CN105232525A

CN105232525A - 一种降血脂药物组合物及其应用

Info

Publication number: CN105232525A
Application number: CN201510643317.1A
Authority: CN
Inventors: 胡云岭; 罗明锋; 郭建龙; 邝彬; 杨金辉; 谢海峰; 谢期林
Original assignee: CHENGDU PURIFICATION TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: CHENGDU PURIFICATION TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2015-10-08
Filing date: 2015-10-08
Publication date: 2016-01-13

Abstract

本发明涉及一种由多不饱和脂肪酸与植物多酚组合成的降血脂的药物组合物，特别是一种以EPA和EGCG或白藜芦醇为主要活性成分的降血脂药物。经实验研究表明，该组合物能显著降低血脂水平并能改善血液流变学，对于调节血脂、预防和治疗与血脂代谢异常相关的疾病具有显著效果。本发明所使用的原材料来源广泛，成本较低，值得推广应用。

Description

一种降血脂药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种降血脂药物组合物的制备及其在治疗高血脂症方面的应用。

背景技术

近年来，由于人们生活水平、工作生活压力、生态环境、饮食结构等出现巨大改变，致使患有糖尿病、高血脂症、心脑血管疾病的人群不断增加，且呈逐年递增的趋势。高血脂容易诱发冠状动脉心脏病、脂肪肝、高血糖、肥胖症等，对人类身体健康危害显著。因此，积极给予有效、不良反应小的降血脂药物对临床治疗具有重要意义。目前，临床常见的降低血脂药物种类很多，对大多数临床医生来讲，更注重于西药治疗，如:他汀类、贝特类、胆酸螯合剂、胆固醇抑制剂等。虽临床效果令人满意，但作用过于单一，且容易引起患者恶心、腹胀等不良反应，甚至可出现肝、肾功能损害，复发率相对较高，不能做到标本兼治。近年来，随着回归自然、崇尚自然思潮的兴起，越来越多的人更注重天然产物的养生治疗作用，尤其是传统的中药成分受到广泛的关注和重视。中药具有药源丰富、不良反应小、临床治疗效果肯定等优势，并且，又有多种降血脂作用途径，可多成分联合使用，达到增效降毒的作用。

血脂主要是指自身血液所含有的脂类成分，可概括为:三酰甘油、胆固醇、β-脂蛋白、磷脂和游离脂酸等。高血脂症又称高脂蛋白血症，同脂类相结合的蛋白质包含低密度脂蛋白、高密度脂蛋白以及极低密度脂蛋白等。高血脂症发病诱因主要是由于血液中的脂肪含量过多，导致机体出现动脉粥样硬化性疾病，是目前临床上最为多见的一种疾病。大量的基础实验研究和临床研究资料显示，脂质代谢紊乱、血胆固醇水平升高引起的高脂血症是诱发动脉粥样硬化、冠心病、脂肪肝、糖尿病、脑血栓、过度肥胖等疾病的重要危险因素。因此，降低血脂水平、调节改善脂质代谢对于防治动脉粥样硬化、脂肪肝、冠心病、脑血栓等具有重要意义。

近年来，植物药在预防治疗高血脂症方面取得了长足进步，很多传统方剂被开发成中成药，并在临床上取得了一定效果。但是由于大部分中成药组成复杂，有效成分难以控制，这对于产品的质量控制和疗效带来诸多问题。本发明以现代科学技术从天然植物中提取分离得到高活性产物，然后再利用现代制剂技术制备成相应临床使用制剂，使得产品质量安全可控、疗效确切，便于使用和工业大生产。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种疗效确切、安全方便、副作用小的降血脂药物组合物，具体地该组合物基本上是由多不饱和脂肪酸和植物多酚组成的。

根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，所述多不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸（DHA）、二十碳五烯酸（EPA）、花生四烯酸（AA）、γ-亚麻酸（GLA）中的一种或多种；所述植物多酚为表儿茶素(EC)、表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、白藜芦醇、苹果多酚、原花青素、香蕉皮多酚等植物多酚类化合物中的一种或多种。

根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，所述多不饱和脂肪酸及植物多酚可以采用它们的衍生物或盐代替。

根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，本发明组合物优选以EPA加EGCG或白藜芦醇组成。

根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，组合物是由如下重量配比的原料构成：

EPA1-250份，EGCG或白藜芦醇1-200份；

进一步地，该组合物是由如下重量配比的原料构成：

EPA20-200份，EGCG或白藜芦醇15-120份；

更进一步地，该组合物是由如下重量配比的原料构成：

EPA50-150份，EGCG或白藜芦醇30-80份。

根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，其中还可以含有一种或多种具有相同或相似活性的其他活性成分。

根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，其中所说的其他活性成分选自天然植物提取物和化学合成药物。

根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，其中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的另一个目的是提供如上限定的药物组合物在生产用于预防和治疗高血脂症及其相关疾病的药物中的应用。所述相关疾病包括但不限于动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓、过度肥胖、高血糖等疾病。

本发明涉及基本上由多不饱和脂肪酸和植物多酚组成的新的药物组合物，尤其是涉及一种由EPA和EGCG或白藜芦醇组成的药物组合物，以及该组合物在生产预防和治疗高血脂症及其相关疾病的药物中的应用。

众所周知，以EPA和DHA为代表的多不饱和脂肪酸具有广泛的药理作用,有益于人体健康。EPA与DHA是哺乳动物自身不能合成的营养物质,是人体必需的高度不饱和脂肪酸，在人体生长、发育过程中有着极为重要的作用。EPA在促进婴幼儿智力发育、促进神经系统发育、抗炎、保护心血管系统、抗癌等方面具有积极作用。EPA降低心血管疾病发生率的途径是多种多样的，主要是通过改善脂质代谢降低心血管疾病的发生率。如EPA可以降低血清甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白的水平，增加高密度脂蛋白水平来减少血管中脂质的沉积，增强血管内皮细胞功能，预防动脉粥样硬化。同时EPA能抑制内源性胆固醇的合成,增加胆固醇的排泄，改变脂蛋白中脂肪酸组成，增加血液流动性，从而预防心血管疾病。

EGCG是来源于茶叶中的儿茶素类化合物，属于典型的黄烷醇类化合物，研究表明EGCG具有抗炎、抗氧化、降血压、降血脂、降血糖、抗肿瘤等多种药理活性。EGCG在调节血脂方面的作用是较为全面的，尤其是降低血清TG、TC和LDL-C的含量，升高HDL-C水平，升高血清apo，降低apoB和apoB/apoA比值。调脂作用可能是通过降低脂蛋白脂肪酶的活性，促进肾上腺素诱导的脂解酶活性实现的。一方面通过儿茶酚类物质自身的强抗氧化活性可控制胆固醇的氧化，使酸败物形成量减少，起到抑制脂质物在血管壁沉积；另一方面，阻止食物中不饱和脂肪酸的氧化，不饱和脂肪酸能促进胆固醇转化为胆酸，从而减少血清胆固醇含量及保持脂质在动脉壁的进入和移出的正常动态平衡。

白藜芦醇是一种非黄酮类多酚化合物，存在于葡萄、花生、桑树和虎杖等植物中。白藜芦醇是植物产生的一种抗毒素，可抵抗病原体的侵害。白藜芦醇具有多方面的药理活性，诸如抗氧化、抗肿瘤、抗炎、调节血脂、抗血小板凝集、抗过敏、保护心血管系统等，在食品、保健品及化妆品领域，白藜芦醇具有广泛的应用前景。研究表明，白藜芦醇具有显著的抗动脉粥样硬化活性，这与其调节脂质代谢的作用密不可分。白藜芦醇可以通过泛素蛋白酶途径促进ASBT的讲解，进而降低血浆甘油三脂水平，增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平，调节低密度脂蛋白中胆固醇的比例，抑制LDL的氧化。

本发明组合物结合EPA与EGCG或白藜芦醇的优点，制备出的药物经药理研究表明不仅具有抑制受试者血脂升高的作用，还能显著改善其血液流变学，因此本发明组合物可以作为一种新的降血脂药物，广泛用于临床高血脂症及其相关疾病的预防和治疗。

本发明组合含有作为活性成分的EPA和EGCG或白藜芦醇，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。必要时，本发明组合物还可以含有一种或多种具有相同或相似作用的天然或化学合成的其他活性成分。天然来源的其他活性成分包括但不限于大黄、何首乌、决明子、虎杖、番泻叶、月见草、人生、葛根、姜黄、女贞子、绞股蓝、枸杞、木耳、银杏叶、马齿苋、三七、水蛭、螺旋藻、松花粉等或它们的有效部位和提取物。化学合成的其他活性成分包括但不限于洛伐他丁、苯扎贝特、安妥明、吉非贝特等。本发明组合物不仅可以有效抑制血脂的升高，还能进一步改善血液流变学，不仅可用于预防和治疗包括高胆固醇血症、高甘油三酯血证在内的高血脂症，而且还可用于预防和治疗与血脂异常升高相关的其他疾病。这些疾病包括但不限于、动脉粥样硬化、肥胖症、高血压病、冠心病、脑血栓、心肌梗塞、脂肪肝及糖尿病等。

本发明组合物可以按照制药工业中已知的方法制备成片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、栓剂、溶液剂、混悬剂等。其中优选的是适用于经胃肠道给药的胶囊剂和片剂。在制备相应经口服给药的制剂时，可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖、玉米淀粉、明胶、微晶纤维素、微粉硅胶、羧甲基纤维素等作为载体或赋形剂。

此外，也可以采用制药工业中已知手段和辅助性成分将本发明组合物制备成适合于胃肠道外途径给药的溶液剂或混悬剂，可以使用蒸馏水、注射用水、等渗氯化钠溶液或葡萄糖溶液，或者低浓度磷酸盐缓冲溶液作为载体或者稀释剂。可以在在这些胃肠道外给药制剂中加入一种或多种其他辅助成分或添加剂，例如可使用抗坏血酸作为抗氧化剂，使用苯甲酸钠等作为防腐剂。在这些制剂中，还可以含有其他适当的增溶剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、分散剂或表面活性剂。

以下实施例旨在进一步说明本发明组合物，而不是限制本发明。在不违背本发明精神和原则的前提下，对发明个别技术步骤进行的任何改动或改变都将落入本发明保护范围内。

具体实施方式

实施例1

分别称取EPA5.25g、EGCG9.75g以及市售微晶纤维素10g，混匀后过60目筛。向所得的混合物中喷入95%的乙醇6ml，搅拌混匀后再次过30目筛得到小颗粒，于55℃干燥1.5小时后装入1号胶囊，制成胶囊100粒。

实施例2

分别称取EPA7.5g、EGCG7.5g，加入玉米淀粉15g、微晶纤维素10g、聚维酮K₃₀3g、羧甲基淀粉钠7g混匀后过80目筛。向所得混合物中加入95%乙醇10ml，搅拌混合均匀后过30目筛制备成湿颗粒，然后于45℃烘箱内干燥1.5小时，每隔30分钟翻动颗粒一次。干燥好的颗粒过20目筛整粒后，加入适量硬脂酸镁混合均匀，压成100片，制备成片剂。

实施例3

分别称取EPA7.5g、白藜芦醇7.5g，加入玉米淀粉10g、微晶纤维素15g、聚维酮K₃₀3g、羧甲基淀粉钠7g混匀后过80目筛。向所得混合物中加入95%乙醇10ml，搅拌混合均匀后过30目筛制备成湿颗粒，然后于45℃烘箱内干燥1.5小时，每隔30分钟翻动颗粒一次。干燥好的颗粒过20目筛整粒后，加入适量硬脂酸镁混合均匀，压成100片，制备成片剂。

实施例4

分别称取EPA4g、白藜芦醇16g，加入玉米淀粉10g、微晶纤维素10g、聚维酮K₃₀5g、羧甲基淀粉钠5g混匀后过80目筛。向所得混合物中加入95%乙醇10ml，搅拌混合均匀后过30目筛制备成湿颗粒，然后于45℃烘箱内干燥1.5小时，每隔30分钟翻动颗粒一次。干燥好的颗粒过20目筛整粒后，加入适量硬脂酸镁混合均匀，压成100片，制备成片剂。

实施例5

分别称取EPA15g、EGCG5g，加入玉米淀粉5g、微晶纤维素15g、聚维酮K₃₀4g、羧甲基淀粉钠6g混匀后过80目筛。向所得混合物中加入95%乙醇10ml，搅拌混合均匀后过30目筛制备成湿颗粒，然后于45℃烘箱内干燥1.5小时，每隔30分钟翻动颗粒一次。干燥好的颗粒过20目筛整粒后装袋制备成颗粒剂。

实施例6

分别称取EPA20g、EGCG5g，加入甘油三乙酸酯、聚乙二醇600、吐温-80、维生素C等辅料适量溶解混匀后在软胶囊机上压制成软胶囊。

实施例7：本发明组合物对高脂饲料诱发的大鼠高血脂症及其血液流变学的影响。

大鼠购回后适应饲养一周后，按血清总胆固醇（TC）水平进行分组：正常对照组、高血脂模型组、阳性药物对照组（吉非罗齐）、EPA组、EGCG组、白藜芦醇组、本发明组合物组（按实施例2、3制备），各给药组剂量为100mg/kg。各给药组均每天按剂量灌胃给药。正常对照组和模型组给予等体积蒸馏水，连续灌胃5天后，除正常对照组外，其余各组动物均每天饲喂10ml/kg的脂肪乳（内含8%，猪油16%，3号胆盐3%，甲基硫氧嘧啶0.25%，丙二醇18%和吐温-8016%），连续饲喂两周后，各组大鼠禁食16小时后采血测定血液流变学指标及血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），并按公式LDL-C=TC-1/2.2TG-HDL-C计算低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；同时取肝脏测定肝脏中脂质指标，具体如表1、2、3所示。

表1本发明组合物对大鼠血脂及脂蛋白的影响（X±S，n=10）

注：与模型组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表2本发明组合物对高血脂大鼠肝脏脂质含量的影响（X±S，n=10）

注：与模型组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表3本发明组合物对高血脂模型大鼠血液流变学的影响（X±S）

注：与模型组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

从表1可以看出，模型组的TC、TG、LDL-C相对于正常对照组有明显的增加，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）有明显降低，差异非常显著（P＜0.01）。在给予本发明组合物后，血脂得到有效控制，TC、TG、LDL-C等出现显著下降趋势，而HDL-C得以显著提高。EPA、EGCG、白藜芦醇分别单独给药也能明显改善血脂水平，但其效果明显不如EPA联合EGCG或白藜芦醇使用，提示EPA与EGCG或白藜芦醇按一定比例组合使用对于调节血脂水平具有协同增效的作用。另外从表2也可以看出，本发明组合物对于降低肝脏脂质含量也具有明显的作用，且本发明组合物优于EPA、EGCG、白藜芦醇单独使用。

从表3可以看出，本发明组合物对于改善血液流变学具有显著效果，能够降低血液黏度，这对于改善动脉粥样硬化、减少血液脂质沉积具有积极效果。本发明组合物对于降低血液黏度的效果也明显优于EPA、EGCG、白藜芦醇单独使用。

Claims

1.一种降血脂药物组合物，其特征在于，它是以多不饱和脂肪酸和植物多酚为主要活性成分，添加药学上可接受的辅料和/或其他活性成分制备而成的药物制剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述多不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸（DHA）、二十碳五烯酸（EPA）、花生四烯酸（AA）、γ-亚麻酸（GLA）中的一种或多种；所述植物多酚为表儿茶素(EC)、表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、白藜芦醇、苹果多酚、原花青素、香蕉皮多酚等植物多酚类化合物中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述组合物，其特征在于所述多不饱和脂肪酸以EPA为优，所述植物多酚以EGCG和白藜芦醇为优。

4.根据权利要求3所述组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料组成：

EPA1-250份，EGCG或白藜芦醇1-200份；

进一步地，该组合物是由如下重量配比的原料构成：

EPA20-200份，EGCG或白藜芦醇15-120份；

更进一步地，该组合物是由如下重量配比的原料构成：

EPA50-150份，EGCG或白藜芦醇30-80份。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述其他活性成分选自具有类似药理作用的天然药物或化学合成药物。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述其他活性成分中天然药物包括但不限于大黄、何首乌、决明子、虎杖、番泻叶、月见草、人生、葛根、姜黄、女贞子、绞股蓝、枸杞、木耳、银杏叶、马齿苋、三七、水蛭、螺旋藻、松花粉等或它们的有效部位和提取物。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述其他活性成分中化学合成药物包括但不限于洛伐他丁、苯扎贝特、安妥明、吉非贝特等。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物制剂以经口给药的药物制剂为主，包括但不限于颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、散剂。

9.根据权利要求1-8制备的药物组合物在生产用于预防和治疗高血脂症及其相关疾病中的应用，其中所述相关疾病包括但不限于、动脉粥样硬化、肥胖症、高血压病、冠心病、心肌梗塞、脑血栓、脂肪肝及糖尿病等。