CN104138376A - 一种提高缺氧耐受力的缓释剂 - Google Patents

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CN104138376A CN201310161670.7A CN201310161670A CN104138376A CN 104138376 A CN104138376 A CN 104138376A CN 201310161670 A CN201310161670 A CN 201310161670A CN 104138376 A CN104138376 A CN 104138376A
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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，涉及一种提高缺氧耐受力的缓释剂，该缓释剂由曲美他嗪或其可药用盐与左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐按1:1.6-6400比例联合给药或组合成组合物，能够提高缺氧耐受力，提高血氧饱和度，延长小鼠在缺氧条件下的存活时间。

Description

一种提高缺氧耐受力的缓释剂
技术领域
 本发明涉及药物制剂领域，具体地说，涉及一种提高缺氧耐受力的缓释剂。
背景技术
缺氧是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程。缺氧可分为低张性缺氧、贫血性缺氧、循环性缺氧、组织性缺氧四种类型，其中贫血性缺氧和组织性缺氧属于用氧障碍，低张性缺氧和循环性缺氧属于氧气供应不足。
缺氧产生的大量自由基破坏线粒体膜的稳定性，导致机体组织功能和结构受损以及能量代谢障碍，临床表现为头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思维迟钝、记忆力下降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等一般性的缺氧表现，也可以是心肌梗死、心绞痛、肺水肿、脑水肿、休克、呼吸衰竭、脑卒中、视神经损伤和脑神经损伤等严重型疾病。
提高缺氧耐受力的药物目前临床最常用的是利尿药如乙酰唑胺，另外还有肾上腺皮质激素类药物如地塞米松，氨茶碱等，但这些药由于其毒副作用，而不能长期使用，如乙酰唑胺长期应用易造成机体电解质紊乱等不良反应。此外，常用含红景天的中药制剂进行缺氧的预防和治疗，这类中药制剂能够辅助提高机体对缺氧的适应性，降低应激反应来提高缺氧耐受力的效果，但该类中药起效缓慢，效果也有限。中国专利申请号200310104871.X公开了左卡尼汀具有预防和治疗高原病的作用，但由于其生物利用度较低，口服液具有腹泻等副作用，不能大量使用，效果有限，目前未见应用于临床的报道。
显然，目前市场上仍然缺乏一种可长期应用、无明显不良反应、可用于预防和治疗相结合的、有效提高缺氧耐受力的药物在。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种临床使用方便的、可口服的、能够有效提高缺氧耐受力的缓释剂。
本发明的目的之二是提供上述缓释剂在制备提高缺氧耐受力的药物中的用途。
本发明的目的之三是提供上述缓释剂在制备提高血氧饱和度的药物中的用途。
本发明的研究者经过大量的动物实验，意外地发现将曲美他嗪或其可药用盐与左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐按照1:1.6-6400的比例联合给药或组合成组合物，能够提高缺氧大鼠血氧饱和度，延长小鼠在缺氧条件下的存活时间。
本发明的研究者将曲美他嗪或其可药用盐与左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和特定的药用辅料，按照一定的重量比制备成的适合于口服的、在体内缓慢释放的、且对胃肠道无任何副作用的缓释剂，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐占缓释剂重量的16%-80%，优选65%-80%，极其优选75%；曲美他嗪或其可药用盐占缓释剂重量的0.1%-10%，优选0.2%-10%，极其优选0.75%；辅料占缓释剂重量的1%-83%，优选10%-34%，极其优选24.25%；所述的辅料包含羟丙甲纤维素，共聚维酮，其中羟丙甲纤维素与共聚维酮的比例为1:0.05-10，优选1:1-5，极其优选1:1.5。
本发明的研究者还发现左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐的提高缺氧耐受力的作用与剂量呈正相关且口服后生物利用度较低，必须以较大的剂量才能达到最理想的提高缺氧耐受力效果，但是大剂量服用会对胃肠道带来副作用，例如腹泻。
缺氧是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程。本发明所述的缺氧尤其指氧气供应不足而导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程。
本发明所述的缺氧的临床表现有头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思维迟钝、记忆力下降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等一般性的缺氧表现，以及心肌梗死、心绞痛、肺水肿、脑水肿、脑卒中、休克、呼吸障碍、视神经损伤、脑神经损伤等严重型疾病。
本发明所述的提高缺氧耐受力是对缺氧临床表现的病症和疾病的预防和治疗作用，尤其是指对头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思维迟钝、记忆力下降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等一般性的缺氧临床表现的预防和治疗作用。
本发明提供了一种提高缺氧耐受力的缓释剂，其包括：占缓释剂重量16%-80%的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，优选65%-80%，极其优选75%；占缓释剂重量0.1%-10%的曲美他嗪或其可药用盐，优选0.2%-10%，极其优选0.75%；占缓释剂重量10%-83%的辅料，优选10%-34%，极其优选24.25%，其中辅料包含羟丙甲纤维素、共聚维酮，其中羟丙甲纤维素与共聚维酮的比例为1:0.05-10，优选1:1-5，极其优选1:1.5。
本发明缓释剂中，所述的左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀以及它们的可药用的盐，特别优选左卡尼汀；所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
本发明缓释剂的一个特别优选的实例是：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐占缓释剂重量的75%；曲美他嗪或其可药用盐占缓释剂重量的0.75%；辅料占缓释剂重量的24.25%，所述的辅料包括羟丙甲纤维素和共聚维酮，其中羟丙甲纤维素与共聚维酮的比例为1:1.5。
本发明所述的缓释剂优选缓释片、缓释颗粒、缓释硬或软胶囊、缓释微球，特别优选缓释片，所述的缓释剂也可以是组合包装形式。
本发明提供了左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐在制备提高缺氧耐受力的药物中的用途，在所述药物中，左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的比例为1.6-6400:1，优选1.6-800:1，特别优选100:1。成人给药的日剂量为：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐10-500mg/kg，曲美他嗪及其可药用盐0.1-1mg/kg。
本发明还提供了左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐在制备提高血氧饱和度的药物中的用途，在所述药物中，左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的比例为1.6-6400:1，优选1.6-800:1，特别优选100:1。成人给药的日剂量为：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐10-500mg/kg，曲美他嗪及其可药用盐0.1-1mg/kg。
具体实施方式
下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例一：观察左卡尼汀+盐酸曲美他嗪不同剂量配比口服对小鼠常压缺氧的影响，验证本专利组合物的提高缺氧耐受力的作用
盐酸曲美他嗪：0.15、1.2、9.6mg/kg相当于人用日剂量1、8、64mg；
左卡尼汀：15、120、960mg/kg，约相当于人用日剂量0.1、0.8、6.4g；
选用雄性小鼠100只，体重20±2g，按体重随机分为10组，每组10只，20ml/kg灌胃给药，空白对照组给予等体积生理盐水，1次/天，连续7天，末次给药1h后，将各组小鼠放入预先加有5g钠石灰的160ml广口瓶中，每瓶1只，然后将瓶盖用凡士林涂抹封紧，以死亡为指标，记录小鼠存活时间，以存活时间延长20%以上定为疗效显著，结果见表1。
表1 常压耐缺氧存活时间比较（n=10，                                               ±S）
组别/剂量（mg/kg） 存活时间(min) 延长存活时间(%)
正常对照组 21.5±5.6 -
左卡尼汀15+盐酸曲美他嗪0.15 22.0±2.1 2.3
左卡尼汀15+盐酸曲美他嗪1.2 23.5±2.9 9.1
左卡尼汀15+盐酸曲美他嗪9.6 27.4±3.3** 27.6
左卡尼汀120+盐酸曲美他嗪0.15 25.8±1.4* 20.0
左卡尼汀120+盐酸曲美他嗪1.2 28.4±4.5** 32.1
左卡尼汀120+盐酸曲美他嗪9.6 33.0±5.7** 53.4
左卡尼汀960+盐酸曲美他嗪0.15 30.6±2.9** 42.5
左卡尼汀960+盐酸曲美他嗪1.2 33.7±4.6** 56.6
左卡尼汀960+盐酸曲美他嗪9.6 37.4±5.2** 73.8
注：与正常对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
结果表明：左卡尼汀与盐酸曲美他嗪组合成的组合物能够延长小鼠在缺氧下的存活时间，存活时间的延长受左卡尼汀用量影响较大，且与左卡尼汀的剂量呈正相关，说明该组合物具有提高缺氧耐受力的作用，当左卡尼汀用量最小15mg/kg，盐酸曲美他嗪用量最大9.6mg/kg，左卡尼汀与盐酸曲美他嗪比例最小约为1.6:1，当左卡尼汀用量最大960mg/kg，盐酸曲美他嗪用量最小0.15mg/kg，左卡尼汀与盐酸曲美他嗪比例最大为6400:1，所以左卡尼汀与盐酸曲美他嗪重量比为1.6-6400:1，优选1.6-800:1，极其优选100:1时具有提高缺氧耐受力的作用。
实施例二：左卡尼汀960mg/kg+盐酸曲美9.6mg/kg与单方灌胃给药对小鼠常压缺氧的比较
选用雄性小鼠40只，体重20±2g，按体重随机分为4组，每组10只，20ml/kg灌胃给药，空白对照组给予等体积生理盐水，1次/天，连续7天，末次给药1h后，将各组小鼠放入预先加有5g钠石灰的160ml广口瓶中，每瓶1只，然后将瓶盖用凡士林涂抹封紧，以死亡为指标，记录小鼠存活时间。结果见表2。
表2 常压耐缺氧存活时间比较（n=10，±S）
组别/剂量（mg/kg） 存活时间(min) 延长存活时间(%)
正常对照组 21.5±5.6 -
盐酸曲美他嗪9.6 26.7±5.2* 24.2
左卡尼汀960 30.6±4.8* 42.3
盐酸曲美他嗪9.6+左卡尼汀960 38.2±7.1** 77.7
注：与正常对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
结果表明：组合物与单用左卡尼汀或盐酸曲美他嗪相比，能显著延长小鼠耐缺氧时间（P<0.01），且两药合用有协同作用，说明复方优于单方。
实施例三：观察左卡尼汀+盐酸曲美他嗪不同配比对大鼠低压缺氧的影响，研究提高缺氧耐受力的药理作用机制
盐酸曲美他嗪：2、4、6mg/kg，约相当于人用日剂量20、40、60mg；
左卡尼汀：200、400、600mg/kg，约相当于人用日剂量2、4、6g；
选用Wister大鼠70只，体重150g～190g，随机分为7组：常氧对照组：平原地区饲养、取材；急性缺氧组：将动物置于低压氧舱内，仓内氧分压为11.01Kpa（约相当于海拔5000m的氧分压）连续减压缺氧3d后，再置于仓内氧分压为13.25Kpa（约相当于海拔4000m的氧分压）的低压氧舱内采取标本[郑悦，嵇扬.提高缺氧耐受力研究常用动物模型及提高缺氧耐受力药物.解放军药学学报，2010,26（2）：170-173]；左卡尼汀+盐酸曲美他嗪各给药组：20ml/kg灌胃给药。于进低压氧舱前4d开始，持续7d，在仓内氧分压为13.25Kpa（约相当于海拔4000m的氧分压）的低压氧舱内采取数据及标本。所有动物自由进食及饮水。
血液动力学测定：各组动物在相应时间点内分别经右颈外静脉插至心导管、肺动脉、经左颈总动脉插入心导管至主动脉、左心室；用四道生理记录仪检测记录心率（HR）、肺动脉压（PAP）、主动脉收缩压（SAP）、主动脉舒张压（DAP）、左室收缩压（LVSP）、左室舒张压（LVEDP）、左心室压力最大上升速率（+dp/dtmax），结果见表3。
表3  不同配比对模拟高原缺氧条件下大鼠血液学指标的影响（n=10,±S）
注：与急性缺氧组比较，*P<0.05，**P<0.01。
血气分析：主动脉采血1ml，肝素抗凝，测定血氧分压PaO2、氧饱和度SaO2等血气指标，结果见表4。
表4  不同配比对模拟高原缺氧条件下大鼠血气分析的影响（n=10,±S）
组别 PaO2(kPa) SaO2(%)
常氧对照组 12.2±2.4 91.4±6.3
急性缺氧组 5.5±1.5 63.7±13.8
左卡尼汀200+盐酸曲美他嗪4 6.9±1.9** 72.5±13.2**
左卡尼汀400+盐酸曲美他嗪4 8.2±2.0** 83.6±10.1**
左卡尼汀600+盐酸曲美他嗪4 8.1±1.5** 78.9±16.5**
左卡尼汀600+盐酸曲美他嗪6 9.8±2.5** 90.7±14.8**
左卡尼汀600+盐酸曲美他嗪2 6.3±1.5** 70.4±11.6**
注：与急性缺氧组比较，**P<0.01。
结果表明：
由表3，给药组均能显著提高血液动力学指标，说明具有提高缺氧耐受力的作用，以左卡尼汀600mg/kg和盐酸曲美他嗪6mg/kg的组合效果最接近常氧对照组。
由表4，各给药组均能显著提高缺氧大鼠动脉血氧分压和氧饱和度（P<0.01），说明本专利组合物能够增强血红蛋白与氧的结合力，增加携氧能力，具有提高缺氧耐受力的作用效果，以左卡尼汀600mg/kg和盐酸曲美他嗪6mg/kg的组合效果最接近常氧对照组。
实施例四 缓释剂辅料的筛选
根据左卡尼汀的理化性质以及剂型的特点，左卡尼汀是极易吸湿的鳞片状晶体，应选择具有抗吸湿性的缓释辅料，本发明人通过大量药剂实验筛选出的辅料包括羟丙甲纤维素、共聚维酮、滑石粉等，其中羟丙甲纤维素是凝胶骨架载体材料，起缓释作用，共聚维酮能够在混合制粒时在左卡尼汀晶体表面吸附，降低其吸湿性，滑石粉可以作为骨架材料增加颗粒和片剂的可成型性，也可以作为润滑剂防止压片过程中的粘冲。
本发明人从实际制剂研发工艺过程考察，在固定活性成分、其他辅料比例的基础上，详细研究了关键辅料羟丙甲纤维素和共聚维酮不同比例情况下，颗粒的成型性，片剂的成型性，以及样品的体外释放特征（以左卡尼汀的释放为指标）的差别，最终确定了羟丙甲纤维素和共聚维酮的比例范围，结果见表5。
   表5 羟丙甲纤维素和共聚维酮不同比例制剂成型和释放特征研究表
HMPC:PVP-S630 颗粒成型性 片剂成型性 释放曲线特征
25:1 颗粒易结块，干燥后不易分散，无法整粒（不合格） 可以压片，但极易发生粘冲，需要严格控制环境湿度低于50%（不合格） ——
20:1 颗粒易结块，干燥后易分散，可以整粒（合格） 可以压片，但极易发生粘冲，需要严格控制环境湿度低于50%（不合格） ——
10:1 颗粒易结块，干燥后易分散，可以整粒（合格） 可以压片，但易发生粘冲，需要严格控制环境湿度低于50%（不合格） ——
5:1 颗粒松散，干燥后易分散，易整粒（合格） 可以压片，易发生粘冲，需要严格控制环境湿度低于50%（不合格） ——
1:1 颗粒松散，干燥后易分散，易整粒（合格） 可以压片，不易发生粘冲，需要严格控制环境湿度低于50%（合格） 见附图1
1:1.5 颗粒松散，干燥后易分散，易整粒（合格） 可以压片，不易发生粘冲，不需要严格控制环境湿度低于50%（合格） 见附图1
1:3 颗粒松散，干燥后易分散，易整粒（合格） 可以压片，不易发生粘冲，不需要严格控制环境湿度低于50%（合格） 见附图1
1:5 颗粒松散，干燥后易分散，易整粒，细粉较多（不合格） 可以压片，不易发生粘冲，不需要严格控制环境湿度低于50%（合格） ——
1:10 颗粒松散，干燥后易分散，易整粒，细粉较多（不合格） 不可以压片，所压片子松散，硬度较低 ——
1:15 颗粒松散，干燥后易分散，易整粒，细粉较多（不合格） 不可以压片，所压片子松散，硬度较低 ——
     结果表明：单从颗粒的成型性考察，HMPC:PVP-S630（1:0.05-10），结合片剂的成型性考察，优选HMPC:PVP-S630（1:1-5），再结合制剂释放特征考察，由图1可见，极其优选HMPC:PVP-S630（1:1.5）。
实施例五 复方左卡尼汀缓释片 
处方：（所用含量均为重量百分含量）
左卡尼汀              16%
盐酸曲美他嗪          10%
羟丙甲纤维素          50%
共聚维酮              2.5%
滑石粉                20.5%
硬脂酸镁              1%
工艺：
(1)将左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、羟丙甲纤维素、共聚维酮、滑石粉分别过100目筛备用；
(2)按照处方称取左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、羟丙甲纤维素、共聚维酮、滑石粉，混合均匀；
(3)加入蒸馏水适量，制软材，过20目筛制颗粒；
(4)将湿颗粒置于50℃鼓风干燥箱中，干燥4小时；
(5)干燥完毕后，取出，过20目筛整粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀；
(6)根据片重要求，选择合适的冲头，压片。
实施例六 复方左卡尼汀缓释片 
处方：（所用含量均为重量百分含量）
左卡尼汀              80%
盐酸曲美他嗪          10%
羟丙甲纤维素          2%
共聚维酮              2%
滑石粉                5%
硬脂酸镁              1%
工艺：与实施例五一致。
实施例七复方左卡尼汀缓释颗粒
处方：（所用含量均为重量百分含量）
左卡尼汀              16%
盐酸曲美他嗪          0.1%
乳糖                   30%
甘露醇                38.4%
羟丙甲纤维素          0.5%
共聚维酮                5%
滑石粉                  9%
硬脂酸镁                1%
工艺：
（1）将左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素、滑石粉、共聚维酮分别过100目筛备用；
（2）按照处方称取左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素、共聚维酮，混合均匀；
（3）加入蒸馏水适量，制软材，过20目筛制颗粒；
（4）将湿颗粒置于60℃鼓风干燥箱中，干燥4小时；
（5）干燥完毕后，取出，过20目筛整粒后，加入处方量的滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀即得。
实施例八 复方左卡尼汀缓释胶囊
处方：（所用含量均为重量百分含量）
左卡尼汀              50%
盐酸曲美他嗪          6%
羟丙甲纤维素          3%
共聚维酮              30%
滑石粉                10%
硬脂酸镁              1%
工艺：
（1）将左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、羟丙甲纤维素、滑石粉、共聚维酮分别过100目筛备用；
（2）按照处方称取左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、羟丙甲纤维素、共聚维酮、滑石粉，混合均匀；
（3）加入蒸馏水适量，制软材，过20目筛制颗粒；
（4）将湿颗粒置于60℃鼓风干燥箱中，干燥4小时；
（5）干燥完毕后，取出，过20目筛整粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀；
（6）灌胶囊。
实施例九 复方左卡尼汀缓释片 
处方：（所用含量均为重量百分含量）
左卡尼汀              80%
盐酸曲美他嗪          6%
羟丙甲纤维素          5%
共聚维酮              1%
滑石粉                 2%
硬脂酸镁              0.5%
醋酸纤维素            1.5%
工艺：
（1）将左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、羟丙甲纤维素、滑石粉、共聚维酮分别过100目筛备用；
（2）按照处方称取左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、羟丙甲纤维素、共聚维酮，混合均匀；
（3）加入蒸馏水适量，制软材，过20目筛制颗粒；
（4）将湿颗粒置于50℃鼓风干燥箱中，干燥4小时；
（6）干燥完毕后，取出，过20目筛整粒后，加入处方量的滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀；
（7）根据片重要求，选择合适的冲头，压片；
（8）将压好的素片置包衣机中，以醋酸纤维素的丙酮溶液作为包衣液，包衣；
（9）用激光打孔机在包衣片的中央打一直径0.4mm的小孔。
实施例十 复方左卡尼汀缓释片 
处方：（所用含量均为重量百分含量）
左卡尼汀              65%
盐酸曲美他嗪          0.2%
羟丙甲纤维素          30%
共聚维酮               3%
滑石粉                 1%
硬脂酸镁              0.8%
工艺：与实施例五一致。
实施例十一 复方左卡尼汀缓释颗粒 
处方：（所用含量均为重量百分含量）
左卡尼汀              75%
盐酸曲美他嗪          0.75%
羟丙甲纤维素           9.5%
共聚维酮               9.5%
滑石粉                 4.5%
硬脂酸镁              0.75%
工艺：
（1）将左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、羟丙甲纤维素、共聚维酮、滑石粉分别过100目筛备用；
（2）按照处方称取左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、羟丙甲纤维素、共聚维酮，滑石粉混合均匀；
（3）加入蒸馏水适量，制软材，过20目筛制颗粒；
（4）将湿颗粒置于50℃鼓风干燥箱中，干燥4小时；
（5）干燥完毕后，取出，过20目筛整粒后，加入处方量的硬脂酸镁，即得。
实施例十二复方左卡尼汀缓释胶囊
将实施例十一所得的颗粒装入合适的胶囊，即得。
实施例十三 复方左卡尼汀缓释微球
处方：（所用含量均为重量百分含量）
左卡尼汀              75%
盐酸曲美他嗪          0.75%
羟丙甲纤维素           4.8%
共聚维酮               7.2%
明胶                  12.25%          
工艺：
乳化：先将左卡尼汀和盐酸曲美他嗪溶解于适量1%-10%（w/v）明胶溶液中，然后将该明胶溶液搅拌加入融有0.5%-5%（w/v）乳化剂的油相中，油与明胶液的体积比为2-6:1，搅拌速度为50r/min-500 r/min，搅拌30min；
脱油脱水：乳化所得乳浊液冰水浴迅速冷却到5℃以下，加入3-6倍于该乳浊液体积的脱水脱油试剂，搅拌，抽滤；
交联固化：脱油后所得滤饼取出置密闭容器中，加入2-4倍体积的含有10%-20%（v/v）交联固化剂的异丙醇溶液，置5℃以下环境中固化1h-5h，抽滤；
洗涤干燥：将固化所得滤饼用适量洗涤剂洗涤至无醛味，烘干，加入处方量的滑石粉，混合均匀，即得。
实施例十四 复方左卡尼汀缓释片 
处方：（所用含量均为重量百分含量）
左卡尼汀              75%
盐酸曲美他嗪          0.75%
羟丙甲纤维素           4.5%
共聚维酮               13.5%
滑石粉                 5.5%
硬脂酸镁              0.75%
工艺：与实施例五一致。
实施例十五复方左卡尼汀缓释片 
处方：（所用含量均为重量百分含量）
左卡尼汀              75%
盐酸曲美他嗪          0.75%
羟丙甲纤维素           8%
共聚维酮               12%
滑石粉                 1.25%
硬脂酸镁               0.5%
醋酸纤维素             2.5%
工艺：
（1）将左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、羟丙甲纤维素、共聚维酮、滑石粉分别过100目筛备用；
（2）按照处方称取左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、羟丙甲纤维素、共聚维酮，混合均匀；
（3）加入蒸馏水适量，制软材，过16目筛制颗粒；
（4）将湿颗粒置于50℃鼓风干燥箱中，干燥4小时；
（6）干燥完毕后，取出，过20目筛整粒后，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀；
（7）根据片重要求，选择合适的冲头，压片；
（8）将压好的素片置包衣机中，以醋酸纤维素的丙酮溶液作为包衣液，包衣；
（9）用激光打孔机在包衣片的中央打一直径0.4mm的小孔。
实施例十六 复方左卡尼汀缓释片
将实施例十五中的左卡尼汀改为乙酰左卡尼汀或丙酰左卡尼汀，其他处方和工艺与实施例十五一致。
实施例十七 复方左卡尼汀缓释片
将实施例十五中的左卡尼汀改为左卡尼汀与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐，其他处方和工艺与实施例十五一致。
实施例十八 复方左卡尼汀缓释片
将实施例十五中的盐酸曲美他嗪改为曲美他嗪与溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐，其他处方和工艺与实施例十五一致。
实施例十九复方左卡尼汀缓释片水中溶出测定
    以实施例十五制备的样品，测定其水中溶出度，依照2010版药典附录XC溶出测定方法，以900mL蒸馏水为溶出液浆法测定，温度37℃，转速40rmp，分别在0.5、1、2、4、8、12小时分别取样5mL，测定溶出液中左卡尼汀和盐酸曲美的量，计算累计溶出度。结果见图2。
实施例二十组合包装制剂
分别制备或购买左卡尼汀和盐酸曲美他嗪制剂，如表6所示。
表6 不同规格的左卡尼汀和盐酸曲美他嗪制剂
左卡尼汀缓释剂 盐酸曲美他嗪缓释剂
  盐酸曲美他嗪片2mg
  盐酸曲美他嗪片3mg
  盐酸曲美他嗪片5mg
口服片0.25g 盐酸曲美他嗪片10mg
口服片0.333g 盐酸曲美他嗪片15mg
口服片0.5g 盐酸曲美他嗪包衣片20mg
口服片1g 盐酸曲美他嗪缓释片35mg
根据临床需要，将左卡尼汀制剂和盐酸曲美他嗪制剂任意两两组合，形成组合包装制剂。

Claims (17)

1.一种提高缺氧耐受力的缓释剂，其特征在于该缓释剂包括：占缓释剂重量16%-80%的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐；占缓释剂重量的0.1%-10%的曲美他嗪或其可药用盐；占缓释剂重量的10%-83%的辅料，其中辅料包含但不限于羟丙甲纤维素和共聚维酮，其中羟丙甲纤维素与共聚维酮的比例为1:0.05-10。
2.权利要求1所述的缓释剂，其特征在于所述的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐。
3.权利要求1所述的缓释剂，其特征在于所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
4.权利要求1所述缓释剂，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐占缓释剂重量的65%-80%；曲美他嗪及其可药用盐占缓释剂重量的0.2%-10%；辅料占缓释剂重量的10%-34%。
5.权利要求1所述的缓释剂，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐占缓释剂重量的75%；曲美他嗪及其可药用盐占缓释剂重量的0.75%；辅料占缓释剂重量的24.25%。
6.权利要求1所述的缓释剂，其特征在于所述的辅料包含但不限于羟丙甲纤维素和共聚维酮，其中羟丙甲纤维素与共聚维酮的比例为1:1-5。
7.权利要求6所述的缓释剂，其特征在于所述的辅料包含羟丙甲纤维素和共聚维酮，其中羟丙甲纤维素与共聚维酮的比例为1:1.5。
8.一种提高缺氧耐受力的缓释剂，其特征在于缓释剂包括：占缓释剂重量75%左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐；占缓释剂重量的0.75%曲美他嗪或其可药用盐；占缓释剂重量的24.25%的辅料，其中辅料包含羟丙甲纤维素和共聚维酮, 其比例为1:1.5。
9.权利要求1-8任一权利要求所述的缓释剂，其特征在于所述的缓释剂包括缓释颗粒，缓释片，缓释胶囊，缓释微球。
10.权利要求9所述的缓释剂，其特征在于所述的缓释剂是缓释片。
11.权利要求9所述的缓释剂，其特征在于所述的缓释剂是左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐的缓释剂与曲美他嗪或其可药用盐的缓释剂组合包装。
12.权利要求1-11任一项所述的缓释剂在制备提高缺氧耐受力的药物中的用途，其特征在于：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的比例为1.6-6400:1。
13.权利要求12所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪及其可药用盐比例为1.6-800:1。
14.权利要求12所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪及其可药用盐比例为100:1。
15.权利要求1-11任一项所述的口服药物制剂在制备提高血氧饱和度的药物中的用途，其特征在于：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的比例为50-300:1。
16.权利要求15所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪及其可药用盐比例为100:1。
17.权利要求12-16任一项所述的用途，其特征在于成人给药的日剂量为：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐10-500mg/kg，曲美他嗪及其可药用盐0.1-1mg/kg。
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