CN107349204A - 河豚毒素在制备治疗带状疱疹病症药物组合物中的应用、药物组合物及外用药 - Google Patents

河豚毒素在制备治疗带状疱疹病症药物组合物中的应用、药物组合物及外用药 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种河豚毒素在制备治疗带状疱疹病症药物组合物中的应用。公开了一种治疗带状疱疹病症的河豚毒素，包括1µg‑1mg单位剂量的河豚毒素和/或其衍生物。还公开了上述治疗带状疱疹病症的河豚毒素的制备方法以及上述治疗带状疱疹病症的河豚毒素制得的外用药。本申请中的药物组合物及外用药具有清热利湿、泻火解毒、行气止痛之功效，可有效缓解腰部带状疱疹患处疼痛，对肝胆湿热、火毒炽盛、气机郁滞有良好治疗效果，且治愈后不易复发，总有效率97.5%，治愈率92.5%。

Description

河豚毒素在制备治疗带状疱疹病症药物组合物中的应用、药 物组合物及外用药
技术领域
本发明涉及河豚毒素的应用技术领域，具体地说，是涉及一种河豚毒素在制备治疗带状疱疹病症药物组合物中的应用、药物组合物及外用药。
背景技术
河豚毒素（tetrodotoxin，TTX)又称原豚素(Spheroidine)一种存在于河豚、蝾螈、斑足蟾等动物中的海洋毒素。毒素主要存在于河豚的性腺、肝脏、脾脏、眼睛、皮肤、血液等部位。河豚毒素是由河豚鱼的卵巢或肝脏中提取分离的。是一种非蛋白小分子化合物。
1909年，日本的田原良纯从豚属鱼卵内提取到一种粗产品毒素，将其命名为河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）。1950年得到TTX晶体，1964年分子结构被阐明，1972年被人工合成。几十年来，国外学者对TTX进行了一系列深入的研究，对其独特的化学特性、药理毒理作用等方面的研究收获很多，TTX的主要药理作用是通过抑制神经细胞的Na+内流，阻断神经兴奋的传导。是专一性很强的细胞膜钠离子通道阻滞剂，此后，大多数研究工作都围绕此展开。河豚毒素是珍贵的药物资源。河豚毒素的药用功效，早在李时珍的《本草纲目》中就有记录。近几十年来，由于国内外科技界对河豚毒素的深入研究，它的戒毒和镇痛功能得到了世界医药界的一致公认。
在临床上河豚毒素还有以下几方面的用途：（1）局部麻醉，由于河毒素的麻醉作用比一般的局部麻醉药要强上万倍，故国外已有河毒素与普通麻醉药配伍而作为麻醉药的专利出售。（2）镇静，可用作瘙痒镇静剂，对于皮肤瘙痒症、疥癣、皮炎等可以止痒，进而促使其痊愈。也可用作呼吸镇静剂，治疗气喘和百日咳等症。（3）镇痉，作为解痉剂，用于松弛肌肉痉挛、胃痉挛和其它痉挛，对破伤风痉挛的解痉效果尤为显著。（4）降压，河毒素有独特的降血压效果可以考虑在临床上用来抢救高血压患者。（5）抗心律失常，河毒素有明显的抗心律失常活性，若与其他抗心律失常药物配用，可显著增强对心律失常的疗效。（6），作尿意镇静剂，用于遗尿症的治疗，（7）这种毒素还是生化试剂和皮肤防皱剂。（8）由于河豚毒素具有充血作用，对男性阳痿及妇女性欲缺乏症等也有疗效。
引起带状疱疹的病毒与水痘的病因是同一病毒。系由水痘-带状疱疹病毒（varicella-zostervirus，VZV）感染所致。VZV是疱疹病毒的一种，属DNA病毒，常由上呼吸道感染进入人体。患者幼年患水痘后，该病毒潜伏在体内，当年迈体弱或有免疫缺陷时就发病，为亲神经病毒。儿童初次感染此病毒后临床上表现为水痘或为隐性感染，以后病毒进入皮肤的感觉神经末梢，并沿神经纤维向中心移动，可长期潜伏于脊神经后根或脑神经节的神经元内。在各种诱发刺激的作用下，可使之再活动，生长繁殖，使受侵犯的神经节发炎或坏死，产生神经痛。病毒沿感觉神经通路到达皮肤，在该神经支配区产生特有的节段性疱疹即带状疱疹。
疱疹病毒使受侵犯的神经节发炎或坏死，产生神经痛。神经痛是本病的特征之一，一般老年人疼痛程度更为严重，持续时间更长，有的在皮疹消退后，神经痛仍可持续数月及1年以上，表现为针刺样、烧灼、刀割样疼痛，呈阵发性发作，以夜间为重，严重者可影响睡眠。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种河豚毒素在制备治疗带状疱疹病症药物组合物中的应用。
本申请还公开了一种治疗带状疱疹病症的河豚毒素药物组合物，包括1µg-1mg单位剂量的河豚毒素和/或其衍生物。
优选地，所述河豚毒素以消旋体、立体异构体的混合物或立体异构体的形式存在。
优选地，所述河豚毒素和/或其衍生物以盐的形式存在。
优选地，所述河豚毒素和/或其衍生物以溶剂化物的形式存在。
本申请还公开了上述治疗带状疱疹病症的河豚毒素药物组合物制得的外用药，所述外用药为软膏剂、透皮贴剂、栓剂、气雾剂、搽剂或凝胶剂。
本发明中所涉及的外用药是指针对患有带状疱疹病症的病人进行保健或治疗用途而设计的含有河豚毒素（其存在形式可包括消旋体、立体异构体的混合物或某种纯立体异构体等）和/或其衍生物，其中包括一种或几种活性化合物成份及可选用的辅料和/或添加剂在内的混合物制成的外用制剂。诸如外用制剂包括软膏剂、气雾剂、搽剂、凝胶剂等。
本发明所涉及的制剂中可选用的辅料和/或添加剂，可从载体材料、赋形剂、支架材料、助流剂、填充剂、溶剂、助溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂、抗氧剂、粘合剂、透皮促进剂、表面活性剂、抛射剂、和/或软膏基质等材料中选取，对于这些辅料和/或添加剂种类以及用量的选择取决于该产品制作及应用的方法。对于这些外用制剂的剂型均可适用。
本文所涉及的河豚毒素的衍生物包括但不限于，脱水河豚毒素、河豚胺毒素、甲氧基河豚毒素、乙氧基河豚毒素、脱氧河豚毒素、河豚酸、6-表-河豚毒素、11-脱氧河豚毒素、以及半乳糖型TTX类似物内酯型TTX类似物、以及4,9-脱水型TTX类似物，包括从各种生物体中分离得到的新型TTX类似物，同时也包括部分或完全化学合成的产物。
本发明中提到的河豚毒素（其存在形式可包括消旋体、立体异构体的混合物或某种纯立体异构体等）和/或其衍生物盐的形式是指这种化合物以其离子状态或带电状态存在还可以包括与其它分子或离子的复合物，尤其是通过离子间相互作用而形成的复合物。
本发明所涉及的产品中含有的活性成分的来源，是从生物中，首选鱼类，尤其河豚鱼和/或半合成或合成得到的。
本发明所涉及的产品中含有的活性成分的量，是指每种单一活性化合物各自的含量，而非所含所有活性成分的总量，在1µg-1mg（单位剂量）之间。
与现有技术相比，本发明所述的治疗带状疱疹病症的药物组合物、及外用药，达到了如下效果：
本申请中的药物组合物及外用药具有清热利湿、泻火解毒、行气止痛之功效，可有效缓解腰部带状疱疹患处疼痛，对肝胆湿热、火毒炽盛、气机郁滞有良好治疗效果，且治愈后不易复发，总有效率97.5%，治愈率92.5%。TTX的主要药理作用是通过抑制神经细胞的Na+内流，具有阻断神经兴奋的传导的作用。病毒是沿感觉神经通路到达皮肤，在该神经支配的皮肤细胞内增殖产生特有的节段性疱疹，故所产生的疱疹形成带状分布的特征。TTX能够阻断神经的传导，从而阻断病毒沿感觉神经轴索下行，而阻断病毒系经由该神经干的沿途增殖，而对带状疱疹产生治疗作用。TTX有阻断神经兴奋的传导作用，而疼痛通过神经的传导被阻断，而还具镇痛作用。因而对疱疹产生的神经痛具有治疗作用。
具体实施方式
如在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可理解，硬件制造商可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名称的差异来作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异来作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。“大致”是指在可接收的误差范围内，本领域技术人员能够在一定误差范围内解决所述技术问题，基本达到所述技术效果。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然所述描述乃以说明本发明的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
实施例1软膏剂：
河豚毒素 0.2mg。
辅料：水相：磷酸盐 0.9g；
丙二醇 5.0g；
甘油 25g；
十二烷基硫酸钠 1.35g；
蒸馏水 28ml；
油相：鲸蜡醇 5.5g；
硬酯醇 5.5g；
凡士林 25.0g；
硬脂酸 4g；
氮酮 1ml；
香精 0.5g，
制备方法：将河豚毒素、水相和油相在水浴中分别加热至75℃后，混合并加入香料，搅拌至温度降到30℃，即得乳膏剂。
实施例2透皮贴剂：
河豚毒素0.3mg。
辅料：22%丙烯酸–2–乙基己基丙烯酸酯共聚物 3g
月桂酸二乙胺 2g
十四酸异丙酯 5g
乙酸乙酯 97ml
制备方法：取质量分数为22%的丙烯酸–2–乙基己基丙烯酸酯共聚物（3：97）的乙酸乙酯溶液100份，河豚毒素、月桂酸二乙，十四酸异丙酯，混合均匀后涂于聚酰胺膜上，70℃干燥20min即得。
实施例3栓剂：
河豚毒素 0.7mg。
辅料：半合成脂肪酸甘油酯 85g。
制备方法：将半合成脂肪酸甘油酯加热熔融（50度左右），边搅拌边冷却，38度左右加入河豚毒素，搅拌均匀，灌模，冷却，脱模。制得。
实施例4气雾剂：
河豚毒素 0.8mg。
辅料：枸橼酸盐 5mg；
乙醇 1ml；
蒸馏水 4ml；
抛射剂：F–12（CCl2F2） 2.8g；
F–114(C2Cl2F4) 11.2g。
制备方法：将河豚毒素溶于枸橼酸盐溶液中，加入乙醇0.70ml得到混合物，混合物放在气雾剂中，抛射剂[F–12（CCl2F2）与F–114(C2Cl2F4)，两种抛射剂的比例为20：80。在加压下加入。制成气雾剂即得。
实施例5搽剂：
河豚毒素 0.85mg。
辅料：枸橼酸缓冲盐 0.5g；
甘油 30g；
丙二醇 5g；
氮酮 1ml；
95%乙醇 30ml；
蒸馏水加至 100ml。
制备方法：分别称取甘油、丙二醇、氮酮置于适量容器内，加适量乙醇使其全部溶解后，将溶有河豚毒素的枸橼酸缓冲盐溶液与之混合，过滤，自过滤器上添加余下的乙醇，以冲洗滤器上的药液。然后加蒸馏水至全量，搅匀即得。
实施例6凝胶剂：
河豚毒素 0.15mg。
辅料：枸橼酸缓冲盐 0.5g；
丙二醇 15g；
二异丙基己二酸酯 3g；
羧乙烯聚合物 1.1g；
二异丙胺 1.5g；
氮酮 0.1g。
制备方法：将溶有河豚毒素的枸橼酸缓冲盐溶液，加丙二醇15g，二异丙基己二酸酯3g，然后加入含1.1g羧乙烯聚合物的水溶液29.4g，最后加入含1.5g二异丙胺的水溶液10g使成凝胶。
临床试验：选取患有带状疱疹的患者40例，年龄40～75岁，平均57岁，病程1～14天。治愈37例，好转2例，无效1例，总有效率97.5%，治愈率92.5%。试用该药物的患者反映，该药物用到疼痛部位后5分钟-三个月后疼痛明显减轻或消失。
典型病例：
李某，女75岁，腰部带状疱疹，出现簇集性粟粒大小的丘疹、水疱、丘疱疹，瘙痒、刺痛，涂用实施例2的外用药后5分钟瘙痒、刺痛感消失，连续涂用2天后，水疱、丘疱疹不再发展，水疱开始逐渐干涸结痂，用药一周后基本痊愈。
姚某，女50岁，腰部带状疱疹，水疱沿单侧周围神经支配的皮肤呈带状分布瘙痒、刺痛，外周神经出现神经痛，涂用实施例4的外用药后5分钟瘙痒、刺痛、神经痛感消失，用药10天后基本痊愈。
金某，男58岁，带状疱疹后遗症神经痛，用过很多方法还是没能痊愈。涂用实施例5的搽剂10分钟后疼痛就明显减轻，试用该药用了三个月的就基本消失的差不多了。痊愈一年多未复发。
上述说明示出并描述了本发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (6)

1.一种河豚毒素在制备治疗带状疱疹病症药物组合物中的应用。
2.一种治疗带状疱疹病症的河豚毒素药物组合物，其特征在于，包括1µg-1mg单位剂量的河豚毒素和/或其衍生物。
3.根据权利要求2所述的治疗带状疱疹病症的河豚毒素药物组合物，其特征在于，所述河豚毒素以消旋体、立体异构体的混合物或立体异构体的形式存在。
4.根据权利要求3所述的治疗带状疱疹病症的河豚毒素药物组合物，其特征在于，所述河豚毒素和/或其衍生物以盐的形式存在。
5.根据权利要求3所述的治疗带状疱疹病症的河豚毒素药物组合物，其特征在于，所述河豚毒素和/或其衍生物以溶剂化物的形式存在。
6.由权利要求2-5任一所述的治疗带状疱疹病症的河豚毒素药物组合物制得的外用药，其特征在于，所述外用药为软膏剂、透皮贴剂、栓剂、气雾剂、搽剂或凝胶剂。
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