CN1891266A - 一种治疗心绞痛的中药口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心绞痛的中药口腔崩解片及其制备方法，其特征在于从肉桂中提取挥发油、麝香用乙醇超声提取，蟾酥水提醇沉，肉桂油、冰片、蟾酥提取液溶解后加入麝香、蟾酥提取液中，用HP－β－CD进行包合，包合物与洋金花、附子提取物，人参、三七、鹿茸提取物的粉末混合，加入最佳比例的药用辅料制备成的口腔崩解片。药理实验结果表明，本发明的口腔崩解片具有更好的药理作用。

Description

一种治疗心绞痛的中药口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗心绞痛的中药口腔崩解片及其制备方法。

技术背景

心宝丸收载于《中国人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第十八册，是以洋金花、人参、肉桂、附子、鹿茸、冰片、麝香、三七、蟾酥为原料制成的中药制剂，具有温补心肾，益气助阳，活血通脉的功效，主要用于治疗心肾阳虚，心脉瘀阻引起的慢性心功能不全；窦房结功能不全引起的的心动过缓、病窦综合症以及缺血性心脏病引起的心绞痛及心电图缺血性改变。研究表明“心宝丸”的作用机制在于改善靶器官的微循环状态，主药洋金花含东莨菪碱及莨菪碱，它具有阻断α及m受体，增加细胞膜流动性，改善微循环使血管瓣开放，拮抗儿茶酚胺等作用。同时能增加心率、减低血液粘度、促进创伤组织愈合、加强心肌收缩力及抑制异位兴奋点。麝香、冰片、肉桂有协同作用；附子、人参皂苷具有加强心肌收缩力，兴奋窦房结的作用；鹿茸具有加快窦房传导系统传导速度，增加心肌收缩力的作用。中药复方制剂在于协同使作用相益弥彰，毒副反应减少，方中蟾酥能够拮抗洋金花的毒副反应而且是一种强有力的强心物质。组方不仅在于改善症状而且注意到扶正固本，人参、鹿茸、肉桂具有益气温阳作用，故试验疗效辨证为气阳两虚者效果最明显。

心宝丸由于剂型和的制备工艺的原因，有效成分溶出差，生物利用度低，不能保证用药的稳定可控，对于急症病人如缺血性心脏病引起的心绞痛其崩解时间慢，因而起效慢。由于蟾酥有刺激性，患者口服后，对口腔和胃肠道有刺激作用；冰片的主要有效成分龙脑、麝香中的主要有效成分麝香酮、肉桂中的主要有效成分肉桂油都具有很强的挥发性，长久贮藏会使药效降低。

口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。它一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，而且口腔崩解片崩解快，作用迅速，因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。

该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题：1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解，特别对于中药来说，由于成分复杂，且有的含有粘性较大的浸膏，这种选择就显得尤其重要；2、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。在制备口腔崩解片时，不同的主药与药用辅料混合都有一种最佳的比例，在这种最佳比例下制备的口腔崩解片崩解速度快，药理作用好，因此，在制备口腔崩解片时一定要根据主药(中药有效部位)的化学性质和物理性质，确定合适的药用辅料和药用辅料的比例，使口腔崩解片符合该剂型的特点，又不加大患者服用量，所以，我们在研究心宝口腔崩解片制剂工艺时，确定一种最佳的比例，即主药和药用辅料的比例，以及药用辅料中崩解剂等的最佳比例。

在专利检索中未发现有关本发明口腔崩解片的任何报道。

发明内容

本发明根据制剂中各药物的化学性质，对洋金花、附子、人参进行了提取，麝香和肉桂分别提取挥发性成分，然后将冰片、麝香、蟾酥、肉桂油用HP-β-CD进行了包合，减小了肉桂油、冰片、麝香酮的的挥发性，使这些挥发性有效成分的稳定性增加，同时使蟾酥的刺激性减小、毒性降低。我们在大量的实验过程中，根据心宝口腔崩解片所含药物的化学性质和物理性质，我们进一步做了大量的实验，确定本发明主药与药用辅料的最佳比例，本发明主药(有效成分)与药用辅料最佳比例为：主药(有效成分)为30％-34％，药用辅料为66％-70％，其中填充剂为50％-56％，崩解剂为12％-15％，矫味剂为1％-2％，润滑剂为1％-3％，其中本发明中主药(有效成分)重量份组成是由洋金花、附子提取物，人参、三七、鹿茸提取物粉碎得到的药粉10％-30％和肉桂油、麝香提取物、冰片、蟾酥提取物的HP-β-CD包合物70％-90％组成，在该比例下制备的心宝口腔崩解片完全符合口腔崩解片的要求，崩解速度快，主药的有效成分溶出速度快，具有很好的药理作用，尤其适合治疗急性心肌缺血引起的心绞痛等。

本发明的目的是提供一种服用方便、起效快、生物利用度高、疗效明显、制剂稳定的心宝口腔崩解片制剂。

本发明的另一个目的是提供上述口腔崩解片的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现：

一、工艺制法

(1)原料药重量配比为：洋金花50-200份，人参100-300份，肉桂50-200份，附子50-200份，鹿茸3-8份，冰片3-8份，麝香3-8份，三七100-300份，蟾酥50-200份；

(2)将洋金花、附子用pH2-3的80-90％乙醇渗漉提取，渗漉液减压回收乙醇并浓缩干燥，得洋金花、附子提取物；将人参、三七、鹿茸用40-60％乙醇回流提取3次，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩干燥，得人参、三七、鹿茸提取物；合并洋金花、附子提取物和人参、三七、鹿茸提取物，粉碎，得药物提取物细粉；

(3)取肉桂，加8-10倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用；麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入6-8倍量的60％-75％的乙醇，超声振荡提取2-3次，时间30分钟，振荡频率30-80kHz，控制温度为室温，合并提取液，滤过；蟾酥加10倍量水浸泡，研磨，加乙醇使含醇量达75％，搅匀，静置，冷藏，滤过；合并麝香和蟾酥滤液回收乙醇并浓缩，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片用少量乙醇溶解；

(4)将肉桂油、冰片的乙醇液加入到上述浓缩液中；将浓缩液缓慢加入到10-20倍量HP-β-CD饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物；

(5)将上述药物提取物细粉、包合物与药用辅料按比例混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。

崩解剂为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CMS-Na)中的一种或两种的混合物。

填充剂为为微晶纤维素。

润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠中的一种。

二、主药和药用辅料比例的初步确定

根据本制剂中药粉和包合物的性质以及初步预试验结果，我们确定药用辅料所占比例0-50％时，制备不出片剂，药用辅料量大于70％时，所需用的辅料量多，且会影响口感，因此，我们初步确定药用辅料比例为50％-70％进行实验，以得到最佳比例，我们通过不同比例的药用辅料，以及药用辅料中崩解剂等不同比例进行实验，主要通过对口腔崩解片的崩解剂性能进行考察实验。

实验方案的确定：

方案1：主药占50％，药用辅料占50％，其中填充剂为35％，崩解剂为13％，矫味剂1％，润滑剂为1％。

方案2：主药占50％，药用辅料占50％，其中填充剂为33％，崩解剂为15％，矫味剂1％，润滑剂为1％。

方案3：主药占40％，药用辅料占60％，其中填充剂为40％，崩解剂为16％，矫味剂1％，润滑剂为2％。

方案4：主药占30％，药用辅料占70％，其中填充剂为52％，崩解剂为15％，矫味剂1％，润滑剂为2％。

实验方法一：

(1)溶解度实验：在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。

(2)粘度实验：在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。

(3)吸湿度的测量：精密称取上述口腔崩解片，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度(％)，见表1。

(4)体积增加百分数：吸湿前后测量崩解剂的体积，计算口腔崩解片的体积增加的百分数(％)，见表1。

                        表1崩解剂性能考察比较

组别

溶解度(37℃)W/V

粘度(37℃)mpa.s

吸湿度％

体积增加百分数％

方案1方案2方案3方案4

39424546

3.03.23.63.3

3.202.500.500.46

1.450.800.200.15

实验方法二：

(1)测定片剂的硬度：利用片剂硬度测定仪测定片剂的硬度，结果见表2。

(2)稳定性实验：将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。

(3)崩解实验：按照中华人民共和国药典中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。

(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。

                                 表2崩解性能考察

实验组	硬度(kg)	损坏率(％)	崩解时间(s)	口腔崩解时间(s)	沙砾感	口味
							方案1方案2方案3方案4	5.24.53.63.5	19.216.56.05.3	46.543.022.521.0	52.050.526.024.5	有有很少无	一般一般好较好

我们将实验方案1、方案2药用辅料中崩解剂、填充剂、润滑剂、矫味剂比例进行一系列变化，实验结果变化不大。

实验分析：通过实验一我们分析到，方案1、方案2吸湿度、体积增加百分比较大，通过实验二我们分析到方案1、方案2损坏率较大，这与实验一吸湿度较大的结果一致，并且方案1、方案2的崩解时间太慢，口味也不符合口腔崩解片的要求。

实验结论：通过上述崩解性能的实验，确定本发明的药用辅料的比例为60％-70％。

三、主药和药用辅料最佳比例确定

根据试验二的初步结果，我们对不同比例的本发明口腔崩解片进行崩解度实验、溶出度实验，进一步确定主药和药用辅料最佳比例。

根据实验二的实验方案进行实验方案的确定。

方案1：主药占30％，药用辅料占70％，其中填充剂为58％，崩解剂为10％，矫味剂1％，润滑剂为1％。

方案2：主药占30％，药用辅料占70％，其中填充剂为56％，崩解剂为12％，矫味剂1％，润滑剂为1％。

方案3：主药占32％，药用辅料占68％，其中填充剂为50％，崩解剂为15％，矫味剂2％，润滑剂为3％。

方案4：主药占32％，药用辅料占68％，其中填充剂为50％，崩解剂为16％，矫味剂1％，润滑剂为1％。

方案5：主药占34％，药用辅料占66％，其中填充剂为45％，崩解剂为18％，矫味剂2％，润滑剂为1％。

方案6：主药占34％，药用辅料占66％，其中填充剂为52％，崩解剂为12％，矫味剂1％，润滑剂为1％。

方案7：主药占36％，药用辅料占64％，其中填充剂为46％，崩解剂为12％，矫味剂1％，润滑剂为4％。

方案8：主药占36％，药用辅料占64％，其中填充剂为47％，崩解剂为14％，矫味剂2％，润滑剂为2％。

方案9：主药占38％，药用辅料占62％，其中填充剂为45％，崩解剂为12％，矫味剂3％，润滑剂为3％。

方案10：主药占38％，药用辅料占62％，其中填充剂为40％，崩解剂为15％，矫味剂4％，润滑剂为4％。

方案11：主药占40％，药用辅料占60％，其中填充剂为44％，崩解剂为12％，矫味剂1％，润滑剂为2％。

方案12：主药占40％，药用辅料占60％，其中填充剂为41％，崩解剂为14％，矫味剂1％，润滑剂为4％。

1.崩解度：取上述口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，计算全部崩解并通过2号筛的所需时间。结果见表3；

2.溶出度实验

2.1.仪器与试药  SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；根据各实验方案制备的口腔崩解片(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；

2.2冰片的溶出度实验方法：按溶出度测定法(《中国药典》2000年版二部附录XC)中第三法测定。以0.1mol/LHCL溶液300ml为溶出介质，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为100转/分，放入本发明心宝丸1丸或心宝口腔崩解片1片，在密闭条件下分别于设定时间经0.8μm微孔滤膜滤过取样，取样量为1.0ml，同时补加等量1.0ml等温介质。精密吸取样品溶液0.7ml，精密加入萘的乙酸乙酯溶液(0.02mg/ml)0.3ml，涡旋混匀5min，离心10min，吸取上清液1μl进行测定，记录并记算有效成分不再溶出的时间即全部溶出的时间，冰片的含量测定方法参照《中国药典》2000年版一部冰片项下龙脑含量测定方法进行测定。结果见表3。

2.3人参总皂苷的测定方法：取制剂样品适量研细，取粉末(丸剂225mg，片剂2.0g)，精密称定，加无水乙醇100ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸至约5ml时加入硅藻土拌匀，蒸干，置索氏提取器中用氯仿加热回流脱脂2h，再加甲醇回流提取5h，回收甲醇至干，残渣用适量水溶解加至已处理好的氧化铝-D101大孔树脂柱中，用水冲洗后在用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇溶解定量转移至10ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，作供试品溶液。按供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液，精密吸取供试品溶液50μL置于具塞试管中，低温挥去溶剂，加入5％香草醛-冰醋酸溶液0.2ml，高氯酸0.8ml，于水浴60℃保温15min，取出，置冰浴中冷却2-3min，再加入冰醋酸5ml，摇匀，以阴性对照溶液加随行试剂为空白在560nm处测定吸光度，计算其含量。

2.4人参总皂苷溶出度测定方法：按溶出度测定法(《中国药典》2000年版二部附录XC)中第三法测定。以蒸馏水300ml为溶出介质，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为100转/分，放入本发明心宝丸1丸或心宝口腔崩解片1片，分别于设定时间经0.8μm微孔滤膜滤过取样，取样量为2.0ml，同时补加等量2.0ml等温介质。精密吸取样品溶液2.0ml，用10ml氯仿萃取3次，弃去氯仿液，将水溶液加入过处理的氧化铝-D101大孔树脂柱中，用水冲洗后在用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，照人参总皂苷的测定方法进行测定，记录并计算有效成分不再溶出的时间即全部溶出的时间，结果见表3。

                      表3崩解度、全部溶出时间比较

组别	全部崩解的时间(秒)	冰片全部溶出的时间	人参总皂苷全部溶出的时间(分)
				方案1方案2方案3方案4方案5方案6方案7方案8方案9方案10方案11方案12	30.220.520.625.826.920.327.526.428.927.028.427.2	12.28.18.39.910.510.312.012.311.410.911.310.6	8.75.65.38.18.65.69.59.69.19.29.58.9

结论：通过上述实验，确定本发明主药与药用辅料的最佳比例为：主药30％-34％，药用辅料为66％-70％，其中崩解剂为填充剂为50％-56％，崩解剂为12％-15％，，矫味剂为1％-2％，润滑剂为1％-3％。实验还发现主药中原药粉和包合物的比例对以上结果影响比较小。

四、与心宝丸溶出度的比较

试药：心宝丸(广东省药物研究所制药厂)；本发明的口腔崩解片(按本发明方法制备，由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；

实验方法：按上述溶出度测定方法进行测定，以样品中冰片的龙脑实际含量为100％，计算冰片的累计溶出百分率。以样品中人参总皂苷实际含量为100％，计算人参总皂苷的累计溶出百分率。结果分别见表4、表5。

                                      表4心宝制剂冰片的溶出度实验

药物	取样时间(min)
									0.5	1	2	4	8	15	20	40
	心宝丸本发明口腔崩解片	4.552.0	7.175.2	13.086.1	22.098.8	30.599.7	41.7100.2	53.5100.0									65.599.5

                                表5心宝制剂人参总皂苷的溶出度实验

药物	取样时间(min)
									0.5	1	2	4	8	15	20	40
	心宝丸本发明口腔崩解片	-76.2	12.682.3	18.292.9.	26.498.5	45.7101.2	68.0100.0	75.999.8									82.499.3

结论：以冰片和人参总皂苷为指标，采用本发明方法制备的心宝口腔崩解片溶出速率明显更快，其中冰片1min溶出即可达到75.2％，人参总皂苷0.5min溶出即可达76.2％，而心宝丸溶出明显较慢。因此，本发明口腔崩解片与心宝丸比较具有溶出更快，显效更加迅速的特点。

五、制剂稳定性试验

将心宝丸和本发明口腔崩解片进行了长期稳定性比较试验，分别测定0月、6月、12月、18月、24月制剂中冰片和麝香酮的含量，冰片的测定方法参照文献[气相色谱法测定麝香保心丸中冰片的含量.《中国药师》；6，1999：317]方法测定，麝香酮的测定方法参照《中国药典》2000版一部麝香项下的含量测定方法，以0月含量为100％计，结果见表6和表7。

                     表6长期稳定性冰片含量(％)

组别	0月	6月	12月	18月	24月
						心宝丸本发明口腔崩解片	100100	96.299.8	93.499.5	91.399.0	88.298.4

                        表7长期稳定性麝香酮含量(％)

组别	0月	6月	12月	18月	24月
						心宝丸本发明口腔崩解片	100100	97.299.9	93.899.5	91.098.7	88.597.8

由以上实验结果可知，采用本发明制备的心宝口腔崩解片，由于将挥发性部分进行了包合，其稳定性显著提高，长期稳定性实验24个月冰片和麝香酮含量基本无变化，而心宝丸中冰片和麝香酮含量都稍有降低，充分说明本发明工艺更加科学合理。

六、药理实施例

试药与动物：心宝丸(广东省药物研究所制药厂)；本发明的口腔崩解片(按本发明方法制备，由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；新西兰兔：体重2.2-2.8kg；Beagle狗，体重7.5-10kg。

1.对家兔急性心肌缺血的影响

新西兰兔30只，雌雄不拘，体重2.2kg-2.8kg，分为6组，采用戊巴比妥钠麻醉(30mg/kg)静脉麻醉，常规气管插管，记录呼吸频率，皮下电极引导心电，经多导仪(RM6000)记录心率和心电图，并经由SMOP-PC多功能接口，记录R-R间期并进行频谱分析，分别记录家兔正常时，急性心肌缺血时(注射垂体后叶素ADH 1U/kg，30min后制成急性心肌缺血模型)，缺血后加心宝丸时(注射ADH5min钟后给药)，缺血后加本发明口腔崩解片时(注射ADH5min钟后给药)的HRV的频谱变化，其中急性心肌缺血于1min，5min记录频谱变化，缺血后的给药组于给药即刻，给药后5min记录频谱变化。心宝丸给药剂量为0.5丸/兔，心宝口崩片给药剂量为0.5片/兔。结果见表8。

                                 表8不同情况下的HRV的变化

组别	TV(ms)	LF(ms)	HF(ms)	LF/HF
					正常组急性心肌缺血组缺血后加丸剂组缺血后加本发明口崩片组	2.54±0.288.36±1.1322.10±2.55ΔΔ33.04±2.82ΔΔ*	0.48±0.093.04±0.418.16±1.52ΔΔ13.67±1.49ΔΔ*	0.54±0.032.85±0.501.15±0.12ΔΔ0.90±0.05ΔΔ*	1.30±0.121.38±0.235.02±1.25ΔΔ7.31±1.57ΔΔ*

与急性心肌缺血组比较：^ΔΔP＜0.01；与服用心宝丸组比较：^*P＜0.05

以上试验结果表明：急性心肌缺血后给予心宝制剂，总变异性明显增大，LF增大，HF变小，LF/HF也增大，表明心宝制剂能调整自主神经功能，尤其是调整交感神经和迷走神经兴奋适当比例，有利于心功能恢复，改善心肌缺血状态，其中本发明口腔崩解片效果明显好于心宝丸。

2.对狗实验性心肌缺血的保护作用

取Beagle狗共9条，体重7.5-10kg，分为对照组、心宝丸组、本发明口腔崩解片组，给药组手术前分别口服心宝丸1粒/d和本发明口腔崩解片1片/d，共3d，用戊巴比妥钠25mg/kg静脉麻醉，气管插管，接人工呼吸机加以正压呼吸，从左侧第五肋开胸，剪开心包，暴露心脏，将心包切开缘缝于胸壁，在左冠状动脉前降支分二期结扎，并缓慢iv利多卡因8mg/kg以防结扎前可能引起的心室颤动，随后缝合心包及胸壁。心梗后24h，狗经戊巴比妥钠麻醉后处死，迅速取出心脏，切除大血管和脂肪组织，核对前降支结扎点的位置，称全心重，然后切除右心室和左右心房，留下室中隔及左心房，称得左心室重，从心尖和开始与前降支垂直方向将左心室切成2-3mm厚的肌片，浸于硝基四唑蓝溶液(NBT)中染色30min，剪下缺血区心肌组织称重，计算心肌梗塞范围，即：心梗范围＝缺血区重/左心室重×100％，结果见表9。

                             表9对狗心室梗塞范围的影响

组别	全心重(g)	左室重(g)	缺血区重(g)	心梗范围(％)
					对照组心宝丸组本发明口腔崩解片组	66.10±8.8267.45±9.7668.85±9.10	43.96±5.1646.95±4.6749.04±4.83	9.35±0.824.41±0.572.95±0.41	21.27±1.829.39±1.56**6.02±1.16**Δ

与对照组比较：^**P＜0.01；与心宝丸组比较：^ΔP＜0.05

以上实验结果表明心宝制剂能明显使狗心梗范围缩小，其中本发明口腔崩解片的效果更加显著。

以上药理实验证明，用本发明口腔崩解片对急性心肌缺血及其引起的心绞痛等急性疾病具有更好的治疗效果。

七、制备实施例

实施例1

(1)原料药配比为：洋金花100g，人参200g，肉桂100g，附子100g，鹿茸5g，冰片5g，麝香5g，三七200g，蟾酥100g；

(2)将洋金花、附子用pH2-3的85％乙醇渗漉提取，渗漉液减压回收乙醇并浓缩干燥，得洋金花、附子提取物；将人参、三七、鹿茸用50％乙醇回流提取3次，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩干燥，得人参、三七、鹿茸提取物；合并洋金花、附子提取物和人参、三七、鹿茸提取物，粉碎，得药物提取物细粉。

(3)取肉桂，加10倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用；麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入8倍量的70％的乙醇，超声振荡提取2-3次，时间30分钟，振荡频率50kHz，控制温度为室温，合并提取液，滤过；蟾酥加10倍量水浸泡，研磨，加乙醇使含醇量达75％，搅匀，静置，冷藏，滤过；合并麝香和蟾酥滤液回收乙醇并浓缩，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片用少量乙醇溶解；

(4)将肉桂油、冰片的乙醇液加入到上述浓缩液中；将浓缩液缓慢加入到10倍量HP-β-CD饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物；

(5)本发明的制剂处方为：药物提取物细粉100g，包合物300g，微晶纤维素718g，交联羧甲淀粉钠156g，阿斯巴甜13g，硬脂酸镁13g；

(6)将上述药物提取物细粉、包合物与药用辅料混合，制颗粒、压片、检验、包装，得到本发明口腔崩解片10000片。

实施例2

(1)原料药配比为：洋金花100g，人参200g，肉桂100g，附子100g，鹿茸5g，冰片5g，麝香5g，三七200g，蟾酥100g；

(2)将洋金花、附子用pH2-3的85％乙醇渗漉提取，渗漉液减压回收乙醇并浓缩干燥，得洋金花、附子提取物；将人参、三七、鹿茸用50％乙醇回流提取3次，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩干燥，得人参、三七、鹿茸提取物；合并洋金花、附子提取物和人参、三七、鹿茸提取物，粉碎，得药物提取物细粉。

(3)取肉桂，加10倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用；麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入6倍量的70％的乙醇，超声提取2次，时间30分钟，振荡频率50kHz，控制温度为室温，合并提取液，滤过；蟾酥加10倍量水浸泡，研磨，加乙醇使含醇量达75％，搅匀，静置，冷藏，滤过；合并麝香和蟾酥滤液回收乙醇并浓缩，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片用少量乙醇溶解；

(4)将肉桂油、冰片的乙醇液加入到麝香和蟾酥的浓缩液中；将浓缩液缓慢加入到15倍量HP-β-CD饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物；

(5)本发明的制剂处方为：药物提取物细粉105g，包合物460g，微晶纤维素911g，交联羧甲淀粉钠150g，交联聚乙烯吡咯烷酮120g，阿斯巴甜36g，硬脂酸镁18g；

(6)将上述药物提取物细粉、包合物与药用辅料混合，制颗粒、压片、检验、包装，得到本发明口腔崩解片10000片。

实施例3

(1)原料药配比为：洋金花50g，人参100g，肉桂50g，附子50g，鹿茸3g，冰片3g，麝香3g，三七100g，蟾酥50g；

(2)将洋金花、附子用pH2-3的70％乙醇渗漉提取，渗漉液减压回收乙醇并浓缩干燥，得洋金花、附子提取物；将人参、三七、鹿茸用40％乙醇回流提取3次，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩干燥，得人参、三七、鹿茸提取物；合并洋金花、附子提取物和人参、三七、鹿茸提取物，粉碎，得药物提取物细粉。

(3)取肉桂，加8倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用；麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入8倍量的60％的乙醇，超声提取2次，时间30分钟，振荡频率30kHz，控制温度为室温，合并提取液，滤过；蟾酥加10倍量水浸泡，研磨，加乙醇使含醇量达75％，搅匀，静置，冷藏，滤过；合并麝香和蟾酥滤液回收乙醇并浓缩，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片用少量乙醇溶解；

(4)将肉桂油、冰片的乙醇液加入到上述浓缩液中；将浓缩液缓慢加入到10倍量HP-β-CD饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物；

(5)本发明的制剂处方为：药物提取物药粉60g，包合物150g，微晶纤维素364g，交联羧甲基纤维素钠82g，甜菊素7，微粉硅胶7g；

(6)将上述药物提取物药粉、包合物与药用辅料混合，粉末直接压片、检验、包装，得到本发明口腔崩解片10000片。

实施例4

(1)原料药配比为：洋金花200g，人参300g，肉桂200g，附子200g，鹿茸8g，冰片8g，麝香8g，三七300g，蟾酥200g；

(2)将洋金花、附子用pH2-3的90％乙醇渗漉提取，渗漉液减压回收乙醇并浓缩干燥，得洋金花、附子提取物；将人参、三七、鹿茸用60％乙醇回流提取3次，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩干燥，得人参、三七、鹿茸提取物；合并洋金花、附子提取物和人参、三七、鹿茸提取物，粉碎，得药物提取物细粉。

(3)取肉桂，加8倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用；麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入6倍量的75％的乙醇，超声提取3次，时间30分钟，振荡频率80kHz，控制温度为室温，合并提取液，滤过；蟾酥加10倍量水浸泡，研磨，加乙醇使含醇量达75％，搅匀，静置，冷藏，滤过；合并麝香和蟾酥滤液回收乙醇并浓缩，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片用少量乙醇溶解；

(4)将肉桂油、冰片的乙醇液加入到上述浓缩液中；将浓缩液缓慢加入到20倍量HP-β-CD饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物；

(5)本发明的制剂处方为：药物提取物药粉180g，包合物600g，微晶纤维素1151g，交联羧甲基纤维素钠160g，低取代羟丙基纤维素150g，甜菊素23g，微粉硅胶23g；

(6)将上述药物提取物药粉、包合物与药用辅料混合，粉末直接压片、检验、包装，得到本发明口腔崩解片10000片。

实施例5

(1)原料药配比为：洋金花100g，人参200g，肉桂100g，附子100g，鹿茸5g，冰片5g，麝香5g，三七200g，蟾酥100g；

(2)将洋金花、附子用pH2-3的85％乙醇渗漉提取，渗漉液减压回收乙醇并浓缩干燥，得洋金花、附子提取物；将人参、三七、鹿茸用50％乙醇回流提取3次，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩干燥，得人参、三七、鹿茸提取物；合并洋金花、附子提取物和人参、三七、鹿茸提取物，粉碎，得药物提取物细粉。

(3)取肉桂，加10倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用；麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入6倍量的70％的乙醇，超声提取2次，时间30分钟，振荡频率50kHz，控制温度为室温，合并提取液，滤过；蟾酥加10倍量水浸泡，研磨，加乙醇使含醇量达75％，搅匀，静置，冷藏，滤过；合并麝香和蟾酥滤液回收乙醇并浓缩，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片用少量乙醇溶解；

(4)将肉桂油、冰片的乙醇液加入到麝香和蟾酥的浓缩液中；将浓缩液缓慢加入到10倍量HP-β-CD饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物；

(5)本发明的制剂处方为：药物提取物细粉100g，包合物305g，微晶纤维素602g，交联聚乙烯吡咯烷酮100g，低取代羟丙基纤维素45g，三氯蔗糖12g，微粉硅胶36g；

(6)将上述药物提取物药粉、包合物与药用辅料混合，粉末直接压片、检验、包装，得到口腔崩解片10000片。

实施例6

(1)原料药配比为：洋金花100g，人参200g，肉桂100g，附子100g，鹿茸5g，冰片5g，麝香5g，三七200g，蟾酥100g；

(2)将洋金花、附子用pH2-3的85％乙醇渗漉提取，渗漉液减压回收乙醇并浓缩干燥，得洋金花、附子提取物；将人参、三七、鹿茸用50％乙醇回流提取3次，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩干燥，得人参、三七、鹿茸提取物；合并洋金花、附子提取物和人参、三七、鹿茸提取物，粉碎，得药物提取物细粉。

(3)取肉桂，加10倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用；麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入6倍量的70％的乙醇，超声提取2次，时间30分钟，振荡频率50kHz，控制温度为室温，合并提取液，滤过；蟾酥加10倍量水浸泡，研磨，加乙醇使含醇量达75％，搅匀，静置，冷藏，滤过；合并麝香和蟾酥滤液回收乙醇并浓缩，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片用少量乙醇溶解；

(4)将肉桂油、冰片的乙醇液加入到麝香和蟾酥的浓缩液中；将浓缩液缓慢加入到20倍量HP-β-CD饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物；

(5)本发明的制剂处方为：药物提取物细粉90g，包合物600g，微晶纤维素1166g，低取代羟丙基纤维素300g，阿斯巴甜22g，十二烷基硫酸钠22g；

(6)将上述药物提取物细粉、包合物与药用辅料混合，干法制粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片10000片。

Claims (3)

1.一种治疗心绞痛的中药口腔崩解片，其特征在于该崩解片的重量百分比组成为：有效成分为30％-34％，药用辅料为66％-70％，其中填充剂为50％-56％，崩解剂为12％-15％，矫味剂为1％-2％，润滑剂为1％-3％。

2.根据权利要求1所述的一种治疗心绞痛的中药口腔崩解片，其中有效成分重量份组成是由洋金花、附子提取物，人参、三七、鹿茸提取物粉碎得到的细粉10％-30％和肉桂油、麝香提取物、蟾酥提取物、冰片的HP-β-CD包合物70％-90％组成。

3.一种治疗心绞痛的中药口腔崩解片的制备方法，其特征为：

(1)将洋金花、附子用pH2-3的80-90％乙醇渗漉提取，渗漉液减压回收乙醇并浓缩干燥，得洋金花、附子提取物；将人参、三七、鹿茸用40-60％乙醇回流提取3次，合并回流液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩干燥，得人参、三七、鹿茸提取物；合并洋金花、附子提取物和人参、三七、鹿茸提取物，粉碎，得药物提取物细粉；

(2)取肉桂，加8-10倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用；麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入6-8倍量的60％-75％的乙醇，超声振荡提取2-3次，时间30分钟，振荡频率30-80kHz，控制温度为室温，合并提取液，滤过；蟾酥加10倍量水浸泡，研磨，加乙醇使含醇量达75％，搅匀，静置，冷藏，滤过；合并麝香和蟾酥滤液回收乙醇并浓缩，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片用少量乙醇溶解；

(3)将肉桂油、冰片的乙醇液加入到上述浓缩液中；将浓缩液缓慢加入到10-20倍量HP-β-CD饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物；

(4)将上述药物提取物细粉、包合物与药用辅料按处方比例混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。