CN102631370A

CN102631370A - 一种预防或改善高脂血症及补充维生素d的组合物

Info

Publication number: CN102631370A
Application number: CN201110035903XA
Authority: CN
Inventors: 王福俤; 郭艳红; 周玉付
Original assignee: Shanghai Institutes for Biological Sciences SIBS of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Nutrition and Health of CAS
Priority date: 2011-02-11
Filing date: 2011-02-11
Publication date: 2012-08-15
Anticipated expiration: 2031-02-11
Also published as: CN102631370B

Abstract

本发明涉及一种预防或改善高脂血症及补充维生素D的组合物。本发明人首次将鱼油和维生素D联合用药，意外地发现两者的组合可以有效地降低哺乳动物血液中胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)的含量，且有效地提高哺乳动物血液中高密度脂蛋白(HDL-C)的含量。从而，所述组合可用于改善高脂血症、高胆固醇血症。

Description

一种预防或改善高脂血症及补充维生素D的组合物

技术领域

本发明属于药物学和保健品学领域；更具体地，本发明涉及一种预防或改善高脂血症的组合物。

背景技术

高脂血症是以血浆中一种或多种脂质成分异常增高为特征的病症，该症引起的动脉粥样硬化是冠心病、高血压等心血管疾病发生发展的重要危险因素，严重威胁着人类健康[Yusuf S，Reddy S，

S，Anand S.Global burden ofcardiovascular diseases，part I：general considerations，the epidemiologic transition，risk factors，and impact of urbanization.Circulation 2001；104：2746-2753]。全球每年约有1200万人死于心血管疾病[王海勇，王林.降血脂药物的研究进展[J].国外医学药学分册，2004，(3)：160-166]。近20年来，我国人群血脂水平和变化趋势得到国内外学者的关注，高脂血症的防治已成为当今社会普遍关注的问题。

维生素D的传统功能是维持人体骨健康。越来越多的研究结果表明，维生素D有许多鲜为人知的新功能，包括增强人体免疫力、抗癌、降低糖尿病、预防心脑血管疾病、刺激激素分泌、预防肥胖、增强肌肉力量等。近几年来，越来越多的研究显示，维生素D缺乏症会增加心脏病和中风的患病风险，维生素D对冠状动脉疾病、心脏病、心力衰竭等心血管疾病具有积极的防治作用[ThomasJ.Wang，Michael J.Pencina，Sarah L.Booth，Paul F.Jacques，Erik Ingelsson，Vitamin D Deficiency and Risk of Cardiovascular Disease.Circulation.2008January 29，117(4)：503-511和M.Iftekhar Ullah，Gabriel I.Uwaifo，William C.Nicholas，Christian A.Koch.Does Vitamin D Deficiency Cause Hypertension？Current Evidence from Clinical Studies and Potential Mechanisms.Int J Endocrinol2010(2010)：579-640]。但是目前的研究还未发现其与高脂血症的关系。

流行病学和实验研究发现，膳食鱼油具有降血脂、降低心血管病发生的作用。但是其作用有限，还需要通过各种途径提高其疗效。

而目前的研究并未涉及鱼油与维生素D联合干预高脂血症的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种预防或改善高脂血症的组合物。

在本发明的第一方面，提供一种混合物，其含有鱼油和维生素D；其中，

鱼油：99.995-99.9995重量份；

维生素D：0.0005-0.005重量份。

在另一优选例中，所述的混合物含有：

鱼油：99.997-99.999重量份；

维生素D：0.001-0.003重量份。

在另一优选例中，所述的混合物含有：

鱼油：99.998-99.999重量份；

维生素D：0.001-0.002重量份。

在另一优选例中，所述的混合物含有：

鱼油：99.99875重量份；

维生素D：0.00125重量份。

在另一优选例中，所述的混合物基本上由鱼油和维生素D组成；更佳地，所述的混合物由鱼油和维生素D组成。

在另一优选例中，所述的鱼油中，按照重量含有：

EPA：40-60％；和

DHA：20-30％。

在另一优选例中，所述的鱼油中，按照重量含有：

EPA：45-55％；和

DHA：22-28％。

在另一优选例中，所述的鱼油中，按照重量含有：

EPA：48-52％；和

DHA：24-26％。

在本发明的另一方面，提供所述的混合物的用途，用于制备预防、改善或治疗高脂血症(包括高甘油三酯血症)、高胆固醇血症的组合物。

在另一优选例中，所述的组合物还用于补充维生素D。

在另一优选例中，所述的组合物：

降低(哺乳动物)血液中胆固醇(TC)含量；

降低(哺乳动物)血液中甘油三酯(TG)含量；

提高(哺乳动物)血液中高密度脂蛋白(HDL-C)含量；

降低(哺乳动物)血液中低密度脂蛋白(LDL-C)含量。

在本发明的另一方面，提供一种组合物，其含有：

所述的混合物；和

药学上、食品学上或保健品学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的组合物中，混合物占组合物总重量的10-99％。

在另一优选例中，所述的组合物中，混合物占组合物总重量的20-90％。如30％，40％，50％，60％，70％，80％。

在另一优选例中，所述的组合物是：药物、食品、食品补充剂或保健品。

在另一优选例中，所述的组合物的剂型是：片剂、胶囊、溶液、混悬液或粉剂。

在另一优选例中，所述的组合物用于预防、改善或治疗高脂血症(包括高甘油三酯血症)、高胆固醇血症。

在本发明的另一方面，提供一种制备所述的组合物的方法，包括：

将所述的混合物与药学上、食品学上或保健品学上可接受的载体混合，从而得到所述的组合物。

在本发明的另一方面，提供一种药盒，包括：

所述的混合物；或

所述的组合物。

在另一优选例中，所述药盒中还包括：服用说明书。

本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

附图说明

图1、实验期间各组大鼠进食量。

图2、实验期间各组大鼠体重变化趋势。

图3、大鼠胆固醇含量。

图4、大鼠甘油三酯含量。

图5、大鼠HDL-C含量。

图6、大鼠LDL-C含量。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，首次将鱼油和维生素D联合用药，意外地发现两者的组合可以有效地降低哺乳动物血液中胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)的含量，且有效地提高哺乳动物血液中高密度脂蛋白(HDL-C)的含量。从而，所述组合可用于改善高脂血症(包括高甘油三酯血症)、高胆固醇血症。

本发明人给大鼠饲喂高脂饲料的同时饲喂鱼油和维生素D的复方(F组)，并以普通饲料组(A组)、高脂饲料组(B组)、橄榄油对照组(C组)、鱼油组(D组)和维生素D组(E组)为对照，观察各组大鼠进食量、体重、血脂水平和肝脏形态的变化。结果：各组进食量均无显著性差异。各实验组与B组相比，体重均无显著性差异。F组大鼠胆固醇含量与B组相比有显著性差异(P＜0.01)；D组、E组和F组的甘油三酯含量均与B组有显著性差异(P＜0.01)；F组大鼠HDL含量与B组有显著性差异(P＜0.01)；C、D、E、F组大鼠LDL含量与B组均无显著性差异。结论：鱼油和维生素D联合具有降血脂、降低甘油三酯和降低胆固醇的作用。表明鱼油和维生素D联合对高脂血症有良好的预防效果。

术语

如本文所用，术语“本发明的混合物”是指一种基本上(按照重量90％以上；较佳地95％以上；更佳地98％以上；更佳地99％以上)由鱼油和维生素D组成的混合物，也称为“本发明的复方”或“鱼油和维生素D的复方”。

如本文所用，术语“本发明的组合物”包括饮食补充剂、保健品组合物、或药物组合物，只要它们含有本发明的混合物作为预防、改善或治疗高脂血症、高胆固醇血症的活性成分。

如本文所用，“药学上、食品学上或保健品学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的物质，即有合理的效益/风险比的物质。

如本文所用，“药学上、食品学上或保健品学上可接受的载体”是用于将小分子混合物传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。

如本文所用，术语“单元剂型”是指为了服用方便，将本发明的组合物制备成单次服用所需的剂型，包括但不限于各种固体剂(如片剂)、液体剂、胶囊剂、缓释剂。所述的单元剂型中含有对于预防、改善或治疗高脂血症、高胆固醇血症有效的本发明的组合物。

如本文所用，所述的“含有”，“具有”或“包括”包括了“包含”、“主要由......构成”、“基本上由......构成”、和“由......构成”；“主要由......构成”、“基本上由......构成”和“由......构成”属于“含有”、“具有”或“包括”的下位概念。

如本文所用，术语“基本上由......构成”指在混合物中，除了含有活性成分(鱼油和维生素D)之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或杂质。所述的混合物中允许含有一些非作为活性成分的杂质，例如含有按照重量10％以下；较佳地5％以下；更佳地2％以下；更佳地1％以下的杂质。

如本文所用，“重量份”或“重量份数”可互换使用，所述的重量份可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克数表示重量(如1mg、1g、2g、5g、或1kg等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述组合物，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％。因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b为90％。

混合物

尽管已经报导，鱼油具有降血脂、降低心血管病发生的作用。但是其作用有限，对于有些患者的疗效不明显，因此还需要通过各种途径提高其疗效。维生素D以往被用于维持人体骨健康、增强人体免疫力、抗癌、降低糖尿病、预防心脑血管疾病、刺激激素分泌、预防肥胖、增强肌肉力量、降低心血管疾病风险方面的研究，然而其还没有涉及降血脂方面的研究。而本发明人第一次开拓性地将两者结合，并发现了两者的联合应用具有增效的作用，比之单用的疗效更为优异。

因此，基于本发明人的新发现，本发明提供了一种混合物，所述的混合物基本上由鱼油和维生素D组成。

所述混合物中，鱼油与维生素D通过合适的配比相互混合，从而达到优异的疗效。它们的在混合物中的含量如表1。

表1

其中，所述的鱼油中主要活性成分为DHA和EPA，在不同来源的鱼油中，DHA的含量是较为接近的，EPA的含量也是较为接近的。作为本发明的优选方式，鱼油中DHA和EPA的含量如表2。

DHA(二十二碳六烯酸，Docosahexaenoic Acid)是鱼油的主要成分，是一种多不饱和脂肪酸，属于Omega-3不饱和脂肪酸家族中的重要成员。

EPA(二十碳五烯酸，Eicosapntemacnioc Acid)是鱼油的主要成分，属于Omega-3系列多不饱和脂肪酸。

表2

鱼油和维生素D(为脂溶性的成分)通常以液体形式存在，维生素D可良好地溶解于鱼油中。采用以上提供的较佳含量、优选量来制备获得的混合物，具有良好的降低血液中胆固醇含量；降低血液中甘油三酯含量；提高血液中高密度脂蛋白含量；降低血液中低密度脂蛋白含量的效果。

本发明的混合物，具有多方面的用途，包括(a)有效地降低血液中胆固醇含量；降低血液中甘油三酯含量；提高血液中高密度脂蛋白含量；降低血液中低密度脂蛋白含量；(b)制备预防、改善或治疗高脂血症、高胆固醇血症的组合物(包括药物、饮食补充剂或营养品)；(c)有效地补充维生素D，从而预防维生素D缺乏导致的一些症状或疾病。

组合物

可将本发明的混合物与适当的食品学载体或药学载体混合，制备成组合物的形式。

本发明的组合物可以以多种剂型存在。混合物一般与药学上或食品上可接受的载体混合。载体可以是固态的或液态的，一般根据所用的给予方式而选择类型。混合物可以以片剂或胶囊形式(作为附聚的粉末)，或者以液体形式一起给予。固态载体的例子包括(但并不限于)：乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂可以容易地制备，并且便于吞咽或咀嚼；其他的固体形式包括颗粒。片剂可含有适当的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂等。液体剂型的例子包括：在水、药学上可接受的脂肪或油、醇或其他有机溶剂(包括酯)中的溶液或悬浮液、乳剂、糖浆、酏剂、用非泡腾颗粒再生的溶液和/或悬浮液、以及用泡腾颗粒再生的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有，例如，适当的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和助溶剂。口服剂型可含调味剂和着色剂。肠胃外和静脉内给予的剂型还可含有矿物质和其他物质，以便使它们与注射或所选的释放系统类型相配伍。

从易于制备、给药或服用的立场看，本发明的组合物可以为油性液体的形式存在，其可被包覆在胶囊中。胶囊制剂还便于服用和存放。当然，其它合适的剂型也是本领域技术人员易于制备的。

较佳地，可将本发明的组合物制备成单元剂型的形式，每剂含有100-10000mg，较佳地1000-3000mg，更佳地1200-2000mg，如约1600mg本发明的混合物。

在本发明中，作为活性成分的混合物(以鱼油和维生素D总量计)可用任何合适的剂量，取决于动物或人的体重、身体状况等因素。一般地，混合物合适的剂量是约0.1-100mg/kg体重，较佳地1-50mg/kg体重，更佳地10-30mg/kg体重，如18mg/kg体重，20mg/kg体重，24mg/kg体重，26mg/kg体重。

还能够在本发明的组合物中添加其它活性成分，以使得组合物获得其它方面的有益效果，例如所述的其它活性成分是：柠檬油(增加风味)，维生素D以外的其它脂溶性维生素(如维生素E)等。

用途

本发明还提供了本发明所述的混合物或组合物的用途，用于预防、改善或治疗高脂血症(包括高甘油三酯血症)、高胆固醇血症；或用于降低(哺乳动物)血液中胆固醇(TC)含量；降低(哺乳动物)血液中甘油三酯(TG)含量；提高(哺乳动物)血液中高密度脂蛋白(HDL-C)含量；降低(哺乳动物)血液中低密度脂蛋白(LDL-C)含量。

药盒

包含本发明所述的混合物或组合物的药盒(包装)也包括在本发明中。

所述的药盒包含至少一个容器，其中含有本发明所述的混合物或组合物。

此外，所述的药盒中通常还包括有指导药物或保健品服用的说明书。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

I.材料与方法

2.1实验材料

鱼油：获自南京森海生物油脂厂。

维生素D：荷兰DSM公司生产，购买于上海捷聪贸易有限公司。

橄榄油：希腊赛瑞娜特级初榨橄榄油，希腊Nutria S.A.公司生产，购于家乐福超市。

鱼油和维生素D混合物为如下：

将400IU的维生素D溶于800mg的鱼油中(按照国际通用的换算方法，1IU相当于0.025μg；即含有99.99875％(w/w)鱼油以及0.00125％(w/w)维生素D)；且鱼油中，EPA％＝50％(重量)，DHA％＝25％(重量)。

(b)-(d)为如表3配方的混合物：

表3

动物普通饲料(即基础饲料)、高脂饲料：上海斯莱克实验动物有限责任公司。

总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇测定试剂盒：南京建成生物有限公司。

其余试剂均为常规的国产分析纯试剂。

2.2实验动物及饲料

雄性SD大鼠：上海斯莱克实验动物有限责任公司，清洁级，体重150-200g。适应1周后开始进食受试物。

基础饲料配方(重量百分比)：水分9.2％，粗蛋白22.1％，粗脂肪5.28％，粗纤维4.12％，无氮浸出物52％，钙1.24％，磷0.92％，赖氨酸1.34％，蛋氨酸+胱氨酸(各50％)0.78％，其它3.02％。

高脂饲料配方(重量百分比)：78.8％基础饲料、1％胆固醇、10％蛋黄粉和10％猪油、0.2％胆盐。

2.3实验方法

在实验环境下大鼠饲喂基础饲料观察5～10天，取尾血，测定血清总胆固醇(TC)，根据TC水平随机分5组，每组8～12只大鼠，分别为正常对照组(A组)、高脂对照组(B组)、橄榄油对照组(C组)、鱼油组(D组)、维生素D组(E组)、鱼油维生素D组(F组)。

在给予高脂饲料的同时给予受试样品或对照品，大鼠的灌药量125mg/kg体重。给受试样品时间为42天。其间定期称体重和进食量，于实验结束前16小时禁食，取血清，测定胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。取肝脏右叶用甲醛固定，进行组织病理学观察。

2.4分析方法

血样3600rpm离心10分钟，取血清，测TC、TG、HDL-C、LDL-C。

组织病理学观察：固定的组织样脱水后用OCT包埋，冰冻切片，厚10um。随后用油红-苏木精染色，中性树胶封片，Olympus BX显微镜进行观察。

2.5数据统计和结果判定

方差齐计算F值；方差不齐进行变量转换，变量转换仍不齐改用秩和检验。

辅助降血脂功能判定：TC、TG两项指标阳性，可判定结果为阳性。

辅助降低甘油三酯功能判定：甘油三酯两个剂量组结果为阳性(该阳性是指与高脂组相比，差异显著)，或者甘油三酯一个剂量组为阳性，同时高密度脂蛋白胆固醇显著高于对照组，可判定结果为阳性。

辅助降低血清总胆固醇功能判定：总胆固醇两个剂量组结果为阳性，或者总胆固醇一个剂量组为阳性，同时高密度脂蛋白胆固醇显著高于对照组，可判定结果为阳性。

II.实施例

实施例1、鱼油维生素D联合((a)配方)对大鼠进食量和体重的影响

实验期间，大鼠毛色光洁，情况良好；进食量较为稳定，实验组大鼠进食量与高脂血症模型对照组进食量、正常对照组大鼠进食量无显著性差异(P＞0.05)，见图1。实验各组动物体重增长较平稳，未见明显异常特征，未发生自然死亡。

许多研究资料表明，肥胖与健康密切相关，肥胖不仅是一种危害健康的慢性病，而且是糖尿病、高血压、高脂血症、脂肪肝等多种慢性非传染性疾病的危险因素之一。

体重超重及肥胖者患高血压、高脂血症、高血糖和脂肪肝的危险性大大增加，超重和肥胖者上述病的患病率明显高于体重正常者，且随着体重指数的增高，血糖、血脂水平有明显升高。已有研究证实，肥胖是胰岛素抵抗的主要危险因素。肥胖者常存在胰岛素抵抗，使血清胰岛素水平升高，引起糖代谢紊乱，从而引发糖尿病。体重增加导致血压升高的明确机制尚未完全阐明，但有资料称，高胰岛素血症和胰岛素抵抗可通过增加钠的重吸收和增加交感神经的紧张性直接促进高血压的发生，而肥胖者的胰岛素抵抗也会使脂蛋白脂酶活性降低和低密度脂脂蛋白数量减少，二者可使血TG、HDL、LDL清除障碍而引起一系列血脂质异常变化；随着肥胖程度的增加，过剩的脂肪在肝脏沉积，引起肝脂肪变性，是脂肪肝形成的重要原因。据报道50％肥胖者有肝内脂肪浸润，这是由于脂肪组织增加，游离脂酸释出增多之故。因而有必要研究鱼油-维生素D对体重的影响。

由图2可见，各组大鼠体重增长趋势相同，前两周体重增长较快，之后增长略慢，从第五周开始，大鼠体重增长较为平缓。从第二周开始，高脂模型组和各给药组大鼠体重增长速度比正常组大鼠快。第六周时，B组大鼠体重最高，其次为E、F、C、D组。E、F、C、D组大鼠体重与B组相比无显著性差异，与A组相比差异均显著。这说明鱼油-维生素D对高脂饲料喂养大鼠的肥胖情况没有显著影响。

实施例2、鱼油维生素D联合((a)配方)对大鼠血脂水平的影响

1、鱼油维生素D联合((a)配方)对大鼠胆固醇水平的影响

胆固醇是参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料。血液中胆固醇的浓度偏高会导致血粘度增加使血流速度变慢、心脑血管供血不足而出现脑血栓、冠心病、脑中风等一系列的心脑血管疾病，严重的可导致死亡。因此胆固醇水平是衡量血脂正常与否的重要指标之一[李长贵，王军，董砚虎.糖尿病血脂异常的控制目标及其现代认识[J].辽宁实用糖尿病杂志.2001，1：4-16]。

对于鱼油是否能降低胆固醇水平，文献报道不一。有报导，进食高脂饲料的大鼠在摄入鱼油后能使血胆固醇降低[刘玉军，孙明堂，张枢泉，等.浓缩鱼油对高脂饲料大鼠血脂水平的影响[J].营养学报，1988(10)：119-124]，而Wilt等报道，膳食摄入鱼油并不能降低高脂血症患者的胆固醇水平[Wilt TJ，LofgrenRP，Nichol KL，et.Fish oil supplementation does not lower plasma cholesterol inmen with hypercholestemlemia.[J].Ann Int Med，1989，111：900-905]。

本实验结果表明，B组大鼠血清总胆固醇水平明显升高，胆固醇含量与A组相比有显著性差异(P＜0.05)，说明高脂饲料喂养的大鼠出现了脂代谢异常。D组、F组大鼠胆固醇含量与B组相比，分别具有显著性差异(P＜0.05)和极显著差异(P＜0.01＝，说明鱼油具有降低大鼠胆固醇水平的作用。见图3。

上述结果提示，鱼油-维生素D对高脂大鼠的脂代谢异常可发挥有效的延缓作用，对高胆固醇血症具有明显的控制作用，且其降胆固醇的作用显著优于单用鱼油。

2、鱼油维生素D联合((a)配方)对大鼠甘油三酯水平的影响

高甘油三酯血症是脂代谢异常又一常见症状。是冠心病、动脉粥样硬化的独立危险因素。其对于代谢综合征的诊断具有重要的临床意义。

减少脂肪的摄入量是控制热量的基础。饱和脂肪酸过多，脂肪容易沉积在血管壁上，增加血液的粘稠度。饱和脂肪酸长期摄入过多，可使甘油三酯升高，并有加速血液凝固作用，促进血栓形成[Worgall TS，Sturley SL，Seo T，OsborneTF，Deckelbaum RJ.Polyunsaturated fatty acids decrease expression of promoterswith sterol regulatory elements by decreasing levels of mature sterol regulatoryelement binding protein.J Biol Chem 1998；273：25537-25540和Harris WS.N-3fatty acids and serum lipoproteins：human studies.Am J Clin Nutr 1997；65(5suppl)：1645S-1654S]。有文献报道，鱼油中所含n-3多不饱和脂肪酸EPA和DHA，可阻抑肝脏甘油三酯的合成和分泌，并能促进脂肪酸的氧化，从而促使血甘油三酯降低[Surette ME，Whelan J，Lu GP，et.Dependence in dietary cholesterol forn-3polyunsaturated fatty acid-induced changes in plasma cholesterol in the Syrianhamster[J].J Lipid Res，1992，33：263-267和Lu SC，Un MH，Hung PC，et.A hishcholesterol，n-3polyunsaturated fatty acid diet induces hypereholesterolemia morethan a high cholesterol，n-6polyunsaturated fatty acid diet in hamsters[J].J Nutr，1996，126：1759-1764]。

由图4可见，B组与A组相比，甘油三酯含量具有极显著性差异(P＜0.01)，B组显著高于A组。说明B组大鼠已经确立高甘油三酯症状。D组、F组大鼠甘油三酯含量与B组相比均具有极显著差异(P＜0.01，P＜0.01)，D组、F组显著低于B组。由此可见，鱼油、鱼油-维生素D对降低血甘油三酯均有显著功效。

3、鱼油维生素D联合((a)配方)对大鼠高密度脂蛋白胆固醇水平的影响

高密度脂蛋白(HDL-C)是血清蛋白之一。俗称“血管清道夫”。它可运载周围组织中的胆固醇，带回肝脏转化为胆汁酸或直接通过胆汁从肠道排出，从而促进胆固醇的代谢。动脉造影证明高密度脂蛋白胆固醇含量与动脉管腔狭窄程度呈显著的负相关。所以HDL-C是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，是冠心病的保护因子。血中的HDL-C含量越高，患心血管系统疾病的机率越低[ChanDC，Watts GF，Nguyen MN，Barrett PHR.Factorial study of the effect of n-3fattyacid supplementation and atorvastatin on the kinetics of HDL，apolipoproteins A-Iand apoA-II in men with abdominal obesity.Am J Clin Nutr 2006；84：37-43和Grimsgaard S，Bonaa KH，Hansen JB，Nordoy A.Highly purifiedeicosapentaenoico acid and docosahexaenoic acid in humans have similartriacylglycerol-lowering effects but divergent effects on serum fatty acids.Am JClin Nutr 1997；66：649-659和Mori TA，Woodman RJ.The independent effects ofeicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on cardiovascular risk factors inhumans.Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2006；9：95-104]。

从实验结果可看出，A组与B组HDL-C含量有极显著差异，A组显著高于B组。C组、E组与B组无明显差异。D组与B组有显著性差异(P＜0.05)，D组显著高于B组。F组与B组有极显著性差异(P＜0.05)，F组极显著地高于B组，F组相对于D组有显著性差异(P＜0.05)，见图5。这说明维生素D可增强鱼油提高血清内HDL-C水平的作用。

4、鱼油维生素D联合((a)配方)对大鼠低密度脂蛋白胆固醇水平的影响

低密度脂蛋白(LDL-C)是人体血浆中的主要脂蛋白之一。它是由极低密度脂蛋白转变而来的。主要功能是把胆固醇运输到全身各处细胞，运输到肝脏合成胆酸。血清中的LDL-C易被氧自由基氧化成过氧化的LDL-C。过氧化的LDL-C被巨嗜细胞吞噬后沉积于血管内皮下层，是动脉粥样形成的主要原因。低密度脂蛋白偏高还会导致其所携带的胆固醇在血管壁上逐渐沉积，从而使血液粘度增加，导致血液流动速度变慢，引起心脑血管供血不足。长期这样下去会导致血流中断，引发脑梗塞、冠心病、心肌梗死等多种疾病，严重还可导致死亡[GreenSR，Pittman RC.Selective uptake of cholesteryl esters from low densitylipoproteins in vitro and in vivo.J Lipid Res 1991；32：667-678.和SeoT，Al-HaideriM，Treskova E，et al.Lipoprotein lipase-mediated selective uptake from lowdensity lipoprotein requires cell surface proteoglycans and is independent ofscavenger receptor class B type 1.J Biol Chem 2000；275：30355-30362.和Seo T，Qi K，Chang C，et al.Saturated fat-rich diet enhances selective uptake of LDLcholesteryl esters in the arterial wall.J Clin Invest 2005；115：2214-22.和HashamSN，Pillarisetti S.Vascular lipases，inflammation and atherosclerosis.Clin ChimActa.2006；372：179-83和Rumsey SC，Obunike JC，Arad Y，Deckelbaum RJ，Goldberg IJ.Lipoprotein lipase-mediated uptakeand degradation of low densitylipoproteins by fibroblasts and macrophages.J Clin Invest.1992；90：1504-1512]。

从图6可看出：A组与B组LDL-C含量有极显著差异(P＜0.01)，A组显著低于B组。C组、E组LDL-C含量与B组相比无显著性差异。D组、F组与A组相比，LDL-C含量均无显著性差异(P＞0.05，P＞0.05)。而D组、F组与B组相比，LDL-C含量均有极显著性差异(P＜0.01，P＜0.01)，D组、F组显著低于B组，这说明鱼油和鱼油-维生素D均有降低血清中LDL-C含量的作用。

降血脂实验结果说明，鱼油-维生素D调节血脂作用明显，其降低胆固醇、升高HDL-C作用均优于单纯使用鱼油的作用。这为膳食鱼油发挥调节血脂的更好效果提供了可靠的实验依据。说明鱼油-维生素D在预防心血管疾病方面前景广阔，也明确了鱼油-维生素D调节血脂的作用主要是通过降低血清TC、TG、LDL-C和升高血清HDL-C来实现的。

因此，鱼油-维生素D能预防长期摄入高脂食物所引起的高脂血症。与高脂对照相比，鱼油-维生素D对体重和进食量无影响，但能显著降低血清中TG、TC、LDL-C浓度，显著增高血清中HDL-C浓度。本发明人针对以上实验，总结了鱼油-维生素D组以及其它各组相对于高脂模型组(B组)各项指标降低的百分率(％)，见表4。因此，鱼油是一种安全有效的降血脂成分。

表4

	胆固醇	甘油三酯	HDL-C*	LDL-C
					橄榄油对照组	0.24	3.79	-0.92	1.20
鱼油组	34.33	61.27	-30.25	52.28
					VD组	0.21	31.6	-13.16	-4.11
鱼油VD组((a)配方)	41.58	57.4	-60.11	51.8

*其中，“-”表示该指标上升。

根据本领域公知的计算方式，大鼠的灌药量为人体推荐量的5倍。以上实施例中，大鼠灌药量为125mg/kg体重；转换为人体，则较佳量为25mg/kg体重。按人体体重60kg计算，即人体每日摄取量25mg×60kg＝1500mg/kg体重是较为合适的。

实施例3、(b)-(d)配方的鱼油-维生素D混合物的效果测试

根据实施例2所述相同的动物试验方法，不同点仅在于鱼油VD组以表3中(b)-(d)配方替换实施例2中的(a)配方，来测试混合物的降血脂效果。结果如表5-表7所示。

表5

	胆固醇	甘油三酯	HDL-C*	LDL-C
					橄榄油对照组	0.32	2.26	-0.42	2.62
鱼油组	30.62	65.67	-24.6	49.77
					VD组	0.93	24.89	-18.57	-2.28
鱼油VD组((b)配方)	33.50	62.96	-58.58	56.6

*其中，“-”表示该指标上升。

表6

	胆固醇	甘油三酯	HDL-C*	LDL-C
					橄榄油对照组	0.18	5.25	-1.80	0.04
鱼油组	27.93	59.55	-32.52	56.59
					VD组	1.43	35.50	-10.94	-4.04
鱼油VD组((c)配方)	43.82	51.50	-64.04	51.41

*其中，“-”表示该指标上升。

表7

	胆固醇	甘油三酯	HDL-C*	LDL-C
					橄榄油对照组	0.44	3.22	-0.77	1.88
鱼油组	30.31	62.47	-31.57	53.92
					VD组	1.01	28.98	-10.60	-6.16
鱼油VD组((d)配方)	39.37	59.83	-59.23	54.90

*其中，“-”表示该指标上升。

实施例3、组合物的制备

800mg鱼油中含有400mg EPA和200mg DHA，在该鱼油中添加400IUVD。混合以上成分后，再与200mg柠檬油混合，获得的组合物灌于软胶囊中，获得胶囊组合物。该胶囊内容物具有柠檬口味，口感佳。

所述组合物可直接服用，具有明显的改善高脂血症(包括高甘油三酯血症)、高胆固醇血症的效果，且服用后血浆中VD含量升高，也即同时具有补充VD的效果。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种用于预防或改善高脂血症的混合物，其含有鱼油和维生素D。

2.如权利要求1所述的混合物，其特征在于，所述的混合物中，含有：

鱼油：99.995-99.9995重量份；

维生素D：0.0005-0.005重量份。

3.如权利要求1所述的混合物，其特征在于，所述的鱼油中，按照重量含有：

EPA：40-60％；和

DHA：20-30％。

4.权利要求1所述的混合物的用途，用于制备预防、改善或治疗高脂血症、高胆固醇血症的组合物。

5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的组合物还用于补充维生素D。

6.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的组合物：

降低血液中胆固醇含量；

降低血液中甘油三酯含量；

提高血液中高密度脂蛋白含量；

降低血液中低密度脂蛋白含量。

7.一种组合物，其含有：

权利要求1所述的混合物；和

药学上、食品学上或保健品学上可接受的载体。

8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，混合物占组合物总重量的10-99％。

9.一种制备权利要求7所述的组合物的方法，包括：

将权利要求1所述的混合物与药学上、食品学上或保健品学上可接受的载体混合，从而得到权利要求7所述的组合物。

10.一种药盒，包括：

权利要求1所述的混合物；或

权利要求7所述的组合物。