CN1768760A - 一种含红花总黄酮药物组合物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域，具体公开了一种含红花总黄酮药物组合物治疗心脑血管疾病的药物组合物，其中含有一定配比的红花总黄酮和乙酰谷酰胺，本发明药物组合物中红花总黄酮和乙酰谷酰胺组配而成的复方制剂，通过二者相互补充协同作用于机体，充分发挥活血化瘀、改善脑代谢及脑功能作用，可作为制备治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等疾病药物方面的应用；也可用于制备治疗冠心病、脉管炎及癫痫药物方面的应用。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，具体地说涉及一种由红花总黄酮和乙酰谷酰胺，红花经提取有效部位后与乙酰谷酰胺的药物组合物，其制备方法及其在治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍、癫痫等疾病方面的用途。
背景技术
红花为菊科植物红花(Carthamus tinctorins L)的干燥花，它性温，味辛。能活血通经，散瘀止痛。用于月经不调、痛经和经闭跌打损伤。对冠心病、血管栓塞性疾病、传染性肝炎有一定疗效，单用或与其他活血化瘀配伍。红花含有黄酮醇(Flavonols)、查尔酮(Chalcones)、烷链双醇类(Alkane diols)、5-羟色胺衍生物(Serotonin derivatives)、木脂素苷(Lignan glycosides)、聚炔或聚烯类(Polyacetylenes)和糖类物质等成份。红花具有显著的活血化瘀功效，具有抗凝血、抗血栓形成，扩张血管、改善微循环，抗缺血乏氧脑病等作用。在心脑血管系统疾病的治疗中，已经有红花注射液用于临床。其工艺标准主要参照部颁标准中药成方制剂20册：108页(WS3-B-3825-98)生产。但红花注射液的稳定性尚有缺陷，且有不良反应报道。由于化学药物和中药的复方药品不良反应报道较多，中国食品药品监督管理局于2005年2月2日发布了“关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有国家标准药品注册申请有关事宜的通知”，由此看来，疗效确切、质量稳定的化学药物和中药的复方药品的研发和生产仍然具有一定的难度。
红花中的黄酮醇和查尔酮合称红花总黄酮。实验说明红花总黄酮对血小板激活因子(PAF)诱导的兔洗涤血小板聚集；红花总黄酮还对大鼠局部脑缺血具有明显的抑制作用，其机制可能与其改善凝血状态、抑制血小板依赖性血栓的形成有关，因而红花总黄酮红花药理作用的物质基础。乙酰谷酰胺为N2-乙酰-L-谷氨酰胺(C7H12N2O4)，为白色结晶性粉末，临床常用作脑功能改善药。该药能够通过血-脑脊液屏障，通过血-脑脊液屏障后分解为谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)发挥作用。谷氨酸参与中枢神经系统的信息传递，γ-氨基丁酸能拮抗谷氨酸兴奋性毒理作用，可改善神经细胞代谢，维持神经应激能力及降低血氨的作用，改善脑功能。该药物临床常用于肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等。
中国专利《一种红花药物组合物、其制备方法及其用途》(专利号：200410008337以下简称“红花专利”)公开了中药材红花重量为乙酰谷酰胺重量按1～50倍的红花药物组合物，其治疗用途涵盖了治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等疾病。但是，从疗效上讲，“红花专利”对于心脑血管疾病的治疗效果仍然有不足；尚有临床用途没有开发；从工艺而言，“红花专利”中采用醇沉处理红花提取液，产品中杂质多，处理繁杂费时、产品成品率较低。本发明采用微波和壳聚糖处理得到红花总黄酮作为有效部位与乙酰谷酰氨组合，其临床疗效优于“红花专利”，具有新的临床用途，工艺上杂质少、处理简捷、省时、产品成品率较高。
发明内容
本发明的一个目的是公开一种含红花总黄酮药物组合物。
本发明的又一目的是公开上述含红花总黄酮药物组合物的制备方法。
本发明的另一目的是公开上述含红花总黄酮药物组合物的用途。
本发明提供的一种含红花总黄酮药物组合物由红花总黄酮和乙酰谷酰胺组配而成的复方制剂。该复方的配比为：乙酰谷酰胺重量为红花总黄酮重量的10～150倍，优选为10～25倍。本发明研究人员进行大量实验发现，当含红花总黄酮药物组合物中乙酰谷酰胺重量为红花总黄酮的15～18倍配比时，协同作用最好、疗效最佳，实验结果见表1。
表1 活性成分配比优选实验
| 乙酰谷酰胺∶红花总黄酮(g/g) | 药理作用 |
| 200∶1150∶1100∶110∶125∶115∶118∶110∶15∶11∶1 | ±±+++++++++++++±± |
注：±表示药理作用差；+表示药理作用一般；++表示药理作用较好；+++表示药理作用最好。
本发明的红花总黄酮提取物可以是任何公知的方法制备的，只要其中所含的红花总黄酮的纯度达到50％以上即可。
本发明所述的红花总黄酮提取物也可以采用以下方法制备：
具体地说，红花总黄酮制备过程为：
红花原药材加水或5％～95％的乙醇或5％～95％丙酮溶媒或三种溶媒任意比的混合溶剂10～200倍体积，45～100℃，采用频率为900～2500兆赫、功率为500～1 5000瓦的微波作用下，提取2～7次，每次15～90分钟，合并提取液，提取液用NaOH或盐酸调pH至6～10，加入浓度为0.1～5％壳聚糖溶液，搅拌，静置1～4小时，滤过，滤液在45～100℃条件下减压干燥至比重为1.00～1.50的浸膏，即得红花总黄酮，红花总黄酮在冷藏条件下保存。
优选的红花总黄酮制备过程为：
红花原药材加水或5％～75％的乙醇或5％～75％丙酮溶媒30～200倍体积，采用频率为1000～2500兆赫、功率为1000～15000瓦的微波作用下，45～85℃条件下提取2～5次，每次15～60分钟，合并提取液，提取液用NaOH或盐酸调pH至6～10，加入浓度为0.1～2％壳聚糖溶液，搅拌，静置1～4小时，滤过，滤液在55～100℃条件下减压干燥至比重为1.00～1.28的浸膏，即得红花总黄酮，红花总黄酮在冷藏条件下保存，冷藏的温度控制为0～4℃之间。
取所得红花总黄酮10mg，溶于1ml乙醇，加入少许镁粉振摇，滴加几滴浓盐酸，显橙红色，说明该物质是黄酮类。
本法所得的红花总黄酮按照上文所述的比例与乙酰谷酰氨配比即得本发明所述含红花总黄酮药物组合物。
本发明还提供该含红花总黄酮药物组合物的制备方法。本发明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的含量单位，乙酰谷酰胺可采用符合药用标准的原料。
本发明药物组合物中乙酰谷酰胺为临床常用作脑功能改善药，该药能够通过血-脑脊液屏障，通过血-脑脊液屏障后分解为谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)发挥作用，参与中枢神经系统的信息传递，可改善神经细胞代谢，维持神经应激能力及降低血氨的作用，改善脑功能。本发明含红花总黄酮药物组合物通过二者相互补充协同作用心脑部组织，充分发挥活血化瘀、改善脑功能、改善神经细胞代谢、抗血栓形成、改善微循环等作用，可作为制备治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等疾病药物方面的应用。也可用于制备治疗冠心病、脉管炎等疾病药物方面的应用。经过临床实验，发明人发现，本发明在临床疗效有意想不到的突破，含红花总黄酮药物组合物在治疗效果上优于“红花专利”，在瘫痪的治疗上具有突破性进展，对癫痫的治疗效果较好，且制剂的成品率大大提高。
本发明所述的含红花总黄酮药物组合物可以制备成各种药剂学上的可用剂型，如冻干粉针剂、片剂、滴丸、舌下片、分散片、胶囊剂、颗粒剂、小容量注射剂、大容量注射剂，最优选的剂型为小容量注射剂。本发明所述的含红花总黄酮药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。比如使用该组合物与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。多种剂型的选择有利于患者治疗的顺应性，改善病人的生活质量具有积极意义。
本发明优选含红花总黄酮药物组合物小容量注射剂规格为5ml、10ml、20ml，每ml含有乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)30mg，另每ml稀释500倍后，再以蒸馏水为空白，在267±1nm波长处测定吸收度，不得低于0.3。用法如下：静脉滴注，一次5ml～20ml，用5％或10％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液250ml～500ml稀释后缓慢滴注，一日一次，10～15天为一疗程。本发明所述的含红花总黄酮药物组合物为红花总黄酮和乙酰谷酰胺按特定比例组配而成的复方制剂，作为制备治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等疾病药物方面的应用。也可用于制备治疗冠心病、脉管炎等疾病药物方面的应用。
具体实施方式
下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。本发明中“含红花总黄酮药物组合物”以下简称“药物组合物”
实施例1-药物组合物的制备
红花原药材加30倍体积15％的乙醇溶媒，采用频率为1100兆赫、功率为12000瓦的微波作用，70℃条件下提取5次，每次50分钟，合并提取液，提取液用NaOH或盐酸调pH至7～8，加入浓度为0.5％壳聚糖溶液，搅拌，静置1～2小时，滤过，滤液在65℃条件下减压干燥至比重为1.25～1.30的浸膏，即为红花总黄酮。总黄酮在冷藏条件下保存，冷藏的温度控制为0～4℃之间。按照乙酰谷酰胺重量为红花总黄酮的15倍进行配比，即得。
实施例2-药物组合物的制备
红花原药材加50倍体积30％的乙醇溶媒，采用频率为1100兆赫、功率为12000瓦的微波作用，70℃条件下提取5次，每次50分钟，合并提取液，提取液用NaOH或盐酸调pH至7～8，加入浓度为0.5％壳聚糖溶液，搅拌，静置1～2小时，滤过，滤液在65℃条件下减压干燥至比重为1.20～1.50的浸膏，即为红花总黄酮。总黄酮在冷藏条件下保存，冷藏的温度控制为0～4℃之间。按照乙酰谷酰胺重量为红花总黄酮的18倍进行配比，即得。
实施例3-药物组合物的制备
红花原药材加200倍体积45％的乙醇溶媒，采用频率为1100兆赫、功率为12000瓦的微波作用，70℃条件下提取5次，每次50分钟，合并提取液，提取液用NaOH或盐酸调pH至7～8，加入浓度为0.5％壳聚糖溶液，搅拌，静置1～2小时，滤过，滤液在65℃条件下减压干燥至比重为1.25～1.30的浸膏，即为红花总黄酮。总黄酮在冷藏条件下保存，冷藏的温度控制为0～4℃之间。按照乙酰谷酰胺重量为红花总黄酮的18倍进行配比，即得。
实施例4-药物组合物的制备
红花原药材加100倍体积60％的乙醇溶媒，采用频率为1100兆赫、功率为12000瓦的微波作用，70℃条件下提取5次，每次50分钟，合并提取液，提取液用NaOH或盐酸调pH至7～8，加入浓度为0.5％壳聚糖溶液，搅拌，静置1～2小时，滤过，滤液在65℃条件下减压干燥至比重为1.25～1.30的浸膏，即为红花总黄酮。总黄酮在冷藏条件下保存，冷藏的温度控制为0～4℃之间。按照乙酰谷酰胺重量为红花总黄酮的18倍进行配比，即得。
实施例5-药物组合物的制备
红花原药材加150倍体积75％的乙醇溶媒，采用频率为1100兆赫、功率为12000瓦的微波作用，70℃条件下提取5次，每次50分钟，合并提取液，提取液用NaOH或盐酸调pH至7～8，加入浓度为0.5％壳聚糖溶液，搅拌，静置1～2小时，滤过，滤液在65℃条件下减压干燥至比重为1.25～1.30的浸膏，即为红花总黄酮。总黄酮在冷藏条件下保存，冷藏的温度控制为0～4℃之间。按照乙酰谷酰胺重量为红花总黄酮的18倍进行配比，即得。
实施例6-药物组合物的制备
红花原药材加80倍体积90％的乙醇溶媒，采用频率为1100兆赫、功率为12000瓦的微波作用，70℃条件下提取5次，每次50分钟，合并提取液，提取液用NaOH或盐酸调pH至7～8，加入浓度为0.5％壳聚糖溶液，搅拌，静置1～2小时，滤过，滤液在65℃条件下减压干燥至比重为1.25～1.30的浸膏，即为红花总黄酮。总黄酮在冷藏条件下保存，冷藏的温度控制为0～4℃之间。按照乙酰谷酰胺重量为红花总黄酮的25倍进行配比，即得。
实施例7-药物组合物的大容量注射剂的制备
称取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)1500g，与由100g红花总黄酮(依照实施例1制备)配成50000ml药液，最终制成大容量注射剂500瓶(规格为100ml/瓶)。
在浓配罐中加适量80℃注射用水，向浓配罐中投入360g氯化钠，再加入红花总黄酮，充分搅拌使，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为5.6±0.2，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于100ml输液瓶中，灌封时逐瓶充氮，灭菌，即得。
实施例8-药物组合物的小容量注射剂的制备
称取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)150g，与10 g红花总黄酮(依照实施例2制备)可配成5000ml药液，最终制成小容量注射剂1000支(规格为5ml/支)。
在浓配罐中加适量85℃注射用水，向浓配罐中加入红花总黄酮，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为5.5±0.1，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于5ml安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得。
实施例9-药物组合物的小容量注射剂的制备
称取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)150g，与10g红花总黄酮(依照实施例3制备)可配成5000ml药液，最终制成小容量注射剂1000支(规格为5ml/支)。
在浓配罐中加适量88℃注射用水，向浓配罐中加入红花总黄酮，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为5.7±0.1，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于5ml安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得。
实施例10-药物组合物的小容量注射剂的制备
称取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)150g，与10g红花总黄酮(依照实施例4制备)可配成5000ml药液，最终制成小容量注射剂1000支(规格为5ml/支)。
在浓配罐中加适量88℃注射用水，向浓配罐中加入红花总黄酮，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为5.7±0.1，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于5ml安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得。
实施例11-药物组合物的冻干粉针剂的制备
称取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)75g，与5g红花总黄酮(依照实施例4制备)可配成2500ml药液，最终制成冻干粉针剂1000支。
在浓配罐中加适量80℃～90℃注射用水，向浓配罐中加入红花总黄酮，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，加入右旋糖酐40赋型剂，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为5.5～5.8，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，药液经终端过滤后灌装(装量2.5ml/支)，半加塞后冻干，制成冻干粉针剂，即得。
实施例12-药物组合物的片剂的制备
乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)150g和红花总黄酮(依照实施例5制备)10g充分混匀，制成最终制成片剂1000片。
将处方量的红花总黄酮、乙酰谷酰胺及80克淀粉混匀，加入20g10％淀粉浆，过20目筛制粒，干燥，过20目筛整粒，加0.5克硬脂酸镁压制成片，即得。
实施例13-药物组合物的胶囊的制备
将200g红花总黄酮(依照实施例6制备)，粉碎后与乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)200g配制最终制成胶囊剂1000粒。
将处方量红花总黄酮与乙酰谷酰胺及40g淀粉、3g硬脂酸镁混匀后，过100目筛，装胶囊，即得。
实施例14-药物组合物的滴丸剂的制备
把200g聚乙二醇PEG600、100g聚乙二醇PEG400、50g乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)1和10g红花总黄酮(依照实施例1制备)制成滴丸10000粒。
处方量聚乙二醇PEG600和聚乙二醇PEG400在70～80℃条件下中加热熔融，加入处方量的红花总黄酮和乙酰谷酰胺，充分搅拌均匀，保持熔融状态，由内径9mm、外径9.8mm的滴管，以每分钟80滴的速度滴入液状石蜡冷凝液中，冷凝成丸，挥去表面液状石蜡，即得。
实施例15-药物组合物舌下片的制备
乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)150g、红花总黄酮(依照实施例5制备)10g、羧甲基淀粉钠100g、甘露醇500g和二氧化硅50g充分混匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮胶浆制粒，干燥，整粒，加入5g硬脂酸镁，压片，制成舌下片1000片，即得。
实验例1-药物组合物小容量注射剂(依照实施例8-10制备)的外观性状、pH值、炽灼残渣、重金属、蛋白质、热原等注射剂检查项目的检测。
性 状 本品为黄红色至棕红色的澄明液体。
pH 值 5.0～7.0(中国药典2000年版二部附录VI)。
炽灼残渣取本品10ml，置已恒重的坩埚中，依法测定(附录IX J)，遗留残渣不超过2.0％(g/ml)。
重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝酸2.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后，残渣加水使溶解并移至10ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀。精密量取1ml加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，微热溶解后，移至纳氏比色管中，加水稀释成25ml作为样品管。另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干，残渣加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水15ml，微热溶解后，移至纳氏比色管中，加标准铅溶液1ml，再加水稀释成25ml，再在两管中分别加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，至上向下透视，样品管中显出的颜色与对照管比较，不得更深，即含重金属未过百万分之十。
热 原取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI D)，剂量按家兔体重每1kg注射2ml，符合规定。
蛋白质 取本品1ml，加新配置的30％磺基水杨酸试液1ml，混匀，放置5分钟，未出现浑浊。
其 他 符合注射剂项下有关各项规定(中国药典2000版二部附录IB)。
实验例2-药物组合物小容量注射剂(依照实施例8～10制备)中主要组分的定性鉴别。
1.本品，作为供试品溶液。另取红花对照药材0.5g，加水10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液浓缩至干，残渣加无水乙醇，搅拌静置，弃取无水乙醇液，残渣加水1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000版二部附录VI B)试验，吸取供试品溶液0.5μl、对照药材溶液0.3μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(6∶2.4∶5)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的棕色斑点。
2.密量取本品1ml，置500ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀。照分光光度法(中国药典2000版二部附录VA)，以蒸馏水为空白，在267±1nm波长处测定吸收度，不得低于0.3。
3.取本品约5ml，加盐酸溶液2ml，加热煮沸约30分钟，并不断补充水分，冷却后调节pH为5～6，取2ml，加茚三酮约2mg，放置或加热，溶液显蓝紫色。
以上3种实验为本发明药物组合物所含组份的定性反应，说明本发明药物组合物中含有确定的组份。
实验例3-药物组合物小容量注射剂(依照实施例8～10制备)中乙酰谷酰胺含量定量测定
乙酰谷酰胺含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.2％磷酸溶液(用三乙胺调节pH值3.5)-甲醇(95∶5)为流动相；检测波长为210nm。理论板数按乙酰谷酰胺峰计算不低于2500，每ml含乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)应为27mg～33mg。
测定法：取本品适量，精密称定，用流动相溶解，并定量稀释成每1ml中含乙酰谷酰胺0.1mg的溶液，作为供试品溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取乙酰谷酰胺对照品适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含有0.1mg的溶液，作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算。
实验例4-药物组合物小容量注射剂对癫痫作用
1.临床资料
11例患者中，男8例，女3例；年龄21～56岁。其中简单部分性发作2例，简单部分性泛化全面性发作2例，复杂部分性发作6例，复杂部分性发作泛化全面性发作1例。
2.治疗方法
11例患者均使用给予药物组合物小容量注射剂(依照实施例9制备)静脉滴注，一次10～20ml，用5％葡萄糖注射液250ml～500ml稀释后缓慢滴注，二日一次治疗。观察并记录治疗前后每月发作次数、发作持续时间及药物不良反应。
3.结果
治疗2个月后，平均发作次数由每月(5.58±4.22)次降至(1.03±1.98)次，每次发作持续时间由(176.56±84.26)秒降至(81.03±51.98)秒，治疗前后比较，差异均有非常显著性(P均＜0.01)。无不良反应。
临床结果表明：药物组合物小容量注射剂对癫痫有显著的治疗作用。对比例1-药物组合物小容量注射剂和”红花专利”注射液成品率的对比
药物组合物小容量注射剂(简称“小容量注射剂”，依照实施例8～10制备)和”红花专利”注射液(简称“注射液”，依照“红花专利”实施例1～3制备各制备1000支。
| 注射剂成品率检验 | 可见异物检出(中国药典附录IXH，2005版) | 不溶性微粒检出(中国药典附录IXC，2005版) | 成品率 |
| 小容量注射剂(依照实施例8制备) | 7例 | 10例 | 98.3％ |
| 小容量注射剂(依照实施例9制备) | 5例 | 9例 | 98.6％ |
| 小容量注射剂(依照实施例10制备) | 12例 | 8例 | 98.0％ |
| 注射液(依照“红花专利”实施例1制备) | 22例 | 11例 | 96.7％ |
| 注射液(依照“红花专利”实施例2制备) | 33例 | 21例 | 94.6％ |
| 注射液(依照“红花专利”实施例3制备) | 45例 | 28例 | 92.7％ |
药物组合物小容量注射剂比”红花专利”注射液的成品率高，说明其工艺的合理性，也可以间接地反映产品的稳定性较好，不良反应将会较少。
对比例2-药物组合物小容量注射剂的临床验证
实验目的：观察药物组合物小容量注射剂治疗瘫痪的临床疗效
1.临床资料
共42例患者均为我院脑外科住院病人，其中男24例，女18例；年龄最小18岁，最大78岁，平均年龄56.4岁；肌力0级6例，级10例，级20例，级16例，时间均在发病后常规脱水降颅压、止血、抗炎和改善脑代射等药物治疗2周后开始，入院病例随机分为2组，各21例，对照组与治疗组年龄、性别、病因、肌力相似，有可比性。
2治疗方法
在改善脑代谢药物和瘫痪肢体功能锻炼的基础上，治疗组：药物组合物小容量注射剂(依照实施例9制备)静脉滴注，一次10～20ml，用0.9％氯化钠注射液500ml稀释后缓慢滴注，一日一次，有伴随症状者常规对症处理。对照组仅常规药物治疗。同样肢体功能锻炼，2周后评定疗效。
3治疗结果
3.1疗效标准
按照0～5级肌力分级法，治疗后肌力上升2个级别或以上为显效，1个级别为有效，无改变者为无效。
3.2统计方法：数据结果以X检验，P＜0.05，认为有显著差异。
3.3结果
表1药物组合物小容量注射剂治疗偏瘫的对比
| 组别 | n | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率％ |
| 治疗组对照组 | 2121 | 76 | 96 | 59 | 71.4％58.6％ |
治疗组疗效明显优于对照组，差异有显著性意义，P＜0.05。
4.结论
偏瘫常见于脑溢血或严重颅脑伤患者，尤其是开颅额颞顶叶脑内血肿清除术后，脑水肿已基本消退，肌力仍无明显恢复者一般疗效差，且时间较长，尤其肌力1级以下者常规治疗效果均不明显。用药物组合物小容量注射剂作为注射药物疗效显著，尤其对严重偏瘫者有较好疗效。
对比例3-药物组合物小容量注射剂的临床验证
实验目的：药物组合物小容量注射剂(依照实施例9制备)与”红花专利”注射液(依照“红花专利”实施例1制备)静滴治疗眩晕对比。
1临床总结
1.1一般资料：
本组24例患者中，男10例，女14例，年龄20～78岁，平均52岁。分为治疗组和对照组。治疗组：男3例，女7例；对照组：男5例，女9例。
1.2临床表现：
患者视物旋转或自身旋转，伴有恶心、呕吐、面色苍白、耳鸣、听力障碍和反应迟钝等。
1.3治疗方法：
治疗组：药物组合物小容量注射剂(依照实施例9制备)静脉滴注，一次10～20ml，用0.9％氯化钠注射液500ml稀释后缓慢滴注，一日一次，有伴随症状者常规对症处理。
对照组：”红花专利”注射液(依照对比例1制备)静脉滴注，一次10～20ml，用0.9％氯化钠注射液500ml稀释后缓慢滴注，一日一次，有伴随症状者常规对症处理。
2结果
治疗组：治疗1次眩晕消失者2例，2次消失者6例，3～7次消失者2例，共计10例，全部痊愈，痊愈率100％。
对照组：治疗1次眩晕消失者2例，2次消失者2例，3～7次消失者5例，共计14例，痊愈率为64.3％。
3结论
药物组合物小容量注射剂静滴治疗眩晕症一般1～7天即可痊愈，疗效远远优于普通的”红花专利”注射液，是治疗脑性眩晕的优选药物。
对比例4-药物组合物滴丸剂的临床验证
实验目的：观察药物组合物滴丸剂治疗冠心病的临床疗效
1.一般资料：
共诊治冠心病患者80例，其中男48例，女32例；年龄40～49岁10例，50～59岁46例，60～70岁24例。冠心病诊断标准均符合1979年WHO“关于缺血性心脏病的命名及诊断标准”。随机选取80例患者分成治疗组40例和对照组40例。
2.治疗方法：
2.1治疗组：药物组合物滴丸剂(依照实施例14制备)治疗，每日20粒滴丸，分3～4次，水送服，7天为1个疗程，连服2个疗程。
2.2对照组：口服消心痛10mg次，1日3次；心痛定10mg次，1日3次。7天1个疗程，连服2个疗程。
3.结果用药前后观察症状、体征及心电图变化情况，以判定疗效。
3.1疗效判定标准：
3.1.1胸痛、心悸等症状基本消失，心电图显示缺血状态基本恢复正常为显效；
3.1.2胸痛、心悸症状减轻或发作次数减少，心电图显示心肌缺血状态改善为有效；
3.1.3服药2周后症状无明显改善，心电图显示缺血状态未有好转为无效。
3.2治疗结果
治疗组显效21例，有效15例，无效4例，总有效率为90％。对照组22例，有效8例，无效10例，总有效率为75％。
临床观察结果表明，本发明的滴丸剂治疗冠心病总有效率为90％，对照组为75％，在改善临床症状和恢复心胆缺血状态方面，治疗组优于对照组，而且未见明显毒副作用。
对比例5-药物组合物滴丸剂的临床验证
实验目的：观察药物组合物滴丸剂治疗面瘫的临床疗效。面瘫为临床常见病之一，中医学称之为口眼歪斜，属现代医学的周围性面神经麻痹，又称贝尔氏面神经麻痹，是由于面神经管内的面神经炎症所致的面肌瘫痪，其发病诱因与受凉、劳累、感冒等有关。
1临床资料
75例患者均为门诊病例，其中男性42例，女性33例；发病年龄最小者17岁，最长者65岁；病程最短1天，最长为3个月。对照组40例，治疗组35例。
2主要临床表现
面瘫多起病突然，以一侧的面部麻木呆滞不能蹙额，皱眉、露齿、不能鼓腮，患侧眼睑闭合不全，露睛流泪，患侧口角流涎，并向健侧歪斜，患侧鼻唇沟变浅，少数患者初起有耳后，耳下及一侧面部疼痛。
3治疗方法
2.1治疗组：药物组合物滴丸剂(依照实施例14制备)治疗，每日20粒滴丸，分3～4次，水送服，7天为1个疗程，连服2个疗程。
2.2对照组：”红花专利”注射液(依照“红花专利”实施例1制备)静脉滴注，一次10～20ml，用0.9％氯化钠注射液500ml稀释后缓慢滴注，一日一次， 7天1个疗程，连服2个疗程。
4疗效标准
4.1痊愈：面部表情、肌运动自如，鼓腮如常，双侧额纹、鼻唇沟均对称，其它面肌功能完全恢复。
4.2显效：主观无明显不适感，面肌功能恢复较好，面部表情动作尚有轻度不对称或表现力稍弱。
4.3有效：主观感觉好转，临床症状减轻患侧面肌功能有不同程度改善，但仍有1～2项不同程度的功能障碍。
4.4无效：主观感觉、症状，体征无明显改变。
5治疗效果
治疗组：35例患者中：痊愈10例；显效15例；有效10例；无无效病例。
对照组：40例患者中：痊愈9例；显效16例；有效10例；无效5例。
6.结论：药物组合物滴丸剂治疗面瘫比对照组具有更好的疗效。
Claims (10)
1.一种含红花总黄酮药物组合物，其特征在于，包括乙酰谷酰胺及红花总黄酮，乙酰谷酰胺重量为红花总黄酮重量的1～150倍。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的乙酰谷酰胺重量为红花总黄酮重量的10～25倍。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的乙酰谷酰胺重量为红花总黄酮重量的15～18倍。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的红花总黄酮按照以下方法制备：
红花原药材在微波作用下提取，提取液调pH，加入壳聚糖溶液，搅拌，静置，滤过，滤液减压干燥即得红花总黄酮。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的红花总黄酮按照以下方法制备：
红花原药材加水或5％～95％的乙醇或5％～95％丙酮溶媒或三种溶媒任意比的混合溶剂10～200倍体积，45～100℃，采用频率为900～2500兆赫、功率为500～15000瓦的微波作用下，提取2～7次，每次15～90分钟，合并提取液，提取液用NaOH或盐酸调pH至6～10，加入浓度为0.1～5％壳聚糖溶液，搅拌，静置1～4小时，滤过，滤液在45～100℃条件下减压干燥至比重为1.00～1.50的浸膏，即得红花总黄酮，红花总黄酮在冷藏条件下保存。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的红花总黄酮按照以下方法制备：
红花原药材加水或5％～75％的乙醇或5％～75％丙酮溶媒30～200倍体积，采用频率为1000～2500兆赫、功率为1000～15000瓦的微波作用下，45～85℃条建下提取2～5次，每次15～60分钟，合并提取液，提取液用NaOH或盐酸调pH至6～10，加入浓度为0.1～2％壳聚糖溶液，搅拌，静置1～4小时，滤过，滤液在55～100℃条件下减压干燥至比重为1.00～1.28的浸膏，即得红花总黄酮，红花总黄酮在冷藏条件下保存，冷藏的温度控制为0～4℃之间。
7.权利要求1～6任意一种所述的含红花总黄酮药物组合物，其特征在于，所述的组合物可以制备成各种药剂学上的可用剂型，如冻干粉针剂、片剂、滴丸、舌下片、分散片、胶囊剂、颗粒剂、小容量注射剂、大容量注射剂。
8.根据权利要求7任意一种所述的含红花总黄酮药物组合物，其特征在于，所述的组合物可以优选制备成小容量注射剂。
9.权利要求1～6任意一种所述的含红花总黄酮药物组合物作为制备治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍疾病药物方面的应用。
10.权利要求1～6任意一种所述的含红花总黄酮药物组合物作为制备治疗冠心病、脉管炎和癫痫药物方面的应用。
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