CN103315996B

CN103315996B - 一种防治动脉粥样硬化的药物组合物及其应用

Info

Publication number: CN103315996B
Application number: CN201310295126.1A
Authority: CN
Inventors: 于法周
Original assignee: Individual
Current assignee: Guangdong Gaohang Intellectual Property Operation Co ltd; Hunan Yearth Biotechnological Co ltd
Priority date: 2013-07-15
Filing date: 2013-07-15
Publication date: 2014-07-09
Anticipated expiration: 2033-07-15
Also published as: CN103315996A

Abstract

本发明公开了一种防治动脉粥样硬化的药物组合物及其应用，该药物组合物中活性成分由依折麦布和华法林钠组成。通过试验研究发现，依折麦布联合低剂量的华法林钠可以显著调节脂质代谢,降低血清中TG、TC、LDL-C、MDA含量,增加SOD活性,升高HDL-C含量,抑制脂质过氧化损伤,抑制并消除主动脉斑块形成,改善主动脉病变情况，获得了意想不到的协同性抗动脉粥样硬化的疗效。

Description

一种防治动脉粥样硬化的药物组合物及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种防治动脉粥样硬化的药物组合物及其应用。

背景技术

脑血管疾病是一种高发病率、高致残率、高病死率的疾病。其主要病理过程是在血管壁病变的基础上，血液成分和(或)血流动力学改变，造成缺血性或出血性疾病。其病因较多，其中一个重要的病因是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)，AS可导致动脉管腔变窄，出现脑组织供血不足，甚至可因斑块脱落，堵塞脑血管引起严重后果。

AS的主要病变特征是动脉某些部位的内膜下脂质沉积,并伴有平滑肌细胞及纤维成分的增生,逐渐发展形成局部的斑块,动脉壁也因而增厚变硬,斑块组织内部坏死崩解与沉积的脂质结合,形成粥样物质的病理改变。胆固醇和胆固醇酯是构成粥样斑块的主要成分。当体内胆固醇过高,胆固醇及其酯质则沉积在动脉内皮的巨噬细胞中,引起内皮下变形,进而导致血小板在动脉内壁聚集,若同时伴有动脉壁损伤或胆固醇转运障碍,则易在动脉内膜形成脂斑,最后,血管壁隆起、向管腔内突起形成粥样斑块。

目前，对于AS的主要治疗手段是使用血管生成抑制剂和降脂药物，但是疗效并不理想。虽然介入治疗可以使血管再通，但是再狭窄仍然是目前无法解决的医学难题，尤其是远期疗效并无明显优势。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量动物试验研究，意外地发现，依折麦布联合华法林钠具有显著的抗动脉粥样硬化疗效，从而提供一种防治动脉粥样硬化的药物组合物及其应用。

本发明的目的是这样实现的：一种防治动脉粥样硬化的药物组合物，该药物组合物中活性成分由依折麦布和华法林钠组成。

本发明的目的还可以这样实现：

上述防治动脉粥样硬化的药物组合物，其中所述的药物组合物中活性成分由重量比为10-30：1的依折麦布和华法林钠组成。

优选地，上述防治动脉粥样硬化的药物组合物，其中所述的药物组合物中活性成分由重量比为15-20：1的依折麦布和华法林钠组成。

优选地，上述防治动脉粥样硬化的药物组合物，其中所述的药物组合物是固体口服制剂。按照依折麦布和华法林钠的重量比，通过固体口服制剂的常规制备技术，可将该组合物制备成片剂、胶囊。

进一步优选地，上述防治动脉粥样硬化的药物组合物，其中所述的固体口服制剂中每单位制剂含有20-30mg依折麦布，含有1-2mg华法林钠。

再进一步优选地，上述防治动脉粥样硬化的药物组合物，其中所述的固体口服制剂中每单位制剂含有20mg依折麦布，含有1mg华法林钠。

通过动物试验研究发现，上述的活性成分由依折麦布和华法林钠组成的组合物在预防或治疗动脉粥样硬化方面具有显著的疗效。因此，本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即上述组合物在制备治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。

本发明的药物组合物在治疗动脉粥样硬化时，最关键的是，华法林钠作为活性成分之一需要低剂量给药。优选为：华法林钠低剂量给药的同时，依折麦布作为另一活性成进行高剂量给药。通过试验得出复方的人用口服每日剂量分别为：依折麦布10-20mg，华法林钠1-2mg。

与现有技术相比，本发明涉及的复方药物显著降低模型大鼠血清的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)和丙二醛（MDA）水平，提高血清高密度脂蛋白(HDL-C)和超氧化物歧化酶（SOD）水平；尤其要说明的是，依折麦布联合低剂量的华法林钠可以显著调节脂质代谢,降低血清中TG、TC、LDL-C、MDA含量,增加SOD活性,升高HDL-C含量,抑制脂质过氧化损伤,抑制并消除主动脉斑块形成,改善主动脉病变情况，获得了意想不到的协同性抗动脉粥样硬化的疗效。

具体实施方式

以下通过动物试验例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1依折麦布/华法林钠对动脉粥样硬化模型大鼠的治疗

SPF级SD大鼠，雄性，体重200±20g。取SD大鼠85只，在实验条件下给普通饲料适应性喂养1周后，将实验动物随机分为6组:空白组10只、模型组15只、依折麦布组15只、辛华法林钠组15只、复方A组15只和复方B组15只，除空白组外均一次性腹腔注射维生素D3注射液(60万IU/kg)，并饲喂高脂饲料(配方: 3%胆固醇+0.5%胆酸钠+0.2%丙基硫氧嘧啶+5%白糖+10%猪油+81.3%基础饲料)进行造模；空白组注射同等体积的生理盐水，饲喂普通饲料。饲喂高脂饲料两个月后，各给药组在高脂饲料的基础上按5mL/kg灌胃给予相应药物，空白组和模型组给予同体积的生理盐水，每天1次，连续给药10周。各组的受试物及剂量如下：

空白组：5mL/kg生理盐水；

模型对照组：同体积的生理盐水；

依折麦布组：2mg/（kg·d）依折麦布；

华法林钠组：0.1mg/（kg·d）华法林钠；

复方A组：2mg/（kg·d）依折麦布+ 0.4mg/（kg·d）华法林钠；

复方B组：2mg/（kg·d）依折麦布+ 0.1mg/（kg·d）华法林钠。

实验期间，依折麦布组死亡2只，华法林钠组死亡4只，复方A组死亡2只，模型组死亡5只。于给药第10周末禁食12h，眼眶静脉采血2mL，水合氯醛麻醉处死，分离血清，-20℃下保存备用，迅速分离主动脉弓至髂总动脉分叉处的整条主动脉，去除血管外的脂肪和结缔组织，采用主动脉弓，冷冻生理盐水洗主动脉血管壁的血迹，切取3 mm×5 mm动脉环制作透射电镜标本，用透射电镜观察。所得血清样本检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）。

实验结果后，除华法林钠组外，其它给药组血清TC、TG、LDL-C较模型组显著降低，HDL-C较模型组显著升高(P＜0.05)；见表1。

表1 药物对血清TG、TC、HDL-C和LDL-C水平的影响

组别	n	TG（mmol/L）	TC（mmol/L）	HDL-C（mmol/L）	LDL-C（mmol/L）
						空白组	10	0.61±0.15	1.96±0.84	1.05±0.12	0.41±0.13
模型组	10	1.59±0.54	7.93±1.76	0.68±0.17	6.30±1.74
						依折麦布组	13	1.13±0.48^★	3.07±1.05^★★	0.90±0.31	1.29±0.31^★★
华法林钠组	11	1.70±0.61	7.18±2.44	0.75±0.15	7.72±2.36
						复方A组	13	0.87±0.32^★★▲▲	3.25±0.93^★★▲▲	1.02±0.23^★▲	1.18±0.22^★★▲▲
复方B组	15	1.02±0.40^★▲	2.21±1.13^{★★■▲▲￥}	1.20±0.14^{★★■▲▲}	0.95±0.18^{★★■▲▲￥}

与模型组比较，^★P＜0.05；与模型组比较，^★★P＜0.01；

与依折麦布组比较，^■P＜0.05；与依折麦布组比较，^■■P＜0.01；

与华法林钠组比较，^▲P＜0.05；与华法林钠组比较，^▲▲P＜0.01；

与复方A组比较，^￥P＜0.05；与复方A组比较，^￥￥P＜0.01。

实验结束后，模型组大鼠血清MDA上升，SOD下降，与空白组比较，差异有统计学意义(P<0.01)；然而经给药后，除复方B组外，其他给药组大鼠血清MDA下降不明显， SOD升高也不显著；复方B组与模型组、复方A组及单药组比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 药物对血清MDA和SOD水平的影响

组别	n	MDA（mmol/L）	SOD（U/L）
				空白组	10	4.20±1.09	165.29±5.28
模型组	10	11.45±5.28	137.13±19.57
				依折麦布组	13	9.26±4.84	143.46±16.84^★
华法林钠组	11	11.82±5.10	136.90±12.46
				复方A组	13	8.51±6.03	142.58±13.91
复方B组	15	3.96±1.15^{★★■■▲▲￥￥}	166.72±4.95^{★★■■▲▲￥￥}

与模型组比较，^★P＜0.05；与模型组比较，^★★P＜0.01；

与复方A组比较，^￥P＜0.05；与复方A组比较，^￥￥P＜0.01。

另外，透射电镜结果显示，空白组:主动脉弓内膜内皮细胞形态正常，排列整齐，表面平滑完整，细胞间连接紧密，内皮下间隙较小，无细胞肿胀和破损，无脂滴沉积。模型组:主动脉弓内膜不光滑，不连接，病变部位内皮细胞排列不规则，肿胀，体积增大，内皮细胞连接明显扩大，内见多个空泡，有斑块突起和大量的巨噬细胞黏附病变部位，内皮细胞破损，且有泡沫细胞形成。依折麦布组：主动脉弓内膜内壁不光滑，内皮细胞排列不规则，有斑块突起和巨噬细胞黏附病变部位。复方A组:主动脉弓内膜内壁不光滑，内皮细胞排列不规则，有斑块形成，附着巨噬细胞，有纤维斑块形成。华法林钠组：主动脉弓内膜不光滑，不连接，病变部位内皮细胞排列不规则，有斑块突起和大量的巨噬细胞黏附病变部位，内皮细胞破损。复方B组:主动脉弓内膜内皮细胞形态基本完整，部分凸显腔面，内皮细胞连接紧密，出现内皮细胞愈合，有斑块逐渐消失，较其他给药组显著改善。

Claims

1.一种防治动脉粥样硬化的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中活性成分由重量比为20：1的依折麦布和华法林钠组成。

2.根据权利要求1的防治动脉粥样硬化的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物是固体口服制剂。

3.根据权利要求2的防治动脉粥样硬化的药物组合物，其特征在于：所述的固体口服制剂中每单位制剂含有20mg依折麦布，含有1mg华法林钠。