JP2020189838A - コレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】コレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法を開示する。【解決手段】漢方薬配合の成分は、熟地黄、山茱萸、山薬、沢瀉、牡丹皮、茯苓、炮附子、肉桂を含む。前記漢方薬配合の治療効果により受容体の体重過多、血糖異常、脂肪肝の程度異常、血脂もしくはコレステロールとトリアシルグリセロールの異常を改善できる。同漢方薬配合はまた抑制3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aおよびコレステリルエステル転送タンパク質の作用の同時抑制による効果をもたらす。【選択図】なし
Description
本発明は、漢方薬の配合に関し、特にコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法に関する。
コレステロール合成抑制剤スタチン（Statins）は、コレステロール低下のために最もよく用いられる薬物である。スタチンは効果的にコレステロールを低下させ、低密度リポタンパク質コレステロールを減少させることにより、冠状動脈性心疾患の発生率と脳卒中患者の死亡率を下げることができる。しかしスタチンは血液中のコレステロールを減らすが、血液中のトリアシルグリセロールを効果的に低減させることができず、他の副作用を持つ可能性がある。スタチンはまた、患者の糖尿病のリスクを高める可能性があり、つまり、スタチンは血糖のバランスを乱す。
スタチンはトリアシルグリセロール合成抑制剤フィブラート（Fibrates）とともに高脂血症の治療に用いられる。フィブラートは主にペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（Peroxisome proliferator-activated receptor alpha, PPAR-α）とPPAR-βを通して肝臓の細胞色素P450 （cytochrome P450, CYP）の代謝を調整することにより、トリアシルグリセロールを減らし、高密度リポタンパク質コレステロールを増やす。しかしフィブラートは血液中のコレステロールを減少させることはできない。
上記の技術課題を解決するために、本発明はコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法を提供する。前記漢方薬配合の成分は、熟地黄（Rehmanniae radix preparata）、山茱萸（Cornus officinalis）、山薬（Dioscorea polystachya）、沢瀉（Alisma plantago-aquatica）、牡丹皮（Paeonia suffruticosa）、茯苓（Poria cocos）、炮附子（Aconitum carmichaeli）、肉桂（Cinnamomum cassia）を含む。
さらに、前記成分の組成は、25-35 wt% （重量比率）の熟地黄、12-18 wt%の山茱萸、12-18 wt%の山薬、7-13 wt%の沢瀉、7-13 wt%の牡丹皮、7-13 wt%の茯苓、2-6 wt%の炮附子、2-6 wt%の肉桂である。
さらに、前記成分の組成は、29.6 wt%の熟地黄、14.8 wt%の山茱萸、14.8 wt%の山薬、11.1 wt%の沢瀉、11.1 wt%の牡丹皮、11.1 wt%の茯苓、3.7 wt%の炮附子、3.7 wt%の肉桂である。
さらに、前記コレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝とは、治療効果として改善受容体の体重過多、血糖異常、脂肪肝の程度異常、血脂またはコレステロールとトリアシルグリセロール異常を改善できることを指す。
さらに、前記コレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝は前記漢方薬配合を通し、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aおよびコレステリルエステル転送タンパク質の作用を同時に抑制して得られる効果である。
さらに、前記コレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝は前記漢方薬配合を通し、前記漢方薬配合の治療効果により、非常に有意な改善過程において、高投与量がLDL-C減少に特に有効である、LDL-CはLDLR結合と細胞内取込み作用（endocytosis）により肝細胞に入る。
さらに、前記医薬化合物を毎日10-40グラムで必要とする個体に経口投与される。
さらに、前記医薬化合物の形態は、粉末、水抽出液、懸濁液、乳剤、シロップ、丸薬、トローチ、タブレット、カプセル剤、錠剤である。
さらに、前記医薬化合物に薬学上受容可能な担体がさらに含まれる。
本発明に記載のコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法は、前記漢方薬配合の治療効果により、受容体の体重過多、血糖異常、脂肪肝の程度異常、血脂またはコレステロールとトリアシルグリセロール異常を改善することができる。
本発明の特徴と技術的内容については、以下の本発明の詳細な説明と図面を参照できるが、提供される図面は参考と説明のためのものに過ぎず、本発明を制限するものではない。
図1は本発明に記載の漢方薬配合の重回帰媒介モデルの図である。まず、一番目の図のTCの担体重合：血液中のTCは、HDL-Cの進入を完全に媒介する。また、HDL-Cは、血液中のTCの送達を完全に媒介する。二番目の図のTCの担体重合：血液中のTCは、LDL-Cの進入を完全に媒介する。また、LDL-Cは、肝臓を流れる血液中のTCを部分的に媒介する。三番目の図のTGの除去担体重合：血中に放出されたTGは、血液中のHDL-Cを部分的に媒介する。また、血液中のHDL-Cは、血液から放出されたTGを部分的に媒介する。三番目の図のTGの除去担体重合（写真は表示されていないが）：血中に放出されたTGは血中のLDL-Cによって媒介されない。また、血中のLDL-Cは、血中に放出されたTGによって媒介されない。
さらに、前記コレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝とは、治療効果として改善受容体の体重過多、血糖異常、脂肪肝の程度異常、血脂またはコレステロールとトリアシルグリセロール異常を改善できることを指す。
さらに、前記コレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝は前記漢方薬配合を通し、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aおよびコレステリルエステル転送タンパク質の作用を同時に抑制して得られる効果である。
本発明に記載の漢方薬配合は、HMG-CoA還元酵素抑制剤はコレステロールの合成を減少させ、改善過程においてTC濃度とLDL-C濃度を下げる。またコレステロールの逆輸送（RCT）により、コレステロール転化酵素（LCAT）がエステル転移反応により、HDL-Cが血中コレステロールTCを輸送し、コレステロールがコール酸の形で体外に排泄される。この改善過程において、TC濃度が下がる。また低密度リポタンパク質受容体（receptor）の結合と細胞内取込み作用（endocytosis）によりLDL-Cが肝細胞に入り、改善過程においてLDL-C濃度を下げる。
本発明に記載の漢方薬配合は、CETPコレステリルエステル転送タンパク質抑制剤により、CETP交換を抑制し、改善過程において、HDL-Cの交換を減少し、血中に放出されるTGを減少させる。またHDL-CによるLDL-C生成を抑えて、HDL-Cを上昇させLDL-C濃度を下げる。さらにHDL-Cが上昇すると血中のコレステロールTCが取り除かれ、TC濃度が低下すると、LDL-C濃度もさらに低下する。
以下の特定の実例を通じて、本発明の技術的内容の詳細な説明を行う。ただしこれは本発明の保護範囲を制限するものではない。また「または」という用語は、列挙される項目のいずれか、もしくは複数の組合せを含む。
本発明の第一実施例は漢方薬配合である。高投与量27gの成分の組成は、熟地黄8 g、山茱萸4g、山薬4g、沢瀉3g、牡丹皮3g、茯苓3g、炮附子1g、肉桂1gである。Meeh-Rubnerの公式で演算すると、高投与量はラットへの毎日2g/kgの経口投与に相当する。低投与量13.5gの成分の組成は、熟地黄4g、山茱萸2g、山薬2g、沢瀉1.5g、牡丹皮1.5g、茯苓1.5g、炮附子0.5g、肉桂0.5gである。Meeh-Rubnerの公式で演算すると、低投与量はラットへの毎日1g/kgの経口投与に相当する。
さらに、前記成分の組成は、25-35 wt%の熟地黄、12-18 wt%の山茱萸、12-18 wt%の山薬、7-13 wt%の沢瀉、7-13 wt%の牡丹皮、7-13 wt%の茯苓、2-6 wt%の炮附子、2-6 wt%の肉桂である。好ましい成分の組成は、29.6 wt%の熟地黄、14.8 wt%の山茱萸、14.8 wt%の山薬、11.1 wt%の沢瀉、11.1 wt%の牡丹皮、11.1 wt%の茯苓、3.7 wt%の炮附子、3.7 wt%の肉桂である。
前記漢方薬の配合はグラム数の配合比率によっている。また前記漢方薬の配合の全重量を30グラムとすると、以下の組成は次のようになる：7.5-10.5グラムの熟地黄、3.6-5.4グラムの山茱萸、3.6-5.4グラムの山薬、2.1-3.9グラムの沢瀉、2.1-3.9グラムの牡丹皮、2.1-3.9グラムの茯苓、0.6-1.8グラムの炮附子、0.6-1.8グラムの肉桂。具体的には、前記漢方薬の配合からコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す医薬化合物を作ることができる。前記医薬化合物には前記漢方薬配合と薬学上受容可能な担体を含めることができる。前記「薬学上受容可能」という用語とは、健全な医学的判断の範囲にあり、動物と人間の組織と接触した際、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、合併症がなく、合理的な利益とリスクのバランスが適切な化合物、材料、混合物、薬物形態であることを指す。
例を挙げると、前記薬学上受容可能な担体の材料は、糖類（ラクトース、グルコース、スクロース）、デンプン類（かたくり粉、コーンスターチ）、セルロースとその派生物（カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、アセチルセルロース）、ゼラチン、滑石、賦形剤（カカオバター、座薬コーティング）、油脂類（ピーナッツオイル、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイル、大豆油）、グリコール類（プロピレングリコール）、ポリオール類（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール）、アルコール類、緩衝剤などを含むことができるが、これらに限定されない。
例を挙げると、前記医薬化合物の形態は、粉末、水抽出液、懸濁液、乳剤、シロップ、丸薬、トローチ、タブレット、カプセル剤、錠剤であってもよいが、これらに限定されない。
前記投与方法では、成人（体重60キロ）に毎日10-40グラム経口投与し、12-30グラムが望ましい。
本発明の第二実施例は漢方薬配合である。
本実施例においては、摂食戦略（Feeding Strategies）として基礎群（B）、対照群（C）、低投与量群（L）、高投与量群（H）の4グループに分け、望ましい指標含有量比率が約1.0：4.0：3.0：2.0である。29匹のSprague-Dawley （SD）ラット（生後5週、体重100-125 g、オス）無作為に2群に分け、うち8匹を基礎群（B）、他の21匹を高果糖供給群（HF）とした。基礎群（B）の摂食戦略は市販飼料（Purina 5001 rodent chow diet）とし、高果糖供給群（HF）の摂食戦略は60%果糖を添加した市販飼料として、代謝症候群を誘発した。
初期、摂食戦略 29匹のラット、具体的には、4週間連続で市販飼料（Purina 5001 rodent chow diet）と再蒸留水を与えた。
基礎群（B）の8匹は上記の方法で供給し、再4週間後に10週間にわたり市販飼料と再蒸留水を与えた。
また、4週間後に上記29匹のラットのうち、高果糖供給群（HF）の21匹を無作為に対照群（C）、低投与量実験群（L）、高投与量実験群（H）に分けた。まず4週間連続で60%の果糖を添加した市販飼料と再蒸留水を与え、代謝症候群を誘発させた。
そのうちの7匹を対照群（C）として10週間にわたり60%の果糖を添加した市販飼料と再蒸留水を与えた。
そのうちの7匹を低投与量群（L）として60%の果糖を添加した市販飼料、1 g/kgの第一実施例中の低投与量の前記漢方薬配合と再蒸留水を10週間にわたって与えた。
そのうちの7匹を高投与量群（H）として60%の果糖を添加した市販飼料、2 g/kgの第一実施例中の高投与量の前記漢方薬配合と再蒸留水を10週間にわたって与えた。
実験後、ラットを解剖し、結果データを収集し検査した。これには、臓器の重量と比率、生化学的指標としての含有量、肝臓内のトリアシルグリセロールとコレステロールの含有量が含まれる。
具体的には、臓器の重量と比率には、体重、肝臓の重量、体重100g当りの肝臓重量比、腹部脂肪の重量、体重100g当りの脂肪重量比が含まれる。生化学的指標としての含有量には、血糖値（Glucose level）、インスリン値（Insulin level）、インスリン抵抗指数（HOMA-IR）、血漿トリアシルグリセロール（Triglyceride in plasma, TG/plasma）、血漿コレステロール（Cholesterol in plasma, TC/plasma） 、高密度リポタンパク質コレステロール（High-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度リポタンパク質コレステロール（Low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）がある。また、肝臓のトリアシルグリセロールとコレステロール含有量には、肝臓トリアシルグリセロール[TG in Liver，TG（Liver）]、肝臓総トリアシルグリセロール[Total TG in Liver，Total TG（Liver）] 、肝臓コレステロール[TC in Liver，TC（Liver）] 、肝臓総コレステロール [Total TC in Liver，Total TC（Liver）] がある。
実験結果
表1は、上記結果データの校正後の記述統計表である。表1では、群別比率により記述統計分析を行っている。群別の比率は等しい、同比率（期待臓器重量群別比、ゼロ間隔になるようにした方がよい）と間隔比率（期待指標含有量群別比、等しい間隔になるようにした方がよい）がある。基礎群（B）、対照群（C）、低投与量群（L）、高投与量群（H）に対する期待臓器重量群別比は1：1：1：1であり、理想的な期待等価的偏差写像関数群の間には有意な差異はない。期待指標含有量群別比は1：4：2：3であり、理想的な期待等級的偏差写像関数組の間には有意な差異。摂食戦略の写像関数映像関係には、各等価の偏差に有意な差異はないがあることが期待される。これは、期待臓器重量群別比が理想的な期待等価の偏差写像関数になっていることを示している。摂食戦略の写像関数映像関係には、各等級の偏差に有意な差異があることが期待される。これは、期待指標含有量群別比が理想的な期待等級の偏差写像関数になっていることを示している。
表1は、上記結果データの校正後の記述統計表である。表1では、群別比率により記述統計分析を行っている。群別の比率は等しい、同比率（期待臓器重量群別比、ゼロ間隔になるようにした方がよい）と間隔比率（期待指標含有量群別比、等しい間隔になるようにした方がよい）がある。基礎群（B）、対照群（C）、低投与量群（L）、高投与量群（H）に対する期待臓器重量群別比は1：1：1：1であり、理想的な期待等価的偏差写像関数群の間には有意な差異はない。期待指標含有量群別比は1：4：2：3であり、理想的な期待等級的偏差写像関数組の間には有意な差異。摂食戦略の写像関数映像関係には、各等価の偏差に有意な差異はないがあることが期待される。これは、期待臓器重量群別比が理想的な期待等価の偏差写像関数になっていることを示している。摂食戦略の写像関数映像関係には、各等級の偏差に有意な差異があることが期待される。これは、期待指標含有量群別比が理想的な期待等級の偏差写像関数になっていることを示している。
表1は、上記結果データの校正後の記述統計表である。臓器重量グループの比率が1：1：1：1であることを期待していない。これは、治療効果が効果的であることを意味する。表1は、上記結果データの校正後の記述統計表である。期待インデックス含有率が1：4：2：3であることを意味する。これは、治療効果が効果的であることを意味する。
表1に示すように、基礎群（B）、対照群（C）、低投与量群（L）、高投与量群（H）の体重比は約1.0：1.0：1.0：0.5である。
表2は結果データの独立標本 t検定表である。表2の「*」は基礎群（B）に対して有意な差異があることを示し、「#」は対照群（C）に対して有意な差異があることを、「§」は低投与量群（L）に対して有意な差異があることを示す。上記の記号がない（空白）場合は、それぞれの間に有意な差異がないことを示す。
表2に示すように、体重の項目において、対照群（C）は空白、低投与量群（L）は空白、高投与量群（H）は*#§の記号がある。つまり、他の群と比べ、高投与量群（H）の体重減少が有意だった。ゆえに、前記漢方薬配合の高投与量に体重減少の効果がある。
表1に示すように、基礎群（B）、対照群（C）、低投与量群（L）、高投与量群（H）の血糖値（Glucose level）比は約1.0：4.0：0.4：1.0で、インスリン値（Insulin level）比は約1.0：4.0：1.4：1.6、HOMA-IR比は約1.0：4.0：1.3：1.6である。表2に示すように、インスリン値とインスリン抵抗指数の項目において、低投与量群（L）と高投与量群（H）には#の記号がある。低投与量群（L）と高投与量群（H）は対照群（C）に対しインスリン分泌を有意に減少させた。ゆえに、前記漢方薬配合の低投与量と高投与量には糖尿病の防止効果がある。
表2に示すように、血漿トリアシルグリセロールの項目において、低投与量群（L）と高投与量群（H）には#の記号がある。血漿コレステロールの項目において、低投与量群（L）には*#の記号があり、高投与量群（H）には#の記号がある。肝臓総トリアシルグリセロールの項目において、高投与量群（H）に#の記号がある。肝臓総コレステロールの項目においては、高投与量群（H）に*#の記号がある。この結果から、前記漢方薬配合の低投与量と高投与量には脂肪肝の予防および治療効果があり、中でも前記漢方薬配合の高投与量の効果は一層有意であることがわかる。
表2に示すように、独立標本 t検定において、高投与量群（H）の結果データは対照群（C）に対して有意な差異がある（#の記号あり）。すなわち、腹部脂肪重量、体重100g当りの腹部脂肪重量比、インスリン値、インスリン抵抗指数、血漿トリアシルグリセロール、血漿コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロールと総コレステロール比、肝臓総トリアシルグリセロール、肝臓総コレステロールである。低投与量群（L）は対照群（C）に対して有意な差異（#の記号あり）がある結果データは、インスリン値、インスリン抵抗指数、血漿トリアシルグリセロール、血漿コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総コレステロール比である。注目に値するのは、表2において、統計上の有意な差異はないものの、低投与量群（L）の腹部脂肪重量、腹部脂肪重量比、低密度リポタンパク質コレステロール、肝臓総トリアシルグリセロールはいずれも、対照群（C）より低かった。この結果から、前記漢方薬配合の低投与量と高投与量には代謝症候群の改善効果があり、中でも前記漢方薬配合の高投与量の効果は一層有意であることがわかる。
さらに、本発明に記載の漢方薬配合により生成された前記医薬化合物は、リポタンパク質と脂質の代謝関係を構築する。
図1の漢方薬配合の重回帰媒介モデルに示すように、重回帰媒介を行う際、経路係数を説明力とし、摂食戦略を映像関係の等価的偏差と等級的偏差写像関数として、決定係数に対する測定媒介変数と変数中の偏差により従属変数の摂食戦略の変異の被説明変数、および摂食戦略が媒介変数と変数に対して映像関係の有意性を持つことに関する単純回帰分析を行う。
担体（Carrier）および持ち物（Belonging）交互作用を媒介関係、担体を持ち物に対応させるか、持ち物を担体に対応させるという二つの方法から一つを選び、同時グループの個別要因の持ち物または担体が、別の同時グループの対応する個別要因の担体または持ち物に対して媒介関係を持つか否かを確定することにより媒介経路を確立する。
図4と図5は、漢方薬配合の2要因混合計画の分散分析の事後比較図であり、脂質TCとTGが持ち物とし、リポタンパク質HDL-CとLDL-Cが担体となり、リポタンパク質と脂質の同時グループが確立されている。図4では、TG/plasmaとTC/plasmaがいずれも有意な差異を持ち、TG（Liver）とTC（Liver）のどちらも有意な差異を有していない。図5では、HDL-CとLDL-Cがいずれも有意な差異を有し、HDL-C/TCとLDL-C/TCのどちらも有意な差異を持たない。
図1に示すように、漢方薬配合の重回帰媒介モデルは次のとおりである。
図1の漢方薬配合の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のTCに対する影響において、HDL-Cは完全媒介効果を持つ。β11値=.72***，β21値=.71***，β31値=.07，β32値=.91***，直接効果0.07，間接効果0.65，全部効果0.72。
図1の漢方薬配合の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のTGに対する影響において、HDL-Cは部分媒介効果を持つ。β11値=.70***，β21値=.71***，β31値=.43*，β32値=.38*，直接効果0.43，間接効果0.27，全部効果0.70。
図1の漢方薬配合の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のTCに対する影響において、LDL-Cは部分媒介効果を持つ。β11値=.71**，β21値=.53**，β31値=.51***，β32値=.38***，直接効果0.50，間接効果0.20，全部効果0.7。
図1の漢方薬配合の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のTGに対する影響において、LDL-Cは完全媒介効果を持たない。β11値=.70***，β21値=.53**，β31値=.65***，β32値=.10，直接効果0.65，間接効果0.05，全部効果0.70。
図1の漢方薬配合の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のHDL-Cに対する影響において、TCは完全媒介効果を持つ。β11値=.71***，β21値=.71***，β31値=.05，β32値=.92***，直接効果0.06，間接効果0.65，全部効果0.71。
図1の漢方薬配合の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のLDL-Cに対する影響において、TCは完全媒介効果を持つ。β11値=.53**，β21値=.71***，β31値=.14，β32値=.55*，直接効果0.14，間接効果0.39，全部効果0.53。
図1の漢方薬配合の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のHDL-Cに対する影響において、TGは部分媒介効果を持つ。β11値=.71***，β21値=.70***，β31値=.45*，β32値=.37*，直接効果0.45，間接効果0.26，全部効果0.71。
図1の漢方薬配合の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のLDL-Cに対する影響において、TGは媒介効果を持たない。β11値=.53**，β21値=.70***，β31値=.44，β32値=.14，直接効果0.43，間接効果0.10，全部効果0.53。
図1は本発明に記載の漢方薬配合の重回帰媒介モデルの図である。
最初一番目の図のTCの担体重合：血液中のTCは、HDL-Cの進入を完全に媒介する。また、HDL-Cは、血液中のTCの送達を完全に媒介する。二番目の図のTCの担体重合：血液中のTCは、LDL-Cの進入を完全に媒介する。また、LDL-Cは、肝臓を流れる血液中のTCを部分的に媒介する。三番目の図のTGの除去担体重合：血中に放出されたTGは、血液中のHDL-Cを部分的に媒介する。また、血液中のHDL-Cは、血液から放出されたTGを部分的に媒介する。三番目の図のTGの除去担体重合（写真は表示されませんが）：血中に放出されたTGは血中のLDL-Cによって媒介されない。また、血中のLDL-Cは、血中に放出されたTGによって媒介されない。
一番目の図のTCの担体重合：摂食戦略のTCに対する影響において、HDL-Cは完全媒介効果を持つ。間接効果0.65，全部効果0.72。摂食戦略のHDL-Cに対する影響において、TCは完全媒介効果を持つ。間接効果0.65，全部効果0. 71。二番目の図のTCの担体重合：摂食戦略のTCに対する影響において、LDL-Cは部分媒介効果を持つ。間接効果0.20，全部効果0.7。摂食戦略のLDL-Cに対する影響において、TCは完全媒介効果を持つ。間接効果0.39，全部効果0.53。三番目の図のTGの除去担体重合：摂食戦略のTGに対する影響において、HDL-Cは部分媒介効果を持つ。間接効果0.27，全部効果0.70。摂食戦略のHDL-Cに対する影響において、TGは部分媒介効果を持つ。間接効果0.26，全部効果0.71。三番目の図のTGの除去担体重合（写真は表示されないが）：摂食戦略のTGに対する影響において、LDL-Cは媒介効果を持たない。間接効果0.05，全部効果0.70。摂食戦略のLDL-Cに対する影響において、TGは媒介効果を持たない。間接効果0.10，全部効果0.53。
図1の漢方薬の組み合わせの重回帰メディエーションモデルに示されているように、図中の一番目の図、二番目の図、三番目の図のリポタンパク質脂質重合物の同時グループ系統動力学。回帰媒介マップに総効果と間接効果を導入した後、図中の太い黒いパイプラインの直径のパーセンテージ（％）を説明力として使用する。
図2と図3は、コレステロール薬物代謝と血中脂質代謝の交互作用を比較して示した経路図である。HMG-CoA還元酵素抑制剤は主にコレステロールの濃度を下げ、LDL-C濃度も低下させる（肝臓のコレステロール合成を抑制し、肝細胞LDL-受容体の数を増やす）ている。CETPコレステリルエステル転送タンパク質抑制剤は、コレステロールがHDL-CとLDL-Cの間で移転するための分子で、CETPがコレステロールをHDL-CとLDL-C間で移転させる。そのため、CETPの活性が抑制され減少すると、HDL-Cは上昇し（またはHDL-C/TGから判断）、LDL-Cは減少し、交換されるHDL-Cが減り、血液に放出されるTGが減少する。
図2はコレステロールの薬物代謝との比較である。高投与量と低投与量の担体と複数持ち物の代謝関係の有効性を比較し、校正後の記述統計表を、基礎群、対照群、低投与量群、高投与量群に分けた。4群別の比率は以下の通りである。（≒は「約」を意味する）TG≒1：4：2.0：1.9、TC≒1：4.0：2.4：2.0、HDL-C≒1：4：2.7：2.2 、LDL-C ≒1：4.0：2.4：0.2 、HDL-C/TG≒1：0：1.0：1.0 。
図2に示すように、コレステロール薬物代謝に比較して有効なコレステロール改善代謝方法は、TCを通し摂食戦略のHDL-Cを間接分析すると、高投与量と低投与量のコレステロール薬物代謝がTCに対し有効である。そのうち高投与量はTCに対し一層有効でほとんど治癒した。投与量が増加するほど全部効果も増加する。ただし限界効果は徐々に低減する。TCが高いHDL-Cの間接分析で有意な改善過程において、LCATコレステロール転化酵素がコレステロールをコレステリルエステルに転化し、コレステロールを含まないリポタンパク質の中心に移転してHDL-Cを形成する。HDL-Cを通し供給方法のTCを間接分析すると、高投与量と低投与量のコレステロール薬物代謝の増加が基礎群に対して有意な差異を呈する。ただし高・低投与量のいずれも有効で差異は大きくない。比率図中の基礎群、高投与量、低投与量の含むHDL-C/TG比は同じで、対照群が含むHDL-C/TG比は低い。TCが高いHDL-Cの間接分析で有意な改善過程において、コレステロールの逆輸送（Reverse cholesterol transport，RCT）はHDL-CがSCARB1を通して行い、HDL-Cが血液中にコレステロールTCを送り出し、コレステロールはコール酸という形で体外に排泄される。
TCを通し摂食戦略のLDL-Cを間接分析したところ、高投与量と低投与量のコレステロール薬物代謝はTCに対していずれも有効である。そのうち、高投与量はTCに対して一層有効でほとんど治癒した。投与量が増加するほど全部効果が高くなる。ただし限界効果は徐々に低減し、それに相対してLDL-C代謝が特に有効となり、対照群に対して有意な差異を持つようになった。TCがやや高いLDL-Cの間接分析で有意な改善過程において、血中の60-70％のコレステロールは低密度リポタンパク質コレステロールによるもので、TC濃度が低いほどLDL-C濃度も低くなる。
LDL-Cを通して摂食戦略のTCを間接分析すると、高投与量がLDL-C減少に特に有効で他の3群より低い。低投与量はLDL-Cの減少に有効で対照群より低く、基礎群より高いものの、三者間には有意な差異はなかった。LDL-C中程度のTC間接分析で非常に有意な改善過程において、LDL-CはLDLR結合と細胞内取込み作用（endocytosis）により肝細胞に入る。
本発明に記載の範囲の治療効果は、コレステロール薬物代謝を比較することにより、高・低投与量での有効なコレステロールと高低密度リポタンパク質コレステロールの代謝関係を改善する。
図3は血中脂質代謝の交互作用の経路を説明したものである。高投与量と低投与量により複数の担体重合物代謝の交互作用の経路の有効性を説明している。高投与量と低投与量は対照群に対しトリアシルグリセロール減少の有意な差異がある。高投与量と低投与量に含まれるトリアシルグリセロールの差異は小さなもので、基礎群より高く、対照群より低い。高投与量の期待指標含有量群別比に従ったトリアシルグリセロール改善はコレステロール改善より僅かに優れており、高投与量と低投与量は基礎群のHDL-C増加に対して有意な差異を持ち、HDL-Cは上昇する（またはHDL-C/TGから判断）。高投与量と低投与量の対照群に対するHDL-C減少は有意な差異を持つが、高投与量と低投与量に含まれるHDL-Cコレステロール改善は有効であり差異は大きくない。比率図の基礎群、高投与量、低投与量に含まれるHDL-C/TG比は同じであり、対照群に含まれるHDL-C/TG比は低い。低いHDL-Cと高いTG、低いHDL-C/TG比は、特に腹部脂肪に対して激しい反応を示した。高投与量のコレステロール薬物は腹部脂肪の減少に有効なため減量に特に有効で、対照群に対して有意な差異を呈した。低投与量は腹部脂肪の減少に有効だが、基礎群と対照群に対して有意な差異はなかった。このように、血中脂質代謝の交互作用の経路を明確にすることは、効果的にコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促進する方法である。そのうち、血中脂質代謝の交互作用の経路は、主に抑制剤の抑制作用（Inhibition）と、酵素または受容体調整の活性化作用（Activation）によるものである。
本発明に記載の漢方薬配合は、HMG-CoA還元酵素抑制剤はコレステロールの合成を減少させ、改善過程においてTC濃度とLDL-C濃度を下げる。またコレステロールの逆輸送（RCT）により、コレステロール転化酵素（LCAT）がエステル転移反応により、HDL-Cが血中コレステロールTCを輸送し、コレステロールがコール酸の形で体外に排泄される。この改善過程において、TC濃度が下がる。また低密度リポタンパク質受容体（receptor）の結合と細胞内取込み作用（endocytosis）によりLDL-Cが肝細胞に入り、改善過程においてLDL-C濃度を下げる。
本発明に記載の漢方薬配合は、CETPコレステリルエステル転送タンパク質抑制剤により、CETP交換を抑制し、改善過程において、HDL-Cの交換を減少し、血中に放出されるTGを減少させる。またHDL-CによるLDL-C生成を抑えて、HDL-Cを上昇させLDL-C濃度を下げる。さらにHDL-Cが上昇すると血中のコレステロールTCが取り除かれ、TC濃度が低下すると、LDL-C濃度もさらに低下する。
高投与量と低投与量は基礎群よりもHDL-Cを増加させる。こうして比率図の基礎群、高投与量、低投与量に含まれるHDL-C/TG比が同じ時、対照群に含まれるHDL-C/TG比が低くなる。
本発明に記載の範囲の治療効果は、血中脂質代謝の交互抑制作用と活性化作用の経路を説明することで、高・低投与量がコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝に有効となることである。
本発明の第三実施例は竜眼花抽出物である。
竜眼花の水抽出物（リュウガン花の水抽出物、Longan Flower water Extract）と竜眼花の酢酸エチル画分（Ethyl Acetate fraction） 抽出物記述統計、独立標本 t検定、回帰媒介、リポタンパク質と脂質代謝の確立、コレステロール薬物代謝の比較、血中脂質代謝の交互作用経路の説明、竜眼花抽出物（Longan Flower Extract）の効果を比較した。
竜眼花抽出物の基礎群（B）と対照群（C）は、第二実施例の漢方薬配合の（B）と（C）と同様で、高投与量は毎日60%の高果糖飼料を与え、竜眼花水抽出物250 mg/ml/kg BWを与えた。低投与量は、毎日60%の高果糖飼料を与え、酢酸エチル画分（EA fraction）36.3mg/ml/kg BWを与えた。
表4は結果データの独立標本 t検定表である。「*」 、「#」、（空白）は表2と同様である。
表4に示すように、竜眼花抽出物は血漿トリアシルグリセロールの項目において、低投与量群（L）と高投与量群（H）に*#の記号ある。血漿コレステロールの項目において、低投与量群（L）には*、高投与量群（H）には#の記号がある。血漿中高密度リポタンパク質コレステロールの低投与量群（L）には*が、高投与量群（H）には*の記号がある。血漿中低密度リポタンパク質コレステロールの低投与量群（L）は空白で、高投与量群（H）には#の記号がある。
図6と図7は、竜眼花抽出物の2要因混合計画の分散分析の事後比較図であり、脂質TCとTGを持ち物とし、リポタンパク質HDL-CとLDL-Cが担体となり、リポタンパク質と脂質の同時グループが確立されている。図6では、TG/plasmaとTC/plasmaがいずれも有意な差異を持ち、TG（Liver）とTC（Liver）のどちらも有意な差異を有していない。図7では、HDL-CとLDL-Cがいずれも有意な差異を有し、HDL-C/TCとLDL-C/TCのどちらも有意な差異を持たない。
図1と同様に、竜眼花抽出物の重回帰媒介モデルは次のとおりである。
竜眼花抽出物の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のTCに対する影響において、HDL-Cは完全媒介効果を持つ。β11値=.66***，β21値=.64***，β31値=.07，β32値=.92***，直接効果0.06，間接効果0.60，全部効果0.66。
竜眼花抽出物の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のTGに対する影響において、HDL-Cは部分媒介効果を持つ。β11値=.74***，β21値=.64***，β31値=.51***，β32値=.37*，直接効果0.47，間接効果0.27，全部効果0.74。
竜眼花抽出物の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のTCに対する影響において、LDL-Cは完全媒介効果を持つ。β11値=.66***，β21値=.67***，β31値=.07，β32値=.89***，直接効果0.08，間接効果0.58，全部効果0.66。
竜眼花抽出物の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のTGに対する影響において、LDL-Cは部分媒介効果を持つ。β11値=.74***，β21値=.67***，β31値=.40*，β32値=.51***，直接効果0.37，間接効果0.37，全部効果0.74。
竜眼花抽出物の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のHDL-Cに対する影響において、TCは完全媒介効果を持つ。β11値=.64***，β21値=.66***，β31値=.01，β32値=.95***，直接効果0.03，間接効果0.61，全部効果0.64。
竜眼花抽出物の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のLDL-Cに対する影響において、TCは完全媒介効果を持つ。β11値=.67***，β21値=.66***，β31値=.08，β32値=.88***，直接効果0.08，間接効果0.59，全部効果0.67。
竜眼花抽出物の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のHDL-Cに対する影響において、TGは完全媒介効果を持つ。β11値=.64***，β21値=.74***，β31値=.28，β32値=.49*，直接効果0.33，間接効果0.31，全部効果0.64。
竜眼花抽出物の重回帰媒介モデルに示すように、摂食戦略のLDL-Cに対する影響において、TGは完全媒介効果を持つ。β11値=.67***，β21値=.74***，β31値=.19，β32値=.64***，直接効果0.25，間接効果0.42，全部効果0.67。
図8と図9は、竜眼花抽出物のコレステロール薬物代謝と血中脂質代謝の交互作用を比較して示した経路図である。HMG-CoA還元酵素抑制剤は主にコレステロールの濃度を下げ、LDL-C濃度も低下させる（肝臓のコレステロール合成を抑制し、肝細胞LDL-受容体数を増やす）。CETPコレステリルエステル転送タンパク質抑制剤は、コレステロールがHDL-CとLDL-Cの間で移転するための分子で、CETPがコレステロールをHDL-CとLDL-C間で移転させる。
竜眼花抽出物はLDL-CおよびTG代謝を確立することができ、CETPコレステリルエステル転送タンパク質抑制剤はHDL-C/TGを増やすが、その治療効果は本発明の漢方薬配合に劣る。
竜眼花抽出物はCETPコレステリルエステル転送タンパク質抑制剤に影響し、LDL-C濃度を減少させる治療効果は本発明の漢方薬配合に劣る。
竜眼花抽出物がCETPコレステリルエステル転送タンパク質抑制剤に影響し、TGトリアシルグリセロール濃度を下げる治療効果は、本発明の漢方薬配合に劣る。
竜眼花抽出物と比較すると、コレステロール薬物代謝に対し、高投与量は図中の上下2つのLDL-C減少量が期待指標含有量群別比の減少量を超えることはない。また細胞内取込み作用による肝細胞進入により、LDL-Cが、肝臓を流れる血液中のTCを送達しない。
竜眼花抽出物と比較すると、血中脂質代謝の交互作用の経路を説明し、供給方法によりTCを説明する能力は非常に大きく、決定係数の説明力も非常に大きくなる。治療効果は予期されたものをわずかに超える程度である。またTCのLDL-C間接分析の能力も大きく、間接効果も大きくなる。治療効果は予期されたものをわずかに超える程度で、TC濃度は低く、でもLDL-C濃度はそれほど低くありません。HMG-CoA還元酵素抑制剤によるコレステロール濃度の低下、またLDL-C濃度低下の作用は本発明の漢方薬配合に劣る。
竜眼花抽出物と比較すると、血中脂質代謝の交互作用の経路の説明において、基礎群、低投与量、高投与量は、対照群よりHDL-C/TG比が高い。低投与量、と高投与量は（同等とできない）基礎群より低い。基礎群よりHDL-C濃度が高く、対照群よりHDL-C/TG比が高い。血中脂質代謝の交互作用の経路の説明において、高低投与量は効果的にコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す。本発明に記載の漢方薬配合は竜眼花抽出物より優れており、CETP交換を抑制し、改善過程において、HDL-Cの交換を減少し、血中に放出されるTGを減少させる。またHDL-CによるLDL-C生成を抑えて、HDL-Cを上昇させLDL-C濃度を下げる。さらにHDL-Cが上昇すると血中のコレステロールTCが取り除かれ、TC濃度が低下すると、LDL-C濃度もさらに低下する。
実施例の有利な効果
本発明の有利な効果として、本発明の明細書と図面の内容を利用した同等効果を持つ技術的変化は、すべて本発明の特許請求の範囲の保護対象となる。
本発明の有利な効果として、本発明の明細書と図面の内容を利用した同等効果を持つ技術的変化は、すべて本発明の特許請求の範囲の保護対象となる。
Claims (9)
- コレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法であって、前記の漢方薬配合の成分は、熟地黄、山茱萸、山薬、沢瀉、牡丹皮、茯苓、炮附子、及び肉桂を含む、ことを特徴とするコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法。
- 前記の成分の組成は、25-35 wt%の熟地黄、12-18 wt%の山茱萸、12-18 wt%の山薬、7-13 wt%の沢瀉、7-13 wt%の牡丹皮、7-13 wt%の茯苓、2-6 wt%の炮附子、2-6 wt%の肉桂である、ことを特徴とする請求項1に記載のコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法。
- 前記の成分の組成は、29.6 wt%の熟地黄、14.8 wt%の山茱萸、14.8 wt%の山薬、11.1 wt%の沢瀉、11.1 wt%の牡丹皮、11.1 wt%の茯苓、3.7 wt%の炮附子、3.7 wt%の肉桂である、ことを特徴とする請求項2に記載のコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法。
- 前記コレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝とは、治療効果として受容体の体重過多、血糖異常、脂肪肝の程度異常、血脂またはコレステロールとトリアシルグリセロール異常を改善できることを指す、ことを特徴とする請求項1に記載のコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法。
- 前記コレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝が前記漢方薬配合を通して、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aおよびコレステリルエステル転送タンパク質の作用を同時に抑制して得られる効果である、ことを特徴とする請求項4に記載のコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法。
- 前記コレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝が前記漢方薬配合を通して、非常に有意な改善過程において、高投与量がLDL-C減少に特に有効である、LDL-CはLDLR結合と細胞内取込み作用（endocytosis）により肝細胞に入る、ことを特徴とする請求項5に記載のコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法。
- 前記医薬化合物を毎日10-40グラムで必要とする個体に経口投与される、ことを特徴とする請求項1に記載のコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法。
- 前記医薬化合物の形態は、粉末、水抽出液、懸濁液、乳剤、シロップ、丸薬、トローチ、タブレット、カプセル剤、錠剤である、ことを特徴とする請求項1に記載のコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法。
- 前記医薬化合物に薬学上受容可能な担体がさらに含まれる、ことを特徴とする請求項1に記載のコレステロール改善とトリアシルグリセロール代謝を促す薬物化合物生成における漢方薬配合の使用方法。
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