CN101879169B - 一种治疗血管相关疾病的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药学领域，具体涉及一种用于治疗血管相关疾病的复方制剂。所述复方制剂由下述两种活性成分组成：贝前列素或其药学上可接受的盐，以及西洛他唑或其药学上可接受的盐，二者的重量比为：0.5-2∶750-3000。

Description

一种治疗血管相关疾病的复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，主要涉及一种治疗血管相关疾病的复方制剂及其制备方法。

背景技术

下肢动脉硬化性闭塞症(arteriosclerosis obliterans，ASO)是老年人的常见病之一。在年龄50岁以上患有合并糖尿病或吸烟人群中，ASO发生率高达29％。ASO临床症状早期表现为患肢发凉、麻木和间歇性跛行，中晚期可产生坏疽，严重者可导致感染、截肢，甚至死亡。因此，如何有效预防和治疗ASO、减少ASO手术或介入治疗术后动脉再狭窄，已日益引起关注。

前列环素(prostacyclin，PGI2)是由血管内皮细胞合成的血管活性物质，通过血小板和血管平滑肌的PGI2受体激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP浓度升高，抑制Ca²⁺流入和血栓素A₂生成，从而具有抗血小板和扩张血管的作用。单纯PGI2半衰期较短，药理作用十分有限。1992年，活化型PGI2类似物口服药即贝前列腺素钠研制成功，由于其结构稳定，半衰期较长，临床上广泛用于治疗下肢ASO。2000年，BERC I研究小组首先报道贝前列腺素钠治疗下肢ASO的临床疗效，口服贝前列腺素钠者初始步行距离和绝对步行距离均较未口服者显著增加，差异有统计学意义。但Mohler等在入选患者标准、试验方法、观察指标等与前者类似的情况下，发现贝前列腺素钠并不能有效改善周围动脉闭塞患者间歇性跛行的症状。至今国内外上市的贝前列素钠制剂为片剂和缓释片剂。

西洛他唑可以通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性，从而增加血小板及平滑肌内cAMP浓度、发挥抗血小板作用及血管扩张作用。本品抑制ADP、肾上腺素、胶原及花生四烯酸诱导的血小板初期、二期聚集和释放反应，且呈剂量相关性。西洛他唑口服100mg对血小板体外聚集的抑制较相应量阿司匹林强7～78倍(阿司匹林对血小板初期聚集无效)。本品不干扰血管内皮细胞合成血管保护性前列环素，对慢性动脉闭塞患者，采用体积描记法显示本品能增加足、腓肠肌部位的组织血流量，使下肢血压指数上升、皮肤血流增加及四肢皮温升高，并改善间歇跛行。

鉴于上述研究，本发明充分利用贝前列素、西洛他唑及其药学上可接受盐的治疗血管相关疾病的优点，弥补双方的缺点，制成复方制剂，可以更有效地抗血小板聚集、扩张血管、治疗动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病等所致的慢性动脉闭塞症。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗血管相关疾病的复方制剂。

本发明所述的复方制剂，由下述2种药物活性成份组成：

贝前列素或其药学上可接受的盐，以及西洛他唑或其药学上可接受的盐，二者的重量比为：0.5-2∶750-3000。优选的为：1∶1500。

本发明所述的复方制剂，根据需要还可以加入药学上可接受的载体。

本发明所述的药学上可接受的载体包括：崩解剂，表面活性剂，稀释剂，润滑剂，粘合剂，填充剂，抗氧化剂，注射用油，乳化剂，增溶剂，等渗剂，增溶物质的注射用水溶液，防腐剂中一种或者几种。

本发明所述的复方制剂可以制备成任何可药用的剂型。

优选的，本发明的复方制剂为：片剂、胶囊剂、乳剂、水针剂。

优选的，本发明还可以制备成以片剂、胶囊剂、乳剂、水针剂等为载体的缓释制剂。

其中，本发明所述复方片剂，由以下成分加工制成：

其中，所述崩解剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基淀粉中的一种或几种。优选的为：交联聚乙烯吡咯烷酮。

所述表面活性剂选自：泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、脂肪酸盐、聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或几种。优选的为：十二烷基硫酸钠。

所述稀释剂选自：微晶纤维素、乳糖、淀粉、木糖醇或山梨醇中的一种或几种。优选的为：淀粉。

所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇中的一种或几种。优选的为：硬脂酸镁。

所述粘合剂选自：明胶、阿拉伯胶、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、糖浆、糊精中的一种或几种。优选的为：5％聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇水溶液。

本发明所述缓释复方片剂配方中除了包括上述复方片剂组成成份外，还包括缓释骨架材料，用量为每1000片含3～30g。优选的为：每1000片含10g。

其中，所述缓释骨架材料选自：羟丙基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙二醇、聚维酮中的一种或一种以上的任意组合。优选的为：羟丙基纤维素钠。

其中，本发明所述复方胶囊剂，由以下成分加工制成：

其中，所述填充剂选自：乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。优选的为：淀粉。

所述抗氧化剂选自：维生素C、叶酸、类胡萝卜素中的一种或几种。优选的为：维生素C。

所述粘合剂选自：羟丙甲纤维素、明胶、淀粉浆、海藻酸钠中的一种或几种。优选的为：10％淀粉浆。

本发明所述缓释复方胶囊剂配方中除了包括上述复方胶囊剂组成成份外，还包括缓释骨架材料，用量为每1000粒3～30g。优选的为：每1000粒含10g。

其中，所述缓释骨架材料选自：羟丙基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙二醇、聚维酮中的一种或一种以上的任意组合。优选的为：羟丙基纤维素钠。

其中，本发明所述复方乳剂，由以下成分加工制成：

其中，所述注射用油选自：大豆油、茶油、麻油、中长链脂肪酸酯、橄榄油中的一种或几种。优选的为：大豆油。

所述乳化剂选自：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂中的一种或几种。优选的为：蛋黄卵磷脂。

所述增溶剂选自：无水乙醇、乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或几种。优选的为：乙醇。

所述等渗剂选自：甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种。优选的为：甘油。

其中，本发明所述的复方水针剂，由以下成分加工制成：

其中，所述增溶物质选自：聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、环糊精磺基烷基醚衍生物中的一种或一种以上的任意组合，优选的为：聚乙二醇2000注射用水溶液

所述增溶物质的注射用水溶液的浓度为100～400mg/ml(w/v)。

所述增溶剂选自：葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种，优选的为：葡聚糖。

所述抗氧化剂选自：亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠，抗坏血酸钠中的一种或几种。优选的为：亚硫酸氢钠。

所述防腐剂选自：对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯甲酸、山梨酸中的一种或几种。优选的为：对羟基苯甲酸甲酯。

本发明所述的复方制剂的其他优选的配方组成在实施例中。

本发明的另一个目的在于提供所述复方制剂的制备方法。包括：片剂，胶囊剂、乳剂、水针剂的制备方法。

片剂：

其中，本发明所述复方片剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将活性药物成份与崩解剂，表面活性剂混合均匀后，置于研磨仪中研磨，粒度小于50μm；

(2)加入稀释剂混匀，用粘合剂制成软材，过20目筛；

(3)35～45℃下通风干燥，干燥后再加入处方量的润滑剂混匀后整粒，压片，得复方片剂。

其中，本发明所述缓释复方片剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将活性药物成份与崩解剂，表面活性剂，亲水性凝胶缓释骨架材料混合均匀后，置于研磨仪中研磨，粒度小于50μm；

(2)加入稀释剂混匀，用粘合剂制成软材，过20目筛；

(3)35～45℃下通风干燥，干燥后再加入处方量的润滑剂混匀后整粒，压片，得复方片剂。

胶囊剂：

其中，本发明所述复方胶囊剂制备方法，包括以下步骤：

活性药物成分用处方量的填充剂按等量递加法逐渐稀释，加入抗氧化剂混合均匀，加入适量的粘合剂，制粒，干燥，整粒，然后选择防潮抗氧化的包衣粉对其进行包衣，干燥，过筛，装囊。

其中，本发明所述的缓释复方胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：

活性药物成分用处方量的填充剂按等量递加法逐渐稀释，加入抗氧化剂和亲水性凝胶缓释骨架材料，混合均匀，加入适量的粘合剂，制粒，干燥，整粒，然后选择防潮抗氧化的包衣粉对其进行包衣，干燥，过筛，装囊。

乳剂：

其中，本发明所述复方乳剂的制备方法包括以下步骤：

(1)将活性药物成份放入增溶剂中充分溶解成溶液，将此溶液与乳化剂混合，在氮气保护下加入注射用油、维生素E，于60～80℃混合，形成混合油相A；

(2)将注射用水、等渗剂于40～80℃混合，形成水相B；

(3)在氮气保护下将水相B与混合油相A混合，在40～80℃下，3000r/min高速分散后机械搅拌60～120min制成初乳，调节pH至7.0～8.0后，在压力为90～105MPa条件下进行均质7～8次，得到均匀的乳状溶液；

(4)上述乳状溶液过滤、通氮气密封，经100～120℃灭菌处理30～60min后，25℃以下贮藏。

水针：

其中，本发明所述复方水针剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取增溶物质溶于注射用水中，浓度为100～400mg/ml(w/v)；

(2)取上述溶液，加入增溶剂，搅拌均匀；

(3)取贝前列腺素、西洛他唑或其盐，溶于上述溶液，直至完全溶解；

(4)加入抗氧化剂、防腐剂，搅拌溶解；

(5)得到的溶液用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液填充、密封在安瓿中。

本发明所述的复方制剂的其他优选的制备方法在实施例中。

本发明所述的复方制剂对兔血小板聚集反应具有非常显著的抑制作用，在治疗血管相关疾病方面具有显著的效果。另外，本发明所述的制剂还具有稳定性好，保质期长，安全性高，生产工艺简单，成本低等特点，适合大规模的生产。

具体实施方式

通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作限制作用。

实施例1复方片剂的制备

配方：

制备方法：

(1)将处方量的贝前列素钠、西洛他唑与交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠混合均匀后，置于研磨仪中研磨，得粒径为50μm以下的固体分散粉末；

(2)加入处方量淀粉，用5％聚乙烯吡咯烷酮50％乙醇水溶液制成软材，过20目筛，35℃下通风干燥；

(3)干燥后再加入处方量的硬脂酸镁混匀后整粒，压片，得复方片剂。

实施例2缓释复方片剂的制备

配方：

制备方法：

(1)将处方量的贝前列素钠、西洛他唑与交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、羟丙基纤维素钠混合均匀后，置于研磨仪中研磨，得粒径为50μm以下的固体分散粉末；

(2)加入处方量淀粉，用5％聚乙烯吡咯烷酮50％乙醇水溶液制成软材，过20目筛，35℃下通风干燥；

(3)干燥后再加入处方量的硬脂酸镁混匀后整粒，压片，得复方片剂。

实施例3复方胶囊的制备

配方：

制备方法：

取处方量的贝前列素钠、西洛他唑用处方量的淀粉按等量递加法逐渐稀释，加入处方量的抗氧化剂维生素C混合均匀，加入适量的10％淀粉浆，制粒，干燥，整粒，然后选择防潮抗氧化的包衣粉对其进行包衣，干燥，过筛，装囊。

实施例4缓释复方胶囊的制备

配方：

制备方法：

取处方量的贝前列素钠、西洛他唑用处方量的淀粉按等量递加法逐渐稀释，加入处方量的抗氧化剂维生素C、羟丙基纤维素钠混合均匀，加入适量的10％淀粉浆，制粒，干燥，整粒，然后选择防潮抗氧化的包衣粉对其进行包衣，干燥，过筛，装囊。

实施例5复方水针剂的制备

配方：

制备方法：

取一定量的聚乙二醇溶于注射用水中，最终浓度为400mg/ml(w/v)。加入处方量的葡聚糖，混合均匀。取处方量的贝前列腺素、西洛他唑或其盐，溶于上述溶液，直至完全溶解；加入处方量的亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯，搅拌溶解。得到的溶液用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液填充、密封在安瓿中。

实施例6复方乳剂的制备

配方：

制备方法：

取处方量的贝前列素钠、西洛他唑放入处方量的乙醇中，搅拌充分溶解成溶液。将此溶液与处方量的乳化剂混合，在氮气保护下加入注射用油、维生素E，于60～80℃混合，形成混合油相A；将注射用水、等渗剂于40～80℃混合，形成水相B；在氮气保护下将水相B与混合油相A混合，在40～80℃下，3000r/min高速分散后机械搅拌60～120min制成初乳，调节pH至7.0～8.0后，在压力为90～105MPa条件下进行均质7～8次，得到均匀的乳状溶液；上述乳状溶液过滤、通氮气密封，经100～120℃灭菌处理30～60min后，25℃以下贮藏。

实施例7复方制剂抑制血小板聚集活性实验

材料：西洛他唑(中国大冢制药有限公司提供)、贝前列素钠(北京精华耀邦医药科技有限公司)、复方片剂(实施例1复方片剂)，二磷酸腺苷(ADP，上海索莱宝生物科技有限公司)，生理盐水。

新西兰大耳白家兔3只(第四军医大学提供)，体重2.0～2.5kg，分笼饲养，食固体饲料，自由饮水。室温18～20℃，相对湿度65％～70％。

仪器：RYXN-96B多功能智能血液凝集仪(上海通用机电技术研究所)

方法：

(1)溶液的配制：精密称取复方片剂，用0.5％DMSO溶液配成高、中、低三个浓度，摩尔浓度分别为27mmol.L^-1、15mmol.L^-1、6mmol.L^-1。同理精密称取贝前列素钠、西洛他唑，用生理盐水配成等摩尔的上述高、中、低三个浓度的溶液。以前列素钠、西洛他唑溶液为对照组，复方片剂溶液为实验组，测定含一定量药物血浆血小板的聚集率，以血小板聚集抑制率评价药物的药效作用。

(2)血浆的准备：兔耳中央动脉取血10ml，置入肝素钠抗凝管。500r/min转速离心5min，取上清液为富血小板血浆；然后以3000r/min转速离心10min，分离血浆获得贫血小板血浆。以贫血小板血浆作空白调试仪器。

(3)药物抗血小板聚集实验：实验分成3组，复方片剂实验组、贝前列素钠对照组、西洛他唑对照组。每组测试3个高中低浓度，每个浓度制备3个样品。精确移取富血小板血浆200μl于血液凝集仪的测试管中，分别加入实验溶液和对照溶液50μl。电动搅拌1min，37℃恒温孵化6min后，加入ADP血小板聚集诱导剂20μl。按比浊法测定加入血小板聚集诱导剂ADP后，血浆在8min内的最大聚集率。所有血浆试验必须在2h内完成聚集率的测定。将多测得实验数据均以血小板聚集抑制率

表示，相同浓度下实验组和对照组对血小板聚集抑制率数据进行统计学的t检验。

结果：复方片剂溶液对血小板聚集的抑制作用与相同实验条件下贝前列素钠和西洛他唑溶液的抗血小板聚集作用的实验数据进行考察，以确定复方片剂溶液的抗血小板聚集的效果。实验数据见表1。

表1复方片剂对血小板聚集作用的影响(n＝3，

)

*与相同浓度的西洛他唑相比的血小板聚集抑制率比较的t检验：P＜0.01

#与相同浓度的贝前列素钠相比的血小板聚集抑制率比较的t检验：P＜0.01

结论：复方片剂对兔血小板聚集反应具有非常显著的抑制作用，药效存在剂量依赖性。在相同条件下，复方片剂抑制血小板聚集作用显著强于单独的贝前列素钠、西洛他唑。该复方片剂可以更加有效地抑制血小板聚集，在治疗血管相关疾病方面具有很好的前景。

实施例8

我们分别对本发明的复方缓释片剂(实施例2)，胶囊制剂(实施例3)，复方缓释胶囊(实施例4)，复方水针剂(实施例5)，复方乳剂(实施例6)做了相关试验，试验过程和方法同实施例7。

试验结果显示：本发明所述的复方胶囊制剂、复方水针剂、复方乳剂抑制血小板聚集作用显著强于单独的贝前列素钠、西洛他唑。能够更加有效地抑制血小板聚集，在治疗血管相关疾病方面具有很好的前景。

Claims (16)

1.一种用于治疗血管相关疾病的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂的活性成分由下述两种组分组成：贝前列素或其药学上可接受的盐，以及西洛他唑或其药学上可接受的盐，二者的重量比为：0.5-2∶750-3000。

2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，贝前列素或其药学上可接受的盐，以及西洛他唑或其药学上可接受的盐，二者的重量比为：1∶1500。

3.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，加入药学上可接受的载体制备成任何可药用的剂型，其中，所述可接受的载体选自：崩解剂，表面活性剂，稀释剂，润滑剂，粘合剂，填充剂，抗氧化剂，注射用油，乳化剂，增溶剂，等渗剂，增溶物质的注射用水溶液，防腐剂中一种或者几种，其中，所述增溶剂选自：乙醇、丙二醇、异丙醇、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂的剂型选自：片剂、胶囊剂、乳剂或水针剂。

5.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于，所述片剂由以下成分加工制成：

其中，所述崩解剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素或羟丙基淀粉中的一种或几种；

所述表面活性剂选自：泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、脂肪酸盐、聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或几种；

所述稀释剂选自：微晶纤维素、乳糖、淀粉、木糖醇或山梨醇中的一种或几种；

所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇中的一种或几种；

所述粘合剂选自：明胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、海藻酸钠、糖浆、糊精。

6.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于，所述胶囊剂由以下成分加工制成：

其中，所述填充剂选自：乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种；

所述抗氧化剂选自：维生素C、叶酸、类胡萝卜素中的一种或几种；

所述粘合剂选自：羟丙甲纤维素、明胶、淀粉浆或海藻酸钠。

7.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于，所述乳剂由以下成分加工制成：

其中，所述注射用油选自：大豆油、茶油、麻油、橄榄油中的一种或几种；

所述乳化剂选自：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂中的一种或几种；

所述增溶剂选自：乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或几种；

所述等渗剂选自：甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种。

8.根据权利要求4所述复方制剂，其特征在于，所述水针剂由以下成分加工制成：

其中，所述增溶物质选自：聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、环糊精磺基烷基醚衍生物中的一种或一种以上的任意组合；

所述的增溶物质的注射用水溶液的浓度为100～400mg/ml；

所述增溶剂选自：葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种；

所述抗氧化剂选自：亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠，抗坏血酸钠中的一种或几种；

所述防腐剂选自：对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯甲酸、山梨酸中的一种或几种。

9.一种根据权利要求5或6所述的复方制剂，其特征在于，在权利要求5或6所述复方制剂的配方中加入缓释骨架材料制备成缓释复方片剂或缓释复方胶囊；其中，所述缓释骨架材料选自：羟丙基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙二醇、聚维酮中的一种或一种以上的任意组合，其用量为3～30g。

10.一种根据权利要求5所述片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将活性药物成份与崩解剂，表面活性剂混合均匀后，置于研磨仪中研磨，粒度小于50μm；

(2)加入稀释剂混匀，用粘合剂制成软材，过20目筛；

(3)35～45℃下通风干燥，干燥后再加入处方量的润滑剂混匀后整粒，压片，得片剂。

11.一种根据权利要求9所述的缓释复方片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将活性药物成份与崩解剂，表面活性剂和缓释骨架材料混合均匀后，置于研磨仪中研磨，粒度小于50μm；

(2)加入稀释剂混匀，用粘合剂制成软材，过20目筛；

(3)35～45℃下通风干燥，干燥后再加入处方量的润滑剂混匀后整粒，压片，即可。

12.一种根据权利要求6所述胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

活性药物成分用处方量的填充剂按等量递加法逐渐稀释，加入抗氧化剂混合均匀，加入适量的粘合剂，制粒，干燥，整粒，然后选择防潮抗氧化的包衣粉对其进行包衣，干燥，过筛，装囊。

13.一种根据权利要求9所述缓释复方胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

活性药物成分用处方量的填充剂按等量递加法逐渐稀释，加入抗氧化剂和缓释骨架材料混合均匀，加入适量的粘合剂，制粒，干燥，整粒，然后选择防潮抗氧化的包衣粉对其进行包衣，干燥，过筛，装囊。

14.一种根据权利要求7所述乳剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将活性药物成份放入增溶剂中充分溶解成溶液，将此溶液与乳化剂混合，在氮气保护下加入注射用油、维生素E，于60～80℃混合，形成混合油相A；

(2)将注射用水、等渗剂于40～80℃混合，形成水相B；

(3)在氮气保护下将水相B与混合油相A混合，在40～80℃下，3000r/min高速分散后机械搅拌60～120min制成初乳，调节pH至7.0～8.0后，在压力为90～105MPa条件下进行均质7～8次，得到均匀的乳状溶液；

(4)上述乳状溶液过滤、通氮气密封，经100～120℃灭菌处理30～60min后，25℃以下贮藏。

15.一种根据权利要求8所述水针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取增溶物质溶于注射用水中，浓度为100～400mg/ml；

(2)取上述溶液，加入增溶剂，搅拌均匀；

(3)取贝前列腺素、西洛他唑或其盐，溶于上述溶液，直至完全溶解；

(4)加入抗氧化剂、防腐剂，搅拌溶解；

(5)得到的溶液用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液填充、密封在安瓿中。

16.权利要求1-8所述的任意一种复方制剂在制备治疗血管相关疾病和抑制血小板聚集的药物中的应用。