JP2004517920A - 血管状態を治療するためのステロール吸収阻害剤と血液調整剤との組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
(関連出願の相互参照)
本願は、米国仮特許出願第60/324,123号(これは、2001年9月21日に出願された)、米国仮特許出願第60/264,396号(これは、2001年1月26日に出願された)、米国仮特許出願第60/264,600号(これは、2001年1月26日に出願された)および米国仮特許出願第60/264,275号(これは、2001年1月26日に出願された)から優先権の利益を主張しており、各内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、哺乳動物における血管状態を治療する方法、組成物および治療的組み合わせに関し、これらは、血液調整剤およびステロール吸収阻害剤を含有する。
【背景技術】
【0003】
(発明の背景)
血管病とは、血管(小動脈および大動脈ならびに静脈を含めて)および血流の全ての障害を広く含む用語である。最も一般的な形態の血管病には、動脈硬化症があり、これは、動脈壁の肥厚および硬化に関連した状態である。大きな血管の動脈硬化症は、アテローム性動脈硬化症と呼ばれている。アテローム性動脈硬化症は、血管障害(例えば、冠状動脈病、大動脈瘤、下肢の動脈病および脳血管病)の主な根本要因である。
【0004】
アテローム硬化型冠状動脈性心臓病の1つの主な危険因子には、高い血清コレステロールがある。225〜250mg/dlを超える全コレステロールレベルは、血管病(特に、冠状動脈性心臓病)の危険の著しい上昇に関連している。
【0005】
コレステリルエステルは、アテローム硬化型損傷の主要成分であり、また、動脈壁細胞におけるコレステロールの主要な保存形態である。コレステリルエステルの形成はまた、食物コレステロールの腸管吸収におけるステップである。それゆえ、コレステリルエステルの形成を阻害し血清コレステロールを減少すると、アテローム硬化型損傷形成の進行を阻害でき、動脈壁におけるコレステリルエステルの蓄積を減少でき、また、食物のコレステロールの腸管吸収を阻止できる。
【0006】
哺乳動物および動物での全血コレステロール恒常性の調節には、食物コレステロールの調節ならびにコレステロール生合成、胆汁酸生合成、およびコレステロール含有血漿リポタンパク質の異化の調節が含まれる。肝臓は、コレステロール生合成および異化を担う主要な臓器であり、この理由のために、肝臓は、血漿コレステロールレベルの第一の決定因子である。肝臓は、非常に低密度のリポタンパク質(VLDL)の合成および分泌の部位であり、これらは、引き続いて、循環において、低密度リポタンパク質(LDL)に代謝される。LDLは、血漿内での主なコレステロール運搬リポタンパク質であり、それらの濃度の上昇は、アテローム性動脈硬化症の増加と相関している。コレステロールの腸管吸収が何らかの手段で減ると、肝臓に送達されるコレステロールが少なくなる。この作用の結果、肝臓のリポタンパク質(VLDL)の生産が減少し、血漿コレステロール(殆どは、LDLとして)の肝臓クリアランスが増加する。それゆえ、コレステロールの腸管吸収を阻害することの正味の効果は、血漿コレステロールレベルの低下である。
【0007】
米国特許第5,767,115号、第5,624,920号、第5,668,990号、第5,656,624号および第5,688,787号は、それぞれ、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物および置換β−ラクタム化合物を開示しており、これらは、コレステロールを低下させおよび/または哺乳動物の動脈壁でのコレステロール含有損傷の形成を阻止するのに有用である。米国特許第5,846,966号および第5,661,145号は、それぞれ、アテローム性動脈硬化症を予防または治療し、かつ血漿コレステロールレベルを低下させるHMG CoA還元酵素阻害剤と組み合わせて、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物を開示している。
【0008】
PCT特許出願第WO00/38725号は、心血管治療的組み合わせを開示しており、これらとしては、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤、コレステロール吸収アンタゴニスト、フィトステロール、スタノール(stanol)、抗高血圧薬または胆汁酸金属イオン封鎖剤と組み合わせて、回腸胆汁酸輸送阻害剤またはコレステリンエステル輸送タンパク質阻害剤が挙げられる。
【0009】
米国特許第5,698,527号は、コレステロール吸収阻害剤として二糖類で置換したエルゴスタノン誘導体を開示しており、これらは、単独で、またはある種の他のコレステロール低下剤と組合せて使用され、高コレステロール血症および関連した疾患の治療で有用である。
【0010】
血管状態は、しばしば、血栓現象に関連しており、これらは、時には、心筋梗塞、発作および虚血性発作を引き起こす。血栓現象とは、血栓(例えば、血餅)の形成または存在に関連した現象であり、これは、血液因子(主に、細胞要素を取り込んだ血小板およびフィブリン)の凝集が原因であり、しばしば、その形成点における血管の閉塞を引き起こす。
【0011】
血液凝固は、種々の血液成分または因子の複雑な相互作用からなる過程であり、これは、最終的には、フィブリン血餅を生じる。一般に、凝固「カスケード」と呼ばれているものに関与している血液成分には、プロ酵素またはチモーゲン(酵素的に不活性なタンパク質)があり、これらは、活性化因子それ自体(活性化凝固因子)の作用により、タンパク質分解酵素に変換される。このような変換を受ける凝固因子は、「活性因子」と一般に呼ばれ、凝固因子の名称に文字「a」を付けることにより、命名されている(例えば、fVIIa)。
【0012】
活性化第X因子(fXa)は、プロトロンビンをトロンビンに変換するために必要とされ、トロンビンは、次いで、フィブリン血餅の形成の最終段階として、フィブリノーゲンをフィブリンに変換する。第X因子の活性化を促進する2つの系または経路がある。「内因性経路」とは、血漿内にだけ存在している因子を利用することによりトロンビンを形成する反応をいう。一連のプロテアーゼ媒介性の活性化は、最終的には、第IXa因子を生じ、第IXa因子は、第VIIIa因子と共に、第X因子を第Xa因子に開裂する。同じタンパク質分解は、血液凝固の「外因性経路」において、fVIIaおよびその共因子であるTFにより、もたらされる。TFは、膜結合タンパク質であり、通常、血漿内で循環しない。しかしながら、血管が崩壊すると、それは、露出され、fVIIaと複合体を形成して、Ca2+およびリン脂質の存在下にて、第X因子の活性化または第IX因子の活性化を触媒する。止血における2つの凝固経路の相対的な重要性は、明らかではないものの、最近では、fVIIaおよびTFは、血液凝固の開始および調節において、重要な役割を果たすことが分かっている。
【0013】
FVIIは、微量な血漿糖タンパク質であり、これは、血液中にて、単鎖チモーゲンとして循環している。このチモーゲンは、触媒的に不活性である。単鎖fVIIは、インビトロにて、第Xa因子、第XIIa因子、第IXa因子、第fVIIa因子またはトロンビンにより、2本鎖fVIIaに変換され得る。第Xa因子は、fVIIの主要な生理学的活性化剤であると考えられている。止血に関与している他の数種の血漿タンパク質と同様に、fVIIは、その活性について、ビタミンKに依存しており、これは、このタンパク質のアミノ末端でクラスター化した複数のグルタミン酸残基のγ−カルボキシル化に必要である。これらのγ−カルボキシル化グルタミン酸は、fVIIとリン脂質との金属会合相互作用に必要である。
【0014】
チモーゲンfVIIの活性化2本鎖分子への変換は、内部Arg152−IIe 153ペプチド結合の開裂により起こる。TF、リン脂質およびカルシウムイオンの存在下にて、この2本鎖fVIIaは、限られたタンパク質分解により、第X因子または第IX因子を急速に活性化する。
【0015】
しばしば、患者において凝固カスケードを選択的に阻止または阻害することが望まれている。血液調整剤(例えば、ヘパリン、クマリン、クマリン誘導体、インダンジオン誘導体、トロンビン阻害剤、第Xa因子阻害剤、改変fVIIまたは他の因子)が使用され得る。
【0016】
血液を調整する薬剤を使用することは、アテローム性動脈硬化症を含めた多数の血管病状態において、有益である。血管壁における平滑筋細胞(SMCs)の増殖は、血管再構成後または他の血管傷害に応答して、アテローム性動脈硬化症での血管損傷の形成における重要な現象である。SMCの増殖は、典型的には、傷害の最初の数週間以内から6ヶ月までに起こる。
【0017】
血管形成術またはバイパス移植で治療した患者の約30%以上では、血栓症および/またはSMC増殖により、血管の再閉塞が起こる。手術に引き続くこの血管の閉鎖は、再狭窄として知られている。
【0018】
改変FVIIaは、おそらく、狭窄した血管の治療後、最初に、低下した凝血促進活性およびトロンビン発生の結果として、この再狭窄過程を効果的に抑制することが明らかとなっている(例えば、米国特許第5,639,739号を参照)。
【0019】
他の血液調整剤は、血管状態に関連した血栓現象を治療するのに使用されている(例えば、WO01/21/21259を参照)。血管病の治療における最近の改良にもかかわらず、依然として、当該技術分野では、改良された組成物および治療が必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0020】
(発明の要旨)
1実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する:(a)少なくとも1種のステロール吸収阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも1種のステロール吸収阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグ;および(b)上記成分(a)とは異なる血液調整剤。
【0021】
他の実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する:(a)少なくとも1種の置換アゼチジノン化合物もしくは少なくとも1種の置換β−ラクタム化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこの少なくとも1種の置換アゼチジノン化合物もしくはこの少なくとも1種の置換β−ラクタム化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ;および(b)血管状態を治療するための少なくとも1種の血液調整剤であって、該血液調整剤は、成分(a)とは異なる。
【0022】
他の実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する:
(a)以下の式(II):
【0023】
【化31】
で表わされる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ:および
(b)血管状態を治療する少なくとも1種の血液調整剤であって、該血液調整剤は、成分(a)とは異なる。
【0024】
血管状態を治療または予防するか、哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物がまた提供され、該薬学的組成物は、治療有効量の上記組成物または治療的組み合わせおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【0025】
血管状態を治療または予防する方法および/または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法もまた提供され、これらの方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の上記組成物または治療的組み合わせを投与する工程を包含する。
【0026】
操作実施例以外、または他に指示がない場合、本明細書および請求の範囲で使用する成分の量、反応条件などを示す全ての数は、全ての場合において、「約」との用語で修飾されることが理解される。
【0027】
(詳細な説明)
1実施形態では、本発明は、以下で詳細に述べるような少なくとも1種(1種またはそれ以上)の血液調整剤および少なくとも(1種またはそれ以上)のステロール吸収阻害剤(これには、例えば、置換アゼチジノンステロール吸収阻害剤または置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない)を含有する組成物、薬学的組成物、治療的組み合わせ、キットおよびそれを使用する治療方法に関する。
【0028】
本発明の組成物および治療的組み合わせは、「血管状態」(例えば、アテローム性動脈硬化症、高脂血症(これには、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症(sitosterolemia)が挙げられるが、これらに限定されない)、血管炎症、高血圧、狭心症、心不整脈、発作)ならびに糖尿病、肥満のような状態を治療しおよび/または血漿内のステロールレベルを低くする治療有効量で、このような治療を必要とする哺乳動物に投与できる。これらの組成物および治療は、これらの化合物と体内の作用部位(例えば、哺乳動物またはヒトの血漿、肝臓または小腸)との接触を生じる任意の適当な手段により、投与できる。
【0029】
本明細書中で使用する「血液調整剤」とは、所定容量の血液あたりの血小板の数を変えるか、血小板の機能(これには、血小板の接着、凝集または因子放出が挙げられるが、これらに限定されない)を阻害するか、またはある種の血液学的悪性疾患における異常に高いレベルの患者の血小板数を適当な正常レベルに下げる薬剤であって、血餅形成に負に影響でき、血液粘度を低くできる薬剤を意味する。本発明で有用な血液調整剤には、抗凝血薬、抗血栓薬、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、血小板阻害剤、血小板凝集阻害剤、リポタンパク質関連凝血阻害剤、ヘモレオロジック剤、第VIIa因子阻害剤、第Xa因子阻害剤およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されず、HMG CoA還元酵素阻害剤を除外することを意味し、以下で述べるステロール吸収阻害剤とは化学的または構造的に異なる。例えば、それらは、以下で述べるステロール吸収阻害剤とは、異なる1個またはそれ以上の原子を含有し、異なる配置の原子または異なる数の1個またはそれ以上の原子を有する。
【0030】
「抗凝血薬」とは、血餅の形成に必須である因子の産生、堆積、開裂および/または活性化を妨げるように影響することにより凝固経路に負に影響する薬剤である。有用な抗凝血薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アルガトロバン(2−ピペリジンカルボン酸、1−[(2S)−5−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−オキソ−2−[[(1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−8−キノリニル)スルホニル]アミノ]ペニチル]−4−メチル−、CAS RN 74863−84−6);ビバリルジン(bivalirudin)(L−ロイシン,D−フェニルアラニル−L−プロリル−L−アルギニル−L−プロリルグリシルグリシルグリシルグリシル−L−アスパラギニルグリシル−L−.α.−アスパルチル−L−フェニルアラニル−L−.α.−グルタミル−L−.α.−グルタミル−L−イソロイシル−L−プロリル−L−.α.−グルタミル−L−.α.−グルタミル−L−チロシル−CAS RN 128270−60−0);ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)(ヘパリン)例えば、Pharmacia & Upjohn製の注射用FRAGMIN(登録商標)));デシルジン(desirudin)(Hirudin(HV1のアイソフォームHirudo medicinalis)、63−desulfo CAS RN 120993−53−5));ジクマロール(2H−1−ベンゾピラン−2−オン,3,3’メチレンビス[4−ヒドロキシ−CAS RN 66−76−2、例えば、Sanofi−Synthelabo製のMEBARAL(登録商標)錠剤);リアポレートナトリウム(lyapolate sodium)(エチレンスルホン酸,ホモポリマー,ナトリウム塩 CAS RN 25053−27−4);ナファモステートメシレート(nafamostate mesylate)(安息香酸,4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−,6−(アミノイミノメチル)−2−ナフタレニルエステル,ジメタンスルホネート CAS RN 82956−11−4);フェンプロクモン(2H−1−ベンゾピラン−2−オン,4−ヒドロキシ−8−メトキシ−3−(1−フェニルプロピル)−CAS RN 132605−68−6);チンザパリンナトリウム(tinzaparin sodium)(ヘパリン,ナトリウム塩,CAS RN 9041−08−1,例えば、DuPont製のINNOHEP(登録商標)Injection(登録商標));ワルファリンナトリウム(3−((α)−アセトニルベンジル)−4−ヒドロキシクマリン,CAS RN 129−06−6,例えば、DuPont製の注射用Coumadin)。
【0031】
「抗血栓薬」とは、血栓の形成を防止する薬剤である。血栓とは、血液要素(主に、細胞成分を取り込んだ血小板およびフィブリン)の凝集であり、これは、しばしば、その形成点における血管の閉塞を引き起こす。抗血栓薬の適当な例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:塩酸アナグレリド(6,7−ジクロロ−1,5−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]キナゾリン−2(3H)−オン モノハイドロクロライド一水和物)例えば、Shire US製のAGRYLIN(登録商標));上記のチンザパリンナトリウム;シロスタゾール(6−[4−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)ブトキシ]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノ,CAS−73963−72−1,例えば、PLETAL(登録商標);錠剤(Pharmacia & Upjohn);デルテパリンナトリウム(上記);ダナパロイドナトリウム(danaparoid sodium),例えば、Organon製の注射用ORGARAN(登録商標);Abciximab(キメラヒト−マウスモノクローナル抗体7E3.のFabフラグメントは、糖タンパク質(GP)IIb/IIIa((α)IIb(β)3に結合する)は、ヒト血小板のレセプターであり、そして血小板凝集を阻害する。Abciximabはまた、血小板、血管壁内皮および平滑筋細胞において見い出されるビトロネクチン((α)v(β)3)レセプターに結合する、例えば、Abciximab(Lily製のREOPRO(登録商標));イフェトロバン(ifetroban)(ベンゼンプロパン酸,2−[[(1S,2R,3S,4R)−3−[4−[(ペンチルアミノ)カルボニル]−2−オキサゾリル]−7オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル]− CAS RN 143443−90−7);上記のようなビバリルジン;上記のようなシロスタゾール;硫酸エフェガトラン(efegatran sulfate)(L−プロリンアミド,N−メチル−Dフェニルアラニル−N−[(1S)−4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−ホルミルブチル]−,サルフェート(1:1)CAS RN 126721−07−1);塩酸ダゾキシベン(dazoxiben hydrochloride)(安息香酸,4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−,モノハイドロクロライド CAS RN 74226−22−5);ダナパロイドナトリウム(danaparoid sodium)(低分子量ヘパリノイド(heparinoid),硫酸ヘパランのナトリウム塩混合物(約84%),硫酸デルマタン(dermatan sulfate)(約12%),および硫酸コンドロイチン(約4%)、ブタ腸粘膜から誘導される);塩酸ロトラフィバン(lotrafiban hydrochloride)(1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−酢酸,7−((4,4’−ビピペリジン]−1−イル−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−メチル−3−オキソ−,モノハイドロクロライド,(2S)−) CAS RN 179599−82−7);(イフェトロバンナトリウム(ベンゼンプロパン酸,2−[[(1S,2R,3S,4R)−3−[4−[(ペンチルアミノ)カルボニル]−2−オキサゾリル]−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル]−,一ナトリウム塩,CAS RN 156715−37−6);ラミフィバン(lamifiban)(酢酸,[[1−[(2S)−2−[[4(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソプロピル]−4−ピペリジニル]オキシ]−,CAS RN 144412−49−7);フルレトフェン(fluretofen)(1,1’−ビフェニル,4’−エチニル−2−フルオロ−CAS RN 56917−29−4);エノキサパリンナトリウム(ヘパリン,ナトリウム塩,CAS RN 9041−08−1);酢酸オルボフィバン水和物(orbofiban acetate hydrate)(β.−アラニン,N−[[[(3S)−l−[4−(アミノイミノメチル)フェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ]カルボニル]−,エチルエステル,アセテート,ハイドレート(4:4:1), CAS RN 165800−05−5));ナプサガトラン(napsagatran)(グリシン,N−[[(3S)−1−(アミノイミノメチル)−3−ピペリジニル]メチル]−N2−(2−ナフタレニルスルホニル)−L−アスパラギニル−N−シクロプロピル−,CAS RN 154397−77−0);酢酸ロキシフィバン(roxifiban acetate)(L−アラニン,3−[[[(5R)−3−[4−(アミノイミノメチル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−5−イソキサゾリル]アセチル]アミノ]−N−(ブトキシカルボニル)−,メチルエステル,モノアセテート,CAS RN 176022−59−6);シブラフィバン(sibrafiban)(酢酸,[[1−[(2S)2−[[4−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]アミノ]−1−オキソプロピル]−4−ピペリジニル]オキシ]−,エチルエステル,CAS RN 172927−65−0);ゾリモマブアリトックス(zolimomab aritox),(イムノグロブリンG1,抗(ヒトCD5(抗原)重鎖)(マウスモノクローナルH65−RTA.γ.1−鎖),マウスモノクローナルH65−RTA軽鎖とのジスルフィド,二量体,リシンとのジスルフィド(トウゴマの実のA鎖),CAS RN 141483−72−9);トリフェナグレル(エタンアミン(Ethanamine),2−[2−(4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ]−N,N−ジメチル−,CAS RN 84203−09−8)。
【0032】
「フィブリノーゲンレセプタアンタゴニスト」とは、血小板凝集の一般的な経路を阻害する薬剤である。適当なフィブリノーゲンレセプタアンタゴニストには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:上記の酢酸トロキシフィバン;上記の塩酸ロトラフィバン,上記のシブラフィバン,モノクローナル抗体7E3(キメラヒト−マウスモノクローナル抗体7E3.のFabフラグメントは、ヒト血小板の糖タンパク質(GP)IIb/IIIa((α)IIb(β)3)レセプターに結合し、そして血小板凝集を阻害する);オルボフィバン(orbofiban),(β.−アラニン,N−[[[(3S)−1−[4−(アミノイミノメチル)フェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ]カルボニル]−,エチルエステル,CAS RN 163250−90−6);キセミロフィバン(xemilofiban)(4−ペンチノン酸(Pentynoic acid),3−[[4−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]−1,4−ジオキソブチル]アミノ]−,エチルエステル,(3S)−,CAS RN 149820−74−6);フラダフィバン(fradafiban),(3−ピロリジン酢酸,5−[[[4’−(アミノイミノメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]オキシ]メチル]−2−オキソ−,(3S,5S)−,CAS RN 148396−36−5);チロフィバン(tirofiban)(L−タイロシン,N−(ブチルスルホニル)−O−[4−(4−ピペリジニル)ブチル]−,CAS RN 144494−65−5,例えば、Merck製の注射用に予め混合されたAGGRASTATt(登録商標)。
【0033】
「血小板阻害剤」とは、成熟血小板がそれらの正常な生理学的な役割(すなわち、それらの正常な機能)を果たす能力を弱める薬剤である。血小板は、通常、多数の生理学的過程(例えば、細胞要素および非細胞要素への接着、血餅を形成するための凝集、および成長因子(例えば、血小板由来成長因子(PDGF))および血小板顆粒成分のような因子の放出)に関与している。適当な血小板阻害剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:二硫酸クロピドグレル,(チエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−酢酸,.α.−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−,メチルエステル,(.α.S)−,サルフェート(1:1),例えば、Sanofi−Synthelabo製のPLAVIX(登録商標)錠);インドメタシン,Merck製のI.V.用INDOCIN(登録商標)(インドメタシンナトリウム三水和物));メフェナメート(mefenamate),(例えば、First Horizan製のPonstel(登録商標)Kapseals(メフェナム酸)2−{(2,3−ジメチルフェニル)アミノ−N−2,3−キシリランセラニン酸(xylylanthranilic acid));塩酸チクロピジン,(チエノ[3,2−c]ピリジン,5−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−,塩酸,例えば、Roche Laboratories製のTICLID錠(登録商標));エポプロステノールナトリウム,(プロスタ(Prosta)−5,13−ジエン−1−酸,6,9−エポキシ−11,15−ジヒドロキシ−,一ナトリウム塩,(5Z,9.α.,11.α.,13E,15S)−CAS RN 61849−14−7,例えば、Glaxo Wellcome製の注射用FLOLAN(登録商標));アスピリン,安息香酸,2−(アセチルオキシ)−CAS RN 50−78−2);エポプロステロール,(プロスタ−5,13−ジエン−1−酸,6,9−エポキシ−11,15−ジヒドロキシ−,(5Z,9.α.,11.α.,13E,15S)−,CAS RN 35121−78−9);ナプロキセン(2−ナフタレン酢酸(Naphthaleneacetic acid),6−メトキシ−.α.−メチル−,(.α.S)− CAS RN 22204−53−1,例えば、Roche Laboratories製のEC−NAPROSYN(登録商標)徐放性錠剤);ブプロフェン(buprofen),(ベンゼン酢酸,.α.−メチル−4−(2−メチルプロピル)−,CAS RN 15687−27−1);ドロキシカム,(2H,5H−1,3−オキサジノ[5,6−c][1,2]ベンゾチアジン−2,4(3H)−ジオン,5−メチル−3−(2−ピリジニル)−,6,6−ジオキシド,CAS RN 90101−16−9);ジクロフェナク,(ベンゼン酢酸,2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−CAS RN 15307−86−5 例えば、Searle製のArthrotec(登録商標)錠剤);スルフィンピラゾン,(3,5−ピラゾリジンジオン(Pyrazolidinedione),1,2−ジフェニル−4−[2−(フェニルスルフィニル)エチル]−CAS 登録番号57−96−5,例えば、Wyeth−Ayerst製のSectral(登録商標)カプセル);ピロキシカム,(2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド,4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジニル−,1,1−ジオキシド,CAS登録番号36322−90−4,例えば、Pfizer製のFELDENEカプセル(登録商標));ジピリダモール(エタノール,2,2’,2”,2”’−[(4,8−ジ−1−ピペリジニルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,6−ジイル)ジニトリロ]テトラキス−CAS 登録番号58−32−2,例えば、Boehringer Ingelheim製のAggrenox(登録商標)カプセル);レキシパファント(lexipafant),(L−ロイシン,N−メチル−N−[[4−[(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)メチル]フェニル]スルホニル]−,エチルエステル,CAS登録番号139133−26−9);アパファント(apafant)、モルホリン,4[3−[4−(2−クロロフェニル)−9−メチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ4,3−a][1,4]ジアゼピン−2−イル]−1−オキソプロピル]−,CAS登録番号105219−56−5)。
【0034】
本明細書中で使用する「血小板凝集阻害剤」とは、血小板がそれ自体または他の細胞成分および非細胞成分と物理的に会合する性能を減じるか停止して、それにより血小板が血栓を形成する性能を妨げる化合物を意味する。適当な血小板凝集阻害剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:ベラプロスト,(1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−ブタン酸,2,3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−(3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル(ynyl))−,CAS RN 88430−50−6);アカデシン(acadesine),(1H−イミダゾール−4−カルボキサミド,5−アミノ−1−.β.−D−リボフラノシル−,CAS RN 2627−69−2);ベラプロストナトリウム,(1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−ブタン酸,2,3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−(3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル)−,一ナトリウム塩,CAS RN 88475−69−8);シプロステンカルシウム(ciprostene calcium),(ペンタン酸,5−[(3aS,5R,6R,6aR)−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−1−オクテニル]−3a−メチル−2(1H)−ペンタレニリデン(pentalenylidene)]−,カルシウム塩(2:1),(5Z)−CAS 登録番号81703−55−1),イタジグレル,(チアゾール,4,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−CAS 登録番号70529−35−0);リファリジン(lifarizine)(ピペラジン,1−(ジフェニルメチル)−4−[[5−メチル−2−(4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル]−),CAS 登録番号119514−66−8);オキサグレレート(oxagrelate),(6−フタラジンカルボン酸,3,4−ジヒドロ−1−(ヒドロキシメチル)−5,7−ジメチル−4−オキソ−,エチルエステル, CAS 登録番号56611−65−5)。
【0035】
本明細書中で使用する「ヘモレオロジック剤」とは、血液の粘度を低下させることによってその流動特性を改善する化合物を記述する。本発明の適当なヘモレオロジック剤には、ペントキシフィリン(1H−プリン−2,6−ジオン、3,7−ジヒドロ−3,7−ジメチル−1−(5−オキソヘキシル)−(9Cl)(CA INDEX NAME)テオブロミン、1−(5−オキソヘキシル)−、CAS登録番号6493−05−6、例えば、Aventisから入手できるTRENTALI(登録商標)Tablet)がある。
【0036】
ペントキシフィリンおよびその代謝物(これは、本発明で有用であり得る)は、その粘度を低くすることにより、血液の流動特性を改善する。慢性の末梢動脈疾患に罹った患者では、これは、冒された微小循環への血流を高め、そして組織の酸素付加を向上する。ペントキシフィリンの正確な作用様式および臨床的な改善につながる現象の順序は、依然として、明確にする必要がある。ペントキシフィリンの投与は、用量に関連したヘモレオロジック効果を生じることが明らかであり、血液の粘度を低くし、赤血球の柔軟性を改善する。ヘモレオロジック重要性の白血球の特性は、動物およびインビトロヒト研究において、改良されている。ペントキシフィリンは、白血球の変形能を高め、そして好中球の接着および活性化を阻害することが明らかになっている。組織の酸素レベルは、末梢動脈疾患に罹った患者において、治療用量のペントキシフィリンによって著しく高められることが明らかとなった。
【0037】
リポタンパク質関連凝血防止剤(LACI)は、38,000Kdの分子量を有する血清糖タンパク質であり、本発明の血液調整剤として有用である。それはまた、トロンボプラスチン(組織因子)で誘発した凝固の天然阻害剤であるので、組織因子阻害剤として知られている(米国特許第5,110,730号および第5,106,833号は、組織因子を記述しており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている)。LACIは、タンパク質分解酵素阻害剤であり、3個のKunitzドメインを有し、そのうちの2個は、それぞれ、第VII因子および第Xa因子と相互作用することが知られているのに対して、第三ドメインの機能は、未知である。LACIの構造的な特徴の多くは、他のよく研究されたタンパク質分解酵素と似ているために、推測できる。LACIは、酵素ではなく、多分、化学量論的な様式で、そのプロテアーゼの標的を阻害する;すなわち、LACIのドメインの1個は、1個のタンパク質分解酵素分子を阻害する(米国特許第6,063,74号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照)。
【0038】
本明細書中で使用する「第VIIa因子阻害剤」とは、活性化第VIIa因子がフィブリン血餅の形成に寄与するように作用するのを阻害する薬剤である。適当な第VIIa因子阻害剤には、4H−31−ベンゾオキサジン−4−オン、4H−3,1−ベンゾキサジン−4−チオン、キナゾリン−4−チオン、ベンゾチアジン−4−オン(これらは、米国特許第6,180,625号で記述されている)、イミダゾリル−ボロン酸誘導ペプチドアナログ(これは、米国特許第5,639,739号で記述されている)、TFPI誘導ペプチド(これは、米国特許第6,180,625号で記述されている)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0039】
追加の適当な第VIIa因子阻害剤には、ナフタレン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル}アミドトリフロオロ酢酸塩、ジベンゾフラン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノメチル)−ベンジル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アミド、トルエン−4−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル}−アミドトリフロオロ酢酸塩(amide tribluoroacetate)、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリン−3−(S)−イル}−アミドトリフロオロ酢酸塩(amide tribluoroacetate)またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【0040】
本明細書中で使用する「第Xa因子阻害剤」とは、活性化された第Xa因子がフィブリン血餅の形成に寄与するように作用するのを阻害する薬剤である。本発明で第Xa因子阻害剤として使用するのに適当な薬剤には、二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン(これは、米国特許第6,191,159号で記述されている)、リポタンパク質関連凝固阻害剤(LACI)(上記)、低分子量ヘパリン(下記)、ヘパリノイド(下記)、ベンズイミダゾリン、ベンゾキサゾリン、ベンゾピペラジノン、インダノン(米国特許第6,207,697号で記述されている)、二塩基性(アミジノアリール)プロパン酸誘導体(J.Med.Chem.37:1200〜1207(1994)で記述されている)、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体(米国特許第5,612,378号で記述されている)、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソキサゾリジン(米国特許第6,057,342号で記述されている)、アミジノインドール、アミジノアゾール(米国特許第6,043,257号で記述されている)、ペプチド性第Xa因子阻害剤(下記)、置換n−[(アミノイミノメチル)フェニル]プロピルアミド、置換n−[(アミノメチル)フェニル]プロピルアミド(米国特許第6,080,767号で記述されている)またはそれらの組み合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【0041】
ペプチド性第Xa因子阻害剤(例えば、ヒル由来119−アミノ酸タンパク質アンチスタシンおよびマダニ(soft tick)由来タンパク質TAP(マダニ抗凝固ペプチド))は、血餅の溶解を加速し、血栓溶解の補助剤として与えたとき、再閉塞を防止した(Mellottら、Circulation Research 70:1152〜1160(1992);Sitkoら、Circulation 85:805〜815(1992))。米国特許第5,385,885号(これは、1995年1月31日に発行された)は、マダニ抗凝固ペプチドおよびアンチスタチンの両方の平滑筋細胞増殖阻害活性を開示している。このペプチドエコチンは、第Xa因子の他の選択的で可逆的な緊密結合阻害剤であり、タンパク質抗凝固活性を示す(Seymourら、Biochemistry 33:3949〜3959(1994);PCT公開WO 94/20535、1994年9月14日)。イキソジダエ、アルガシンおよびアンシロストマチンは、血液から栄養を得る(feed on blood)動物から単離された他の代表的なペプチド性第Xa因子阻害剤である(Markwardt,Thrombosis and Hemostasis 72:477〜479(1994))。
【0042】
本発明で使用され得るペプチド性第Xa因子阻害剤の非限定的な例は、それらのCAS登録番号(CAS registry Number)と共に、以下に列挙する。これらには、タンパク質分解酵素阻害剤、アンチスタチン、CAS登録番号110119−38−5;マダニ抗凝固ペプチド(タンパク質分解酵素阻害剤、TAP)CAS登録番号129737−17−3;エコチン(タンパク質分解酵素阻害剤、エコチン)CAS登録番号87928−05;アルガシン、CAS登録番号53092−89−0;アンシロストマチン、CAS登録番号11011−09−9;イキソジダエ(Markwardt,1994で記述されている)が挙げられる。
【0043】
本明細書中で使用される「低分子量ヘパリン」とは、標準的なヘパリンと比較したときに出血の発生率を下げるヘパリン由来の薬剤を意味する。ヘパリンは、グリコサミノグリカンである。MWは、2000〜10000の範囲である。それらは、ブタの腸粘膜から生成され、ナドロパリン以外は、全て、ナトリウム塩である。本発明の適当なヘパリノイドには、エノキサパリン、ナルドロパリン、ダルテパリン、セルトロパリン、パルナパリン、レビパリン、チンザパリンおよびそれらの組み合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【0044】
本明細書中で使用する「ヘパリノイド」とは、標準的なヘパリンと比較したときに出血の発生率を下げるヘパリンの修飾形態を意味する。本発明の適当なヘパリノイドには、Danaparoid CAS登録番号308068−55−5(例えば、Orgaran Injection Organon)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0045】
一般に、上記血液調整剤または医薬品の全投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、1〜3,000mg/日、望ましくは、約1〜1,000mg/日、さらに望ましくは、約1〜200mg/日の範囲であり得る。
【0046】
治療は、特定の状態を治療するための治療有効量の血液調整剤において施される(例えば、単一用量か2〜4回に分割した用量で、好ましくは、約1〜約1,000mg/日、さらに好ましくは、約5〜200mg/日の範囲の1日用量)。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答性のような要因に依存する。
【0047】
「治療有効量」との語句は、この組成物の治療剤(例えば、血液調整剤、ステロール吸収阻害剤および他の薬理剤または治療剤(下記))が、投与者(例えば、研究者、医師または獣医師)が求める組織、システム、動物または哺乳動物の生物学的または医学的応答を誘発する量を意味し、これには、治療する状態または疾患の症状の緩和、その状態(例えば、上記のような血管状態)の進行の予防、遅延または停止が挙げられる。
【0048】
本明細書中で使用する「併用療法」または「治療的組み合わせ」とは、血管状態を予防または治療するために、2種またはそれ以上の治療剤(例えば、血液調整剤およびステロール吸収阻害剤)を投与することを意味する。このような投与には、実質的に同時の様式(例えば、一定割合の活性成分を有する単一の錠剤またはカプセル剤、あるいは各治療剤の複数の別々のカプセル剤)でこれらの治療剤を同時投与することを含む。また、このような投与には、各種の治療剤を連続様式で使用することが挙げられる。いずれの場合においても、この併用療法を使用する治療は、上記の血管状態および他の状態を治療する際に、有益な効果をもたらす。本明細書中で開示した併用療法の潜在的な利点は、血液修飾因子(blood modifier)を治療する際に有効な個々の治療化合物の必要量または治療化合物の全量を少なくすることであり得る。治療剤の組合せを使用することにより、個々の化合物の副作用は、単独療法と比較して、減らすことができ、これにより、患者の服薬率を改善できる。また、治療剤は、広範囲の補完性効果または補完性の作用様式を提供するよう選択され得る。
【0049】
上述のように、本発明の組成物、薬学的組成物および治療的組み合わせは、1種またはそれ以上のステロール吸収阻害剤(例えば、置換アゼチジノンステロール吸収阻害剤または置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤)(これらは、以下で詳述する)を含有する。本明細書で使用する「ステロール吸収阻害剤」とは、哺乳動物またはヒトに治療有効量(ステロール吸収阻害量)で投与したとき、1種またはそれ以上のステロール(コレステロール、植物ステロール(例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール)、5α−スタノール(例えば、コレスタノール、5α−カンペスタノール、5α−シトスタノール)およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない)の吸収を阻害し得る化合物を意味する。
【0050】
好ましい実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール吸収阻害剤は、以下の式(I)で表わされるか、以下の式(I)で表わされるか、式(I)の化合物の異性体、または式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである:
【0051】
【化32】
上記式(I)中:
Ar1およびAr2は、独立して、アリールおよびR4−置換アリールからなる群から選択される;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールである;
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択される;
RおよびR2は、独立して、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択される;
R1およびR3は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される;
qは、0または1である;rは、0または1である;m、nおよびpは、独立して、0、1、2、3または4から選択されるが、但し、qおよびrの少なくとも1個は、1であり、m、n、p、qおよびrの合計は、1、2、3、4、5または6であり;そして、pが0でありrが1のとき、m、qおよびnの合計は、1、2、3、4または5である;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6、−CH=CH−COOR6、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基である;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基である;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;そして
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【0052】
好ましくは、R4は、1〜3個の独立して選択された置換基であり、そしてR5は、好ましくは、1〜3個の独立して選択された置換基である。
【0053】
本明細書中で使用する「アルキル」または「低級アルキル」との用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。低級アルキル基の非限定的な例には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が挙げられる。
【0054】
「アルケニル」とは、鎖内に1個またはそれ以上の二重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味し、これらは、共役または非共役である。同様に、「アルキニル」とは、鎖内に1個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖が2個の他の変数(variable)と結合して二価となるとき、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンとの用語が使用される。
【0055】
「シクロアルキル」とは、3〜6個の炭素原子の飽和炭素環を意味するのに対して、「シクロアルキレン」とは、対応する二価の環を意味し、ここで、他の基との結合点は、全ての位置異性体を含む。
【0056】
「ハロゲノ」とは、フッ素遊離基、塩素遊離基、臭素遊離基またはヨウ素遊離基を意味する。
【0057】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
【0058】
「フェニレン」とは、二価フェニル基を意味し、これには、オルト置換、メタ置換およびパラ置換が挙げられる。
【0059】
例えば、R、R1、R2およびR3が置換基の群から独立して選択されるという記載は、R、R1、R2およびR3が独立して選択されることを意味するだけでなく、R、R1、R2およびR3変数が1分子内で1回より多く現れる場合、各出現は、独立して選択される(例えば、もし、Rが−OR6(ここで、R6は、水素である)であるなら、R2は、−OR6(ここで、R6は、低級アルキルである)であり得る)ことを意味する。当業者は、これらの置換基の大きさおよび性質が存在できる置換基の数に影響を与えることを認識している。
【0060】
本発明の化合物は、少なくとも1個の不斉炭素原子を有し、従って、式(I〜XI)の化合物の全ての異性体(鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含めて)は、存在する場合、本発明の一部であると見なされる。本発明は、純粋形態および混合物(ラセミ混合物を含めて)の両方でのd異性体およびl異性体を含む。異性体は、光学的に純粋かまたは光学的に濃縮された出発物質を反応させることによりるか、または式I〜XIの化合物の異性体を分離することによるかのいずれかによって、通常の技術を使用して調製され得る。異性体には、例えば、二重結合が存在しているとき、幾何異性体も含まれ得る。
【0061】
当業者は、式I〜XIの化合物のいくつかについて、一方の異性体が他方の異性体よりも高い薬理活性を示すことを理解している。
【0062】
アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調製される。この遊離塩基形態は、この塩を適当な希薄塩基水溶液(例えば、希薄重炭酸ナトリウム水溶液)で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形態は、特定の物理的特性(例えば、極性溶媒中の溶解性)について、その各個の塩形態とは異なるが、この塩は、それ以外は、本発明の目的のために、その各個の遊離塩基形態と同じである。
【0063】
本発明の特定の化合物は、酸性である(例えば、カルボキシル基を有する化合物)。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン(例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルカミンなど)と形成された塩も、含まれる。
【0064】
本明細書中で使用する「溶媒和物」とは、溶媒の分子またはイオンと溶質(例えば、式I〜XIの1種もしくはそれ以上の化合物、式I〜XIの化合物の異性体、または式I〜XIの化合物のプロドラッグ)の分子またはイオンとの分子錯体またはイオン錯体を意味する。有用な溶媒の非限定的な例には、極性プロトン性溶媒(例えば、水および/またはアルコール(例えば、メタノール))が挙げられる。
【0065】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」とは、薬剤前駆体である化合物を意味し、これらは、患者への投与に続いて、ある種の化学的または生理学的過程によって、インビボで薬剤を放出する(例えば、プロドラッグは、生理学的なpHにしたときまたは酵素作用により、所望の薬剤形態に変換される)。
【0066】
式(I)の好ましい化合物では、Ar1は、フェニルまたはR4−置換フェニル、さらに好ましくは、(4−R4)−置換フェニルである。Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR4−置換フェニル、さらに好ましくは、(4−R4)−置換フェニルである。Ar3は、好ましくは、R5−置換フェニル、さらに好ましくは、(4−R5)−置換フェニルである。Ar1が(4−R4)−置換フェニルであるとき、R4は、好ましくは、ハロゲンである。Ar2およびAr3が、それぞれ、R4−およびR5−置換フェニルであるとき、R4は、好ましくは、ハロゲンまたは−OR6であり、そしてR5は、好ましくは、−OR6であり、ここで、R6は、低級アルキルまたは水素である。Ar1およびAr2が4−フルオロフェニルであり、そしてAr3が4−ヒドロキシフェニルまたは4−メトキシフェニルである化合物は、特に好ましい。
【0067】
X、YおよびZは、それぞれ、好ましくは、−CH2−である。R1およびR3は、それぞれ、好ましくは、水素である。RおよびR2は、好ましくは、−OR6であり、ここで、R6は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基(例えば、上で定義した−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7)である。
【0068】
m、n、p、qおよびrの合計は、好ましくは、2、3または4であり、さらに好ましくは、3である。m、nおよびrが、それぞれ、0であり、qが1であり、そしてpが2である化合物が好ましい。
【0069】
また、特に、R6が水素であるとき、p、qおよびnは、それぞれ、0であり、rは、1であり、そしてmは、2または3である。さらに好ましい化合物では、m、nおよびrは、それぞれ、0であり、qは、1であり、pは、2であり、Zは、−CH2−であり、そしてRは、−OR6である式(I)の化合物が好ましい。
【0070】
また、特に、R6が水素であるとき、p、qおよびnは、それぞれ、0であり、rは、1であり、mは、2であり、Xは、−CH2−であり、そしてR2は、−OR6である化合物がさらに好ましい。
【0071】
式(I)の好ましい化合物の別の群では、Ar1は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar2は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、そしてAr3は、R5−置換フェニルである。また、好ましい化合物では、Ar1は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar2は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar3は、R5−置換フェニルであり、そしてm、n、p、qおよびrの合計は、2、3または4、さらに好ましくは、3である。また、好ましい化合物では、Ar1は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar2は、フェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar3は、、R5−置換フェニルであり、そしてm、nおよびrは、それぞれ、0であり、qは、1であり、そしてpは、2であるか、p、qおよびnは、それぞれ、0であり、rは、1であり、そしてmは、2または3である。
【0072】
好ましい実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用な式(I)のステロール阻害剤(エゼチミベ(ezetimibe))は、以下の式(II)で表わされるか、あるいは式(II)の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式(II)の化合物または式(II)の化合物の塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである:
【0073】
【化33】
式Iの化合物は、当業者に周知の種々の方法、例えば、米国特許第5,631,365号、第5,767,115号、第5,846,966号、第6,207,822号および米国仮特許出願第60/279,288号(これは、2001年3月28日に出願された)およびPCT出願公開WO93/02048(これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている)および以下の実施例で開示された方法により、調製できる。例えば、式Iの適当な化合物は、以下の工程を包含する方法により、調製できる:
(a)式AまたはBのラクトンを強酸で処理する工程:
【0074】
【化34】
ここで、R’およびR2’は、それぞれ、RおよびR2であるか、または適当に保護した水酸基である;Ar10は、Ar1、適当に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適当に保護したアミノ置換アリールである;そして残りの変数は、式Iについて上で定義したとおりであるが、但し、式Bのラクトンでは、nおよびrが、それぞれ、0であるとき、pは、1〜4である;
(b)工程(a)の生成物を次式のイミンと反応させる工程:
【0075】
【化35】
ここで、Ar20は、Ar2、適当に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適当に保護したアミノ置換アリールである;そしてAr30は、Ar3、適当に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適当に保護したアミノ置換アリールである;
c)この反応を酸でクエンチする工程;
d)必要に応じて、R’、R2’Ar10、Ar20およびAr30に由来の保護基を、存在するとき、除去する工程;そして
e)必要に応じて、R、R2、Ar1、Ar2およびAr3にあるヒドロキシ置換基またはアミノ置換基を官能化する工程。
【0076】
上で示したラクトンを使用して、式IAおよびIBの化合物は、以下のようにして得られる:
【0077】
【化36】
ここで、その変数は、上で定義したとおりである;そして
【0078】
【化37】
ここで、その変数は、上で定義したとおりである。
【0079】
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用な代替ステロール吸収阻害剤は、以下の式(III)で表わされるか、式(III)の化合物の異性体、あるいは式(III)の化合物または式(III)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式(III)の化合物または式(III)の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであり:
【0080】
【化38】
ここで、上記式(III)では:
Ar1は、R3−置換アリールであり;
Ar2は、R4−置換アリールであり;
Ar3は、R5−置換アリールであり;
YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択される;
Aは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−から選択される;
R1は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択され;R2は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR1およびR2は、一緒になって、=Oであり;
qは、1、2または3であり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2−低級アルキル、−NR6SO2−アリール、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2−アルキル、S(O)0〜2−アリール、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、o−ハロゲノ、m−ハロゲノ、o−低級アルキル、m−低級アルキル、−(低級アルキレン)−COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R3およびR4は、独立して、R5、水素、p−低級アルキル、アリール、−NO2、−CF3およびp−ハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基である;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;そしてR9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【0081】
式Iの好ましい化合物では、Ar1は、R3−置換フェニル、特に、(4−R3)−置換フェニルである。Ar2は、好ましくは、R4−置換フェニルであり、特に、(4−R4)−置換フェニルである。Ar3は、好ましくは、R5−置換フェニルであり、特に、(4−R5)−置換フェニルである。Ar1、Ar2およびAr3の各々の一置換が好ましい。
【0082】
YおよびZは、それぞれ好ましくは、−CH2−である。R2は、好ましくは、水素である。R1は、好ましくは、−OR6であり、ここで、R6は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基(例えば、上で定義した−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7)である。R1およびR2が共に=Oである化合物もまた、好ましい。
【0083】
qおよびpの合計は、好ましくは、1または2であり、さらに好ましくは、1である。特に、R6が水素であるとき、pは、0であり、そしてqは、1である。さらに好ましい化合物では、pは、0であり、qは、1であり、Yは、−CH2−であり、そしてR1は、−OR6である化合物が、好ましい。
【0084】
好ましい化合物の別の群では、Ar1は、R3−置換フェニルであり、Ar2は、R4−置換フェニルであり、そしてAr3は、R5−置換フェニルである。
【0085】
また、Ar1は、R3−置換フェニルであり、Ar2は、R4−置換フェニルであり、Ar3は、R5−置換フェニルであり、そしてpおよびqの合計は、1または2であり、特に、1である化合物が好ましい。Ar1は、R3−置換フェニルであり、Ar2は、R4−置換フェニルであり、Ar3は、R5−置換フェニルであり、pは、0であり、そしてqは、1である化合物がさらに好ましい。
【0086】
Aは、好ましくは、−O−である。
【0087】
R3は、好ましくは、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2−アルキル、S(O)0〜2アリール、NO2またはハロゲノである。R3のさらに好ましい定義は、ハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。
【0088】
R4は、好ましくは、水素、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、COR6またはハロゲノであり、ここで、R6およびR7は、好ましくは、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてR9は、好ましくは、低級アルキルである。R4のさらに好ましい定義は、ハロゲンまたはハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。
【0089】
R5は、好ましくは、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−(低級アルキレン)−COOR6または−CH=CH−COOR6であり、ここで、R6およびR7は、好ましくは、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてR9は、好ましくは、低級アルキルである。R5のさらに好ましい定義は、−OR6、−(低級アルキレン)−COOR6または−CH=CH−COOR6であり、ここで、R6は、好ましくは、水素または低級アルキルである。
【0090】
式IIIの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第5,688,990号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0091】
別の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式(IV)で表わされるか、式(IV)の化合物の異性体、あるいは式(IV)の化合物または式(IV)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式(IV)の化合物または式(IV)の化合物のその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである:
【0092】
【化39】
ここで、上記式(IV)では:
Aは、R2−置換ヘテロシクロアルキル、R2−置換ヘテロアリール、R2−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびR2−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される;
Ar1は、アリールまたはR3−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールである;
Qは、結合、またはアゼチジノンの3位置環炭素と共にスピロ基
【0093】
【化40】
を形成する;および
R1は、以下からなる群から選択される:
−(CH2)q−、ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成するとき、qはまた、0または1であり得る;
−(CH2)e−G−(CH2)r−、ここで、Gは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR8−または−S(O)0〜2−であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;
R5は、以下から選択される:
【0094】
【化41】
R6およびR7は、独立して、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群から選択されるか;またはR5は隣接するR6と一緒になって、またはR5は隣接するR7と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成する;
aおよびbは、独立して、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R6が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;但し、R7が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;但し、aが2または3のとき、複数のR6は、同一または異なり得る;また、但し、bが2または3のとき、複数のR7は、同一または異なり得る;そして
Qが結合であるとき、R1はまた、以下から選択できる:
【0095】
【化42】
ここで、Mは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−である;
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択される;
R10およびR12は、独立して、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16および−O(CO)NR14R15からなる群から選択される;
R11およびR13は、独立して、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか;またはR10およびR11は、一緒になって、=Oであるか、またはR12およびR13は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;tは、0または1である;m、nおよびpは、独立して、0〜4である;但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5である;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、独立して、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;
R2は、水素、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルケニル、R17−置換アリール、R17−置換ベンジル、R17−置換ベンジルオキシ、R17−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−NR14R15、NR14R15(C1〜C6アルキレン)−、NR14R15C(O)(C1〜C6アルキレン)−、−NHC(O)R16、OH、Cl〜C6アルコキシ、−OC(O)R16、−COR14、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、NO2、−S(O)0〜2R16、−SO2NR14R15および−(C1〜C6アルキレン)COOR14からなる群から選択される、環炭素原子上にある1〜3個の置換基であり;R2がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、R2は、定義したとおりであるか、または=Oまたは
【0096】
【化43】
である;そしてR2が置換可能環窒素上の置換基である場合、それは、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、(C1〜C6)アルコキシ、アリールオキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−(CH2)1〜6CONR18R18、
【0097】
【化44】
である;
ここで、Jは、−O−、−NH−、−NR18−または−CH2−である;
R3およびR4は、独立して、(Cl〜C6)アルキル、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16、−O(CH2)1〜5OR14、−O(CO)NR14R15、−NR14R15、−NR14(CO)R15、−NR14(CO)OR16、−NR14(CO)NR15R19、−NR14SO2R16、−COOR14、−CONR14R15、−COR14、−SO2NR14R15、S(O)0〜2R16、−O(CH2)1〜10−COOR14、−O(CH2)1〜10CONR14R15、−(C1〜C6アルキレン)−COOR14、−CH=CH−COOR14、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
R8は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R14または−COOR14である。
【0098】
R9およびR17は、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR14R15、OHおよびハロゲノからなる群から選択される1〜3個の基であり;
R14およびR15は、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R16は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR17−置換アリールである;
R18は、水素または(C1〜C6)アルキルである;そして
R19は、水素、ヒドロキシまたは(C1〜C6)アルコキシである。
【0099】
上記式(IV)で使用する「A」は、好ましくは、1個または2個の窒素原子を含有するR2−置換6員環ヘテロシクロアルキル環である。好ましいヘテロシクロアルキル環には、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基がある。環「A」は、好ましくは、環窒素を介してフェニル環に結合される。好ましいR2置換基は、水素および低級アルキルである。R19は、好ましくは、水素である。
【0100】
Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR4−フェニル(特に、(4−R4)−置換フェニル)である。R4の好ましい定義は、低級アルコキシ(特に、メトキシ)およびハロゲノ(特に、フルオロ)である。
【0101】
Ar1は、好ましくは、フェニルまたはR3−置換フェニル(特に、(4−R3)−置換フェニル)である。
【0102】
変数の−R1−Q−組合せに好ましい数個の定義がある。
【0103】
Qは、結合であり、そしてR1は、低級アルキレン、好ましくは、プロピレンである;
Qは、上で定義したスピロ基であり、ここで、好ましくは、R6およびR7は、それぞれ、エチレンであり、そしてR5は、
【0104】
【化45】
である;
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0105】
【化46】
であり、ここで、その変数は、R1が−O−CH2−CH(OH)−であるように、選択される;
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0106】
【化47】
であり、ここで、その変数は、R1が−CH(OH)−(CH2)2−であるように、選択される;そして
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0107】
【化48】
であり、ここで、その変数は、R1が−CH(OH)−CH2−S(O)0〜2−であるように、選択される。
【0108】
式IVの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第5,656,624号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0109】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式(V)で表わされるか、式(V)の化合物の異性体、または式(V)の化合物もしくは式(V)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(V)の化合物もしくはその異性体のプロドラッグ、式(V)の化合物の塩もしくは溶媒和物である:
【0110】
【化49】
ここで、上記式(V)では:
Ar1は、アリール、R10−置換アリールまたはヘテロアリールである;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールである;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールである;
XおよびYは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択される;
Rは、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9または−O(CO)NR6R7である;R1は、水素、低級アルキルまたはアリールである;またはRおよびR1は、一緒になって、=Oである;
qは、0または1である;
rは、0、1または2である;
mおよびnは、独立して、0、1、2、3、4または5である;但し、m、nおよびqの合計は、1、2、3、4または5である;
R4は、独立して、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基である;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2、ハロゲン、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基である;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである;そして
R10は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、−S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基である。
【0111】
式Vの範囲内には、2つの好ましい構造が含まれる。式VAでは、qは、0であり、そして残りの変数は、上で定義したとおりであり、また、式VBでは、qは、1であり、そして残りの変数は、上で定義したとおりである:
【0112】
【化50】
R4、R5およびR10は、それぞれ好ましくは、上で述べたような1〜3個の独立して選択された置換基である。式(V)の好ましい化合物では、Ar1は、フェニル、R10−置換フェニルまたはチエニルであり、特に、(4−R10)−置換フェニルまたはチエニルである。Ar2は、好ましくは、R4−置換フェニルであり、特に、(4−R4)−置換フェニルである。Ar3は、好ましくは、フェニルまたはR5−置換フェニルであり、特に、(4−R5)−置換フェニルである。Ar1がR10−置換フェニルであるとき、R10は、好ましくは、ハロゲノであり、特に、フルオロである。Ar2がR4−置換フェニルであるとき、R4は、好ましくは、−OR6であり、特に、ここで、R6は、水素または低級アルキルである。Ar3がR5−置換フェニルであるとき、R5は、好ましくは、ハロゲノであり、特に、フルオロである。式(V)の特に好ましい化合物では、Ar1は、フェニル、4−フルオロフェニルまたはチエニルであり、Ar2は、4−(アルコキシまたはヒドロキシ)フェニルであり、そしてAr3は、フェニルまたは4−フルオロフェニルである。
【0113】
XおよびYは、それぞれ好ましくは、−CH2−である。m、nおよびqの合計は、好ましくは、2、3または4、さらに好ましくは、2である。qが1であるとき、nは、好ましくは、1〜5である。
【0114】
X、Y、Ar1、Ar2およびAr3の好適性は、式(VA)および式(VB)の各々において、同じである。
【0115】
式(VA)の化合物では、mおよびnの合計は、好ましくは、2、3または4、さらに好ましくは、2である。また、mおよびnの合計が2であり、そしてrが0または1である化合物も、好ましい。
【0116】
式(VB)の化合物では、mおよびnの合計は、好ましくは、1、2または3、さらに好ましくは、1である。mが0であり、そしてnが1である化合物は、特に好ましい。R1は、好ましくは、水素であり、そしてRは、好ましくは、−OR6であり、ここで、R6は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基(例えば、上で定義した−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7)であるか、またはRおよびR1は、共に、=O基を形成する。
【0117】
式Vの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第5,624,920号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0118】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式(VI)で表わされるか、式(VI)の化合物の異性体、または式(VI)の化合物もしくは式(VI)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(VI)の化合物もしくはその異性体のプロドラッグ、式(VI)の化合物の塩もしくは溶媒和物である:
【0119】
【化51】
ここで、
R1は、
【0120】
【化52】
である;
R2およびR3は、独立して、以下からなる群から選択される:−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−C(ジ−低級アルキル)、−CH=CH−および−C(低級アルキル)=CH−である;またはR1は、隣接するR2と一緒になって、またはR1は、隣接するR3と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(低級アルキル)−基を形成する;
uおよびvは、独立して、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R2が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、vは、1である;但し、R3が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、uは、1である;但し、vが2または3のとき、複数のR2は、同一または異なり得る;また、但し、uが2または3のとき、複数のR3は、同一または異なり得る;
R4は、以下から選択される:B−(CH2)mC(O)−、ここで、mは、0、1、2、3、4または5である;B−(CH2)q−、ここで、qは、0、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)e−Z−(CH2)r−、ここで、Zは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−N(R8)−または−S(O)0〜2−であり、eは、0、1、2、3、4または5であり、そしてrは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、eおよびrの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;B−(C2〜C6アルケニレン)−;B−(C4〜C6アルカジエニレン)−;B−(CH2)t−Z−(C2〜C6アルケニレン)−、ここで、Zは、上で定義したとおりであり、そしてtは、0、1、2または3であるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6である;B−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1、2、3、4または5であり、そしてgは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、fおよびgの合計は、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)t−V−(C2〜C6アルケニレン)−またはB−(C2〜C6アルケニレン)−V−(CH2)t−、ここで、Vおよびtは、上で定義したとおりであるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6である;B−(CH2)a−Z−(CH2)b−V−(CH2)d−、ここで、ZおよびVは、上で定義したとおりであり、そしてa、bおよびdは、独立して、0、1、2、3、4、5または6であるが、但し、a、bおよびdの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;またはT−(CH2)s−、ここで、Tは、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてsは、0、1、2、3、4、5または6である;または
R1およびR4は、一緒になって、
【0121】
【化53】
を形成する;
Bは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはW−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのN−オキシド、または
【0122】
【化54】
である;
Wは、環炭素原子上の置換について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、(低級アルコキシイミノ)−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−CF3、−OCF3、ベンジル、R7−ベンジル、ベンジルオキシ、R7−ベンジルオキシ、フェノキシ、R7−フェノキシ、ジオキソラニル、NO2、−N(R8)(R9)、N(R8)(R9)−低級アルキレン、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ−、OH、ハロゲノ、−CN、−N3、−NHC(O)OR10−、−NHC(O)R10、R11O2SNH−、(R11O2S)2N−、−S(O)2NH2、S(O)0〜2R8、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−C(O)R12、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−CH=CHC(O)R12、−低級アルキレン−C(O)R12、Rl0C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、N(R8)(R9)C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、および
【0123】
【化55】
からなる群から独立して選択される、1〜3個の置換基であり、該置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在するとき、低級アルキル、低級アルコキシ、−C(O)OR10、−C(O)R10、OH、N(R8)(R9)−低級アルキレン−、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ、−S(O)2NH2および2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルからなる群から選択される;
R7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO2、−N(R8)(R9)、OHおよびハロゲノからなる群から独立して選択される、1〜3個の基である;
R8およびR9は、独立して、Hまたは低級アルキルから選択される;
R10は、低級アルキル、フェニル、R7−フェニル、ベンジルまたはR7−ベンジルから選択される;
R11は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R7−フェニルまたはR7−ベンジルから選択される;
R12は、H、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【0124】
【化56】
−N(R8)(R9)、低級アルキル、フェニルまたはR7−フェニルから選択される;
R13は、−O−、−CH2−、−NH−、−N(低級アルキル)−または−NC(O)R19から選択される;
R15、R16およびR17は、独立して、H、およびWについて定義した基からなる群から選択される;またはR15は、水素であり、そしてR16およびR17は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する;
R19は、H、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである;そして
R20およびR21は、独立して、フェニル、W−置換フェニル、ナフチル、W−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、W−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、W−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。
【0125】
式VIの好ましい化合物の1群では、R21は、フェニル、W−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルから選択され、
ここで、Wは、低級アルキル、低級アルコキシ、OH、ハロゲノ、−N(R8)(R9)、−NHC(O)OR10−、−NHC(O)R10、NO2、−CN、−N3、−SH、−S(O)0〜2−(低級アルキル)、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−COR12、フェノキシ、ベンジルオキシ、−OCF3、−CH=C(O)R12または第三級ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、R8、R9、R10、R12およびR19は、式IVについて定義したとおりである。Wが2個または3個の置換基であるとき、これらの置換基は、同一または異なり得る。
【0126】
式VIの好ましい化合物の他の群では、R20は、フェニルまたはW−置換フェニルであり、ここで、Wの好ましい意味は、R21の好ましい定義について上で定義したとおりである。
【0127】
式VIのさらに好ましい化合物では、R20は、フェニルまたはW−置換フェニルであり、そしてR21は、フェニル、W−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルであり、Wは、低級アルキル、低級アルコキシ、OH、ハロゲノ、−N(R8)(R9)、−NHC(O)OR10−、−NHC(O)R10、NO2、−CN、−N3、−SH、−S(O)0〜2−(低級アルキル)、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−COR12、フェノキシ、ベンジルオキシ、−CH=CHC(O)R12、−OCF3または第三級ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、Wが2個または3個の置換基であるとき、これらの置換基は、同一または異なり得、ここで、R8、R9、R10、R12およびR19は、式VIで定義したとおりである。
【0128】
また、式VIの好ましい化合物では、R1は、
【0129】
【化57】
である。
【0130】
式VIの好ましい化合物の他の群では、R2およびR3は、それぞれ、−CH2−であり、そしてuおよびvの合計は、2、3または4であり、u=v=2は、さらに好ましい。
【0131】
R4は、好ましくは、B−(CH2)q−またはB−(CH2)e−Z−(CH2)rであり、ここで、B、Z、q、eおよびrは、上で定義したとおりである。Bは、好ましくは、
【0132】
【化58】
であり、ここで、R16およびR17は、それぞれ、水素であり、ここで、R15は、好ましくは、H、OH、低級アルコキシ(特に、メトキシ)またはハロゲノ(特に、クロロ)である。
【0133】
好ましくは、Zは、−O−であり、eは、0であり、そしてrは、0である。
【0134】
好ましくは、qは、0〜2である。
【0135】
R20は、好ましくは、フェニルまたはW−置換フェニルである。
【0136】
R20に好ましいW置換基は、低級アルコキシ(特に、メトキシおよびエトキシ)、OHおよび−C(O)R12であり、ここで、R12は、好ましくは、低級アルコキシである。
【0137】
好ましくは、R21は、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルおよびF−フェニルから選択される。
【0138】
式VIの特に好ましい化合物では、R1は、
【0139】
【化59】
または
【0140】
【化60】
であり、そしてR2およびR3は、それぞれ、−CH2−であり、u=v=2であり、R4は、B−(CH2)q−であり、ここで、Bは、フェニルまたは置換フェニル(これは、低級アルコキシまたはクロロで置換された)であり、qは、0〜2であり、R20は、フェニル、OH−フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたは低級アルコキシカルボニル置換フェニルであり、そしてR21は、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたはF−フェニルである。
【0141】
式VIの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第5,698,548号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0142】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール阻害剤は、式(VIIA)および式(VIIB):
【0143】
【化61】
または式(VIIA)もしくは式(VIIB)の化合物の異性体、あるいは式(VIIA)もしくは式(VIIB)の化合物もしくは式(VIIA)および式(VIIB)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式(VIIA)もしくは式(VIIB)の化合物または式(VIIA)もしくは式(VIIB)の化合物の異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグで表わされる:
ここで、上記式(VIIA)または式(VIIB)では:
Aは、−CH=CH−、−C≡C−または−(CH2)p−であり、ここで、pは、0、1または2である;
Bは、
【0144】
【化62】
である;
B’は、
【0145】
【化63】
である。
【0146】
Dは、−(CH2)mC(O)−または−(CH2)q−であり、ここで、mは、1、2、3または4であり、そしてqは、2、3または4である;
Eは、C10〜C20アルキルまたは−C(O)−(C9〜C19)−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝、飽和、または1個またはそれ以上の二重結合を含有している;
Rは、水素、C1〜C15アルキル、直鎖または分枝、飽和、または1個またはそれ以上の二重結合を含有しているか、またはB−(CH2)r−であり、ここで、rは、0、1、2または3である;
R1、R2、R3、R1’、R2’およびR3’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−NHC(O)OR5、R6O2SNH−および−S(O)2NH2からなる群から選択される;
R4は、
【0147】
【化64】
であり、ここで、nは、0、1、2または3である;
R5は、低級アルキルである;そして
R6は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される1〜3個の基である。
【0148】
式(VIIA)の好ましい化合物では、Rは、水素、飽和またはモノ不飽和C1〜C10アルキルまたはフェニルである。式(VIIA)の好ましい化合物の他の群では、Dは、プロピル(すなわち、−(CH2)q−であり、そしてqは、3である)である。式(VIIA)の好ましい化合物の第三の群では、R4は、p−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルである。式(VIIA)の好ましい化合物のさらに他の群では、Aは、エチレンまたは結合(すなわち、−(CH2)p−であり、ここで、pは、0である)である。R1’、R2’およびR3’は、好ましくは、それぞれ、水素である;好ましくは、R1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはt−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてR2およびR3は、それぞれ、水素である。
【0149】
式(VIIA)のさらに好ましい化合物では、R1’、R2’およびR3’は、それぞれ、水素である;R1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはt−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてR2およびR3は、それぞれ、水素である;Rは、水素、エチルまたはフェニルである;Dは、プロピルである;R4は、p−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルである;そしてAは、エチレンまたは結合である。
【0150】
式(VIIA)の好ましい化合物(ここで、B’は、フェニルである)は、以下の表で示されている:
【0151】
【表1】
上記表の最初に挙げた化合物であって(3R,4S)の絶対的な空間配置を有する化合物が、より好ましい。
【0152】
式(VIIB)の好ましい化合物では、Rは、水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルである。式(VIIB)の好ましい化合物の他の群では、R4は、p−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルである。式(VIIB)の好ましい化合物のさらに他の群では、Aは、エチレンまたは結合である。式(VIIB)の好ましい化合物のさらに他の群では、Eは、デシル、オレオイルまたは7−Z−ヘキサデセニルである。好ましくは、R1、R2およびR3は、それぞれ、水素である。
【0153】
式(VIIB)のさらに好ましい化合物では、Rは、水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルであり;R4は、p−メトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルであり;Aは、エチレンまたは結合であり;Eは、デシル、オレオイルまたは7−Z−ヘキサデセニルであり;そしてR1、R2およびR3は、それぞれ、水素である。
【0154】
式(VIIB)のさらに好ましい化合物では、Eは、デシルであり、Rは、水素であり、B−Aは、フェニルであり、そしてR4は、p−メトキシフェニルである。
【0155】
別の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール阻害剤は、式(VIII)で表わされるか、式(VIII)の化合物の異性体、または式(VIII)の化合物または式(VIII)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式(VIII)の化合物またはその異性体のプロドラッグ、式(VIII)の化合物の塩または溶媒和物である:
【0156】
【化65】
ここで、
R26は、HまたはOG1であり;
GおよびG1は、独立して、以下からなる群から選択され:
【0157】
【化66】
但し、R26がHまたはOHである場合、Gは、Hではなく;
R、RaおよびRbは、独立して、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシまたは−W−R30からなる群から選択され;
Wは、独立して、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択され;
R2およびR6は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択され;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R31は、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され;
R32は、独立して、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基から選択されるか;またはR32は、共有結合であり、そしてR31は、それが結合する窒素およびR32と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基、または(C1〜C4)アルコキシカルビニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成し;
Ar1は、アリールまたはR10−置換アリールであり;
Ar2は、アリールまたはR11−置換アリールであり;
Qは、結合、または該アゼチジノンの3位環炭素と一緒になって、スピロ基:
【0158】
【化67】
を形成し;
R1は、以下からなる群から選択され:
−(CH2)q−、ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成する場合、qはまた、0または1であり得;
−(CH2)e−E−(CH2)r−、ここで、Eは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0〜2−であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6であり;
−(C2〜C6)アルケニレン−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6であり;
R12は、以下から選択され:
【0159】
【化68】
R13およびR14は、独立して、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群から選択されるか;またはR12は、隣接するR13と一緒になって、またはR12は、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、独立して、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならず;
但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−である場合、aは、1であり;
但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−である場合、bは、1であり;
但し、aが2または3である場合、R13は、同一または異なり得;
また、但し、bが2または3である場合、複数のR14は、同一または異なり得;そして
Qが結合である場合、R1はまた、以下であり得る:
【0160】
【化69】
ここで、Mは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(C1〜C6)アルキル−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択され;
R10およびR11は、独立して、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基からなる群から選択され;
R15およびR17は、独立して、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21および−O(CO)NR19R20からなる群から選択され;
R16およびR18は、独立して、H、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか;またはR15およびR16は、一緒になって、=Oであるか、R17およびR18は、一緒になって、=Oであり;
dは、1、2または3であり;
hは、0、1、2、3または4であり;
sは、0または1であり;tは、0または1であり;m、nおよびpは、独立して、0〜4であり;
但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6であり;
但し、pが0であり、そしてtが1である場合、m、sおよびnの合計は、1〜5であり;また、但し、pが0であり、そしてsが1である場合、m、tおよびnの合計は、1〜5であり;
vは、0または1であり;
jおよびkは、独立して、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5であり;そして
Qが結合であり、そしてR1が、
【0161】
【化70】
である場合、Ar1はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得;
R19およびR20は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールであり;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19であり;
R23およびR24は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の基であり;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである。
【0162】
Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR11−フェニルであり、特に、(4−R11)−置換フェニルである。R11の好ましい定義は、低級アルコキシ(特に、メトキシ)およびハロゲノ(特に、フルオロ)である。
【0163】
Ar1は、好ましくは、フェニルまたはR10−フェニルであり、特に、(4−R10)−置換フェニルである。好ましくは、R10は、ハロゲノ(より好ましくは、フルオロ)である。
【0164】
変数の−R1−Q−組合せに好ましい数個の定義がある。
【0165】
Qは、結合であり、そしてR1は、低級アルキレン、好ましくは、プロピレンであり;
Qは、上で定義したスピロ基であり、ここで、好ましくは、R13およびR14は、それぞれ、エチレンであり、そしてR12は、
【0166】
【化71】
であり、そしてR1は、−(CH2)q−であり、ここで、qは、0〜6であり;
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0167】
【化72】
であり、ここで、その変数は、R1が−O−CH2−CH(OH)−であるように、選択され;
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0168】
【化73】
であり、ここで、その変数は、R1が−CH(OH)−(CH2)2−であるように、選択され;そして
Qは、結合であり、そしてR1は、
【0169】
【化74】
であり、ここで、その変数は、R1が−CH(OH)−CH2−S(O)0〜2であるように、選択される。
【0170】
従って、式(VIII)の好ましい化合物では、GおよびG1は、上で定義したとおりであり、ここで、残りの変数は、以下の定義を有する:
Ar1は、フェニルまたはR10−置換フェニルであり、ここで、R10は、ハロゲノであり;
Ar2は、フェニルまたはR11−フェニルであり、ここで、R11は、C1〜C6アルコキシおよびハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり;
Qは、結合であり、そしてR1は、低級アルキレンであり;Qは、このアゼチジノンの3位環炭素と一緒になって、以下の基を形成する:
【0171】
【化75】
ここで、好ましくは、R13およびR14は、それぞれ、エチレンであり、そしてaおよびbは、それぞれ、1であり、ここで、R12は、
【0172】
【化76】
であり;Qは、結合であり、そしてR1は、−O−CH2−CH(OH)−であるか;Qは、結合であり、R1は、−CH(OH)−(CH2)2−であるか;またはQは、結合であり、そしてR1は、−CH(OH)−CH2−S(O)0〜2−である。
【0173】
次式:
【0174】
【化77】
のG基およびG1基に好ましい変数は、以下のとおりである:
R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される。
【0175】
次式:
【0176】
【化78】
のG基およびG1基に好ましい変数は、以下のとおりである:
R3、R3a、R4およびR4aは、H、(C1〜C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択され、
R、RaおよびRbは、独立して、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシおよび−W−R30からなる群から選択され、
ここで、Wは、−O−C(O)−または−O−C(O)−NR31−であり、R31は、Hであり、そしてR30は、(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、T、T−(C1〜C6)アルキル、またはTまたはT−(C1〜C6)アルキルであり、ここで、Tは、1個または2個のハロゲノまたは(C1〜C6)アルキル基で置換されている。
【0177】
好ましいR30置換基は、以下からなる群から選択される:2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−メチルフェニル、2−チエニルメチル、2−メトキシカルボニルエチル、チアゾール−2−イル−メチル、2−フリル、2−メトキシカルボニルブチルおよびフェニル。
【0178】
R、RaおよびRbの好ましい組合せは、以下のとおりである:
1)R、RaおよびRbは、独立して、−OHまたは−O−C(O)−NH−R30であり、特に、ここで、Raは、−OHであり、そしてRおよびRbは、−O−C(O)−NH−R30であり、そしてR30は、上で定義した好ましい置換基から選択されるか、またはRおよびRaは、それぞれ、−OHであり、そしてRbは、−O−C(O)−NH−R30であり、ここで、R30は、2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジクロロフェニルである;
2)Raは、−OH、ハロゲノ、アジドまたは(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)アルコキシであり、Rbは、H、ハロゲノ、アジドまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシであり、そしてRは、−O−C(O)−NH−R30であり、特に、ここで、Raは、−OHであり、Rbは、Hであり、そしてR30は、2−フルオロフェニルである化合物であり;
3)R、RaおよびRbは、独立して、−OHまたは−O−C(O)−R30であり、そしてR30は、(C1〜C6)アルキル、T、または置換したT(これは、1個または2個のハロゲノまたは(C1〜C6)アルキル基で置換されている)であり、特に、ここで、Rは、−OHであり、RaおよびRbは、−O−C(O)−R30であり、そしてR30は、2−フリルである化合物であり;
4)R、RaおよびRbは、独立して、−OHまたはハロゲノである。好ましい化合物のさらなる3種類では、C1’アノマーオキシは、ベータであり、ここでC2’アノマーオキシは、ベータであり、そしてここで、R基は、アルファである。GおよびG1は、好ましくは、以下から選択される:
【0179】
【化79】
ここで、Acは、アセチルであり、そしてPhは、フェニルである。
【0180】
好ましくは、R26は、HまたはOHであり、さらに好ましくは、Hである。その−O−G置換基は、好ましくは、それが結合するフェニル環の4−位置にある。
【0181】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール阻害剤は、以下の式(IX)で表わされるか、あるいは式(IX)の化合物の異性体、または式(IX)の化合物または式(IX)の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式(IX)の化合物またはその異性体のプロドラッグ、式(IX)の化合物の塩または溶媒和物である:
【0182】
【化80】
この上記の式(IX)において、
R26は、以下からなる群から選択される:
a)OH;
b)OCH3;
c)フッ素;および
d)塩素;
R1は、以下からなる群から選択される:
【0183】
【化81】
−SO3H;天然および非天然のアミノ酸;
R、RaおよびRbは、独立して、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシおよび−W−R30からなる群から選択される;
Wは、独立して、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択される;
R2およびR6は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択される;
R30は、独立して、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R31は、独立して、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される;
Tは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される;
R32は、独立して、H、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基から選択される;またはR32は、共有結合であり、そしてR31は、それが結合する窒素およびR32と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシカルボニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、N−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する;
Ar1は、アリールまたはR10−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR11−置換アリールである;
Qは、−(CH2)q−であり、ここで、qは、2〜6であるか、またはこのアゼチジノンの3位置環炭素と共に以下のスピロ基
【0184】
【化82】
を形成する;
R12は、以下である:
【0185】
【化83】
R13およびR14は、独立して、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−からなる群より選択されるか;またはR12は、隣接するR13と一緒になってか、またはR12は、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成する;
aおよびbは、独立して、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;但し、aが2または3のとき、複数のR13は、同一であっても異なってもよく;また、但し、bが2または3のとき、複数のR14は、同一であっても異なってもよく;そして
R10およびR11は、独立して、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
Ar1はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る;
R19およびR20は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールである;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19である;
R23およびR24は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の基である;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである。
【0186】
Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR11−フェニルであり、特に、(4−R11)−置換フェニルである。R11の好ましい定義は、低級アルコキシ(特に、メトキシ)およびハロゲノ(特に、フルオロ)である。
【0187】
Ar1は、好ましくは、フェニルまたはR10−置換フェニルであり、特に、(4−R10)−置換フェニルである。R10の好ましい定義は、ハロゲノ(特に、フルオロ)である。
【0188】
好ましくは、Qは、低級アルキルまたは上記スピロ基であり、ここで、好ましくは、R13およびR14は、それぞれ、エチレンであり、そしてR12は、
【0189】
【化84】
である。
【0190】
従って、式IXの好ましい化合物では、R1は、上で定義したとおりであり、ここで、残りの変数は、以下の定義を有する:
Ar1は、フェニルまたはR10−置換フェニルであり、ここで、R10は、ハロゲノである;
Ar2は、フェニルまたはR11−フェニルであり、ここで、R11は、C1〜C6アルコキシおよびハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基である;
Qは、低級アルキル(すなわち、C−1〜C−2)であり、Q=C−2が好ましいか、またはQは、このアゼチジノンの3位置環炭素と共に、以下の基を形成する:
【0191】
【化85】
ここで、好ましくは、R13およびR14は、それぞれ、エチレンであり、そしてaおよびbは、それぞれ、1であり、ここで、R12は、
【0192】
【化86】
である;
次式:
【0193】
【化87】
のR1基に好ましい変数は、以下のとおりである:
R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される。
【0194】
次式:
【0195】
【化88】
のR1基に好ましい変数は、以下のとおりである:
R3、R3a、R4およびR4aは、H、(C1〜C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される
R、RaおよびRbは、独立して、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシおよび−W−R30からなる群から選択され、ここで、Wは、−O−C(O)−または−O−C(O)−NR31−であり、R31は、Hであり、そしてR30は、(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、T、T−(C1〜C6)アルキル、またはTまたはT−(C1〜C6)アルキルであり、ここで、Tは、1個または2個のハロゲノまたは(C1〜C6)アルキル基で置換されている。
【0196】
好ましいR30置換基は、以下である:2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−メチルフェニル、2−チエニルメチル、2−メトキシカルボニルエチル、チアゾール−2−イル−メチル、2−フリル、2−メトキシカルボニルブチルおよびフェニル。R、RaおよびRbの好ましい組合せは、以下のとおりである:(1)R、RaおよびRbは、独立して、−OHまたは−O−C(O)−NH−R30であり、特に、ここで、Raは、−OHであり、そしてRおよびRbは、−O−C(O)−NH−R30であり、そしてR30は、上で定義した好ましい置換基から選択されるか、またはRおよびRaは、−OHであり、そしてRbは、−O−C(O)−NH−R30であり、ここで、R30は、2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジクロロフェニルであり;(2)Raは、−OH、ハロゲノ、アジドまたは−C(O)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)−アルコキシであり、Rbは、H、ハロゲノ、アジドまたは(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシであり、そしてRは、−O−C(O)−NH−R30であり、特に、ここで、Raは、−OHであり、Rbは、Hであり、そしてR30は、2−フルオロフェニルである化合物であり;(3)R、RaおよびRbは、独立して、−OHまたは−O−C(O)−NH−R30であり、そしてR30は、(C1〜C6)アルキル、T、または置換したT(これは、1個または2個のハロゲノまたは(C1〜C6)アルキル基で置換されている)であり、特に、ここで、Rは、−OHであり、RaおよびRbは、−O−C(O)−NH−R30であり、そしてR30は、2−フリルである化合物であり;そして(4)R、RaおよびRbは、独立して、−OHまたはハロゲンである。好ましい化合物の追加3種類では、C1’アノマーオキシは、ベータであり、C2’アノマーオキシは、ベータであり、ここで、R基は、アルファである化合物である。
【0197】
R1は、好ましくは、以下から選択され:
【0198】
【化89】
ここで、Acは、アセチルであり、そしてPhは、フェニルである。
【0199】
本発明の有用な化合物の一例には、式Xで表わされるもの、式(X)の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式(X)の化合物または式(X)の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであり:
【0200】
【化90】
ここで、R1は、上記のように定義される。
【0201】
さらに好ましい化合物には、式(XI)で表わされるもの、式(X)の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式(XI)の化合物または式(XI)の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである:
【0202】
【化91】
別の実施形態では、以下を含有する上記組成物、薬学的組成物、治療的組み合わせ、キットおよび処置方法が提供される:(a)第一量の少なくとも1種の血液調整剤;および(b)第二量の少なくとも1種の置換アゼチジノン化合物もしくは少なくとも1種の置換β−ラクタム化合物、または上記少なくとも1種の置換アゼチジノン化合物もしくは上記少なくとも1種の置換β−ラクタム化合物の異性体、または上記少なくとも1種の置換アゼチジノン化合物もしくは上記少なくとも1種の置換β−ラクタム化合物または上記少なくとも1種の置換アゼチジノン化合物もしくは上記少なくとも1種の置換β−ラクタム化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは上記少なくとも1種の置換アゼチジノン化合物もしくは上記少なくとも1種の置換β−ラクタム化合物または上記少なくとも1種の置換アゼチジノン化合物もしくは上記少なくとも1種の置換β−ラクタム化合物の異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグであって、ここで、ここで、上記第一量および上記第二量は、一緒になって、全体で(同時に投与しようと連続して投与しようと)、血管病、糖尿病、肥満を処置もしくは予防するか、または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する。適当な置換アゼチジノン合物または置換β−ラクタム化合物は、式I〜XIで上で述べた化合物のいずれかから選択できる。他の有用な置換アゼチジノン化合物には、N−スルホニル−2−アゼチジノン(例えば、米国特許第4,983,597号で開示されたもの)および4−(2−オキソアゼチジノン−4−イル)フェノキシアルカン酸エチル(例えば、Ramら、Indian J.Chem.Sect.B.29B,12(1990),1134−7ページで開示されたもの)が挙げられ、これらの文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0203】
式I〜XIの化合物は、上述の方法を含めた公知の方法により調製でき、例えば、WO93/02048は、−R1−Q−がアルキレン、アルケニレンまたは中断アルキレン(これは、ヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアルキレンで中断されている)である化合物の調製を記述している;WO94/17038は、Qがスピロ環状基である化合物の調製を記述している;WO95/08532は、−R1−Q−がヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の調製を記述している;PCT/US95/03196は、−R1−Q−が−O−基またはS(O)0〜2−基を介してAr1部分に結合されたヒドロキシ置換アルキレンである化合物を記述している;そして米国特許出願第08/463,619号(これは、1995年6月5日に出願された)は、−R1−Q−が−S(O)0〜2−基を介してアゼチジノン環に結合されたヒドロキシ置換アルキレンである化合物を記述している。
【0204】
これらのステロール吸収阻害剤の1日用量は、約0.1〜約1000mg/日、好ましくは、約0.25〜約50mg/日、そしてさらに好ましくは、約10mg/日の範囲であり得、これらは、単一用量か2〜4回に分割した用量で与えられる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【0205】
上記化合物の薬学的に受容可能な塩を投与するには、上で示した重量は、この塩から誘導される治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量を意味する。
【0206】
本発明の1実施形態では、これらの組成物または処置併用は、さらに、1種またはそれ以上の薬物または治療剤または薬剤(例えば、以下で述べるコレステロール生合成阻害剤および/または脂質低下剤)を含有できる。
【0207】
他の実施形態では、この組成物または処置は、さらに、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と同時投与されるか組み合わされる1種またはそれ以上のコレステロール生合成阻害剤を含有できる。
【0208】
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で使用されるコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例には、HMG CoA還元酵素の競合阻害剤、コレステロール生合成における律速段階、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびそれらの混合物が挙げられる。適当なHMG CoA還元酵素阻害剤の非限定的な例には、スタチン類(例えば、ロバスタチン(例えば、Merck & Co.から入手できるMEVA−COR(登録商標))、プラバスタチン(例えば、Bristol Meyers Squibbから入手できるPRAVACHOL(登録商標))、フルバスタチン、シンバスタチン(例えば、Merck & Co.から入手できるZOCOR(登録商標))、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、リバスタチン(ナトリウム7−(4−フルオロフェニル)−2,6−ジイソプロピル−5−メトキシメチルピリジン−3−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプタノエートCl−981およびピタバスタチン(例えば、Negma Kowa of JapanのNK−104));HMG CoA合成酵素阻害剤(例えば、L−659,699((E,E)−11−[3’R−(ヒドロキシ−メチル)−4’−オキソ−2’R−オキセタニル]−3,5,7R−トリメチル−2,4−ウンデカジエノン酸);スクアレン合成阻害剤(例えば、スクアレスタチン1);およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤(例えば、NB−598((E)−N−エチル−N−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−インイル)−3−[(3,3’−ビチオフェン−5−イル)メトキシ]ベンゼン−メタンアミン塩酸塩)および他のステロール生合成阻害剤(例えば、DMP−565)が挙げられる。好ましいHMG CoA還元酵素阻害剤には、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。最も好ましいHMG CoA還元酵素阻害剤は、シンバスタチンである。
【0209】
一般に、コレステロール生合成阻害剤の全1日投薬量は、単一用量か2〜3回に分割した用量で、約0.1〜約160mg/日、好ましくは、約0.2〜約80mg/日の範囲であり得る。
【0210】
他の好ましい実施形態では、この組成物または処置は、1種またはそれ以上の血液調整剤または1種またはそれ以上のステロール生合成阻害剤と組み合わせて、式(II)の化合物を含有する。好ましくは、このコレステロール生合成阻害剤は、1種またはそれ以上のHMG CoA還元酵素阻害剤(例えば、ロバスタチン、プラバスタチンおよび/またはシンバスタチン)を含有する。
【0211】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、ニコチン酸(ナイアシン)および/またはその誘導体を含有でき、これらは、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【0212】
本明細書中で使用する「ニコチン酸誘導体」とは、ピリジン−3−カルボキシレート構造またはピラジン−2−カルボキシレート構造を含む化合物を意味し、これらには、利用できる場合、酸形状、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体が挙げられる。ニコチン酸誘導体の例には、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス(5−メチルピラジン−2−カルボン酸4−オキシド)が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、VLDLおよびその代謝物であるLDLの肝臓での産生を阻害し、HDLおよびapo A−1レベルを高める。適当なニコチン酸生成物の一例には、NIASPAN(登録商標)(ナイアシン伸長放出錠剤)があり、これらは、Kosから入手できる。
【0213】
一般に、ニコチン酸またはその誘導体の全1日投薬量は、単一用量か分割した用量で、約500〜約10,000mg/日、好ましくは、約1000〜約8000mg/日、さらに好ましくは、約3000〜約6000mg/日の範囲であり得る。
【0214】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、1種またはそれ以上のAcylCoA:Cholesterol O−アシルトランスフェラーゼ(「ACAT」)阻害剤を含有でき、これは、LDLおよびHDLのレベルを低くでき、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。ACATは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化に関与している酵素であり、VLDL(これは、コレステロールエステル化の生成物である)の合成、およびapo B−100含有リポタンパク質の過剰産生を減らし得る。
【0215】
有用なACAT阻害剤の非限定的な例には、アバシミベ([[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]アセチル]スルファミン酸、2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニルエステル;これは、正式には、CL−1011として知られている)、HL−004、レシミビベ(DuP−128)およびCL−277082(N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[[4−(2,2−ジメチルプロピル)フェニル]メチル]−N−ヘプチル尿素)が挙げられる。P.Changら、「Current,New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis」、Druas 2000 Ju1;60(1);55〜93(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照。
【0216】
別の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、プロブコールまたはその誘導体(例えば、米国特許第6,121,319号および第6,147,250号で開示されたAGI−1067および他の誘導体)を含有でき、これらは、LDLおよびHDLのレベルを低くでき、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【0217】
一般に、プロブコールまたはその誘導体の全1日投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、約10〜約2000mg/日、好ましくは、約500〜約1500mg/日の範囲であり得る。
【0218】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、低密度リポタンパク質(LDL)レセプター活性化剤を含有でき、これらは、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。適当なLDLレセプター活性化剤の非限定的な例には、HOE−402、すなわち、LDLレセプター活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が挙げられる。M.Huettingerら、「Hypolipidemic activity of HOE−402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway」、Arterioscler.Thromb.1993;13:1005−12を参照。
【0219】
一般に、LDLレセプター活性化剤の全1日投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、約1〜約1000mg/日の範囲であり得る。
【0220】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、魚油(これは、Omega 3脂肪酸(3−PUFA)を含有する)を含有でき、これらは、VLDLおよびトリグリセリドのレベルを低くでき、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、魚油またはOmega 3脂肪酸の全1日投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、約1〜約30グラム/日の範囲であり得る。
【0221】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、水溶性天然繊維(例えば、サイリウム、グアール、オート麦およびペクチン)を含有でき、これらは、コレステロールのレベルを低くでき、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、水溶性天然繊維の全1日投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、約0.1〜約10グラム/日の範囲であり得る。
【0222】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、植物ステロール、植物スタノールおよび/または植物スタノール脂肪酸エステル(例えば、BENECOL(登録商標)マーガリンで使用されるシトスタノール)を含有でき、これらは、コレステロールのレベルを低くでき、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび/または植物スタノール脂肪酸エステルの全1日投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、約0.5〜約20グラム/日の範囲であり得る。
【0223】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、酸化防止剤(例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレン)またはビタミン(例えば、ビタミンB6またはビタミンB12)を含有でき、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、酸化防止剤またはビタミンの全1日投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、約0.05〜約10グラム/日の範囲であり得る。
【0224】
他の代替実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせ(therapeutic combination)または方法は、さらに、1つ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤(アニオン交換樹脂に不溶)を含有でき、これらは、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【0225】
胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸で胆汁酸に結合して、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、そしてステロイドの糞便排出を増加させる。胆汁酸金属イオン封鎖剤を使用することは、それらが非全身様式で作用するので、望ましい。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、肝臓内のコレステロールを低くでき、apo B/E(LDL)レセプター(これは、血漿に由来のLDLに結合して、血液中のコレステロールレベルをさらに減らす)の合成を促進できる。
【0226】
適当な胆汁酸金属イオン封鎖剤の非限定的な例には、以下が挙げられる:コレスチラミン(胆汁酸に結合できる四級アンモニウムカチオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体)(例えば、QUESTRAN(登録商標)またはQUESTRAN LIGHT(登録商標)コレスチラミン−これらは、Bristol−Myers Squibbから入手できる)、コレスチポール(ジエチレントリアミンと1−クロロ−2,3−エポキシプロパンとの共重合体)(例えば、COLESTID(登録商標)錠剤−これらは、Pharmaciaから入手できる)、塩酸コレセベラム(例えば、WelChol(登録商標)錠剤(エピクロルヒドリンで架橋し1−ブロモデカンおよび(6−ブロモヘキシル)−トリメチルアンモニウムブロマイドでアルキル化したポリ(アリルアミン塩酸塩)−これらは、Sankyoから入手できる)、水溶性誘導体(例えば、3,3−イオエン、N−(シクロアルキル)アルキルアミンおよびポリグルサム)、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物。他の有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、PCT特許出願第WO97/11345号および第WO98/57652号、および米国特許第3,692,895号および第5,703,188号で開示されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。適当な無機コレステロール金属イオン封鎖剤には、サリチル酸ビスマス+モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
【0227】
一般に、胆汁酸金属イオン封鎖剤の全1日投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、約1〜約50グラム/日、好ましくは、約2〜約16グラム/日の範囲であり得る。
【0228】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ(PPAR)用の少なくとも1種(1種またはそれ以上)の活性化剤をさらに含有できる組成物または治療的組み合わせもまた、本発明において有用である。これらの活性化剤は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター用のアゴニストとして、作用する。PPARの3種の亜型が同定されており、これらは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタアルファ(PPARα)、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタガンマ(PPARγ)およびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタデルタ(PPARδ)と命名されている。PPARδはまた、文献では、PPARβおよびNUC1とも呼ばれており、これらの名称の各々は、同じレセプターを意味することに留意すべきである。
【0229】
PPARαは、脂質の代謝を調節する。PPARαは、フィブラートおよび多数の中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸により活性化され、それは、脂肪酸のβ−酸化の刺激に関与している。PPARγレセプター亜型は、脂肪細胞の分化のプログラムを活性化することに関与しており、肝臓でのペルオキシソームの増殖を刺激することには関与していない。PPARδは、ヒトにおいて、高密度リポタンパク質(HDL)のレベルを高めるのに有用であることが確認されている。例えば、WO97/28149を参照。
【0230】
PPARα活性化剤化合物は、とりわけ、トリグリセリドを少なくし、LDLレベルを適度に低くし、そしてHDLレベルを高くするのに有用である。PPARα活性化剤の有用な例には、フィブラートが挙げられる。
【0231】
適当なフィブリン酸(fibric acid)誘導体(「フィブラート」)の非限定的な例には、クロフィブラート(例えば、2−(p−クロロフェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチル、例えば、ATROMID−S(登録商標)カプセル(これは、Wyeth−Ayerstから市販されている));ゲムフィブロジル(例えば、5−(2,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルペンタン酸、例えば、LOPID(登録商標)錠剤(これは、Parke Davisから市販されている));シプロフィブラート(C.A.S.Registry No.52214−84−3、米国特許第3,948,973号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照);ベザフィブラート(C.A.S.Registry No.41859−67−0、米国特許第3,781,328号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照);クリノフィブラート(C.A.S.Registry No.30299−08−2、米国特許第3,716,583号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照);ビニフィブラート(C.A.S.Registry No.69047−39−8、BE 884722(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照);リフィブロール(lifibrol)(C.A.S.Registry No.96609−16−4);フェノフィブラート(例えば、TRICOR(登録商標));微粉フェノフィブラート(2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチル−プロパン酸、1−メチルエチルエステル(これは、Abbott Laboratoriesから市販されている)またはLIPANTHYL(登録商標)微粉フェノフィブラート(これは、Labortoire Founier,Franceから市販されている))およびそれらの混合物が挙げられる。これらの化合物は、種々の形態で使用でき、これには、酸形態、塩形態、ラセミ化合物、鏡像異性体、双性イオンおよび互変異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0232】
本発明を実施する際に有用なPPARα活性化剤の他の例には、米国特許第6,028,109号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された適当なフルオロフェニル化合物;WO 00/75103(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定の置換フェニルプロピオン酸化合物;およびWO 98/43081(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPARα活性化剤化合物が挙げられる。
【0233】
適当なPPARγ活性化剤の非限定的な例には、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの誘導体、例えば、トログリタゾン(例えば、REZULIN(登録商標)トログリタゾン(−5−[[4−[3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン)(これは、Parke Davisから市販されている);ロジグリタゾン、例えば、AVANDIA(登録商標)ロジグリタゾンマレエート(−5−[[4−[2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン、(Z)−2−ブテンジオエート)(1:1)(これは、SmithKline Beechamから市販されている)およびピオグリタゾン(例えば、ACTOSTMピオグリタゾン塩酸塩(5−[[4−[2−(5−エチル−2−ピリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]−2,4−]チアゾリジンジオン一塩酸塩)(これは、タケダ薬品から市販されている)が挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオンには、WO98/05331(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびBRL 49653;WO00/76488(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPARγ活性化剤化合物;および米国特許第5,994,554号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPARγ活性化剤化合物が挙げられる。
【0234】
他の有用なPPARγ活性化剤化合物には、米国特許第5,859,051号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定のアセチルフェノール;WO99/20275(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定のキノリンフェニル化合物;WO99/38845(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたアリール化合物;WO00/63161で開示された特定の1,4−二置換フェニル化合物;WO01/00579(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定のアリール化合物;WO01/12612およびWO01/12187(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された安息香酸化合物;およびWO97/31907(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された置換4−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸(phenylalconic acid)化合物が挙げられる。
【0235】
PPARδ化合物は、とりわけ、トリグリセリドレベルを低くするかまたはHDLレベルを上げるのに有用である。PPARδ活性化剤の非限定的な例には、適当なチアゾールおよびオキサゾール誘導体(例えば、WO01/00603(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたC.A.S.Registry No.317318−32−4);WO97/28149(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定のフルオロ、クロロまたはチオフェノキシフェニル酢酸;米国特許第5,093,365号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された適当なβ−酸化不可能な脂肪酸アナログ;WO99/04815(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPARδ化合物が挙げられる。
【0236】
さらに、PPARα、PPARγおよびPPARδの種々の組合せを活性化する複数の官能性を有する化合物もまた、本発明を実施する際に、有用である。非限定的な例には、米国特許第6,248,781号;WO00/23416;WO00/23415;WO00/23425;WO00/23445;WO00/23451;およびWO00/63153(それらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された特定の置換アリール化合物が挙げられ、これらは、有用なPPARαおよび/またはPPARγ活性化剤化合物として、記述されている。有用なPPARαおよび/またはPPARγ活性化剤化合物の他の非限定的な例には、WO97/25042(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された活性化剤化合物;WO00/63190(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された活性化剤化合物;WO01/21181(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)に開示される活性化剤化合物;WO01/16120(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたビアリール−オキサ(チア)ゾール化合物;WO00/63196およびWO00/63209(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された化合物;米国特許第6,008,237号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された置換5−アリール−2,4−チアゾリジンジオン化合物;WO00/78312およびWO00/78313G(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたアリールチアゾリジンジオンおよびアリールオキサゾリジンジオン化合物;WO98/05331(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたGW2331または(2−(4−[ジフルオロフェニル]−1−ヘプチルウレイド)エチル]フェノキシ)−2−メチル酪酸化合物);米国特許第6,166,049号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたアリール化合物;WO01/17994(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたオキサゾール化合物;ならびにWO01/25225およびWO01/25226(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたジチオラン化合物が挙げられる。
【0237】
他の有用なPPAR活性化剤化合物には、WO01/14349、WO01/14350およびWO/01/04351(それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された置換ベンジルチアゾリジン−2,4−ジオン化合物;WO00/50392(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたメルカプトカルボン酸化合物;WO00/53563(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたアスコフラノン化合物;WO99/46232(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたカルボン酸化合物;WO99/12534(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された化合物;WO99/15520(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたベンゼン化合物;WO01/21578(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたo−アニスアミド化合物;およびWO01/40192(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されたPPAR活性化剤化合物が挙げられる。
【0238】
これらのペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤は、例えば、好ましくは、約50〜約3000mg/日、さらに好ましくは、約50〜約2000mg/日の範囲の1日用量で、特定の状態を治療する治療有効量で投与され、これらは、単一用量か2〜4回に分割した用量で与えられる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【0239】
代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、1種またはそれ以上の回腸胆汁酸輸送(「IBAT」)阻害剤(または先端(apical)ナトリウム共依存性胆汁酸輸送(「ASBT」)阻害剤)を含有でき、これらは、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。このIBAT阻害剤は、胆汁酸の輸送を阻止して、LDLコレステロールレベルを低くできる。適当なIBAT阻害剤の非限定的な例には、ベンゾチエピン、例えば、PCT特許出願WO00/38727(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されているような、2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾチエピン1,1−ジオキシド構造を含む治療用化合物が挙げられる。
【0240】
一般に、IBAT阻害剤の全1日投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、約0.01〜約1000mg/日、好ましくは、約0.1〜約50mg/日の範囲であり得る。
【0241】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、1種またはそれ以上のCholesteryl Ester Transfer Protein(「CETP」)阻害剤を含有でき、これらは、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。CETPは、VLDL内のHDLおよびトリグリセリドを運ぶコレステリルエステルの交換または移動に関与している。
【0242】
適当なCETP阻害剤の非限定的な例は、PCT特許出願第WO00/38721号および米国特許第6,147,090号で開示されており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。膵臓コレステリルエステル加水分解酵素(pCEH)阻害剤(例えば、WAY−121898)もまた、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与され得る。
【0243】
一般に、CETP阻害剤の全1日投薬量は、単一用量か分割した用量で、約0.01〜約1000mg/日、好ましくは、約0.5〜約20mg/体重1kg/日の範囲であり得る。
【0244】
また、本発明では、ホルモン置換剤および組成物をさらに含有する組成物または治療的組み合わせも有用である。本発明のホルモン置換療法に有用なホルモン剤および組成物には、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、それらの薬学的に受容可能な塩およびそれらの誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組合せもまた、有用である。
【0245】
アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せの投薬量は、望ましくは、約1mg〜約4mgのアンドロゲンおよび約1mg〜約3mgのエストロゲンで、変わる。例には、アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せ(例えば、エステル化エストロゲン(エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム)およびメチルテストステロン(17−ヒドロキシ−17−メチル−,(17B)−アンドロスト−4−エン−3−オン)の組合せ;これは、Estratestの商品名で、Solvay Pharmaceuticals,Inc.,Marietta,GAから入手できる)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0246】
エストロゲンおよびエストロゲン組合せは、約0.01mgから8mgまで、望ましくは、約0.3mg〜約3.0mgの投薬量で、変わり得る。有用なエストロゲンおよびエストロゲン組合せには、以下が挙げられる:
(a)9種のエストロゲン物質のブレンドであって、このブレンドは、エストロン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリウム、17α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、17α−エストラジオール硫酸ナトリウム、17β−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、17α−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、17β−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、エキレニン硫酸ナトリウムおよび17β−エストラジオール硫酸ナトリウム(これらは、Cenestinの商品名で、Duramed Pharmaceuticals,Inc.,Cincinnati,OHから入手できる)を含む;
(b)エチニルエストラジオール(19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−3,17−ジオール)(これは、Estinylの商品名で、Schering Plough Corporation,Kenilworth,NJから入手できる);
(c)エステル化エストロゲン組合せ(例えば、エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム)(これらは、Estratabの商品名でSolvayから入手でき、また、Menestの商品名で、Monarch Pharmaceuticals,Bristol,TNから入手できる);
(d)エストロピペート(ピペラジンエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン,3−(スルホオキシ)−エストロン硫酸)(これは、Ogenの商品名で、Pharmacia & Upjohn,Peapack,NJから入手でき、そして、Ortho−Estの商品名で、Women First Health Care,Inc.,San Diego,CAから入手できる);および
(e)共役エストロゲン(17α−ジヒドロエキリン、17α−エストラジオールおよび17β−ジヒドロエキリン)(これは、Premarinの商品名で、Wyeth−Ayerst Pharmaceuticals,Philadelphia,PAから入手できる)。
【0247】
プロゲスチンおよびエストロゲンはまた、種々の投薬量(一般に、約0.05〜約2.0mgのプロゲスチンおよび約0.001mg〜約2mgのエストロゲン、望ましくは、約0.1〜約1mgのプロゲスチンおよび約0.01mg〜約0.5mgのエストロゲン)で投与され得る。投薬量およびレジメンを変え得るプロゲスチンおよびエストロゲンの組合せの例には、以下が挙げられる:
(a)エストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール半水和物)およびノルエチンドロン(17β−アセトキシ−19−ノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−3−オン)の組合せ(これは、Activellaの商品名で、Pharmacia & Upjohn,Peapack,NJから入手できる);
(b)レベノルゲストレル(d(−)−13β−エチル−17α−エチニル−17β−ヒドロキシゴン−4−エン−3−オン)およびエチニルエストラジオールの組合せ(これは、Alesseの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手でき、そして、LevoraおよびTrivoraの商品名で、Watson Laboratories,Inc.,Corona,CAから入手でき、そして、Nordetteの商品名で、Monarch Pharmaceuticalsから入手でき、そして、Triphasilの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手できる);
(c)エチノジオールジアセテート(19−ノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−3β,17−ジオールジアセテート)およびエチニルエストラジオールの組合せ(これは、Demulenの商品名で、G.D.Searle & Co.,Chicago,ILから入手でき、そして、Zoviaの商品名で、Watsonから入手できる);
(d)デソゲストレル(13−エチル−11−メチレン−18,19−ジノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−17−オール)およびエチニルエストラジオールの組合せ(これは、DesogenおよびMircetteの商品名で、Organonから入手でき、そして、Ortho−Ceptの商品名で、Ortho−McNeil Pharmaceutical,Raritan,NJから入手できる);
(e)ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの組合せ(これは、Estrostepおよびfemhrtの商品名で、Parke−Davis,Morris Plains,NJから入手でき、そして、Microgestin、NeconおよびTri−Norinylの商品名で、Watsonから入手でき、そして、ModiconおよびOrtho−Novumの商品名で、Ortho−McNeilから入手でき、そしてOvconの商品名で、Warner Chilcott Laboratories,Rockaway,NJから入手できる);
(f)ノルゲストレル((±)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノル−17α−プレグ−4−エン−20−イン−3−オン)およびエチニルエストラジオールの組合せ(これは、OvralおよびLo/Ovralの商品名で、Wyeth Ayerstから入手でき、そして、OgestrelおよびLow−Ogestrelの商品名で、Watsonから入手できる);
(g)ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびメストラノール(3−メトキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−17−オール)の組合せ(これは、BreviconおよびNorinylの商品名で、Watsonから入手できる);
(h)17β−エストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール)および微粉ノルゲスチメート(17α−17−(アセチルオキシル)−13−エチル−18,19−ジノルプレグナ−4−エン−20−イン−3−オン−3−オキシム)の組合せ(これは、Ortho−Prefestの商品名で、Ortho−McNeilから入手できる);
(i)ノルゲスチメート(18,19−ジノル−17−プレグノ−4−エン−20−イン−3−オン,17−(アセチルオキシ)−13−エチル−,オキシム,(17(α)−(+)−)およびエチニルエストラジオールの組合せ(これは、Ortho CyclenおよびOrtho Tri−Cyclenの商品名で、Ortho−McNeilから入手できる);および
(j)共役エストロゲン(エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム)およびメドロキシプロゲステロンアセテート(20−ジオン、17−(アセチルオキシ)−6−メチル−,(6(α))−プレグノ−4−エン−3)の組合せ(これは、PremphaseおよびPremproの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手できる)。
【0248】
一般に、プロゲスチンの投薬量は、もし、微粉プロゲステロンを投与するなら、約0.05mg〜約10mgまたは約200mgまでで変わり得る。プロゲスチンの例には、ノルエチンドロン(これは、Aygestinの商品名で、ESI Lederle,Inc.,Philadelphia,PAから入手でき、そして、Micronorの商品名で、Ortho−McNeilから入手でき、そして、Nor−QDの商品名で、Watsonから入手できる);ノルゲストレル(これは、Ovretteの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手できる);微粉プロゲステロン(プレグノ−4−エン−3,20−ジオン)(これは、Prometriumの商品名で、Solvayから入手できる);およびメドロキシプロゲステロンアセテート(これは、Proveraの商品名で、Pharmacia & Upjohnから入手できる)が挙げられる。
【0249】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、さらに、1種またはそれ以上の肥満抑制薬を含有できる。有用な肥満抑制薬には、エネルギー摂取を少なくするか食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適当な肥満抑制薬には、ノルアドレナリン作動薬(例えば、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フェンダミン酒石酸塩、メタンフェタミン、フェンジメトラジン酒石酸塩);セロトニン作動薬(例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デクフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキセチン);発熱性薬(例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択性β3−アドレナリン作動性アゴニスト);α−遮断薬;カイナイトまたはAMPAレセプターアンタゴニスト;レプチン脂肪分解刺激レセプター;ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤;マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物;線維芽細胞増殖因子−10ポリペプチド;モノアミン酸化酵素阻害剤(例えば、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサジン、エスプロン、ベフオール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミドおよびカロキサゾン);脂質の代謝を増大する化合物(例えば、エポジアミン化合物);およびリパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット)が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、上記肥満抑制薬の全投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、1〜3,000mg/日、望ましくは、約1〜約1,000mg/日、さらに望ましくは、約1〜約200mg/日の範囲であり得る。
【0250】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、さらに、上述の置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタム(例えば、上記の化合物I〜XI)および血液調整剤とは化学的もしくは構造的に異なる、1種またはそれ以上の心血管剤を含有でき、例えば、それらは、下記のステロール吸収阻害剤とは異なる1個またはそれ以上の原子を含有し、異なる原子配または異なる数の1種またはそれ以上の原子を有する。有用な心血管剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:カルシウムチャンネル遮断薬(例えば、マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルフォスジル、塩酸ベラパミル、フォステジル);アドレナリン作動薬(塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフォゾシン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デクスプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸トリプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール);アドレナリン刺激薬;アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、塩酸デラプリル、フェシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラート、テプロチド、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ゼフェノプリルカルシウム、ぺリンドブリルエルブミン);抗高血圧薬(アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、ドキサゾジンメシレート、フォシノプリルナトリウム、塩酸グアンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール);アンジオテンシンIIレセプターアンタゴニスト(カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン);抗アンギナ薬(ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパゼド、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、塩酸ベラパミル);冠血管拡張薬(フォステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナール、クロニトレート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリスリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル);利尿薬(ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組合せ生成物およびヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組合せ生成物)。
【0251】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、さらに、ヒトの血液グルコースレベルを下げるために、1種またはそれ以上の抗糖尿病薬を含有できる。有用な抗糖尿病薬には、エネルギー摂取を減らすかもしくは食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適当な抗糖尿病薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、トラザミドおよびトルブタミド)、メグリチニド(例えば、レパグリニドおよびナテグリニド)、ビグアニド(例えば、メトフォルミンおよびブホルミン)、チアゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、エングリタゾン、およびダルグリタゾン)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール、カミグリボースおよびボグリボース)、ある種のペプチド(例えば、アムリンチド、プラムリンチド、エキセンジンおよびGLP−1アゴニストペプチド)、およびそれらを腸内送達するための経口投与可能なインシュリンまたはインシュリン組成物。一般に、上記抗糖尿病薬の全投薬量は、単一用量か2〜4回に分割した用量で、0.1〜1,000mg/日の範囲であり得る。
【0252】
上記ステロール吸収阻害剤を有する本発明の組成物および治療的組み合わせはまた、血管炎症を治療または予防するかまたはこのような治療が必要な哺乳動物でのc−反応性タンパク質レベルを低下させるのに有用である。血管炎症とは、動脈の損傷およびそれに対する身体の応答を指す。例えば、コレステリルエステルは、アテローム硬化症性損傷の主要な構成要素である(これは、血管炎症および血漿c−反応性タンパク質レベルの増加を引き起こす)。コレステリルエステル形成の阻害および血清コレステロールの減少は、アテローム硬化症性損傷の進行を阻止でき、それにより、血管炎症を治療または予防する。さらに、これらのステロール吸収阻害剤は、哺乳動物でのc−反応性タンパク質血液レベルを、約3.4mg/dL未満、望ましくは、1.0mg/dL未満、さらに望ましくは、0.4mg/dL未満まで低下または抑制する際に有用である。
【0253】
本発明のこれらおよび他の実施形態の組成物および治療的組み合わせでは、上記薬理剤または治療剤の任意の混合物が使用できる。
【0254】
本発明の組成物および治療的組み合わせは、血管状態を治療する治療有効量で、このような治療が必要な哺乳動物に投与できる。これらの組成物および治療は、それらの化合物と体内の作用部位(例えば、哺乳動物の血漿、肝臓または小腸)との接触を生じる任意の適当な手段により、投与できる。
【0255】
上記種々の組成物および治療的組み合わせの1日投薬量は、望ましいように、単一用量または複数のサブ用量(subdose)で、患者に投与できる。サブ用量は、例えば、1日あたり、2〜6回で投与できる。持続放出投薬量が使用できる。この血液調整剤およびステロール吸収阻害剤が別々の投薬量で投与される場合、1日あたり与えられる各成分の用量の数は、必ずしも同一ではないかもしれず、例えば、1つの成分は、より高い活性持続時間を有し得、従って、それ程頻繁には投与する必要はない。
【0256】
本発明の薬学的処置組成物および治療的組み合わせは、さらに、1種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア、1種またはそれ以上の賦形剤および/あるいは1種またはそれ以上の添加剤を含有できる。薬学的に受容可能なキャリアの非限定的な例には、固体および/または液体(例えば、エタノール、グリセロール、水など)が挙げられる。この治療組成物中のキャリアの量は、この治療組成物または治療的組み合わせの全重量の約5〜約99重量%の範囲であり得る。適当な薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤の非限定的な例には、非毒性の適合性充填剤、結合剤(例えば、デンプン)、崩壊剤、緩衝液、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、矯味矯臭剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。賦形剤または添加剤の量は、この治療組成物または治療的組み合わせの全重量の約0.1〜約90重量%の範囲であり得る。当業者は、キャリア、賦形剤および添加剤(もし存在するなら)の量を変えることができることを理解している。
【0257】
本発明の治療組成物は、任意の従来の投薬形状(好ましくは、経口投薬形状(例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシュ剤、懸濁液または溶液))で投与できる。これらの処方および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能でりかつ従来の技術を使用して、調製できる。投薬処方のいくつかの調製例は、以下で提供される。
【0258】
以下の処方は、本発明の投薬形状のいくつかを例示している。各処方では、用語「活性化合物I」は、本明細書中の上で記述したステロール吸収阻害剤を表わし、そして、用語「活性化合物II」とは、本明細書中の上で記述した血液調整剤を表わす。
【0259】
(実施例)
(錠剤)
番号 成分 mg/錠剤
1 活性化合物I 10
2 ラクトース1水和物NF 55
3 微晶質セルロースNF 20
4 ポビドン(K29−32)USP 4
5 クロスカルメロースナトリウムNF 8
6 ラウリル硫酸ナトリウム 2
7 ステアリン酸マグネシウムNF 1
全量 100
本発明では、上記錠剤は、錠剤、カプセル剤などと共に投与でき、1投薬量の活性化合物II(例えば、上記の血液調整剤)を含有する。
【0260】
(製造方法)
適当なミキサー中にて、品目No.4を精製水と混合して、結合剤溶液を形成する。流動床プロセッサにて、この結合剤溶液、次いで水を、品目1、2、6および品目5の一部に噴霧して、それらの成分を顆粒化する。流動化を継続して、その湿った顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒を篩いにかけ、品目No.3および品目No.5の残りとブレンドする。品目No.7を加えて混合する。この混合物を、適当な錠剤機にて、適当な大きさおよび重量まで圧縮する。
【0261】
別々の錠剤またはカプセル剤で同時投与するために、ステロール吸収阻害剤(例えば、上述のもの)を含有する代表的な処方は、当該技術分野で周知であり、そして、血液調整剤(例えば、上述のもの)を含有する代表的な処方は、当該技術分野で周知である。これらの2種の活性成分を単一組成物として投与する場合、ステロール吸収阻害剤の上で開示した投薬形状は、当業者の知見を使用して、容易に改変され得る。
【0262】
本発明は、脈管状態を治療することに関するか、または活性成分(ここで、その活性成分は、別々に投与され得る)の組合せで処理することにより、血漿ステロール(特に、コレステロール)の濃度またはレベルを低くすることまたは血液の特性(例えば、粘性)を制御することに関するので、本発明はまた、別々の薬学的組成物をキット形状で組み合わせることに関する。すなわち、2個の別々のユニット(上記のように、少なくとも1種の血液調整剤を含有する薬学的組成物および少なくとも1種のステロール吸収阻害剤を含有する別の薬学的組成物)を組み合わせたキットが考慮される。このキットは、好ましくは、別々の成分を投与するための使用説明書を含有する。このキット形状は、これらの別々の成分を異なる投薬形状(例えば、経口および非経口)で投与しなければならないとき、または異なる投薬間隔で投与するとき、特に有利である。
【0263】
本発明の治療組成物および治療的組み合わせは、哺乳動物におけるコレステロールの腸管吸収を阻害でき、そして、脈管状態(例えば、脈管炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症(sitosterolemia))、発作、脈管状態を治療および/または予防するのに有用であり、そして哺乳動物(特に、ヒト)での血漿コレステロールレベルを低くするために、有用であり得る。
【0264】
本発明の別の実施形態では、本発明の組成物および治療的組み合わせは、ステロールの吸収を阻害できるか、または以下からなる群から選択される少なくとも1種のステロールの血漿濃度を低くできる:フィトステロール(例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール(avenosterol))、5α−ステロール(例えば、コレスタノール、5α−カンペステロール、5α−シトステロール)、コレステロールおよびそれらの混合物。その血漿濃度は、このような治療が必要な哺乳動物に、上記少なくとも1種の血液調整剤および少なくとも1種のステロール吸収阻害剤を含有する少なくとも1種の治療組成物または治療的組み合わせの有効量を投与することにより、低下できる。このステロールの血漿濃度の低下は、約1〜約70%、好ましくは、約10〜約50%の範囲であり得る。血清全血中コレステロールおよび全LDLコレステロールを測定する方法は、当業者に周知であり、例えば、PCT WO99/38498の11ページ(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示された方法が挙げられる。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法は、H.Gyllingら、「Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population」、J.Lipid Res.40:593〜600(1999)(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で開示されている。
【0265】
本発明は、以下の実施例で図示しているが、これらは、本発明をそれらの詳細に限定するとは見なされるべきではない。他に指示がなければ、以下の実施例および本明細書の全体にわたる全ての部およびパーセントは、重量基準である。
【0266】
(実施例)
(式(II)の化合物の調製)
工程1):(S)−4−フェニル−2−オキサゾリジノン(41g、0.25mol)のCH2Cl2(200ml)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(2.5g、0.02mol)およびトリエチルアミン(84.7ml、0.61mol)を加え、その反応混合物を0℃まで冷却した。CH2Cl2(375ml)の溶液として、1時間にわたって、メチル−4−(クロロホルミル)ブチレート(50g、0.3mol)を滴下して加え、その反応物を、22℃まで温めた。17時間後、水およびH2SO4(2N、100ml)を加え、層分離し、その有機層を、NaOH(10%)、NaCl(飽和)および水で順次洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して、半晶質生成物を得た。
【0267】
工程2):TiCl4(18.2ml、0.165mol)のCH2Cl2(600ml)溶液に、0℃で、チタンイソプロポキシド(16.5ml、0.055mol)を加えた。15分後、CH2Cl2(100ml)の溶液として、工程1の生成物(49.0g、0.17mol)を加えた。5分後、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(65.2ml、0.37mol)を加え、その反応混合物を、0℃で、1時間攪拌し、この反応混合物を−20℃まで冷却し、そして固形物として、4−ベンジルオキシベンジリジン(4−フルオロ)アニリン(114.3g、0.37mol)を加えた。この反応混合物を、−20℃で、4時間にわたって、激しく攪拌し、次いで、15分間にわたって、CH2Cl2の溶液として、酢酸を滴下して加え、その反応混合物を、0℃まで温め、そしてH2SO4(2N)を加えた。この反応混合物を、さらに1時間攪拌し、層分離し、水で洗浄し、分離し、その有機層を乾燥した。その粗生成物をエタノール/水から結晶化して、純粋な中間体を得た。
【0268】
工程3):工程2の生成物(8.9g、14.9mmol)のトルエン(100ml)溶液に、50℃で、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)(7.50ml、30.3mmol)を加えた。0.5時間後、固形TBAF(0.39g、1.5mmol)を加え、その反応混合物を、50℃で、さらに3時間攪拌した。この反応混合物を22℃まで冷却し、CH3OH(10ml)を加えた。この反応混合物を、HCl(1N)、NaHCO3(1N)およびNaCl(飽和)で洗浄し、その有機層をMgSO4で乾燥した。
【0269】
工程4):工程3の生成物(0.94g、2.2mmol)のCH3OH(3ml)溶液に、水(1ml)およびLiOH・H2O(102mg、2.4mmole)を加えた。その反応混合物を、22℃で、1時間攪拌し、次いで、追加LiOH・H2O(54mg、1.3mmole)を加えた。全体で2時間後、HCl(1N)およびEtOAcを添加し、層分離し、その有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた生成物(0.91g、2.2mmol)のCH2Cl2溶液に、22℃で、ClCOCOCl(0.29ml、3.3mmol)を加え、その混合物を、16時間攪拌した。その溶媒は、減圧下で除去した。
【0270】
工程5):臭化4−フルオロフェニルマグネシウム(THF中で1M、4.4ml、4.4mmol)およびZnCl2(0.6g、4.4mmol)から調製した塩化4−フルオロフェニル亜鉛(4.4mmol)の効率的に攪拌した懸濁液に、4℃で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.25g、0.21mmol)を添加し、続いて、THF(2ml)の溶液として、工程4の生成物(0.94g、2.2mmol)を加えた。その反応物を、0℃で、1時間攪拌し、次いで、22℃で、0.5時間攪拌した。HCl(1N、5ml)を加え、その混合物をEtOAcで抽出した。その有機層を油状になるまで濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、1−(4−フルオロフェニル)−4(S)−(4−ヒドロキシフェニル)−3(R)−(3−オキソ−3−フェニルプロピル)−2−アゼチジノンを得た:C24H19F2NO3に対するHRMS計算値=408.1429、実測値408.1411。
【0271】
工程6):THF(3ml)中の工程5の生成物(0.95g、1.91mmol)に、(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ−[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール(120mg、0.43mmol)を加え、この混合物を、−20℃まで冷却した、5分後、0.5時間にわたって、ホウ化水素−硫化ジメチル錯体(THF中で2M、0.85ml、1.7mmol)を滴下して加えた。全体で1.5時間後、CH3OHに続いてHCl(1N)を加え、その反応混合物をEtOAcで抽出して、オイルとして、1−(4−フルオロフェニル)−3(R)−[3(S)−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4(S)−[4−(フェニルメトキシ)フェニル]−2−アゼチジノン(化合物6A−1)を得た。CDCl3中1H d H3=4.68。J=2.3Hz。Cl(M+H)500。
【0272】
(S)−テトラ−ヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ−[1,2−c][1,3,2]オキサザボロールを使用すると、対応する3(R)−ヒドロキシプロピルアゼチジノン(化合物6B−1)が得られる。CDCl3中1H d H3=4.69。J=2.3Hz。Cl(M+H)500。
【0273】
化合物6A−1(0.4g、0.8mmol)のエタノール(2ml)溶液に、10%Pd/C(0.03g)を加え、その反応混合物を、一定圧(60psi)のH2ガス下にて、16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その溶媒を濃縮して、化合物6Aを得た。Mp164〜166℃;Cl(M+H)410。
【0274】
【化92】
C24H21F2NO3に対する元素分析計算値:C70.41;H5.17;N3.42;実測値:C70.25;H5.19;N3.54。
【0275】
同様に、化合物6B−1を処理して、化合物6Bを得る。
Mp129.5〜132.5℃;Cl(M+H)410。C24H21F2NO3に対する元素分析計算値:C70.41;H5.17;N3.42;実測値:C70.30;H5.14;N3.52。
【0276】
工程6’(代替工程):工程5の生成物(0.14g、0.3mmol)のエタノール(2ml)溶液に、10%Pd/C(0.03g)を加え、その反応物を、一定圧(60psi)のH2ガス下にて、16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その溶媒を濃縮して、化合物6Aおよび6Bの1:1混合物を得た。
【0277】
本発明のその広範な概念から逸脱することなく、上記実施形態に対して、変更を行うことができることは、当業者に理解できる。従って、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の請求の範囲で規定されるような本発明の精神および範囲内に入る改良を含むことを意図することが、理解される。
Claims (48)
- 以下を含有する、組成物:
(a)少なくとも1種のステロール吸収阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは該少なくとも1種のステロール吸収阻害剤またはその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ;および
(b)血管状態のための少なくとも1種の血液調整剤であって、該血液調整剤は、上記成分(a)とは異なる、
組成物。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(I)またはその異性体、あるいは式(I)の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式(I)の化合物またはその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグにより表される、請求項1に記載の組成物:
Ar1およびAr2は、独立して、アリールおよびR4−置換アリールからなる群から選択される;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールである;
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択される;
RおよびR2は、独立して、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択される;
R1およびR3は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される;
qは、0または1である;
rは、0または1である;
m、nおよびpは、独立して、0、1、2、3または4から選択され、但し、qおよびrの少なくとも1個は、1であり、m、n、p、qおよびrの合計は、1、2、3、4、5または6である;但し、pが0でありrが1のとき、m、qおよびnの合計は、1、2、3、4または5である;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6、−CH=CH−COOR6、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基である;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基である;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;そして
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
組成物。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(III)またはその異性体、あるいは式(III)の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式(III)の化合物またはその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグで表わされる、請求項1に記載の組成物:
Ar1は、R3−置換アリールである;
Ar2は、R4−置換アリールである;
Ar3は、R5−置換アリールである;
YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択される;
Aは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−から選択される;
R1は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群から選択される;R2は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR1およびR2は、一緒になって、=Oである;
qは、1、2または3である;
pは、0、1、2、3または4である;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2−低級アルキル、−NR6SO2−アリール、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2−アルキル、S(O)0〜2−アリール、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、o−ハロゲノ、m−ハロゲノ、o−低級アルキル、m−低級アルキル、−(低級アルキレン)−COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基である;
R3およびR4は、独立して、R5、水素、p−低級アルキル、アリール、−NO2、−CF3およびp−ハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基である;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;そして
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
組成物。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(IV)またはその異性体、あるいは式(IV)の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式(IV)の化合物またはその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグで表わされる、請求項1に記載の組成物:
Aは、R2−置換ヘテロシクロアルキル、R2−置換ヘテロアリール、R2−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびR2−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される;
Ar1は、アリールまたはR3−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールである;
Qは、結合、またはアゼチジノンの3位の環炭素とともにスピロ基
R1は、以下からなる群から選択される:
−(CH2)q−、ここで、qは、2〜6であり、但し、Qがスピロ環を形成するとき、qはまた、0または1であり得る;
−(CH2)e−G−(CH2)r−、ここで、Gは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR8−または−S(O)0〜2−であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であり、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であり、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;
R5は、以下から選択される:
aおよびbは、独立して、0、1、2または3であり、但し、両方とも0にはならない;但し、R6が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;但し、R7が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;但し、aが2または3のとき、R6は、同一または異なり得る;但し、bが2または3のとき、R7は、同一または異なり得る;そして
Qが結合であるとき、R1はまた、以下から選択され得る:
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択される;
R10およびR12は、独立して、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16および−O(CO)NR14R15からなる群から選択される;
R11およびR13は、独立して、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR10およびR11は、一緒になって、=Oであるか、またはR12およびR13は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;tは、0または1である;m、nおよびpは、独立して、0〜4である;但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5である;但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、独立して、1〜5であり、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;
R2は、水素、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルケニル、R17−置換アリール、R17−置換ベンジル、R17−置換ベンジルオキシ、R17−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−NR14R15、NR14R15(C1〜C6アルキレン)−、NR14R15C(O)(C1〜C6アルキレン)−、−NHC(O)R16、OH、Cl〜C6アルコキシ、−OC(O)R16、−COR14、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、NO2、−S(O)0〜2R16、−SO2NR14R15および−(C1〜C6アルキレン)COOR14からなる群から選択される1〜3個の置換基であり、該置換基は、環炭素原子上にある;R2がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、R2は、定義したとおりであるか、または=Oもしくは
ここで、Jは、−O−、−NH−、−NR18−または−CH2−である;
R3およびR4は、独立して、(Cl〜C6)アルキル、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16、−O(CH2)1〜5OR14、−O(CO)NR14R15、−NR14R15、−NR14(CO)R15、−NR14(CO)OR16、−NR14(CO)NR15R19、−NR14SO2R16、−COOR14、−CONR14R15、−COR14、−SO2NR14R15、S(O)0〜2R16、−O(CH2)1〜10−COOR14、−O(CH2)1〜10CONR14R15、−(C1〜C6アルキレン)−COOR14、−CH=CH−COOR14、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
R8は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R14または−COOR14である
R9およびR17は、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR14R15、OHおよびハロゲノからなる群から選択される1〜3個の基である;
R14およびR15は、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R16は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR17−置換アリールである;
R18は、水素または(C1〜C6)アルキルである;そして
R19は、水素、ヒドロキシまたは(C1〜C6)アルコキシである、
組成物。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(V)で表わされるか、もしくはその異性体、または式(V)の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(V)の化合物もしくはその異性体、その塩または溶媒和物のプロドラッグである、請求項1に記載の組成物:
Ar1は、アリール、R10−置換アリールまたはヘテロアリールである;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールである;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールである;
XおよびYは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ低級アルキル)−からなる群から選択される;
Rは、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9または−O(CO)NR6R7である;R1は、水素、低級アルキルまたはアリールである;またはRおよびR1は、一緒になって、=Oである;
qは、0または1である;
rは、0、1または2である;
mおよびnは、独立して、0、1、2、3、4または5である;但し、m、nおよびqの合計は、1、2、3、4または5である;
R4は、独立して、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基である;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2、ハロゲン、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基である;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである;
R10は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、−S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から選択される1〜5個の置換基である、
組成物。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(VI)で表わされるか、もしくはその異性体、または式(VI)の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(VI)の化合物もしくはその異性体、その塩または溶媒和物のプロドラッグである、請求項1に記載の組成物:
R1は、
R2およびR3は、独立して、以下からなる群から選択される:−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−C(ジ−低級アルキル)、−CH=CH−および−C(低級アルキル)=CH−である;またはR1は、隣接するR2と一緒になって、またはR1は、隣接するR3と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(低級アルキル)−基を形成する;
uおよびvは、独立して、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R2が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、vは、1である;但し、R3が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、uは、1である;但し、vが2または3のとき、複数のR2は、同一または異なり得る;また、但し、uが2または3のとき、複数のR3は、同一または異なり得る;
R4は、以下から選択される:B−(CH2)mC(O)−、ここで、mは、0、1、2、3、4または5である;B−(CH2)q−、ここで、qは、0、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)e−Z−(CH2)r−、ここで、Zは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−N(R8)−または−S(O)0〜2−であり、eは、0、1、2、3、4または5であり、そしてrは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、eおよびrの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;B−(C2〜C6アルケニレン)−;B−(C4〜C6アルカジエニレン)−;B−(CH2)t−Z−(C2〜C6アルケニレン)−、ここで、Zは、上で定義したとおりであり、そしてtは、0、1、2または3であるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6である;B−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1、2、3、4または5であり、そしてgは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、fおよびgの合計は、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)t−V−(C2〜C6アルケニレン)−またはB−(C2〜C6アルケニレン)−V−(CH2)t−、ここで、Vおよびtは、上で定義したとおりであるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6である;B−(CH2)a−Z−(CH2)b−V−(CH2)d−、ここで、ZおよびVは、上で定義したとおりであり、そしてa、bおよびdは、独立して、0、1、2、3、4、5または6であるが、但し、a、bおよびdの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;またはT−(CH2)s−、ここで、Tは、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてsは、0、1、2、3、4、5または6である;または
R1およびR4は、一緒になって、
Bは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはW−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのN−オキシド、または
Wは、環炭素原子上の置換基について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、(低級アルコキシイミノ)−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−CF3、−OCF3、ベンジル、R7−ベンジル、ベンジルオキシ、R7−ベンジルオキシ、フェノキシ、R7−フェノキシ、ジオキソラニル、NO2、−N(R8)(R9)、N(R8)(R9)−低級アルキレン、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ−、OH、ハロゲノ、−CN、−N3、−NHC(O)OR10、−NHC(O)R10、R11O2SNH−、(R11O2S)2N−、−S(O)2NH2、S(O)0〜2R8、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−C(O)R12、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−CH=CHC(O)R12、−低級アルキレン−C(O)R12、Rl0C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、N(R8)(R9)C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、および
R7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO2、−N(R8)(R9)、OHおよびハロゲノからなる群から独立して選択される;
R8およびR9は、独立して、Hまたは低級アルキルから選択される;
R10は、低級アルキル、フェニル、R7−フェニル、ベンジルまたはR7−ベンジルから選択される;そして
R11は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R7−フェニルまたはR7−ベンジルから選択される;
R12は、H、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
R13は、−O−、−CH2−、−NH−、−N(低級アルキル)−または−NC(O)R19から選択される;
R15、R16およびR17は、独立して、H、およびWについて定義した基からなる群から選択される;またはR15は、水素であり、そしてR16およびR17は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する;
R19は、H、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである;そして
R20およびR21は、独立して、フェニル、W−置換フェニル、ナフチル、W−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、W−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、W−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである、
組成物。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(VIIA)もしくは式(VIIB)で表わされるか、またはその異性体、あるいは式(VIIA)もしくは式(VIIB)の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式(VIIA)もしくは式(VIIB)の化合物またはその異性体、その塩または溶媒和物のプロドラッグである、請求項1に記載の組成物:
Aは、−CH=CH−、−C≡C−または−(CH2)p−であり、ここで、pは、0、1または2である;
Bは、
B'は、
Dは、−(CH2)mC(O)−または−(CH2)q−であり、ここで、mは、1、2、3または4であり、そしてqは、2、3または4である;
Eは、C10〜C20アルキルまたは−C(O)−(C9〜C19)−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝、飽和、または1個またはそれ以上の二重結合を含有している;
Rは、水素、C1〜C15アルキル、直鎖または分枝、飽和、または1個またはそれ以上の二重結合を含有しているか、あるいはB−(CH2)r−であり、ここで、rは、0、1、2または3である;
R1、R2、R3、R1'、R2'およびR3'は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−NHC(O)OR5、R6O2SNH−および−S(O)2NH2からなる群から選択される;
R4は、
R5は、低級アルキルである;そして
R6は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される1〜3個の基である、
組成物。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(VIII)で表わされるか、もしくはその異性体、または式(VIII)の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(VIII)の化合物もしくはその異性体、その塩または溶媒和物のプロドラッグである、請求項1に記載の組成物:
R26は、HまたはOG1である;
GおよびG1は、独立して、以下からなる群から選択される:
R、RaおよびRbは、独立して、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシまたは−W−R30からなる群から選択される;
Wは、独立して、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択される;
R2およびR6は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択される;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R31は、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される;
R32は、独立して、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基から選択される;またはR32は、共有結合であり、そしてR31、それが結合する窒素およびR32が一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシ置換したピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する;
Ar1は、アリールまたはR10−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR11−置換アリールである;
Qは、結合、または該アゼチジノンの3位置環炭素と共にスピロ基
R1は、以下からなる群から選択される:
−(CH2)q−、ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成するとき、qはまた、0または1であり得る;
−(CH2)e−E−(CH2)r−、ここで、Eは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0〜2であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;
R12は、以下から選択される:
aおよびbは、独立して、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;
但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;
但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;
但し、aが2または3のとき、複数のR13は、同一であるかまたは異なり得る;
また、但し、bが2または3のとき、複数のR14は、同一であるかまたは異なり得る;そして
Qが結合であるとき、R1はまた、以下であり得る:
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択される;
R10およびR11は、独立して、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
R15およびR17は、独立して、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21および−O(CO)NR19R20からなる群から選択される;
R16およびR18は、独立して、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR15およびR16は、一緒になって、=Oであるか、R17およびR18は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;tは、0または1である;m、nおよびpは、独立して、0〜4である;
但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;
但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5である;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、独立して、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;そして
Qが結合であり、そしてR1が、
R19およびR20は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールである;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19である;
R23およびR24は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の基である;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである、
組成物。 - 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、式(IX)で表わされるか、またはその異性体、または式(IX)の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式(IX)の化合物またはその異性体、その塩または溶媒和物のプロドラッグである、請求項1に記載の組成物:
R26は、以下からなる群から選択される:
a)OH;
b)OCH3;
c)フッ素;および
d)塩素;
R1は、以下からなる群から選択される:
R、RaおよびRbは、独立して、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシまたは−W−R30からなる群から選択される;
Wは、独立して、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択される;
R2およびR6は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択される;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される;
R31は、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から独立して選択される;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる独立して群から選択される;
R32は、独立して、H、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基から選択されるか;またはR32は、共有結合であり、そしてR31、それが結合する窒素およびR32が、ピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシカルボニル置換したピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成する;
Ar1は、アリール;R10−置換アリール;ピリジル;イソオキサゾリル;フラニル;ピロリル;チエニル;イミダゾリル;ピラゾリル;チアゾリル;ピラジニル;ピリミジニル;またはピリダジニルである;
Ar2は、アリールまたはR11−置換アリールである;
Qは、−(CH2)q−であり、ここで、qは、2〜6であるか、または該アゼチジノンの3位置環炭素と共にスピロ基
R12は、以下から選択される:
aおよびbは、独立して、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;但し、aが2または3のとき、複数のR13は、同一または異なり得る;また、但し、bが2または3のとき、複数のR14は、同一または異なり得る;
R10およびR11は、独立して、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−COOR19、−O(CH2)1〜10CONR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基からなる群から選択される;
R19およびR20は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールである;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19である;
R23およびR24は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の基である;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである、
組成物。 - 前記少なくとも1種の血液調整剤が、抗凝血薬、抗血栓薬、フィブリノーゲンレセプタアンタゴニスト、血小板阻害剤、血小板凝集阻害剤、ヘモレオロジック剤、リポタンパク質関連凝血防止剤、第VIIa因子阻害剤、第Xa因子阻害剤およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の血液調整剤が、抗凝血薬である、請求項11に記載の組成物。
- 前記抗凝血薬が、アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、リアポレートナトリウム、ナファモスタットメシレート、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム、ワルファリンナトリウムおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の血液調整剤が、抗血栓薬である、請求項11に記載の組成物。
- 前記抗血栓薬が、塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシビン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキサマブ、ゾリモマブアリトックスおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の血液調整剤が、フィブリノーゲンレセプタアンタゴニストである、請求項11に記載の組成物。
- 前記フィブリノーゲンレセプタアンタゴニストが、酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン、モノクローナル抗体7E3、シブラフィバンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の血液調整剤が、血小板阻害剤である、請求項11に記載の組成物。
- 前記血小板阻害剤が、シロスタゾール、重硫酸クロピドグレル、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記血小板阻害剤が、アスピリンである、請求項19に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の血液調整剤が、血小板凝集阻害剤である、請求項11に記載の組成物。
- 前記血小板凝集阻害剤が、アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファリジン、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレレート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の血液調整剤が、ヘモレオロジック剤である、請求項11に記載の組成物。
- ヘモレオロジック剤が、ペントキシフィリンである、請求項23に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の血液調整剤が、リポタンパク質関連凝血防止剤である、請求項11に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の血液調整剤が、第Xa因子阻害剤である、請求項11に記載の組成物。
- 前記第Xa因子阻害剤が、二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、置換n−[(アミノイミノメチル)フェニル]プロピルアミド、置換n−[(アミノメチル)フェニル]プロピルアミド、組織因子経路阻害剤(TFPI)、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ベンズイミダゾリン、ベンゾキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、二塩基(アミジノアリール)プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソオキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド性第Xa因子阻害剤およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項26に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の血液調整剤が、低分子量ヘパリンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記低分子量ヘパリンが、エノキサパリン、ナルドロパリン、ダルテパリン、セルトロパリン、パルナパリン、レビパリン、チンザパリンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項28に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の血液調整剤が、ヘパリノイドである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ヘパリノイドが、ダナパロイドである、請求項30に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の血液調整剤が、第VIIa因子阻害剤である、請求項11に記載の組成物。
- 前記第VIIa因子阻害剤が、4H−31−ベンゾオキサジン−4−オン、4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−チオン、キナゾリン−4−オン、キナゾリン−4−チオン、ベンゾチアジン−4−オン、イミダゾリル−ボロン酸誘導ペプチドアナログTFPI誘導ペプチドおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項32に記載の組成物。
- 前記第VIIa因子阻害剤が、ナフタレン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル}アミドトリフロオロアセテート、ジベンゾフラン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノメチル)−ベンジル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アミド、トルエン−4−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル}アミドトリフロオロアセテート、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホン酸{1−[3−(アミノイミノメチル)−ベンジル]−2−オキソ−ピロリン−3−(S)−イル}アミドトリフロオロアセテート)およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項32に記載の組成物。
- さらに、少なくとも1種のコレステロール生合成阻害剤を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のコレステロール生合成阻害剤が、少なくとも1種のHMG CoA還元酵素阻害剤を含有する、請求項35に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のHMG CoA還元酵素阻害剤が、シンバスタチンである、請求項36に記載の組成物。
- さらに、少なくとも1種の胆汁酸金属イオン封鎖剤を含有する、請求項1に記載の組成物。
- さらに、少なくとも1種の低密度リポタンパク質レセプター活性化剤を含有する、請求項1に記載の組成物。
- さらに、少なくとも1種のOmega 3脂肪酸を含有する、請求項1に記載の組成物。
- さらに、少なくとも1種の水溶性天然繊維を含有する、請求項1に記載の組成物。
- さらに、少なくとも1種の酸化防止剤またはビタミンを含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の血液調整剤が、1日あたり約1〜約1000ミリグラムの範囲の血液調整剤の量で、哺乳動物に投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のステロール吸収阻害剤が、1日あたり約0.1〜約1000ミリグラムの範囲のステロール吸収阻害剤の量で、哺乳動物に投与される、請求項1に記載の組成物。
- 血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くするための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項1に記載の組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- 血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、該方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する:
(a)有効量の少なくとも1種のステロール吸収阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または該少なくとも1種のステロール吸収阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグ;および
(b)有効量の血管状態用の少なくとも1種の血液調整剤であって、該血液調整剤は、該ステロール吸収阻害剤とは異なる、血液調整剤。 - 以下を含有する、治療的組み合わせ:
(a)第一量の少なくとも1種のステロール吸収阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または該少なくとも1種のステロール吸収阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグ;および
(b)第二量の少なくとも1種の血液調整剤であって、該血液調整剤は、該ステロール吸収阻害剤とは異なる、血液調整剤、
ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療的組み合わせ。 - 血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項47に記載の治療的組み合わせを投与する工程を包含する、方法。
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