NO831335L - Lipidnaeringsmiddel - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et lipidnæringsmiddel

for oral, enteral eller parenteral næring.

Tallrike patologiske forhold hos mennesker krever en betydelig tilførsel av lipider for å bøte på anomalier i lipid-metabolismen eller å bøte på en spesifikk defekt (f.eks. forskjellige fordøyelses- eller næringsmangler, spesifikke behov ved gjenopplivning, ved intensiv behandling og sjokk).

FR-PS 2.490.631 nevner f.eks. lipidsammensetninger som skal benyttes i denne situasjonstype og som omfatter en olje-holdig y-linolensyre (C-^: 3u6) i blanding med glyserol- - estere av Cg-C^ fettsyrer. Oljen som inneholder y-linolensyre som er foreslått oppnås fra frø av Oenothera biennis og Oenothera Lamarckiana (nattelys). Glyserolestere av C<g-C>^g fettsyrer utgjør minst 50 vekt-% av lipidsammensetningen.

Imidlertid møter en sammensetning av denne type ikke på optimal måte de krav som er nevnt ovenfor, fordi den inneholder et overskudd av Cg-C^2-triglyserider som er kjent som sterkt ketogene, og fordi den ikke inneholder noen C±2~(~18raks joner som ikke desto mindre er vesentlige for næringslikevekt under forlenget mating av alvorlig syke pasienter.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et lipidpreparat

som ikke har manglene ved de kjente preparater og som tilveiebringer lipider som tilfører:

- kalorisk energi som gir substrater for balansert virkning

av den indre metabolisme,

- vesentlige fettsyrer hvis funksjon er å delta i reguleringen av tallrike cellulære strukturer og metabolismer inkludert sammensetningen av membranene og syntesen av tallrike aktive stoffer (prostaglandiner, leukotriener og trom-boksaner).

Den nærende lipidsammensetning ifølge oppfinnelsen karak-teriseres ved at den omfatter: a) fra 10-30 vekt-% av en olje inneholdende y-linolensyre i form av triglyserider,

b) fra 20-40 vekt-% triglyserider av Cg-C-^ fettsyrer, og

c) fra 50-70 vekt-% av en spiselig olje inneholdende fettsyrer i form av triglyserider, idet minst 80% av antal-

let fettsyrer som er tilstede er C]_2~(-'i8fettsyrer, og den totale vekt av komponentene a) og b) ikke overskrider 50 vekt-% av sammensetningen.

Y-linolensyre er en polyumettet fettsyre som metaboliseres

av organismen til prostaglandiner via dihomo-Y-linolensyre og arakidon (5, 8, 11, 14-eikosatetraen)syre, som i seg selv er en bestanddel av cellemembraner, mens a-linolensyre ikke deltar i denne metabolske prosess på samme måte. Om-danningen av linolensyre (Cjg: 2u6) til y-linolensyre i vevet er ufullstendig (4-20% sammenlignet med 90-98% for omdanning av Y-linolensyre til arakidonsyre) og kan sågar utebli når enzymet A-6-desaturase er fraværende eller in-aktivert. Y-linolensyre blir således vesentlig ved patologiske tilstander (f.eks. påkjenninger, store kirurgiske eller medisinske uregelmessigheter, kreft, for tidlig fødsel, alderdom, osv.) hvori dette ensymet har vist seg å være en mangel. Derav følgende mangel på vesentlige fettsyrer resulterer i næringsmangler som påvirker alle metabolske prosesser som er nevnt ovenfor og som kan resultere i bio-kjemiske mangler eller organiske lesjoner (f.eks. koagulerings, mangler, hudlesjoner, endokrinale mangler, myokardiale lesjoner og hepatitiske, artikulære, neurologiske og mentale mangler). Fordelene som oppnås ved tilførsel av y<->linolensyre for å forhindre eller behandle disse anomalier er derfor åpenbar.

I henhold til oppfinnelsen er oljen som inneholder y<->linolensyre fortrinnsvis en olje som er tilstede i kjerner av fruk ter av slekten Ribes og som inneholder minst 4 vekt-% av denne syre i form av triglyserider. Denne olje kan gjen-vinnes ved oppløsningsmiddelekstraksjon av kjerner eller den kake som oppnås som rest ved saftpressing ved fremstilling av syltetøy og geleer, eller fra fermenteringsrester fra fremstilling av forskjellige typer brennevin. Disse rester er tilgjengelige i store mengder og har til nå vanligvis vært brukt som brennstoff. Lipidinnholdet ligger i området 12-30 vekt-% avhengig av utgangsmaterialet og" lipidfasen i sin tur inneholder fra 4-19 vekt-% y-linolensyre. Foretrukne frukter av slekten Ribes er solbær (Ribes nigrum), rips (Ribes rubrum) og stikkelsbær (Ribes ovacrispa eller grossularia). Som eksempel er en fremgangsmåte for ekstrahering av y-linolensyre beskrevet i den paralleltløpende norske søknad 831336.

Fettsyresammensetningene av oljer som oppnås fra disse fruk-tur er som følger på vektbasis:

Solbærolje er foretrukket på grunn av det høye innhold av y-linolensyre, den inneholder også fra 1-2 vekt-% uforsåp-bare stoffer slik som alifatiske alkoholer, hydrokarboner, tokoferoler, squalen, g-sitosterol, kampesterol og A-7-stig-masterol.

Triglyserider av Cg-C^ fettsyrer, spesielt cg~C^Qfettsyrer, vanligvis kalt "middels kjede triglycerider" repre-senterer en umiddelbar energikilde. De kan oppnås fra kokosnøttfett eller palmekjernefett ved hydrolyse, frak-sjonering av fettsyrene (i det vesentlige Cq-C^q) ved destillering og reforestring med glyserol. De kan også ekstraheres fra Cuphea-arter som inneholder 80-90% C-^q-fettsyre.

Fettsyrer, inntatt i matvarer (etter passasje gjennom for-døyelseskanalen) eller injisert intravenøst, benyttes på katabolske punkter eller kan lagres. De undergår oksydasjon i mitokondriene (B-oksydasjon), noe som ender i dannel-se av acetylradikaler som trer inn i Krebs-syklusen eller, hvis det er en mangel på oksaloeddiksyre, omdannes de til ketoniske stoffer (hydroksysmørsyre eller acetoeddiksyre)

i leveren. De tilveiebringer således en betydelig energi for å opprettholde hovedsyntesefunksjonene i organismen.

I enkelte patologiske tilstander blir imidlertid inntatte lipider ikke absorbert eller kun utilstrekkelig absorbert av fordøyelseskanalen (hepatitisk utilstrekkelighet, biliær sekresjonsutilstrekkelighet, pankreatisk utilstrekkelighet, funksjonell eller organisk utilstrekkelighet av tynntarmen), og det er derfor antydet å tilføre middelskjede-triglyserider som absorberes meget lettere enn langkjedede fettsyrer.

I tillegg trenger middelskjedet triglyseridene direkte inn

i mitokondrion (oksydasjonspunkt) og til forskjell fra langkjedede fettsyrer behøver de ikke et spesifikt vektorsystem. Til slutt har nylige arbeider vist en beskyttende virkning for middelskjedet triglyserider på polyumettede fettsyrer ved at de fortrinnsvis oksyderes slik at polyumettede fettsyrer forblir intakte for syntese- og strukturfunksjoner.

(S.C. Frost og M.A. Wells, "Archives of Biochemistry and Biophysics", 1981, 211, 2, 537-546; D. Sailer og M. Muller,

'U.P.E.N<1>.', 1981, 5, 2, 115-119).

De spiselige oljer som er tilstede i sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan være av vegetabilsk eller animalsk opprin- neise og bør blant annet omfatte palmitin-, stearin-, olein-, linol- og a-linolsyrer. Eksempler på egnede oljer er mais-, hvetespire-, solsikkefrø-, jordnøtt- og bomullsfrø-oljer, men soya- og grapefruktfrøoljer er spesielt foretrukket, spesielt for parenterale sammensetninger da de inneholder betydelige mengder umettede fettsyrer (oleinsyre, linolsyre og a-linolensyre). Smørolje og fraksjoner derav er også egnet.

Soyaolje inneholder følgende fettsyrer:

Grapefruktkjerneolje inneholder følgende fettsyrer:

a-linolensyre (C 18 : 3u3) kan ikke syntetiseres av patte-dyr, men synes ikke å redusere lesjoner indusert i dyr ved mangler på vesentlige fettsyrer. Imidlertid beskriver en nylig publikasjon (R.T. Holmen, S.B. Johnson, T.F. Hatch, "The Amer. Journal of Clinical Nutrition", 1982, 35, 617-623), det tilfellet hos et barn som mottok en lipidperfu-sjon uten -linolensyre og som utviklet mangelsymptomer på denne fettsyre (torpor, paraestesi, retardert tilegnelse av å gå, smerter i de nedre lemmer) som ble totalt degressiv

når a-linolensyre ble tilsatt til parenteraldietten.

Det skal også bemerkes at a-linolensyre er en forløper for type 3 prostaglandiner avledet fra eikosapentansyre (C 20 : 5 3) i hvis syntese den er utgangsmaterialet.

Det er generelt akseptert at disse C-^^'^ iQ~^ ra^ s3oner transporteres av en spesifikk vektor, karnitin, hvis endo-gene syntese skjer fra lysin og metionin som finnes i en vanlig diett. Ved de patologiske forhold som beskrives ovenfor er det imidlertid mulig at syntesen av karnitin er under-trykket. Det er derfor ønskelig å tilveiebringe en eksogen tilførsel av karnitin, enteralt eller parenteralt, og således kan karnitin fordelaktig tilsettes til lipidsammensetningen.

Sammensetningen innholder også lipo-oppløselige vitaminer, enten naturlig tilstedeværende i oljene eller tilsatt i fysiologiske mengder som krevet for å møte spesifikke behov.

De minimale krav for et voksents sunt menneske

- av linolensyre er ca. 3% av det daglige kalori-inntak,

- av a-linolensyre er ca. 0,5% av det daglige kalori-inntak,

- av Y-linolensyre er ca. 2 g/24 timer.

Tatt hensyn til disse betraktninger i forbindelse med adsorp-sjon av vesentlige fettsyrer og middelskjedede triglycerider, har lipidsammensetningen ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis følgende sammensetning: a) fra 10-20 vekt-% av en olje inneholdende ^-linolensyre i form av triglyserider,

b) fra 20-30 vekt-% middelskjedede triglyserider, og

c) fra 60-70 vekt-% av en vegetabilsk olje inneholdende fettsyrer i form av triglyserider, idet minst 80% av antall

fettsyrer som er tilstede er C^^til C±q fettsyrer, hvor-ved summen av a) og b) ikke overskrider 40% av sammensetningen .

Disse sammensetninger er spesielt egnet for bruk ved parenteral næring.

Sammensetningene ifølge oppfinnelsen presenteres i former som er tilpasset deres inngivelsesmetode. For oral inngivelse kan de således foreligge i doseringsenheter formu-lert f.eks. som (gelatin) kapsler inneholdende lipidsammensetningen i egnede mengder, eller som emulsjoner med vandig-fasenæringsmidler slik som proteiner eller aminosyrer, karbo-hydrater, sporelementer, mineraler og/eller vitaminer, og hvis ønskelig antioksydanter og emulgeringsmidler. Slike emulsjoner kan for hensiktsmessighetens skyld tørkes og rekonstitueres med vann for forbruk. Emulsjoner av denne type kan også inngis enteralt.

Sammensetninger for parenteral inngivelse vil generelt foreligge i emulsjonsform og den vandige fase kan også inne-holde næringsmidler som nevnt ovenfor. Spesielle eksempler på næringsmidler som kan innarbeides i emulsjonene (enterale og parenterale) er glukose, polyoler (glyserol, xylitol, sorbitol) og karnitin. Blant egnede emulsjonsstabilisatorer (emulgeringsmidler) skal nevnes egg- og soyafosfatider og disses fraksjoner; tokoferoler er de foretrukne antioksydanter .

Til slutt kan emulsjonen være iso- eller hypertonisk; for parenteral inngivelse er de sterile og pyrogenfrie.

De følgende eksempler hvori alle deler og prosenter er uttrykt på vektbasis hvis ikke annet er sagt, er kun gitt for å illustrere oppfinnelsen. Forkortelsen GLA benyttes for å angi Y-linolensyre.

Eksempel 1

En isotonisk vandig emulsjon for parenteral næring fremstilles ved først å blande: 6 % emulgeringsmiddel (soyafosfatider, beregnet på vekten av lipidene) tilsettes og blandingen steriliseres.

Sterilt vann tilsettes i en mengde tilstrekkelig til å tilveiebringe 100 g lipider pr. liter ferdig emulsjon. Emulgeringen gjennomføres deretter ved homogenisering ved 140-180 bar under sterile betingelser ved 55°C (under fase-omdanningstemperaturen for emulsjonen) inntil lipidene er redusert til en partikkelstørrelse under 0,5[im.

Emulsjonen fylles aseptisk i en liters beholdere og da den nå er meget stabil, steriliseres beholderne ved 110-130°C

i 20-30 minutter.

Alternativt kan emulgeringen gjennomføres i en kolloid-mølle.

Eksempel 2

En hypertonisk emulsjon for parenteral næring inneholdende 25 g/liter glukose, fremstilles ved å følge prosedyren som er beskrevt i eksempel 1 (de samme bestanddeler og mengder) bortsett fra at glukosen oppløses i vann før emulgeringen.

Ytterligere parenterale emulsjoner fremstilles med xylitol, sorbitol og glyserol i stedet for glukose i mengder som gir sluttkonsentrasjoner på 25, 50 og 100 g/liter.

Eksempel 3

En vandig hypertonisk emulsjon for parenteral næring fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, men ved bruk av følgende bestanddeler:

Eksempel 4

Ved å følge prosedyren i eksempel 1 fremstilles det en hypertonisk emulsjon for parenteral næring fra følgende bestanddeler:

Eksempel 5

En formulering for mating av for tidlig fødte spebarn fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i US-PS 4216236 ved pr. 100 g ferdig produkt, å benytte følgende bestanddeler:

Disse bestanddeler gir pr. 100 g:

Mineralsalter.og vitaminer tilsettes også i mengder slik at 100 g produkt også inneholder minimum:

For forbruk blir 15 g pulver dispergert i 90 ml vann.

Eksempel 6

Sammensetning for enteral næring av gamle personer fremstilles fra følgende bestanddeler:

Stivelsen oppløses i 333 kg kaldt vann. Separat oppløses laktalbuminen i 500 kg vann ved 65°C og mineralene tilsettes fulgt av tilsetning av stivelsesoppløsning, malto-dekstriner, sukrose og i 10 %-ig vandig oppløsning, vita-minene. Lipidbestanddelene, forvarmet til 65°C, tilsetter deretter og fasene røres sammen. Blandingen føres ved 65°C gjennom en kolloidmølle og deretter gjennom en homogenisator ved 300 bar. Den homogeniserte blanding pasteuriseres ved 105°C i 1 minutt, avkjøles til 65°C og homogeniseres igjen ved 400 bar. Blandingen blir til slutt spraytørket og pakket under nitrogen i lufttette beholdere.

For bruk blir 15 g pulver dispergert i 90 ml vann.

Claims (10)

1. Lipidnæringsmiddel, karakterisert ved at det inneholder: a) fra 10-30 vekt-% av en olje inneholdende y-linolensyre i form av triglyserider, b) fra 20-40 vekt-% triglyserider av cg_C]_2 rettsyrer°9 c) fra 50-70 vekt-% av en spiselig olje inneholdende fettsyrer i form av triglyserider, idet minst 80% av antallet fettsyrer som er tilstede er C-^2~ C] _g fettsyrer og den totale mengde av komponentene a) og b) ikke overskrider 50 vekt-% av sammensetningen.

2. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter: a) fra 10-20 vekt-% av en olje inneholdende y-linolensyre i form av triglyserider, b) fra 20-30 vekt-% middelskjedede triglyserider og c) fra 60-70 vekt-% av en vegetabilsk olje inneholdende C^2~ C-^ g fe'ttsyrer og spesielt oleinsyre, linolsyre og a-linolensyre i form av triglyserider, idet den totale mengde av komponentene a) og b) ikke overskrider 40 vekt-% av sammensetningen.

3. Sammensetning ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at oljen som inneholder y-linolensyre oppnås fra kjerner eller frø av frukter av slekten Ribes.

4. Sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at frukten er Ribes nigrum (solbær).

5. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at oljen som inneholder ^^ 2~^ 18 ^ettsyretri<3lYseri^er er grape-fruktfrøolje eller soyaolje.

6. Emsulsjon tilpasset oral, enteral eller parenteral inngivelse, karakterisert ved at den omfatter en sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, emulgert med en vandig fase.

7. Emulsjon ifølge krav 6, karakterisert ved at den omfatter et emulgeringsmiddel.

8. Sammensetning ifølge krav 7, karakterisert ved at emulgeringsmidlet er et egg- eller soyafosfatid eller en fraksjon derav.

9. Emulsjon ifølge kravene 6, 7 eller 8, karakterisert ved at den vandige fase inneholder minst en av et karbohydrat, en polyol, et protein, en amino-syre, et vitamin, et mineralsalt og karnitin.

10. Emulsjon ifølge kravene 6, 7, 8, eller 9 i tørket form.