CN1692917A - 抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂及其制备方法，本发明选用人参和黄芪作为制备药品的药材；本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用，本发明不仅具有抗肿瘤、改善免疫功能的作用，而且是冠心病、心绞痛、中风等心脑血管疾病患者较理想的治疗药物，对于老弱体虚、妇女月经失调气虚、肝肾等血虚症，具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域：本发明是一种抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
技术背景：肿瘤病：肝癌、肺癌、胃癌等均是当今世界上最常见和危害最大的疾病之一，已成为人口死亡的主要原因之一；据报告，近年来的发病率有逐年增高趋势，而且中、青年患者不断增加。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究工作，也提供了一些治疗的产品；如：专利申请号为：03117114，名称为“治疗肿瘤的中药注射制剂及其制作方法”，该产品具有一定的治疗作用；但是这种产品使用了斑蟊、刺五加；斑蟊所含的斑蟊素，可能引起消化系统、造血系统、泌尿系统损害，并可使皮肤生疮和刺激骨髓，自古以来就是有毒中药；刺五加也常出现过敏反应；鉴于这些情况，寻找一种药材配伍简单、治疗效果理想，没有毒副作用，制备工艺合理有效的治疗药物制剂成了人们急需解决的事情。
发明内容：本发明的目的在于：提供一种抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，扶正固本，益气补虚，促进免疫细胞增殖与分化，分泌各种淋巴因子，调节神经-内分泌-免疫调节网络(NIM)的平衡，对肿瘤细胞呈细胞毒作用，提高宿主免疫功能等治疗肿瘤。本发明选用人参和黄芪作为制备药品的药材；人参具有大补元气，复脉固脱，补脾益肺、生津、安神之功效，药理研究表明：人参可提高机体免疫力，增强抗病力；黄芪补中益气、利水生肌，提高吞噬细胞的吞噬指数，增强淋巴细胞的转化功能及NK细胞杀伤活性；两药合用，具有增强抗肿瘤，调节机体免疫功能的效用。本发明对于肿瘤疾病及免疫力低下有较好的疗效。而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。
本发明是这样构成的：按照重量组分计算，它主要由人参20～80份或者是相应重量分经提取后得到的人参提取物与黄芪400～2000份或者是相应重量分经提取后得到的黄芪提取物制作而成。本发明所述的制剂为：注射剂、包括：注射液、粉针、冻干粉针，片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、凝胶剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂。准确的说：本发明所述的制剂为：注射剂、包括：注射液、粉针、冻干粉针，片剂、分散片剂、胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、软胶囊剂、滴丸剂。本发明所述的提取物为：人参提取物可以是人参醇提取物、人参水提取物、人参水提醇沉提取物、人参半仿生提取物、人参超临界萃取物或者以上提取物的精制品；黄芪提取物可以是黄芪醇提取物、黄芪水提取物、黄芪水提醇沉提取物、黄芪半仿生提取物、黄芪超临界萃取物或者以上提取物的精制品。本发明的制备方法是：称取人参，粉碎，乙醇回流提取，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪水煎煮提取，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，弃去沉淀，然后分别制成不同的制剂。准确的说：称取人参，粉碎，2～15倍量20％～70％乙醇回流提取1～5次，每次1～5h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加3～10倍量水，煎煮1～5次，每次0.5～5h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，然后分别制成不同的制剂。
本发明所述制剂中的注射剂这样制备：称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩精制，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，热压法灭菌(115.5℃，172.21kPa，30min)，真空冷冻干燥或无菌过滤或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，分装，密封即得。
本发明所述制剂中的注射剂这样制备：称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩精制，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，灌装，热压法灭菌(115.5℃，172.21kPa，30min)，即得。
本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备：称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩干燥，粉碎，得干燥浸膏粉，加入到聚乙二醇400(浸膏粉∶聚乙二醇＝1∶35)，以明胶为囊材制丸，整丸，干燥，即得。
本发明所述制剂中的微丸剂这样制备：称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩干燥，粉碎，得干燥浸膏粉，加入微晶纤维素(浸膏粉∶微晶纤维素1∶1)混匀，混合，置离心造粒机中，以羟丙基甲基纤维素水溶液(浸膏粉∶3％羟丙基甲基纤维素水溶液＝1∶1)为粘合剂，制丸，干燥，即得。
本发明所述制剂中的分散片剂这样制备：称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩干燥，粉碎，得干燥浸膏粉，加入微晶纤维素(浸膏∶微晶纤维素＝3∶1)、淀粉(浸膏∶淀粉＝15∶1)、LS-HPC(浸膏∶LS-HPC＝5∶3)、十二烷基硫酸钠(浸膏∶十二烷基硫酸钠＝15∶2)混匀，5％淀粉浆湿润制粒，整粒，压片，即得。
本发明所述制剂中的颗粒剂这样制备：称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩干燥，加入5％糊精，加50％乙醇湿润后制粒，制成颗粒，干燥，即得。
本发明所述制剂中的胶囊剂这样制备：称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩干燥，加入5％糊精、3％低取代羟丙基纤维素，加50％乙醇湿润后制粒，装胶囊，即得。
人参大补元气、健脾生津，《本草经疏》曰：“人参能回阳气于垂绝，却虚邪于俄顷。其主治也，则补五脏。”黄芪补中益气、利水生肌，《本经疏证》曰：“黄芪，直入中土而行三焦，故能内补中气。”二药合用，一则温煦全身，鼓舞气血，激发机体生命的活力；二则补气，气旺则血生，气旺则血行，既可增强体质，又可扶正以祛邪。现已发现，大凡虚证都有不同程度免疫功能低下或紊乱，而现代药理研究也表明其具有抗肿瘤，增强和调节机体免疫功能的效用。人参皂苷及其单体Re、Rd在体外可增强免疫受抑小鼠的T细胞功能。CAMP和CGMP都参与淋巴细胞的分化成熟及增殖分裂，并可调节细胞与体液免疫反应，可以通过诱导分化或凋亡抑制肿瘤细胞的增殖。黄芪多糖、皂苷能提高人体免疫功能，增强细胞生理代谢，提高巨噬细胞活性，是理想的免疫增强剂，它能促进T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞的功能，对艾滋病等多种免疫缺陷症均有良好的防治作用，还有抑制EAS，双向调节血糖等作用，延缓细胞衰老，有利于延年益寿。当黄芪多糖与人参多糖配伍，可显著提高抗癌活性，降低化疗副作用，癌症患者化疗后使用该药，能明显升高白细胞的计数。与现有技术相比，本发明没有选用有毒副作用的斑蟊、刺五加等药材，为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。本发明不仅具有抗肿瘤、改善免疫功能的作用，而且是冠心病、心绞痛、中风等心脑血管疾病患者较理想的治疗药物，对于老弱体虚、妇女月经失调气虚、肝肾等血虚症，具有良好的临床应用前景。
传统的水提醇沉法和流通蒸气灭菌法，使得人参、黄芪有效成分损失极大，本申请人通过实验筛选，采用了低温离心法精制，提高其活性成分多糖、皂苷的提取率，可以提高产品疗效；本申请人通过实验确定注射剂适宜的PH值和灭菌工艺，保证了人参、黄芪有效成分的稳定，而且本发明提供了多种制剂的详细制作工艺，可以直接用于指导实际生产。
申请人进行了一系列实验，可以证明本发明提供的药物具有有效的效果；
实验例1：提取工艺筛选
人参、黄芪不仅皂苷类成分具有很强的药理活性，多糖也是极其重要的有效成分，具有调节免疫和抗肿瘤作用。传统工艺使得多糖损失率极高，提取工艺直接影响产品质量和疗效。
实验1组：低温离心工艺样品：人参、黄芪提取液，低温(4～6℃)离心(3000rrpm，40min)，弃去沉淀，再按本发明方法制成的颗粒剂。
实验2组：超滤工艺样品：人参、黄芪提取液，采用超滤法滤过(CA滤膜，孔径6～7万分子量)，再按本发明方法制成的颗粒剂。
实验3组：醇沉工艺样品：水煎液加乙醇至含醇量达70％，冷藏24h，回收乙醇至无醇味。加入回流液，过滤，再按本发明方法制成的颗粒剂。
| ①组别 | 总多糖(mg/ml) | 人参总皂甙(mg/ml) |
| 实验1组实验2组实验3组 | 36.6423.3115.21 | 1.471.341.32 |
②不同制备工艺的颗粒剂补气作用
对气虚小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响：昆明种小鼠，雌雄各半，18-22g，随机分为5组，分别为对照组、模型组、实验1组、实验2组、实验3组。除对照组外，其余组均按100g/(kg.d)给饲料(？g/kg大黄)7d，造成气虚模型。第8d开始全部恢复给予足够饲料，同时按14.8g/kg/d开始灌胃给试验药物，对照组和模型组灌服等体积的蒸馏水(25ml/kg)，于实验第16d腹腔注射5％鸡红细胞悬液0.5ml，间隔12h，颈椎脱臼处死小鼠，取腹腔液滴于载玻片上，甲醛-丙酮固定凉干后瑞氏染色，油镜观察，计算吞噬百分率和吞噬指数。
| 组别 | 剂量(g/kg) | 吞噬率％ | 吞噬指数％ |
| 对照组模型组实验1组实验2组实验3组 | --14.814.814.8 | 57.18±11.3537.58±9.0154.25±10.2148.21±12.3142.35±14.69 | 1.78±0.351.21±0.231.69±0.571.48±0.241.32±0.44 |
结果表明：本发明的提取工艺制得的产品疗效好。
实验例2成型工艺筛选
成型工艺直接关系到产品的性状和在体内的吸收利用，是本发明的关键技术。
吸湿百分率的测定：取一定量的浸膏粉，置五氧化二磷干燥器内恒重48h。将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱内恒温24h，此时干燥器内的相对湿度为75％。在已恒重的称量瓶底部放入厚约2mm的药粉，准确称重后置于上述玻璃干燥器内(称量瓶盖打开)于25℃保存，定时(6，12，24，48，60h)称量，按下式计算吸湿百分率，并以吸湿百分率为纵坐标，时间(h)为横坐标作图。
吸湿率(％)＝(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量)/吸湿前药粉重量×100％
平均崩解时间：采用转篮法，升降式崩解仪，片剂或胶囊剂取6个单位，计算完全通过筛网时间的平均值。
(1)颗粒剂
①取浸膏粉适量，分别与可溶性淀粉、乳糖及糊精混匀，取适量按上述浸膏粉吸湿百分率测定方法进行测定。
不同配比混合物的吸湿百分率
| 浸膏粉及辅料 | 辅料用量 | 时间t/h | ||||
| 6 | 12 | 24 | 48 | 60 | ||
| 浸膏粉19.62浸膏粉+可溶性淀粉19.01浸膏粉+糊精16.78浸膏粉+乳糖17.15 | 5％5％5％5％ | 8.158.026.707.68 | 12.5411.959.8212.02 | 16.5816.3013.2415.16 | 18.9618.6215.6217.34 | |
②糊精用量对浸膏粉吸湿性的影响
| 糊精用量 | 时间t/h | ||||
| 6 | 12 | 24 | 48 | 60 | |
| 2％3％5％ | 7.056.866.71 | 10.199.899.79 | 13.7813.6113.17 | 16.3515.7415.43 | 17.0616.8216.45 |
(2)胶囊剂
处方设计
| 原辅料 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 |
| 浸膏粉(kg)可溶性淀粉糊精乳糖 | 0.4 | 0.40.3％ | 0.45％ | 0.45％ | 0.45％ | 0.45％ |
| 低取代羟丙基纤维素羧甲基淀粉钠硬脂酸镁0.5％ | 0.5％ | 5％ | 5％0.5％ |
| 处方号 | 外观 | 崩解时限(min) |
| 123456 | 片疏松，有麻点硬度好，光洁硬度好，有光泽度硬度好，有光泽度硬度好，有色斑硬度好，有色斑 | 274228454553 |
低取代羟丙基纤维素用量对崩解时限的影响(n＝3)
| 羧甲基淀粉钠用量(％)崩解时限(min) | 143 | 322 | 528 | 730 | 935 |
(3)注射剂工艺筛选：本申请人在研制中发现，本发明产品人参皂苷、黄芪皂苷为主要起效成分之一，因易水解致使药品不稳定，其药效降低，适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素，为了提高该注射剂的质量，本申请人进行了大量实验。
①注射液pH值的选择：本申请人对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月，分别考察其稳定性。
| 0月 | 3月 | |||
| pH值5.56.06.57.07.58.0 | 澄明度差澄明澄明澄明差差 | 总皂苷(mg/ml)1.521.501.431.491.551.57 | 澄明度差澄明澄明差差差 | 总皂苷(mg/ml)1.021.441.321.411.051.21 |
②灭菌工艺筛选：本发明注射液中杂质较难除尽，其中混悬的一些成分，久置后因胶体老化而出现混浊或沉淀。采用热压法可破坏胶体稳定性，使其中混悬成分沉降，提高注射液的物理稳定性。氨基酸类物质也是本产品药效的物质基础，以薄层检查灭菌工艺对其影响。
工艺 澄明度
流通蒸汽法 有树脂状沉淀析出，澄明度差
热压法 澄明
(115.5℃，172.21kPa，30min)
氨基酸类薄层分析取热压处理前后的注射液各5μl点于硅胶G板上，以正丁醇-冰醋酸-无水乙醇-水(4∶1∶1∶2)为展开剂，上行展开15cm，取出晾干，用0.5％茚三酮乙醇液显色，105℃烘2～3min，均显4个相同斑点，结果表明热压法对氨基酸类成分无影响；而取流通蒸汽法处理前后的注射液各5μl点于硅胶G板上，以正丁醇-冰醋酸-无水乙醇-水(4∶1∶1∶2)为展开剂，上行展开15cm，取出晾干，用0.5％茚三酮乙醇液显色，105℃烘2～3min，处理后只显2个相同斑点。
(4)分散片：以硬度、脆碎度、分散时间、溶出度为指标，考察各处方的优劣。用78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)测定硬度，用CJY-300B型片剂脆碎度测试仪(上海黄海药检仪器厂)测定脆碎度，ZRS-6溶出度测定仪(天津大学无线电厂)测定溶出度。
分散片处方筛选
| 原辅料 | 原处方 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 |
| 药物浸膏(g)微晶纤维素(g)淀粉(g)LS-HPC(g)十二烷基硫酸钠(g)5％淀粉浆2％HPMC液CMS-Na(g)二氧化硅(g)硬脂酸镁(g) | 1505010-20适量-25105 | 1505010-20适量25105 | 15050256020适量-25105 | 15050109020----- | 1505054520适量-25105 |
| 项目 | 原处方 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 |
| 硬度(N/mm2)脆碎度(％)分散时间(s)溶出度(％) | 83有碎片12097.9 | 851.2514496.5 | 961.7011797.4 | 1060.126098.8 | 1040.157598.7 |
结果表明，本发明所选辅料制得的分散片性能好。
(5)软胶囊：
不同药物基质(药物∶基质＝1∶30)崩解时间(min)比较
| 聚乙二醇 | 液体石蜡 | 植物油 | |
| 存放3个月存放6个月 | 49 | 1017 | 1219 |
聚乙二醇不同比例崩解时间(min)比较
| 1∶30 | 1∶35 | 1∶40 | |
| 崩解时间 | 4 | 3 | 6 |
结果表明，本发明所选的辅料制得的软胶囊崩解性能好。
(6)微丸：将浸膏粉加入微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种，混匀，混合，置离心造粒机中，以羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素水溶液中的一种为粘合剂，主机转速为200r/min，喷浆泵转速为20r/min，喷气流量为15L/min，喷气压力为0.5MPa，鼓风流量为10×20L/min，喷浆时间为4.5min，滚圆时间为4min。出锅后置60℃烘箱中烘干2h，以微丸粒度分布及收率为指标。
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | |
| 浸膏粉微晶纤维素甲基纤维素羟丙基甲基纤维素水溶液(浓度3％)羟丙基甲基纤维素水溶液(浓度5％) | 1-11.5- | 1-22- | 11--1.5 | 1-2-2 | 11-1- | 12--2 |
注：处方中的数值为比例。浸膏粉、微晶纤维素、甲基纤维素单位为g，羟丙基甲基纤维素水溶液单位为ml
| 处方号 | |||||||
| 收(％)率 | 微丸粒径/um | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 1500～900900～600600～400400～200 | 3.28.470.715.7 | 3.18.276.59.2 | 3.87.978.46.9 | 3.78.178.67.6 | 2.17.583.45.9 | 2.97.880.35.4 | |
结果表明，处方5的微丸较均匀，且收率较高，故选择浸膏粉∶微晶纤维素∶羟丙基甲基纤维素水溶液(浓度3％)＝1∶1∶1。
结果显示，采用本发明所选用的辅料所制得的制剂质量稳定，可控；使得本发明所得的产品成型性好.
实验例3：对小鼠S180、H22生长的抑制作用
实验1组：斑蟊、人参、黄芪、刺五加注射剂组；
实验2组：本发明注射剂组
小鼠左腋皮下分别接种S180、H22，0.2mL/只(含2×106癌细胞)。接种后按体重随机分组：对照组服等体积生理盐水；；顺铂(DDP)化疗药物组：DDP1mg/kg；实验组32mL/(kg·d)。接种24小时后给药，腹腔注射，每日1次，连续14天，末次给药24小时后颈椎脱臼法处理小鼠，称记体重，剥离瘤块并称重。计算各组动物试验前后体重及瘤重平均值，求其抑制率。
对小鼠S180肿瘤生长的影响(x±s，n＝10)
| 组别 | 动物体重(g) | 瘤重(g) | 抑制率(％) | |
| 始 | 末 | |||
| 对照组DDP组实验1组实验2组 | 21.38±1.7521.52±1.4021.83±1.8821.46±1.98 | 34.63±3.6831.30±4.7231.71±4.9633.64±5.21 | 3.10±1.012.01±0.682.19±0.712.14±0.98 | 35.3629.431.5 |
H22生长抑制作用(x±s，n＝10)
| 组别 | 动物体重(g) | 瘤重(g) | 抑制率(％) | |
| 始 | 末 | |||
| 对照组DDP组实验1组实验2组 | 20.81±1.0221.01±1.0320.69±1.1820.56±1.23 | 29.64±1.8527.17±2.4229.28±3.1129.83±3.08 | 2.39±0.371.52±0.591.61±0.361.56±0.42 | 35.1033.1432.43 |
结果表明：本发明制剂疗效好，且没有选用斑蟊、刺五加，毒副作用小。
实验例4：对气虚小鼠T淋巴细胞酯酶染色率的影响
取小鼠40只，随机分成A，B，C，D，E，F 6组，每组10只。A，B，E，F为气虚组，限制食量(饲料为100g/(kg·d-1)10d；生大黄，后下，常规制成200％煎剂，室温下灌喂，每天1次，6mL/只造成气虚动物模型。C，D为正常健康组，正常饲养。气虚组及正常组的A，C为对照组，每d灌服蒸馏水15ml/kg；B，D，E，F为给药组，B，D每d灌服本发明煎液15g/kg，均连续灌服10d；E每d灌服人参煎液15g/kg，均连续灌服10d；F每d灌服黄芪煎液15g/kg，均连续灌服10d。末次给药4h眶静脉丛穿刺取血0.5ml/只，于洁净的玻片上迅速推成均匀的血涂片，吹干。将涂片浸入已预热30min的孵育液中37℃90min，取出后用流水冲洗，用1％孔雀绿复染，水洗吹干后，油镜检查。镜检时，每片计数2×102个淋巴细胞，若胞浆内见到大小不等、数量不一的紫红色颗粒或斑块，即为ANAE阳性细胞；若胞浆呈黄绿色，胞内无紫红色颗粒，即为ANAE阴性细胞。
| 组别 | 给药剂量g·kg-1·d-1 | T淋巴细胞酯酶染色率％ |
| 正常健康小鼠对照组(蒸馏水)给药组(本发明煎剂)气虚模型小鼠对照组(蒸馏水)给药组(本发明煎剂)给药组(人参煎剂)给药组(黄芪煎剂) | -15-151515 | 36.3±5.1439.8±6.2232.2±6.1345.7±5.6440.7±6.5239.5±4.60 |
结果表明：人参黄芪组合协同增效，疗效优于药物单独使用。
药效学实验
1、动物与瘤株 ♀NIH小鼠(18～20)g，♂ICR小鼠(18～20)g。瘤株：小鼠肉瘤(S180)、EAC实体瘤。
方法 建立小鼠脾虚模型大黄芒硝按生药重量4∶1配制。煎剂含生药1.0/gml。每日予小鼠灌胃0.3ml，持续1周，对照组灌胃等量生理盐水。模型建立(即小鼠出现大便溏薄、行动迟缓、毛色无光泽等)后次日接种瘤株。取传代接种后9天种鼠，无菌条件下剥离瘤块，灭菌生理盐水1∶3制成匀浆，再调至含瘤细胞6×107/ml，接种于脾虚小鼠右侧腋窝皮下，每鼠0.2ml；EAC癌(实体型)5×106/ml瘤细胞，每鼠右腹皮下接种0.2ml。以上瘤种接种前均用0.2％台盼兰染色，计活细胞数≥90％。
实验分组 接种次日，将小鼠随机分成3组，每组10只，每日腹腔给药1次，连续10天。1组灌注生理盐水；2组灌注本发明注射液12ml/kg；3组灌注CTX(cytoxan)20mg/kg。以上均用生理盐水稀释成0.4ml。检测指标肿瘤生长抑制率：停药后次日，处死全部动物，剥取瘤块，称重，计算抑瘤率。肿瘤生长抑制率＝(治疗组瘤重-对照组瘤重)/对照组瘤重×100％。
| 组别 | 剂量(ml/kg) | S180瘤重x±s(g) | 抑瘤率(％) | EAC瘤重x±s(g) | 抑瘤率(％) |
| 1组2组3组 | 0.4620 | 2.73±0.971.18±0.450.86±0.33 | 55.966.0 | 3.12±1.081.09±0.5410.86±0.27 | 61.272.4 |
结果表明，本发明制剂对小鼠S180肉瘤EAC实体瘤的有抑制作用。
2、方法：180-250g雄性Wistar大鼠随机分为3组。心梗组(n＝6)：乙醚麻醉下，在大鼠胸骨左缘第三、四胁间开胸暴露心脏，剪开心包膜，细丝线结扎左冠状动脉前降支中上部；本发明组(n＝6)：除术前经胃灌本发明胶囊剂5.0g/kg三天，结扎冠脉后经股静脉注射本发明胶囊剂水提取物300mg/kg外，余同心梗组；假手术组(n＝6)：操作方法同心梗组，但动物冠脉仅穿线不结扎。术后48h以20％乌拉坦(1.0g/kg.ip)麻醉，肝素(100u/kg.iv)抗凝后行颈总动脉切开放血备测。另取大鼠心脏，用0.22％kcl冲洗心脏内残血，迅速置于-20℃冷冻备测。特异性放免测定血浆内皮素，TBA法测血浆MDA，用生化分析仪测定血清CPK，CK-MB活性。取处理过的心脏沿左室纵轴方向将心脏平行均匀切为6片，浸入含0.22％kcl的0.7％TTC(氯化三苯基四氮唑)染液中，37℃孵育20min，以10％甲醛固定2h后取出，在解剖显微镜下用体视学测微尺计算大鼠左室总面积(LVmm2)和坏死区面积(ISmm2)，梗塞范围以各片坏死区面积之和与左室总面积之和的百分比表示(IS/LV％)。
①本发明胶囊剂对心肌坏死面积及梗塞范围的影响：各组大鼠左室总横截面积无明显差异(P＞0.05)，假手术组心肌无坏死。本发明胶囊剂组坏死面积和梗塞范围显著较心梗组缩小。
实验各组心肌坏死面积及梗塞范围比较
| 组别(％) | n | 左室横截面积(mm2) | 坏死面积(mm2) | 梗塞范围 |
| 假手术组心梗组本发明胶囊剂组 | 666 | 485.63±23.68520.42±20.10525.74±21.61 | ---208.61±23.30105.68±27.19 | ---42.35±5.7118.32±3.85 |
②本发明胶囊剂对心肌梗塞大鼠血浆ET的影响：心梗组血浆ET显著较假手术组高，应用本发明胶囊剂可显著降低血浆ET(结果见表2)。本发明胶囊剂对心肌梗塞大鼠血清CPK，CK-MB及MDA的影响，心梗组与假手术组比较，血清CPK，CK-MB活性及MDA水平明显升高；本发明胶囊剂组与心梗组比较CPK，CK-MB及MDA显著下降。
实验各组血清ET，CPK，CK-MB和MDA
组别 n ET MDA CPK CK-MB
pg/ml nmol/ml IU/L IU/L
假手术组 6 64.30±14.27 9.14±0.32 232.60±20.40 152.60±
16.80
心梗组 6 111.48±10.48 12.85±0.73 467.81±48.60 338.20±
41.19
本发明 6 77.51±18.20 9.21±0.52 305.37±24.54
202.40±16.70
胶囊剂组
结果表明，在大鼠心肌梗塞模型上，应用本发明胶囊剂可显著减少心肌坏死面积和缩小心肌梗塞范围，血浆中CPK，CK-MB漏出减少，血清MDA含量下降，显示本发明胶囊剂对心肌具有较好的保护作用。本发明胶囊剂治疗后大鼠血浆ET水平显著下降，本发明胶囊剂有保护缺血心肌作用。
具体的实施方式：
本发明的实施例1：人参20g、黄芪400g
称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，加入5％
乳糖、3％低取代羟丙基纤维素，加50％乙醇湿润后制粒，干燥，压片，即得片剂，每次2片，每日3次。
本发明的实施例2：人参80g、黄芪2000g
称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，加入5％糊精、3％低取代羟丙基纤维素，加50％乙醇湿润后制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例3：人参80g、黄芪2000g
称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，加入5％糊精，加50％乙醇湿润后制粒，制成颗粒，干燥，即得颗粒剂。
本发明的实施例4：人参20g、黄芪400g
称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，灌装，热压法灭菌(115.5℃，172.21kPa，30min)，即得注射液。
本发明的实施例5：人参50g、黄芪600g
称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，热压法灭菌(115.5℃，172.21kPa，30min)，真空冷冻干燥或无菌过滤或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，分装，密封即得注射剂。
本发明的实施例6：人参20g、黄芪400g
称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩干燥，粉碎，得干燥浸膏粉，加入到聚乙二醇400(浸膏粉∶聚乙二醇＝1∶35)，以明胶为囊材制丸，整丸，干燥，即得软胶囊剂。
本发明的实施例7：人参50g、黄芪600g
称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩干燥，粉碎，得干燥浸膏粉，加入微晶纤维素(浸膏粉∶微晶纤维素1∶1)混匀，混合，置离心造粒机中，以羟丙基甲基纤维素水溶液(浸膏粉∶3％羟丙基甲基纤维素水溶液＝1∶1)为粘合剂，制丸，干燥，即得微丸剂。
本发明的实施例8：人参20g、黄芪400g
称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩干燥，粉碎，得干燥浸膏粉，加入微晶纤维素(浸膏∶微晶纤维素＝3∶1)、淀粉(浸膏∶淀粉＝15∶1)、LS-HPC(浸膏∶LS-HPC＝5∶3)、十二烷基硫酸钠(浸膏∶十二烷基硫酸钠＝15∶2)混匀，5％淀粉浆湿润制粒，整粒，压片，即得分散片剂。
Claims (13)
1、一种抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂，其特征在于：按照重量组分计算，它主要由人参20～80份或者是相应重量分经提取后得到的人参提取物与黄芪400～2000份或者是相应重量分经提取后得到的黄芪提取物制作而成。
2、按照权利要求1所述的这种抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂，其特征在于：本发明所述的制剂为：注射剂、包括：注射液、粉针、冻干粉针，片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、凝胶剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂。
3、按照权利要求2所述的这种抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂，其特征在于：本发明所述的制剂为：注射剂、包括：注射液、粉针、冻干粉针，片剂、分散片剂、胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、软胶囊剂、滴丸剂。
4、按照权利要求1、2或3所述的这种抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂，其特征在于：本发明所述的提取物为：人参提取物可以是人参醇提取物、人参水提取物、人参水提醇沉提取物、人参半仿生提取物、人参超临界萃取物或者以上提取物的精制品；黄芪提取物可以是黄芪醇提取物、黄芪水提取物、黄芪水提醇沉提取物、黄芪半仿生提取物、黄芪超临界萃取物或者以上提取物的精制品。
5、如权利要求1-4所述的抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂的制备方法，其特征在于：称取人参，粉碎，乙醇回流提取，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪水煎煮提取，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，弃去沉淀，然后分别制成不同的制剂。
6、按照权利要求5所述的抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂的制备方法，其特征在于：称取人参，粉碎，2～15倍量20％～70％乙醇回流提取1～5次，每次1～5h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加3～10倍量水，煎煮1～5次，每次0.5～5h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，然后分别制成不同的制剂。
7、按照权利要求5或6所述的抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的注射剂这样制备：称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩精制，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，热压法灭菌(115.5℃，172.21kPa，30min)，真空冷冻干燥或无菌过滤或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，分装，密封即得。
8、按照权利要求5或6所述的抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的注射剂这样制备：称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩精制，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，灌装，热压法灭菌(115.5℃，172.21kPa，30min)，即得。
9、按照权利要求5或6所述的抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的软胶囊剂这样制备：称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩干燥，粉碎，得干燥浸膏粉，加入到聚乙二醇400(浸膏粉∶聚乙二醇＝1∶35)，以明胶为囊材制丸，整丸，干燥，即得。
10、按照权利要求5或6所述的抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的微丸剂这样制备：称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，
每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩干燥，粉碎，得干燥浸膏粉，加入微晶纤维素(浸膏粉∶微晶纤维素＝1∶1)混匀，混合，置离心造粒机中，以羟丙基甲基纤维素水溶液(浸膏粉∶3％羟丙基甲基纤维素水溶液＝1∶1)为粘合剂，制丸，干燥，即得。
11、按照权利要求5或6所述的抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的分散片剂这样制备：称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩干燥，粉碎，得干燥浸膏粉，加入微晶纤维素(浸膏∶微晶纤维素＝3∶1)、淀粉(浸膏∶淀粉＝15∶1)、LS-HPC(浸膏∶LS-HPC＝5∶3)、十二烷基硫酸钠(浸膏∶十二烷基硫酸钠＝15∶2)混匀，5％淀粉浆湿润制粒，整粒，压片，即得。
12、按照权利要求5或6所述的抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的颗粒剂这样制备：称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩干燥，加入5％糊精，加50％乙醇湿润后制粒，制成颗粒，干燥，即得。
13、按照权利要求5或6所述的抗肿瘤及增强免疫力的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的胶囊剂这样制备：称取人参，粉碎，8倍量60％乙醇回流提取3次，每次4h，收集提取液，滤过，回收乙醇，得人参回流提取液；药渣和黄芪加8倍量水，煎煮3次，每次1h，过滤，滤液与人参回流提取液合并；低温离心过滤，低温(4～6℃)离心(3000rpm，40min)，弃去沉淀，浓缩干燥，加入5％糊精、3％低取代羟丙基纤维素，加50％乙醇湿润后制粒，装胶囊，即得。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |