氧基)苯酚的合成：

1.1.3-三氯丙烯66克，邻苯二酚苯甲酸单酯110克、碳酸钾65克、DMF2000ml室温反应24小时，反应混合物倾入冰水中，用乙醚提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸去乙醚，得(邻苯甲酰氧)基苯基-3.3二氯-2-丙烯醚粗产物150克，无需纯化，进行下一步反应。

上步产物50克溶于500ml甲醇中缓慢滴加到200ml 30％氢氧化钾溶液中，并维持温度-10℃至0℃，加完，室温搅拌2小时，用盐酸调节至中性，用乙醚提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸去乙醚，柱层析(乙酸乙酯∶环己烷＝1∶9)分离，得白色固体2-(3.3二氯-2-丙烯氧基)苯酚30.5克。

实施例9

9.1、[4-[(N，N-二乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-(2.2二氯环丙基)甲氧基)苯基]乙酸丙酯(化合物8)的合成工艺：

以2-[(2.2-二氯环丙基)甲氧基)]苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚利用合成实施例1所述相似的工艺制得淡黄色油状化合物9。

元素分析结果：C₂₁H₂₈Cl₂NO₅ C 56.63 H 6.34

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]445

9.2、2-[(2.2二氯-2-环丙基)甲氧基)]苯酚的合成：

55克1.1-二氯-2-氯甲基环丙烷(制备根据文献：Zh.Org.Khim.，1980，vol.16，p.2513.)，40克2-氨基苯酚，60克50％的氢氧化钠溶液，30ml水，2克四丁基氯化膦混合激烈搅拌，加热至回流反应5小时，反应结束，反应液倾入1L水中，二氯甲烷提取，干燥，减压蒸去二氯甲烷，得油状2-[(2.2二氯-2-环丙基)甲氧基)]苯胺60克。

30克的上步化合物维持温度10℃以下，滴加到400ml 2.5N的硫酸溶液，降温至0℃缓慢滴加亚硝酸钠溶液(11克亚硝酸钠溶液20ml水中)，并维持温度0～5℃，加完，在0～5℃反应4小时。

在蒸馏瓶中加入100克硫酸铜、35克尿素、500ml水开始进行水蒸气蒸馏，开始加入少量上步溶液，持续加入上步溶液并在20分钟加完，蒸馏液用二氯甲烷提取，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)得油状2-[(2.2二氯-2-环丙基)甲氧基)]苯酚。

实施例10

10.1、[4-[(N，N-二乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-(3-氯烯丙氧基)苯基]乙酸丙酯(化合物8)的合成工艺：

以2-(3-氯烯丙氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚利用合成实施例1所述相似的工艺制得淡黄色油状化合物10。

元素分析结果：C₂₀H₂₆ClNO₅ C 60.67 H 6.61

质谱分析结果：M/Z[M+H⁺]395

10.2、2-(3-氯烯丙氧基)苯酚的合成：

30克的邻苯二酚，12克烯丙基溴，50克无水碳酸钾，500ml丙酮加热回流24小时，抽滤，滤液减压蒸馏至干，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)得无色油状物2-(烯丙氧基)苯酚12克。

将5％次氯酸钠150ml加入到反应瓶中，冷却至0～5℃，来自上步产物缓慢滴加至反应溶液，维持反应温度20～25℃反应4小时，用乙醚提取，干燥，减压蒸去乙醚，得2-(3-氯烯丙氧基)苯酚3.5克。

本发明还提供了含有该类化合物的制剂，其中包含药理学上可接受的载体，例如：脂肪乳剂注射剂或口服制剂。

本发明的药用制剂可采用通用的脂肪乳乳化技术制得，乳化剂可采用磷脂(蛋黄磷脂或大豆磷脂)，泊洛沙姆(Poloxamer)等，载体用中链、长链或中长链植物油并加入一定量的甘油、丙二醇或乙醇并用氢氧化钠调节PH值。经均质、灭菌而成。

实施例11

脂肪乳剂注射剂：

注射剂 Wt％

化合物2 1.0

大豆油 10

甘油 2.25

卵磷脂 1.2

氢氧化钠适量

注射用水调节至100ml

实施例12

脂肪乳剂注射剂：

注射剂 Wt％

化合物2 2.0

大豆油 10

丙二醇 2.0

泊洛沙姆188 1.0

氢氧化钠适量

注射用水调节至100ml

实施例13

口服乳剂：

口服乳剂 Wt％

化合物2 5.0

大豆油 10

甘油 2.25

卵磷脂 1.2

氢氧化钠适量

注射用水调节至100ml

实施例14

鼻喷雾剂：

鼻喷雾剂 Wt％

化合物2 5.0

卵磷脂 2.0

50％酒精调节至100ml

麻醉活性的药理学实验：

1小鼠试验：

将小白鼠(小鼠均健康无伤，体重50～55g，在试验前及试验的观察期内，均按正常饲养条件饲养)置于透明玻璃罩中，露出尾巴，经由尾部静脉快速注射(4～5秒匀速注射完毕)，剂量从0.15～1.0ml，并产生大约2分钟的麻醉持续时间(麻醉效果判断标准：给药后动物倒下，全身无力，对皮肤疼痛反应消失、肌肉松弛、呼吸平顺，表明已达到适宜的麻醉效果)。

结果表明：以制剂实施例1试验，化合物2产生大约2分钟的麻醉持续时间剂量为6～7mg/Kg。

连续尾静脉输注(0.25ml/Kg/min)20分钟麻醉恢复时间为：40～0秒。

2.大鼠试验：

将大鼠(成年Sparague-Dawley大鼠，体重220～270g大鼠均健康无伤，在试验前及试验的观察期内，均按正常饲养条件饲养)置于透明玻璃罩中，露出尾巴，经由尾部静脉快速注射(4～5秒匀速注射完毕)，剂量从0.15～1.0ml，并产生大约2分钟的麻醉持续时间(麻醉效果判断标准：给药后动物倒下，全身无力，对皮肤疼痛反应消失、肌肉松弛、呼吸平顺，表明已达到适宜的麻醉效果)。

结果表明：以制剂实施例1试验，化合物2产生大约2分钟的麻醉持续时间剂量为5～7mg/Kg。

连续尾静脉输注(0.3ml/Kg/min)20分钟麻醉恢复时间为：40～60秒。

通过本发明化合物药理学实验结果与现有技术PCT专利ZL03802691.0公开了一类化合物的药效比较分析可知，本发明化合物具有更好的麻醉效果，药效更强，毒副作用更小。

Claims

1.下述通式(I)的化合物

其中，A代表C_nH_mF_xCl_yBr_z，A中至少有一个卤素原子取代的烷基、环烷基、烯基或炔基；

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的A为单或多卤代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述的A为单或多氟原子取代的甲基或乙基。

4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述的A为-CF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CHF₂或-CF₂CHF₃。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于：所述的R₁、R₂、R₃为C_1～4的烷基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：所述的R₁、R₂、R₃均为乙基或丙基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于：所述的R₁、R₂均为乙基，R₃为丙基。

8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于：所述的R₁、R₂与相连的N原子共同组成具有5～7个原子的杂环。

9.一种用于麻醉的短效催眠镇静的药物组合物，包含权利要求1至4中任一项所述的化合物和药理学可接受的载体。

10.根据权利要求1至4所述的化合物在制备用于人或动物麻醉维持和诱导及催眠镇静剂中的应用。