CN1762362A - 一种治疗心脑血管疾病的丹参成份药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的丹参成份药物组合物。具体的说，涉及一种含有丹参酚酸类化合物和丹参酮类化合物的药物组合物，及其在制药中的应用。本组合物对于心脑血管疾病的治疗具有协同作用，成份明确，利于控制药品质量，使用安全可靠。

Description

一种治疗心脑血管疾病的丹参成份药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的丹参成份药物组合物及其在制药中的应用。具体的说，涉及一种含有丹参酚酸类化合物和丹参酮类化合物的药物组合物。

背景技术

丹参酚酸类化合物是存在于丹参或其同属植物中的酚酸类化合物。丹参酚酸类化合物对于心脑血管具有保护作用。可防治动脉粥样硬化，保护心肌，诱导新血管内膜细胞调亡，改善记忆功能障碍，抑制血小板功能(2002年，丹酚酸的药理作用研究进展，中药材，25(9)：683～686)。丹参酚酸类化合物没有明显的毒副作用。

2003年，时珍国医国药，丹酚酸的研究进展，14(6)：371～373中报道了丹参酚酸类化合物对心脏的保护作用、脑保护作用、抗肝纤维化作用、对消化性溃疡的治疗作用以及抗肿瘤作用。1999年，中国药科大学学报，丹参水溶性化学成分的研究，30(6)：411～416中报道了丹参酚酸的分离和结构确证。1997年，Journal of Chinese PharmaceuticalSciences，Water soluble active components of salvia miltiorrhiza and relatedplants，6(2)：57-64中报道了丹参酚酸的结构确证。2001年，云南中医学院学报，云南丹参酚酸类成份水醇法制备工艺的初步研究，24(4)：6～8报道了丹参酚酸的水醇法制备工艺。2003年，药学实践杂志，大孔树脂吸附法提取丹酚酸B的应用研究，21(6)，339～341中报道了大孔树脂吸附法提取丹参酚酸B的方法。1993年，刘平等，中国医药学报，镁-丹参酚性酸B抗大鼠肝纤维化的作用，8(增刊)：65中，公开了丹参酚酸B抗大鼠四氯化碳所致肝纤维化的作用。上海中医药大学和中国科学院上海药物研究所共同申请了“丹酚酸B镁盐在制备治疗慢性肝病药剂中的应用”的专利，申请日为1999年4月19日，并被授权，专利号为99113644.6。中国科学院上海药物研究所还申请了“丹参多酚酸盐混合物及其制备方法和用途”的专利，申请日为1998年9月11日，并被授权，专利号为98111076.2。

丹参酮是存在于丹参或其同属植物中的，含有邻醌或对醌结构的化合物，包括丹参酮I、IIA、IIB，隐丹参酮，异丹参酮I、IIA，异隐丹参酮，二氢丹参酮I，羟基丹参酮IIA，次甲丹参醌，丹参新醌甲、乙、丙，丹参新酮等。丹参酮对于心脑血管疾病具有良好的治疗作用。丹参酮IIA磺酸钠可提高丹参酮IIA的水溶性，疗效更好，可显著增加冠脉血流量，改善缺氧后引起的心肌代谢紊乱，从而提高心肌耐缺氧能力，同时具有保护红细胞膜的作用，适用于冠心病、心绞痛、胸闷及心肌梗塞、室性早搏。

现有技术中包括丹参酚酸与其它中药组成的药物组合物，如徐江平和陆波申请了“一种防治心脑血管疾病的中药活性成分组合物及其制备方法”的专利，申请号为200410026913.7，其中公开了总丹参酚酸与川芎总酚组合，用于心脑血管疾病的治疗。但是，丹参酚酸与其它中药成分组合，成分更为复杂，其中某些未知的成分可能具有安全性隐患，且中药批间差异较大，给质量控制带来很大困难，尤其市场上流通丹参注射剂丢弃了丹参酮类成分，制备工艺明显欠缺。而本发明中，丹参酚酸与丹参酮组合，对于心脑血管疾病的治疗具有协同作用，可提高疗效；并且将丹参酚酸与丹参酮结合，由于二者均为丹参或其同属植物的提取物，组方依据充分和完美，使用安全可靠。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种治疗心脑血管疾病的丹参成份药物组合物及其在制药中的应用。具体的说，提供一种含有丹参酚酸类化合物和丹参酮类化合物的药物组合物，及含有该药物组合物的制剂。

本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的丹参酚酸类化合物和丹参酮类化合物，所述丹参酚酸类化合物是指存在于丹参或其同属植物中的，通过提取分离或合成得到的酚酸类化合物，包括但不限于丹参酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、咖啡酸或丹参素中的任一单体成分及其碱金属盐或碱土金属盐，或以上述任一种或任几种成分为主的有效部位；所述丹参酮类化合物是指存在于丹参或其同属植物中的，通过提取分离或合成得到的，含有邻醌或对醌结构的化合物，包括但不限于丹参酮I、IIA、IIB，隐丹参酮，异丹参酮I、IIA，异隐丹参酮，二氢丹参酮I，羟基丹参酮IIA，次甲丹参醌，丹参新醌甲、乙、丙，或丹参新酮中的任一单体成分或其磺酸化物，或以上述任一种或任几种成分为主的有效部位。

本发明进一步提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的丹参酚酸类化合物和丹参酮类化合物，其中所述丹参酚酸类化合物富含丹参酚酸A、丹参酚酸B、丹参酚酸A镁盐、丹参酚酸B镁盐中的一种或几种，所述富含是指上述一种物质含量，或几种物质总含量不低于丹参酚酸类化合物的50％。

本发明进一步提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的丹参酚酸类化合物和丹参酮类化合物，其中所述丹参酮类化合物是丹参酮IIA磺酸钠。

本发明更进一步提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的丹参酚酸类化合物和丹参酮类化合物，其中所述丹参酚酸类化合物富含丹参酚酸A、丹参酚酸B、丹参酚酸A镁盐、丹参酚酸B镁盐中的一种或几种，所述富含是指上述一种物质含量，或几种物质总含量不低于丹参酚酸类化合物的50％。并且，所述丹参酮类化合物是丹参酮II A磺酸钠。

上述药物组合物，其中丹参酚酸类化合物与丹参酮类化合物之比为1∶(0.1～10)，优选1∶(0.5～5)，最优选1∶0.7。

本发明还涉及用所述的药物组合物制成的药物制剂，含有治疗有效量的药物成分，及药学上可接受的药物载体，其剂型是药剂学上所说的任何一种剂型，包括但不限于片剂、硬胶囊、软胶囊、喷雾剂、凝胶剂、吸入剂、口服剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、滴丸剂、散剂、颗粒剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。

所述药物制剂中的药物载体对于固体制剂，包括但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂，所述填充剂包括淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、糖粉、微晶纤维素、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙，崩解剂包括羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙甲基纤维素，粘合剂包括羟丙甲基纤维素、聚维酮，润湿剂包括水、乙醇，润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉；对于液体制剂，包括但不限于溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、pH调节剂，所述溶剂包括水、甘油、乙醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡，增溶剂包括聚氧乙烯醚蓖麻油，吐温、普流罗尼F-68，助溶剂包括精氨酸或赖氨酸、葡甲胺或氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺、尿素、肉毒碱、川芎嗪、烟酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸橼酸及其钠盐，pH调节剂包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、氨基酸、葡甲胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、以及含有上述物质的缓冲系统，等渗调节剂包括葡萄糖、氯化钠；对于半固体制剂、栓剂或滴丸，包括但不限于基质，基质包括卡波姆、石蜡、植物油、皂类、高级脂肪醇、聚乙二醇。

所述的药物制剂，其剂型优选冻干注射剂，所用载体包括但不限于氯化钠、葡萄糖、甘露醇、右旋糖苷、山梨醇、蔗糖、乳糖、泊洛沙姆、氨基葡萄糖、葡甲胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸。

本发明进一步提供了一种冻干注射剂，除含有本发明药物组合物及上述载体外，还含有助溶剂，如泊洛沙姆、卵磷脂、环糊精、离子型或非离子型表面活性剂。

所述制剂优选软胶囊，所用辅料包括表面活性剂、助溶剂、溶剂，表面活性剂为聚甘油脂肪酸脂、大豆磷脂、吐温、司盘、十二烷基硫酸钠；助溶剂为甘油、丙三醇、聚乙二醇；溶剂为中性油、亚油酸等植物油及鱼油等动物油。

所述制剂优选滴丸剂，所用辅料包括硬脂酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、表面活性剂。

所述制剂优选乳剂，所用乳化剂包括卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、聚甘油棕榈酸。

本发明所述药物制剂的制备方法为药剂学常规方法。

本发明所述药物组合物可用于制备治疗心、脑、血管疾病的药物。药物的施用量为治疗有效量，可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量按丹参酚酸计可以是0.01～100mg/kg，优选0.1～100mg/kg，可一次或多次使用。

本发明所用的各种药物原料，均为现有技术公知的物质，可直接从市场购买。也可用现有技术提取或合成。

本发明的创造性在于，丹参酚酸与丹参酮组合，对于心脑血管疾病的治疗具有协同作用，可提高疗效；并且，将丹参酚酸与丹参酮结合，由于二者均为丹参或其同属植物的提取物，组方依据充分，且丹参制剂临床应用多年，安全可靠；二者组合，尤其是富含丹参酚酸A、丹参酚酸B、丹参酚酸A镁盐、丹参酚酸B镁盐中的一种或几种的丹参酚酸，与丹参酮IIA磺酸钠组合，成份明确，更利于控制药品质量。本发明冻干制剂生物利用度高，理化性质稳定，携带方便。

实施例1：丹参酚酸和丹参酮组合物胶囊剂的制备(1000粒)

            丹参酚酸类化合物            15g

            丹参酮类化合物              15g

            微晶纤维素                  60g

            乳糖                        100g

            羧甲基淀粉钠                14g

            2％HPMC溶液                 适量

            硬脂酸镁                    2g

丹参酚酸类化合物(含总丹参酚酸约60％)、丹参酮类化合物(含总丹参酮约60％)、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，以2％HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50-60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，灌装于胶囊中。

实施例2：丹参酚酸和丹参酮组合物片剂的制备(1000片)

            丹参酚酸类化合物          20g

            丹参酮类化合物            15g

            微晶纤维素                30g

            乳糖                      40g

            羧甲基淀粉钠              7g

            2％HPMC溶液               适量

            硬脂酸镁                  1g

丹参酚酸类化合物(含总丹参酚酸约60％)、丹参酮类化合物(含总丹参酮约60％)、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，以2％的HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50-60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，压片。

实施例3：丹参酚酸和丹参酮组合物缓释胶囊剂的制备(1000粒)

            丹参酚酸类化合物              30g

            丹参酮类化合物                20g

            微晶纤维素                   15g

            羟丙甲纤维素K4M              100g

            3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液    适量

            滑石粉                       2g

将丹参酚酸类化合物(含总丹参酚酸约60％)、丹参酮类化合物(含总丹参酮约60％)、微晶纤维素、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混合均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀。按处方量灌装于胶囊中。

实施例4：丹参酚酸和丹参酮组合物口服液的制备(50瓶)

取丹参酚酸类化合物(含总丹参酚酸约60％)1.0g，丹参酮IIA磺酸钠0.7g，溶于1000ml纯化水中，搅拌使充分溶解，加入85％的单糖浆，调节pH值3.5～7.0，再加0.3％的苯甲酸钠作防腐剂，加热煮沸30分钟，用0.8μm的微孔滤膜过滤，灌封于20ml的棕色口服玻璃瓶中，100℃，30分钟灭菌，即得。

实施例5：丹参酚酸和丹参酮组合物粉针剂的制备

        丹参酚酸B                15.0g

        丹参酮IIA磺酸钠          10.5g

        甘露醇                   75.0g

        注射用水至               1000ml

取丹参酚酸B，丹参酮IIA磺酸钠置适宜容器中，加注射用水900ml，搅拌均匀，超声至溶解，加入甘露醇搅拌使溶解；按0.1％加入针用活性炭，搅拌30分钟，经钛砂芯脱碳抽滤到洁净的容器中，补加注射用水至1000ml，将溶液搅拌5分钟使均匀，再经0.22μm微孔滤膜过滤，滤液灌装在10ml西林瓶中，每瓶2ml，然后部分地塞上丁基橡胶赛，送至冻干箱内的板层上，插入温度探头，关闭箱门。按冻干曲线冷冻干燥，最后干燥温度为35℃以上并保持2小时。密塞，放气，出箱，轧盖。

实施例6：丹参酚酸和丹参酮组合物注射剂的制备

        丹参酚酸B                  15.0g

        丹参酮IIA磺酸钠            10.5g

        注射用水加至               5L

将丹参酚酸B、丹参酮IIA磺酸钠加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性炭，加热煮沸15分钟，过滤除炭，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分钟流通蒸气灭菌。

实施例7：稳定性试验

对实施例5制得的冻干制剂的溶解性能进行考察。加入注射用水后，迅速溶解，澄清度合格。

用湿热加速试验考察实施例5所制得的冻干制剂的稳定性

将本发明冻干制剂置于40±1℃，经六个月，考察本品的外观、干燥失重及含量。

稳定性考察结果

项目	时间
						0	1	2	3	6
	外观	白色冻干块状物	白色冻干块状物	白色冻干块状物	白色冻干块状物						白色冻干块状物
干燥失重％						1.2	1.4	1.5	1.1	1.9
	丹参酚酸B含量％	101.7	101.0	100.5	99.5						99.0
丹参酮IIA磺酸钠含量％						99.8	99.2	98.5	98.0	97.2

结果表明，稳定性考察六个月内，本品外观、干燥失重、含量均无明显变化，说明本品稳定。

实施例8：丹参酚酸与丹参酮组合物软胶囊的制备

            丹参酮类化合物                      40g

            丹参酚酸类化合物                    4g

            大豆磷脂                            5g

            丙二醇                              10g

            豆油酸                              适量

将上述原辅料混匀，于自动压丸剂上制得含丹参酮类化合物40毫克，含丹参酚酸类化合物4毫克的软胶囊，洗油干燥即得。

实施例9：丹参酚酸与丹参酮组合物滴丸的制备

            丹参酮类化合物                       5g

            丹参酚酸类化合物                     0.5g

            硬脂酸                               2.5g

            吐温80                               1g

            聚乙二醇                             41g

将聚乙二醇6000在85～95℃熔化，缓缓加入丹参酮和丹参酚酸，搅拌；依次加入硬脂酸、吐温80，充分搅拌混匀后，滴入液体石蜡冷却液，冷凝成丸后，用纸吸去粘附的液体石蜡即得。每粒50毫克。

实施例10：丹参酚酸与丹参酮组合物乳剂的制备

            丹参酮类化合物                20g

            丹参酚酸类化合物              2g

            大豆磷脂                      15g

            甘油                          25ml

            注射用水加至1000ml。

制法：首先将丹参酮类化合物及丹参酚酸类化合物倒入搅拌罐内，然后加入大豆磷脂，剪切混合均匀。将注射用水加入高压均质机循环罐中，再加入药用甘油，加热至75℃混合，开启均质机，从加油孔中缓缓加入已剪切混合均匀的丹参酮类化合物、丹参酚酸类化合物与大豆磷脂的混合物，加入完毕后关闭加油孔，调节高压均质机压力，使低压30Mpa，高压50Mpa，连续循环5遍，取样检验，灌封灭菌即得。

实施例11：丹参酚酸和丹参酮组合物在心血管方面的药效研究

试验方法与结果如下：

一、试验药物：丹参酚酸B镁盐(药物1号)，丹参酮II A磺酸钠(药物2号)，丹参酚酸B镁盐和丹参酮IIA磺酸钠组合物(按1∶0.7混匀)(药物3号)

二、试验方法：

1.雄性大鼠20只，分为4组，分别由舌静脉注入磷酸缓冲液及药物1-3号，给药量(以丹酚酸B计)10mg/kg，给药后10min由腹主动脉取血制备PRP(富含血小板血浆)和PPP(贫血小板血浆)，用血小板计数，并以PPP调PRP中血小板数至2.5-3.5×10⁸/ml。在血小板聚集仪上测加诱导剂后5min内血小板的聚集率，诱导的终浓度分别为5-腺苷二磷酸(ADP)5μmol/L，花生四烯酸(AA)0.6mmol/L，胶原25ml/L。

2.大鼠击头致昏，迅速取出心脏，制备Langendorff离体心脏，以95％O₂±5％CO₂混合气体饱和的K-H缓冲液(37℃±0.5℃)，逆向恒速灌流，速度6-8ml/min，灌注压7.0～7.5kPa，K-H缓冲液中含(mmol/L)Nacl 118，Kcl 0.8，Mgcl₂ 1.2 Cacl₂ 1.27，KH₂PO₄1.2，NaHCO₃25，Glucose 10，待心脏恢复正常节律活动后稳定30min，然后结扎冠状动脉左前降支，完全阻断其血流。缺血15min，剪断结扎线，恢复血流再灌注10min，以标准II导联记录不同时间心电活动情况。以出现心室纤颤(VF)为心律失常阳性，求各组VF的发生率。灌流液中LDH和GOT含量测定：分别于结扎前、结扎后15min和再灌注10min，取冠脉流出液测定LDH和GOT。

心肌组织中脂质过氧化产物MDA的测定：灌流结束后，剪取缺血区心肌组织，称重后以100mmol/L磷酸缓冲液(pH7.4)制成匀浆，测定MDA含量。

各给药组在缓冲液中分别加入药物1-3号，浓度为1.0μmol/L(以丹酚酸B计)。

三、试验结果：

1、药物半体内抗血小板聚集作用：见表1。试验药物对5-腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸(AA)及胶原诱导的血小板聚集均有明显的抑制作用；且药物3号作用强于药物1-2号。

表1  试验药物对由ADP、胶原、AA诱导的大鼠血小板聚集的影响

组别	ADP		胶原		AA
							Agg％	Inh％	Agg％	Inh％	Agg％	Inh％
	正常对照药物1号药物2号药物3号	59±541±10*36±8**28±6**	313952	71±738±15**36±7**31±10**	464956	66±1817±13**15±14**11±12**							747783

X±SD，与正常组比较：^*P＜0.05 ^**P＜0.01

2、试验药物对大鼠心肌缺血再灌注性损伤的保护作用

2.1试验药物对大鼠心肌缺血性室颤的影响：见表2。对照组在结扎冠脉15min后恢复再灌注，可见心电图出现典型的心室纤颤或/和室性心动过速等心律失常等表现，室颤发生率为78.6％，给药组明显室颤率明显下降，且药物3号作用强于药物1-2号。

表2  试验药物对大鼠心肌缺血性室颤的影响

组别	例数	VF	％
				正常对照药物1号药物2号药物3号	14989	11321	78.633.3*25.0**11.1**

与正常组比较：^*P＜0.05 ^**P＜0.01

2.2试验药物对大鼠缺血性心脏匀浆中的MDA的影响：见表3。正常心肌组织中亦含有微量的丙二醛(MDA)，缺血再灌注可使心肌组织中MDA含量比正常心肌含量高43.6％，用含药灌流液灌流心脏，缺血再灌注区心肌组织中的MDA含量无明显增加。

表3  试验药物对大鼠缺血性心脏匀浆中的MDA的影响

组别	例数	MDA(nmol/10mg心脏)
			正常组对照组药物1号药物2号药物3号	88888	1.56±0.51**2.24±0.281.73±0.37*1.39±0.34**1.33±0.38**

X±SD，与对照组比较：^*P＜0.05 ^**P＜0.01

2.3丹酚酸B类药物对大鼠冠脉灌流液中的LDH的影响：见表4。分别于缺血前、缺血15min和再灌注10min时取冠脉流出液0.1ml测定其中LDH活性。缺血再灌注后LDH活性比再灌注前增高60％，而用含药灌流液再灌注后，灌流液中LDH活性无明显升高，说明药物1-3号降低了LDH从胞内中漏出，对心肌有保护作用，且药物3号作用强于药物1-2号。

表4  试验药物对大鼠冠脉灌流液中的LDH的影响(U/100ml)

组别	例数	缺血前	缺血15min	再灌10min
					对照组药物1号药物2号药物3号	6666	112.1±37.893.3±19.474.1±17.660.1±16.5	76.6±16.165.7±14.151.6±21.341.9±18.9	121.7±13.875.1±12.9**55.8±11.6**37.6±9.3**

X±SD，与对照组比较：^*P＜0.05 ^**P＜0.01

Claims (13)

1、一种药物组合物，包括治疗有效量的丹参酚酸类化合物和丹参酮类化合物，所述丹参酚酸类化合物是指存在于丹参或其同属植物中的，通过提取分离或合成得到的酚酸类化合物，包括但不限于丹参酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、咖啡酸或丹参素中的任一单体成分及其碱金属盐或碱土金属盐，或以上述任一种或任几种成分为主的有效部位；所述丹参酮类化合物是指存在于丹参或其同属植物中的，通过提取分离或合成得到的，含有邻醌或对醌结构的化合物，包括但不限于丹参酮I、IIA、IIB，隐丹参酮，异丹参酮I、IIA，异隐丹参酮，二氢丹参酮I，羟基丹参酮IIA，次甲丹参醌，丹参新醌甲、乙、丙，或丹参新酮中的任一单体成分或其磺酸化物，或以上述任一种或任几种成分为主的有效部位。

2、权利要求1所述的药物组合物，其中所述丹参酚酸类化合物富含丹参酚酸A、丹参酚酸B、丹参酚酸A镁盐、丹参酚酸B镁盐中的一种或几种，所述富含是指上述一种物质含量，或几种物质总含量不低于丹参酚酸类化合物的50％。

3、权利要求1所述的药物组合物，其中所述丹参酮类化合物是丹参酮IIA磺酸钠。

4、权利要求1所述的药物组合物，其中丹参酚酸类化合物与丹参酮类化合物之比为1∶(0.1～10)。

5、权利要求1所述的药物组合物，其中丹参酚酸类化合物与丹参酮类化合物之比为1∶0.7。

6、用权利要求1至5中任一项所述的药物组合物制成的药物制剂，含有治疗有效量的药物成分，及药学上可接受的药物载体，其剂型是药剂学上所说的任何一种剂型，包括但不限于片剂、硬胶囊、软胶囊、喷雾剂、凝胶剂、吸入剂、口服剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、滴丸剂、散剂、颗粒剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。

7、权利要求6所述的药物制剂，其中的药物载体对于固体制剂，包括但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂，所述填充剂包括淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、糖粉、微晶纤维素、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙，崩解剂包括羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙甲基纤维素，粘合剂包括羟丙甲基纤维素、聚维酮，润湿剂包括水、乙醇，润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉；对于液体制剂，包括但不限于溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、pH调节剂、等渗调节剂，所述溶剂包括水、甘油、乙醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡，增溶剂包括聚氧乙烯醚蓖麻油，吐温、普流罗尼F-68，助溶剂包括精氨酸或赖氨酸、葡甲胺或氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺、尿素、肉毒碱、川芎嗪、烟酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸橼酸及其钠盐，pH调节剂包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、氨基酸、葡甲胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、以及含有上述物质的缓冲系统，等渗调节剂包括葡萄糖、氯化钠；对于半固体制剂、栓剂或滴丸，包括但不限于基质，基质包括卡波姆、石蜡、植物油、皂类、高级脂肪醇、聚乙二醇。

8、权利要求6所述的药物制剂，其剂型为冻干注射剂，所用载体包括但不限于氯化钠、葡萄糖、甘露醇、右旋糖苷、山梨醇、蔗糖、乳糖、泊洛沙姆、氨基葡萄糖、葡甲胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸及药学上可接受的氨基酸。

9、权利要求8所述的冻干注射剂，所用辅料除载体外，还包括助溶剂，所述助溶剂选自泊洛沙姆、卵磷脂、环糊精、离子型或非离子型表面活性剂。

10、权利要求6所述的药物制剂，其剂型为软胶囊，所用辅料包括表面活性剂、助溶剂、溶剂，表面活性剂为聚甘油脂肪酸脂、大豆磷脂、吐温、司盘、十二烷基硫酸钠；助溶剂为甘油、丙三醇、聚乙二醇；溶剂为中性油、亚油酸等植物油及鱼油等动物油。

11、权利要求6所述的药物制剂，其剂型为滴丸剂，所用辅料包括硬脂酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、表面活性剂。

12、权利要求6所述的药物制剂，其剂型为乳剂，所用乳化剂包括卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、聚甘油棕榈酸。

13、权利要求1至5中任一项所述药物组合物在制备治疗心、脑、血管疾病的药物中的应用。