CN107349206A - 河豚毒素在制备治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物中的应用 - Google Patents

河豚毒素在制备治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种河豚毒素在制备治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物中的应用。本发明还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含河豚毒素和/或其衍生物。本发明还公开了上述药物组合物的制备方法以及上述药物组合物制得的药物制剂。本发明能够有效地预防和治疗因吸食新型毒品产生的不良症状及复吸。本发明药物组合物制成的药物制剂可对吸食新型毒品患者的心瘾失眠，焦虑等症状具有显著的控制作用，疗效快，疗效高，不复吸。

Description

河豚毒素在制备治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物 中的应用
技术领域
本发明涉及河豚毒素及含河豚毒素的产品具有预防和治疗吸食新型毒品引起的不良反应及症状的新用途，具体地说，是涉及一种河豚毒素在制备戒毒药物中的应用、药物组合物、制备方法及药物制剂。
背景技术
河豚毒素（tetrodotoxin，TTX)又称原豚素(Spheroidine)一种存在于河豚、蝾螈、斑足蟾等动物中的海洋毒素。毒素主要存在于河豚的性腺、肝脏、脾脏、眼睛、皮肤、血液等部位。河豚毒素是由河豚鱼的卵巢或肝脏中提取分离的。是一种非蛋白小分子化合物。
1909年，日本的田原良纯从豚属鱼卵内提取到一种粗产品毒素，将其命名为河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）。1950年得到TTX晶体，1964年分子结构被阐明，1972年被人工合成。几十年来，国外学者对TTX进行了一系列深入的研究，对其独特的化学特性、药理毒理作用等方面的研究收获很多，TTX的主要药理作用是通过抑制神经细胞的Na+内流，阻断神经兴奋的传导。是专一性很强的细胞膜钠离子通道阻滞剂，此后，大多数研究工作都围绕此展开。河豚毒素是珍贵的药物资源。河豚毒素的药用功效，早在李时珍的《本草纲目》中就有记录。近几十年来，由于国内外科技界对河豚毒素的深入研究，它的戒毒和镇痛功能得到了世界医药界的一致公认。
在临床上河豚毒素还有以下几方面的用途：（1）局部麻醉，由于河毒素的麻醉作用比一般的局部麻醉药要强上万倍，故国外已有河毒素与普通麻醉药配伍而作为麻醉药的专利出售。（2）镇静，可用作瘙痒镇静剂，对于皮肤瘙痒症、疥癣、皮炎等可以止痒，进而促使其痊愈。也可用作呼吸镇静剂，治疗气喘和百日咳等症。（3）镇痉，作为解痉剂，用于松弛肌肉痉挛、胃痉挛和其它痉挛，对破伤风痉挛的解痉效果尤为显著。（4）降压，河毒素有独特的降血压效果可以考虑在临床上用来抢救高血压患者。（5）抗心律失常，河毒素有明显的抗心律失常活性，若与其他抗心律失常药物配用，可显著增强对心律失常的疗效。（6），作尿意镇静剂，用于遗尿症的治疗，（7）这种毒素还是生化试剂和皮肤防皱剂。（8）由于河豚毒素具有充血作用，对男性阳痿及妇女性欲缺乏症等也有疗效。
所谓新型毒品是相对鸦片、海洛因等传统毒品而言，主要大部分是指人工化学合成的致幻剂、兴奋剂等化学合成类毒品，是由国际禁毒公约和我国法律法规所规定管制的、直接作用于人的中枢神经系统，对人体主要有兴奋、抑制或致幻的作用，使人兴奋或抑制，连续使用能使人产生依赖性的精神药品（毒品）。
新型毒品之所以被年轻人使用，主要因为它兴奋感强，价格更低廉，服用更方便，尤其是娱乐场所的灯光刺激、声乐激发、群体效应使得使用者显得更加活跃，所以被广泛使用。
新型毒品的吸食者一般由于在吸食后产生强烈的生理兴奋，有的表现出超乎寻常的活跃，整夜狂舞，不知疲劳；有的会出现幻觉、极度的兴奋、抑郁等精神病症状；有的服用后还使人出现狂躁、好斗，从而导致行为失控，容易造成暴力犯罪。有的导致神经中毒反应，服用后会产生幻视、幻听和幻觉，出现惊惶失措、思想迷乱、疑神疑鬼、焦虑不安、行为失控出现怪异和危险行为和完全无助的精神错乱的症状。
吸食新型毒品后会大量消耗人的体力和降低免疫功能，引起惊厥、导致心律失常，严重损害心脏、大脑组织、人性改变等情况甚至导致死亡。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种河豚毒素在制备戒毒药物中的应用。
本发明还公开了一种治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物，所述药物组合物包含河豚毒素和/或其衍生物，用于预防和治疗吸食新型毒品引起的不良反应及症状。本发明所指的新型毒品包括但不局限于以下四类：
第一类以中枢兴奋作用为主，代表物质是包括甲基苯丙胺（俗称冰毒）在内的苯丙胺类兴奋剂第二类是致幻剂，代表物质有麦角乙二胺（LSD）、麦司卡林和分离性麻醉剂（苯环利定和氯胺酮）；第三类兼具兴奋和致幻作用，代表物质是二亚甲基双氧安非他明（MDMA，我国俗称摇头丸）；第四类是一些以中枢抑制作用为主的物质，包括三唑仑、氟硝安定和γ-羟丁酸等。
优选地，河豚毒素和/或其衍生物的总量为1-1000µg（单位剂量）。
优选地，所述河豚毒素以消旋体、立体异构体的混合物或立体异构体的形式存在。
优选地，所述河豚毒素和/或其衍生物以盐的形式存在。
优选地，所述河豚毒素和/或其衍生物以溶剂化物的形式存在。
本发明还公开了上述治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物制得的药物制剂，所述药物组合物为口服制剂或外用制剂。
优选地，所述口服制剂包括口服固体制剂和口服液体制剂，口服固体制剂为片剂、肠溶片、缓释片、颗粒剂或硬胶囊，口服液体制剂为口服溶液剂或糖浆剂。
优选地，所述外用制剂为软膏剂、透皮贴剂、栓剂、气雾剂、搽剂、凝胶剂或注射剂。本发明主要是公开河豚毒素及含河豚毒素的产品具有在预防和/或治疗新型毒品引起的不良反应及症状的新用途。
本发明中所涉及的药物制剂是指针对新型毒品引起的不良反应及症状的病人进行预防或治疗用途而设计的含有河豚毒素（其存在形式可包括消旋体、立体异构体的混合物或某种纯立体异构体等）和/或其衍生物，其中包括一种或几种活性化合物成份及可选用的辅料和/或添加剂在内的混合物制成的口服或外用制剂。诸如口服固体制剂包括片剂、肠溶片、缓释片、颗粒剂、硬胶囊等；口服液体制剂包括口服溶液剂、糖浆剂等；外用制剂包括软膏剂、透皮贴剂、栓剂、气雾剂、搽剂、凝胶剂和注射剂等。
本发明所涉及的制剂中可选用的辅料和/或添加剂，可从载体材料、赋形剂、支架材料、助流剂、填充剂、溶剂、助溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂、抗氧剂、粘合剂、透皮促进剂、表面活性剂、抛射剂、滴丸基质、栓剂基质、和/或软膏基质等材料中选取，对于这些辅料和/或添加剂种类以及用量的选择取决于该产品制作及应用的方法。对于这些口服或外用制剂的剂型均可适用。
本文所涉及的河豚毒素的衍生物包括但不限于，脱水河豚毒素、河豚胺毒素、甲氧基河豚毒素、乙氧基河豚毒素、脱氧河豚毒素、河豚酸、6-表-河豚毒素、11-脱氧河豚毒素、以及半乳糖型TTX类似物内酯型TTX类似物、以及4,9-脱水型TTX类似物，包括从各种生物体中分离得到的新型TTX类似物，同时也包括部分或完全化学合成的产物。
本发明中提到的河豚毒素（其存在形式可包括消旋体、立体异构体的混合物或某种纯立体异构体等）和/或其衍生物盐的形式是指这种化合物以其离子状态或带电状态存在还可以包括与其它分子或离子的复合物，尤其是通过离子间相互作用而形成的复合物。
本发明所涉及的产品中含有的活性成分的来源，是从生物中，首选鱼类，尤其河豚鱼和/或半合成或合成得到的。
本发明所涉及的产品中含有的活性成分的量，是指每种单一活性化合物各自的含量，而非所含所有活性成分的总量。
与现有技术相比，本发明所述的治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物，达到了如下效果：
本发明的治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物通过河豚毒素的使用，能够有效地预防和治疗因吸食新型毒品产生的不良症状及复吸。
本发明治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物制成的药物制剂可对吸毒者的心瘾失眠，焦虑等症状具有显著的控制作用，疗效快，疗效高，不复吸。
具体实施方式
如在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可理解，硬件制造商可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名称的差异来作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异来作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。“大致”是指在可接收的误差范围内，本领域技术人员能够在一定误差范围内解决所述技术问题，基本达到所述技术效果。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然所述描述乃以说明本发明的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
实施例1 片剂
河豚毒素 1000µg；
辅料：淀粉 40g；
低取代羟丙纤维素 15g；
微晶纤维素 15g；
羧甲基淀粉钠 5.5g；
硬脂酸镁 1%。
制备方法：上述辅料中的低取代羟丙纤维素、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠充分混合，加8%淀粉浆作粘合剂，制成软材，立即通过摇摆式颗粒机16目筛制粒，湿粒用70℃以下温度干燥，干粒再通过18目筛，然后再用细筛筛出细粉，将河豚毒素与细粉拌和，最后加于干颗粒中混匀，加硬脂酸镁作润滑剂，压片，即得。
实施例2 肠溶片：
河豚毒素 200µg；
辅料：羟丙基甲基纤维素 4.5g；
邻苯二甲酸酯 0.5g；
乙基纤维素 2.5g；
聚醋酸乙烯 1.5g。
制备工艺：将上述辅料和河豚毒素混合，制成包衣液，将素片喷包衣液于流动片床上包肠溶衣，吹热风干燥，再喷雾、干燥，如此反复操作至每片包衣层增重10～20mg时，取出干燥即得肠溶片。
实施例3缓释片：
河豚毒素 100µg；
辅料：淀粉 40g；
微晶纤维素 10g；
乙基甲基纤维素 15g；
甘油棕榈酸硬酯酸酯 15g；
滑石粉 0.5g，
上述河豚毒素和辅料混合均匀后用无水乙醇适量制粒，干燥，现有技术的方法制成片剂即得。
实施例4颗粒剂：
河豚毒素 10µg；
辅料：淀粉 150g；
低取代羟丙纤维素 50g；
羧甲纤维素钠 20g；
蔗糖 80g，
上述河豚毒素和低取代羟丙纤维素、羧甲纤维素钠、蔗糖充分混合，加8%淀粉浆作粘合剂，制成软材，立即通过摇摆式颗粒机过18目筛，湿粒在70℃以下温度干燥，干粒再通过18-20目筛，分装即得颗粒剂。
实施例5 胶囊剂：
河豚毒素 900µg；
辅料：淀粉 10g；
滑石粉 2g，
将上述药物组合物和辅料混合均匀，分装于100粒2号胶囊中，即得。
实施例6口服溶液剂：
河豚毒素 50µg；
辅料：枸橼酸 10mg；
枸橼酸钠 15mg；
蔗糖 1g；
尼泊金 1%；
香精 0.05mg，
制备方法：将上述河豚毒素和辅料混合均匀后，加去离子水至10ml，灌装。
实施例7糖浆剂：
河豚毒素 200µg；
辅料：单糖浆 60ml；
柠檬酸钠 0.5g；
柠檬酸 0.4g；
尼泊金 1%；
香精 0.05g，
制备方法：将上述河豚毒素和辅料混合均匀后，加蒸馏水至100ml。
实施例8软膏剂:
河豚毒素 300µg；
辅料：水相：磷酸盐 0.9g；
丙二醇 5.0g；
甘油 25g；
十二烷基硫酸钠 1.35g；
蒸馏水 28ml；
油相：鲸蜡醇 5.5g；
硬酯醇 5.5g；
凡士林 25.0g；
硬脂酸 4g；
氮酮 1ml；
香精 0.1g，
制备方法：将河豚毒素和辅料在水浴中分别加热至75℃后，混合并加入香料，搅拌至温度降到30℃，乳膏剂即得。
实施例9 透皮贴剂：
河豚毒素 400µg；
辅料：22%的丙烯酸–2–乙基己基丙烯酸酯共聚物 3g
月桂酸二乙胺 2g
十四酸异丙酯 5g
乙酸乙酯 97ml
制备方法：取含22%丙烯酸–2–乙基己基丙烯酸酯共聚物（3：97）的乙酸乙酯溶液100份、河豚毒素、月桂酸二乙胺2份、十四酸异丙酯5份，混合均匀后涂于聚酰胺膜上，70℃干燥20min即得。
实施例10 栓剂：
河豚毒素 90µg；
辅料：半合成脂肪酸甘油酯 85g，
制备方法：将半合成脂肪酸甘油酯加热50度熔融，边搅拌边冷却，38度左右加入河豚毒素，搅拌均匀，灌模，冷却，脱模，制得。
实施例11气雾剂：
河豚毒素 310µg；
辅料：枸橼酸盐 5mg
乙醇 1ml
蒸馏水 4ml
抛射剂：F–12（CCl2F2） 2.8g
F–114(C2Cl2F4) 11.2g
制备方法：将河豚毒素溶于枸橼酸盐溶液中，加入乙醇0.70ml，混合物放在气雾剂中，抛射剂为F–12（CCl2F2）与F–114(C2Cl2F4)，两种抛射剂的比例为（20：80）14.0g。在加压下加入，制成气雾剂即得。
实施例12 搽剂：
河豚毒素 400µg；
辅料：枸橼酸缓冲盐 0.5g；
甘油 30g；
丙二醇 5g；
氮酮 1ml；
95%乙醇 30ml，
制备方法：分别称取甘油、丙二醇、氮酮置于适量容器内，加适量乙醇使其全部溶解后，将溶有上述河豚毒素的枸橼酸缓冲盐溶液与之混合，过滤，自滤器上添加余下的乙醇，以冲洗滤器上的药液。然后加蒸馏水至100ml，搅匀即得。
实施例13凝胶剂：
河豚毒素 500µg；
辅料：枸橼酸缓冲盐 0.5g；
丙二醇 15g；
二异丙基己二酸酯 3g；
羧乙烯聚合物 1.1g；
二异丙胺 1.5g；
氮酮 0.1g，
制备方法：将上述河豚毒素溶于枸橼酸缓冲盐溶液，再加丙二醇和二异丙基己二酸酯，然后加入含羧乙烯聚合物的水溶液29.4g，最后加入含二异丙胺的水溶液10g使成凝胶。
实施例14 水针剂：
河豚毒素 800µg；
辅料：枸橼酸缓冲盐 0.5g，
制备方法：取上述河豚毒素溶解于枸橼酸缓冲盐溶液650ml中，注射用水加至1000ml过滤后，灌装。
实施例115冻干粉针剂：
河豚毒素 10µg；
辅料：乳糖 15mg
甘露醇 15mg
麦芽糖 15mg
蔗糖 15mg
枸橼酸缓冲盐 0.5mg
制备方法：取上述河豚毒素和辅料，混合溶解后，过滤，灌装2ml后进行冻干，得到冻干粉针剂。
临床实验：
选取吸毒者50例，典型症状为：哈欠、流涕、失眠、心悸、周身不适、骨关节酸痛、恶心、呕吐等。其中男性41例，女性9例，年龄最大者61岁，年龄最小者19岁，吸毒史最长16年，最短3个月，吸食毒品多为病毒、摇头丸等。治愈39例，好转9例，无效2例，有效率96%，治愈率78%。
典型病例：
杨某，男23岁，吸食冰毒、摇头丸等两年多，在出现强烈吸食需求症状时，试用实施例2的药后15分钟，消失。连续用药一个月后，吸食需求症状不在出现。至今未出现吸食需求症状，治愈。
周某，男18岁，吸食冰毒6个月，在吸食后产生强烈的生理兴奋，出现幻觉、狂躁症状，试用实施例6的药后10分钟，幻觉、狂躁症状逐渐消失，一小时后身体恢复正常状态。
上述说明示出并描述了本发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.一种河豚毒素在制备治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物中的应用。
2.一种治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含河豚毒素和/或其衍生物。
3.根据权利要求2所述的治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物，其特征在于，河豚毒素和/或其衍生物的总量为1-1000µg单位剂量。
4.根据权利要求2所述的治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物，其特征在于，所述河豚毒素以消旋体、立体异构体的混合物或立体异构体的形式存在。
5.根据权利要求4所述的治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物，其特征在于，所述河豚毒素和/或其衍生物以盐的形式存在。
6.根据权利要求4所述的治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物，其特征在于，所述河豚毒素和/或其衍生物以溶剂化物的形式存在。
7.根据权利要求2-6中任一所述的治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物制得的药物制剂，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂或外用制剂。
8.根据权利要求7所述的治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物制得的药物制剂，其特征在于，所述口服制剂包括口服固体制剂和口服液体制剂，口服固体制剂为片剂、肠溶片、缓释片、颗粒剂或硬胶囊，口服液体制剂为口服溶液剂或糖浆剂。
9.根据权利要求7所述的治疗新型毒品不良症状及复吸的药物组合物制得的药物制剂，其特征在于，所述外用制剂为软膏剂、透皮贴剂、栓剂、气雾剂、搽剂、凝胶剂或注射剂。
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