CN1278705C - 一种通心络口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种通心络口腔崩解片，它是由水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕的水提物，人参、赤芍的乙醇提取物，冰片包合物和药用辅料组成，并公开了其制备方法。本发明还公开了一种口腔崩解片所使用的复合崩解剂，它由30%-70%赤藓糖醇和甲壳素或目前常用的崩解剂组成。实验证明，用本发明的制备方法制得的口腔崩解片和现有剂型相比，有效成分含量更高，崩解时间更短，稳定性更好，药理作用更强。

Description

一种通心络口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种具有益气活血、通络止痛功效的口腔崩解片及其制备方法。本发明的口腔崩解片又称之为通心络口腔崩解片。

技术背景

口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。

制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题：1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。

口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)：151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。

申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。

甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。

通心络是以人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片为原料制成复方制剂，现有胶囊剂。方中人参补益心气使气血旺盛，促进血液循环可达到气行则血行之功效，水蛭活血化瘀，土鳖虫有助于水蛭的活血化瘀而通络疏络之力，蝉衣、全蝎、蜈蚣可通经疏络、解痉止挛、配赤芍活血养血，冰片芳香通窍，能通窍走窜引经上行入脑通利壅塞。人参的主要有效成分为人参皂苷；水蛭的主要有效成分是水溶性的吻蛭素和水蛭素[杨云，等。天然药物化学成分提取分离手册。中国中医药出版社，154]；全蝎含有蝎毒，蝎毒的主要活性成分是蛋白质[谭银合，等。全蝎的化学成分及其镇痛作用的研究进展。湖南中医药导报，2001，7(5)：210]，其水煎煮则镇痛作用消失[储益平，等。不同工艺全蝎提取物镇痛作用比较。南京中医药大学学报(自然科学版)，2002，18(3)：171]，可见高温对使蛋白质有效成分变性；蝉蜕主要含有氨基酸[刘强，等。蝉蜕现代研究。中国中医药信息杂志，1996，3(12)：10；刘圣，等。蝉蜕研究近展。中医药信息，1997，5：21]；土鳖虫水提液具有抗凝血作用[苏德民，等。土鳖虫的化学成分及药理作用研究进展。时珍国药研究，1997，8(2)：153]；蜈蚣的水提液具有抗心肌缺血作用[司秋菊，等。蜈蚣有效成分抗心肌缺血作用的研究。河北中医药学报，2001，16(2)：1]。

申请号为97104187的专利申请文献，采用人参的70％乙醇提物，人参和赤芍的水提物，水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕的细粉与冰片细粉混合包装后制成通心络胶囊。上述工艺方法简单，未对药物中的有效成分进行精制。因而服用量很大。而且以细粉入药，生物利用度低。

超声提取技术是利用超声波产生强烈振动，高速度，强烈的空化效应，搅拌作用，能破坏植物药材的细胞，使溶剂能渗透到物质的细胞中，从而加速药材中的有效成分溶解于溶剂中。超声技术提出率高、提取时间短、提取温度低，特别适合对于热不稳定物质的提取。旋转刮膜法适合于对热不稳定物质的浓缩、分离。

发明内容

在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇具有很小的吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。

我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。

我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇具有很小的吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。

本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足，提供一种服用方便、对适应症起效快、达峰早、疗效明显、制剂稳定的通心络口腔崩解片制剂。

根据原料药所含的有效成分及其理化性质，本发明采用超声振荡提取技术提取水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕的水溶性有效成分，采用刮膜法进行浓缩、干燥；人参和赤芍药材采用乙醇提取，大孔吸附树脂除杂的工艺提取有效成分；冰片用环糊精包合；将有效成分与药用辅料组合，制备成口腔崩解片。利用上述制备方法得到的通心络口腔崩解片，富含活性成分，杂质含量低，药效也得到很大提高。

本发明通过以下技术方案实现：

一、工艺制法

(1)口腔崩解片的原料药材重量配比为：人参10-15份，水蛭20-25份，土鳖虫12-18份，赤芍9-13份，全蝎12-18份，蝉蜕12-18份，蜈蚣2-4份，冰片2-4份；

(2)口腔崩解片的原料药材最佳重量配比为：人参12份，水蛭24份，土鳖虫15份，赤芍11份，全蝎15份，蝉蜕15份，蜈蚣3份，冰片3份；

(3)取水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕，粉碎，放入超声提取罐中，加入4-8倍量的水，进行超声振荡提取；时间20-50分钟，振荡频率30-80kHz，控制温度为室温，提取2-4次；合并提取液，过滤，滤液用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，温度控制在65℃；干燥，即得水提取物；

(4)将人参、赤芍药材用50％-85％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6-10倍的溶剂；第一次提取1-3小时，第二次提取1-2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用3-6倍量的水洗，再用30％-80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；50℃时浓缩至相对密度为1.15-1.30的浸膏，喷雾干燥，得到乙醇提取物；

(5)将冰片加入到β-CD或HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片包合物；

(6)本发明的制剂处方为：水提物15-70重量份，提取物1-12重量份，冰片包合物10-100重量份，崩解剂30-90重量份，填充剂150-270重量份，矫味剂3-30重量份，润滑剂2-9重量份；

(7)将水提物、乙醇提取物、冰片包合物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。

利用超声振荡提取技术和旋转刮膜法提取提取有效成分，温度低、时间短、提取完全，最大限度的保持了有效成分的原有性质；用环糊精包合冰片，使其更加稳定；乙醇提取，大孔吸附树脂除杂的工艺有效地去除了杂质，对有效成分起到了富集作用。

二、崩解剂性能考察实验

实验原料：赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧

甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。

实验方法：

(1)溶解度实验：在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。

(2)粘度实验：在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。

(3)吸湿度的测量：精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度，结果见表1。

(4)体积增加百分数：吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数，见表1。

表1  崩解剂性能考察比较

崩解剂	溶解度W/V(37℃)	粘度mpa.s(37℃)	吸湿度(％)	体积增加(％)
					赤藓糖醇甲壳素低取代羟丙甲基纤维素羧甲基淀粉钠交联羧甲基淀粉钠不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮	45-----	3.5-----	0.0314.2914.0921.0722.1822.64	0.0216.5720.3622.8928.1427.62

结论：通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其他崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片在稳定性方面很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。

三、复合崩解剂的选择

实验原料：选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。

实验方法：

(1)测定片剂的硬度：利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。

(2)稳定性实验：将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。

(3)崩解实验：按照《中国药典》中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。

(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。

表2  实验组崩解剂的选择

实验组	硬度(kg)	损坏率(％)	崩解时间(s)	口腔崩解时间(s)	沙砾感	口味
							1234	4.13.92.12.2	22.121.69.3.8.6	42.143.626.325.2	51.252.932.928.3	有有很少很少	不好一般好好

567891011

2.22.12.01.91.84.64.8

8.18.69.39.610.233.936.5

26.126.926.835.935.654.155.6

26.727.427.338.639.162.962.8

很少很少很少很少很少有很多有很多

好好好好好很差很差

将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联不溶性聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结果与表2的结果相近。

实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。

四、含量测定分析

1.高效液相色谱法测定通心络制剂中人参皂苷Rg1和人参皂苷Re的含量

1.1仪器与试药  高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；KQ3200型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱纯乙腈(德国默克公司)；水为三蒸水(自制)；其它试剂均为分析纯。通心络胶囊(石家庄以岭药业有限公司)；通心络口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；人参皂苷Rg1和人参皂苷Re对照品(中国药品生物制品检定所)。

1.2色谱条件与系统适用性试验  色谱柱：迪马公司C₁₈柱(5μm，150mm×4.6mm，I.D)；流动相：乙腈-水(30∶70)；流速：1.0ml/min；检测波长：210nm。理论板数按人参皂苷Re记算应不低于3000。

1.3对照品溶液制备  精密称取人参皂苷Rg1对照品6.25mg、人参皂苷Re对照品6.00g，置入20ml量瓶中，加入甲醇，超声使溶解，再加甲醇至刻度，即得。

1.4标准曲线制备  分别精密吸取上述对照品溶液5μl、10μl、15μl、20μl、25μl，在上述测定条件下进样测定，结果人参皂苷Rg1在1.5625μg～7.8125μg范围内呈良好线性关系，回归方程为Y＝256143X-6989，r＝0.9996；人参皂苷Re在1.50μg～7.50μg范围内呈良好线性关系，回归方程为Y＝3284716X-8264，r＝0.9999。

1.5供试品溶液的制备  取本品10片，精密称定，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇10ml，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，过滤，取续滤液离心(12000rpm)10min，上清液作为供试品溶液。

1.6测定法  精密吸取供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，用标准曲线计算含量。结果见表3。

表3  通心络制剂中人参皂苷Rg1和人参皂苷Re含量之和的比较

组别	人参皂苷Rg1和人参皂苷Re含量和*(mg)
		通心络胶囊通心络口腔崩解片	0.2880.304

^*表示一次服用量

注：本品每次服3片

2.高效液相色谱法测定通心络制剂中芍药苷的含量

2.1仪器与试药  高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；KQ3200型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱纯甲醇(北京化学试剂有限公司)；水为三蒸水(自制)；其它试剂均为分析纯。通心络胶囊(石家庄以岭药业有限公司)；通心络口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；芍药苷对照品(中国药品生物制品检定所)。

2.2色谱条件与系统适用性试验  色谱柱：迪马公司C₁₈柱(5μm，250mm×4.6mm，I.D)；流动相：甲醇-水-磷酸(30∶70∶0.2)；流速：1.0ml/min；检测波长：230nm。理论板数按芍药苷峰记算应不低于3000。

2.3对照品溶液的制备  精密称取干燥至恒重的芍药苷对照品10.6mg，置50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。

2.4标准曲线制备  精密吸取芍药苷对照品溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0mL置10ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀；在上述条件下进样测定，结果表明，芍药苷在1.06～5.3μg的浓度范围内线性关系良好，回归方程为A＝1774.8C+14.66，相关系数r＝0 9996。

2.5供试品溶液的制备  取本品10片，精密称定，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇10ml，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，过滤，取续滤液离心(12000rpm)10min，上清液作为供试品溶液。

2.6测定法  精密吸取供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，用标准曲线计算含量。结果见表4。

表4  通心络制剂中芍药苷含量比较

组别	芍药苷*(mg)
		通心络胶囊通心络口腔崩解片	1.4371.643

注：^*表示一次服用量

结论：以上含量测定实验说明，本发明通心络口腔崩解片中的有效成分人参皂苷Rg1和人参皂苷Re，芍药苷的含量均有所提高，且本发明通心络口腔崩解片生物利用度更高，充分说明本发明的制备工艺具有实际意义。

五、制剂崩解时限测定

为了充分说明本发明通心络口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验：按表5的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。

表5  制剂崩解时限测定

实验号	崩解剂		崩解时限(s)
				组成	用量(g∶g)
	12345678910	甲壳素赤藓糖醇∶甲壳素低取代羟丙甲基纤维素赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素羧甲基淀粉钠赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠交联羧甲基淀粉钠赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮				-3∶7-4∶6-5∶5-6∶4-7∶3	32.219.529.618.840.317.242.416.635.415.4

结果：使用复合崩解剂的口腔崩解片在15.4-19.5秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在29.6-42.4秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。

六、溶出度实验

1仪器与试药  SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；通心络口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。

2实验方法  按溶出度测定法(《中国药典》2000年版二部附录XC)中第二法测定。每个容器盛有100ml的经脱气处理的蒸馏水，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。放入本发明通心络口腔崩解片1片，每隔一定时间取出2ml溶液，离心10分钟(12000rpm)，上清液作为供试品溶液，用上述含量测定方法测定川芎嗪含量。结果见表6。

表6  药物的溶出度实验

药物	取样时间(min)
									0.5	1	2	4	8	12	16	20
	通心络口腔崩解片	0.174	0.204	0.227	0.246	0.263	0.283	0.304									0.304

结论：通心络口腔崩解片0.5min，溶出率即可达到57％，16分钟完全溶出。因此，本发明通心络口腔崩解片具有显效迅速的特点。

七、药理实施例

1.对小鼠缺氧耐力的影响实验

取健康昆明种小鼠30只，体重20～24g。随机分成对照组，通心络胶囊组、通心络口腔崩解片组。每组10只，雌雄各半，分笼饲养。以人常规治疗剂量折算为小鼠的剂量。折算公式为：待测动物试用剂量＝已知动物给药量×待测动物的体表面积比值/已知动物的体表面积比值。对照组给生理盐水，1次/d，连续13d。于末次给药后1h，将小鼠分别置于体积为150ml磨口瓶中，内放15g钠石灰，密闭观察其存活时间。结果见表7。

表7  对小鼠常压缺氧的影响(X±SD)

组别	鼠数(只)	平均存活时间(min)
			对照组通心络胶囊组通心络口腔崩解片组	101010	15.03±1.8822.57±1.76*27.83±1.96*#

注：与对照组比较：^*P＜0.01；

与通心络胶囊组比较：#P＜0.05

通心络胶囊、通心络口腔崩解片均能提高小鼠常压缺氧耐力，平均存活时间比对照组显著延长(P＜0.01)；通心络口腔崩解片和通心络胶囊相比，平均存活时间也有差异(P＜0.05)。说明：通心络口腔崩解片和通心络胶囊都能显著提高小鼠常压缺氧耐力，而且通心络口腔崩解片的药理作用强于通心络胶囊。

2.对小鼠心肌缺氧的保护作用实验

取健康昆明种小鼠30只，体重18～22g，随机分成3组，对照组，通心络胶囊组、通心络口腔崩解片组。每组雌雄各半，分笼饲养。以人常规治疗剂量折算为小鼠的剂量。折算公式为：待测动物试用剂量＝已知动物给药量×待测动物的体表面积比值/已知动物的体表面积比值。对照组给生理盐水。给药方法：1次/d，连续6d。于末次给药后1h用乌拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉，背部固定，分离气管，以动脉夹夹闭气管，用心电仪观察心电，并用秒表记下小鼠夹闭气管后至心电消失的时间。结果见表8。

表8  对小鼠心肌缺氧的影响(X±SD)

组别	鼠数(只)	平均存活时间(min)
			对照组通心络胶囊组通心络口腔崩解片组	101010	5.88±0.828.14±0.97*10.33±0.85*#

注：与对照组比较：^*P＜0.01；

与通心络胶囊组比较：#P＜0.05

通心络胶囊、通心络口腔崩解片均能对小鼠心肌缺氧起保护作用，平均存活时间比对照组显著延长(P＜0.01)；通心络口腔崩解片和通心络胶囊比较，平均存活时间也有差异(P＜0.05)。说明：通心络口腔崩解片和通心络胶囊能对小鼠心肌缺氧起保护作用，而且通心络口腔崩解片的作用强于通心络胶囊。

3.对实验性高脂血症的影响

取Wistar种大白鼠30只，体重220±20g。随机分为3组，高血脂空白对照组、通心络胶囊组、通心络口腔崩解片组。各组均喂高脂饲料10天(1.5％胆固醇加10％猪油加0.30％甲亢平和基础饲料)，每天给药1次，高脂对照组给予0.5％羧甲基纤维素钠溶液，在末次给药后1小时，处死大鼠取血，用琼脂糖凝胶电泳法测定血清中总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)含量。结果见表9。

表9  对实验性高脂血症的影响

组别	鼠只	血脂(mol/L)
				TC	LDL
		高脂对照组通心络胶囊组通心络口腔崩解片组	101010			218.4±47.6183.4±44.6*158.6±58.7*#	195.6±35.2162.3±35.2*141.4±39.7*#

注：与对照组比较：^*P＜0.01；

与通心络胶囊组比较：#P＜0.05

通心络胶囊、通心络口腔崩解片均能明显总胆固醇和低密度脂蛋白(P＜0.01)；通心络口腔崩解片和通心络胶囊比较，也有差异(P＜0.05)。说明：通心络口腔崩解片和通心络胶囊能总胆固醇和低密度脂蛋白，而且通心络口腔崩解片的作用强于通心络胶囊。

以上药理实验证明，用新工艺制备的通心络口腔崩解片具有更好的治疗效果。

八、制备实施例

实施例1

(1)口腔崩解片的原料药材重量为：人参120g，水蛭240g，土鳖虫150g，赤芍110g，全蝎150g，蝉蜕150g，蜈蚣30g，冰片10g；

(2)取水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕，粉碎，放入超声提取罐中，加入5倍量的水，进行超声振荡提取；时间45分钟，振荡频率75kHz，控制温度为室温，提取3次；合并提取液，过滤，滤液用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，温度控制在65℃，干燥，即得水提取物18g；

(3)将人参、赤芍药材用85％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量8倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用6倍量的水洗，再用35％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；50℃时浓缩至相对密度为1.15-1.30的浸膏，喷雾干燥，得到乙醇提取物10.8g；

(4)将冰片加入到HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片包合物93g；

(5)制剂处方为：

水提物                18g

乙醇提取物            10.8g

冰片包合物            93

纳米微晶纤维素        201.7g

赤藓糖醇              18g

低取代羟丙甲基纤维素  54g

硬脂酸镁              4.5g

(6)将水提物、乙醇提取物、冰片包合物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片1000片。

实施例2

(1)口腔崩解片的原料药材重量为：人参123g，水蛭238g，土鳖虫152g，赤芍108g，全蝎151g，蝉蜕152g，蜈蚣28g，冰片9g；

(2)取水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕，粉碎，放入超声提取罐中，加入7倍量的水，进行超声振荡提取；时间20分钟，振荡频率60kHz，控制温度为室温，提取2次；合并提取液，过滤，滤液用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，温度控制在65℃，干燥，即得水提取物67g；

(3)将人参、赤芍药材用70％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量10倍的溶剂；第一次提取1小时，第二次提取2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上D101大孔吸附树脂，先用4倍量的水洗，再用50％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；50℃时浓缩至相对密度为1.23的浸膏，喷雾干燥，得到乙醇提取物2.2g；

(4)将冰片加入到β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片包合物64g；

(5)制剂处方为：

水提物          67g

乙醇提取物      2.2g

冰片包合物      64g

微晶纤维素      172.6g

赤藓糖醇        30g

羧甲基淀粉钠    60g

滑石粉          4.2g

(6)将水提物、乙醇提取物、冰片包合物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片1000片。

实施例3

(1)口腔崩解片的原料药材重量为：人参120g，水蛭240g，土鳖虫150g，赤芍110g，全蝎150g，蝉蜕150g，蜈蚣30g，冰片10g；

(2)取水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕，粉碎，放入超声提取罐中，加入4倍量的水，进行超声振荡提取；时间35分钟，振荡频率45kHz，控制温度为室温，提取4次；合并提取液，过滤，滤液用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，温度控制在65℃，干燥，即得水提取物42g；

(3)将人参、赤芍药材用65％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6倍的溶剂；第一次提取3小时，第二次提取2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上D101大孔吸附树脂，先用5倍量的水洗，再用65％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；50℃时浓缩至相对密度为1.28的浸膏，喷雾干燥，得到乙醇提取物4.6g；

(4)将冰片加入到β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片包合物48g

(5)制剂处方为：

水提物            42g

乙醇提取物        4.6g

冰片包合物        48g

纳米微晶纤维素    213.6g

赤藓糖醇          26g

交联羧甲基淀粉钠  52g

甜菊苷            9g

十二烷基硫酸镁    4.8g

(6)将水提取物、乙醇提取物、冰片包合物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片1000片。

实施例4

(1)口腔崩解片的原料药材重量为：人参117g，水蛭243g，土鳖虫146g，赤芍113g，全蝎150g，蝉蜕152g，蜈蚣32g，冰片11g；

(2)取水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕，粉碎，放入超声提取罐中，加入8倍量的水，进行超声振荡提取；时间30分钟，振荡频率30kHz，控制温度为室温，提取2次；合并提取液，过滤，滤液用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，温度控制在65℃；干燥，即得水提取物29g；

(3)将人参、赤芍药材用65％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6倍的溶剂；第一次提取3小时，第二次提取2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上D101大孔吸附树脂，先用5倍量的水洗，再用65％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；50℃时浓缩至相对密度为1.28的浸膏，喷雾干燥，得到乙醇提取物7.3g；

(4)将冰片加入到HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片包合物77g

(5)制剂处方为：

水提物        29g

乙醇提取物    7.3g

包含物                77g

微晶纤维素            198g

赤藓糖醇              30g

交联聚乙烯吡咯烷酮    43.7g

甜菊苷                9g

硬脂酸镁              6g

(6)将水提物、乙醇提取物、冰片包合物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片1000片。

Claims (7)

1.一种具有益气活血、通络止痛功效的口腔崩解片，其特征在于它是由水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕共同经水超声提取、旋转刮膜蒸发仪浓缩得到的提取物15-70重量份，人参、赤芍共同经50％-85％乙醇提取、大孔吸附树脂柱30％-80％乙醇洗脱得到的提取物1-12重量份、冰片β-CD或HP-β-CD包合物10-100重量份以及复合崩解剂30-90重量份，填充剂150-270重量份，矫味剂3-30重量份，润滑剂2-9重量份制备而成，复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。

2.根据权利要求1所述的一种具有益气活血、通络止痛功效的口腔崩解片的制备方法，其特征为：

(1)原料药材重量配比为：人参10-15份，水蛭20-25份，土鳖虫12-18份，赤芍9-13份，全蝎12-18份，蝉蜕12-18份，蜈蚣2-4份，冰片2-4份；

(2)水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕，粉碎，放入超声提取罐中，加入4-8倍量的水，进行超声振荡提取；时间20-50分钟，振荡频率30-80kHz，控制温度为室温，提取2-4次；合并提取液，过滤，滤液用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，温度控制在65℃，干燥，即得水提取物；

(3)将人参、赤芍药材用50％-85％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6-10倍的溶剂；第一次提取1-3小时，第二次提取1-2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用3-6倍量的水洗，再用30％-80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；50℃时浓缩至相对密度为1.15-1.30的浸膏，喷雾干燥，得到乙醇提取物；

(4)将冰片加入到β-CD或HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片包合物；

(5)将水提物、乙醇提取物、冰片包合物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。

3.根据权利要求1所述的一种具有益气活血、通络止痛功效的口腔崩解片，其中填充剂为微晶纤维素或纳米微晶纤维素中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种具有益气活血、通络止痛功效的口腔崩解片，其中矫味剂为甘露醇或甜菊苷中的一种。

5.根据权利要求1所述的一种具有益气活血、通络止痛功效的口腔崩解片，其中润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉或十二烷基硫酸镁中的一种。

6.根据权利要求2所述的一种具有益气活血、通络止痛功效的口腔崩解片的制备方法，其原料药材重量配比为：人参12份，水蛭24份，土鳖虫15份，赤芍11份，全蝎15份，蝉蜕15份，蜈蚣3份，冰片3份。

7.根据权利要求2所述的一种具有益气活血、通络止痛功效的口腔崩解片的制备方法，其中大孔吸附树脂为非极性大孔吸附树脂或弱极性大孔吸附树脂。