BRPI0617692A2 - fórmulas pediátricas contendo ácido docosaexaenóico e luteìna - Google Patents

Abstract

FóRMULAS PEDIáTRICAS CONTENDO áCIDO DOCOSAEXAENOICO E LUTEINA São reveladas fórmulas pediátricas e os correspondentes métodos de sua utilização para promover saúde retinal e desenvolvimento da visão em crianças. As fórmulas,as quais são livres de fosfolipídios de ovo e compreendem gordura, proteína, carboidrato, vitaminas, e minerais, incluindo ácido docosaexaenóico e, numa base pronta para servir, pelo menos cerca de 50 mcg/litro de luteina, onde a relação em peso de luteina (mcg) para ácido docosaexaenóico (mg) é de cerca de 1:2 até cerca de 10:1. As fórmulas são também consideradas serem especialmente úteis na redução do risco da retinopatia da prematuridade em crianças prematuras.

Description

"FÓRMULAS PEDIÁTRICAS CONTENDO ÁCIDO DOCOSAEXAENÓICOE LUTEÍNA"

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção está relacionada a fórmulaspediátricas contendo combinações selecionadas de ácido do-cosaexaenóico e luteina para promover saúde retinal e de-senvolvimento da visão em crianças.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Fórmulas pediátricas são comumente utilizadas atu-almente para prover suplemento ou única fonte nutricionalnos primeiros dias de vida. Essas fórmulas contêm proteina,carboidratos, gorduras, vitaminas, minerais, e outros nu-trientes. Elas são comercialmente disponíveis como pós, lí-quidos prontos para ingestão, e concentrados líquidos.

Embora muitas fórmulas pediátricas forneçam umaalternativa qualitativa ao leite humano, elas ainda nãofornecem o mesmo alto nível de nutrição como o encontradono leite humano. Como tal, muitos esforços de pesquisa nosentido a fórmulas pediátricas nos anos passados foram di-recionados para uma melhor compreensão dos diversos consti-tuintes naturais do leite humano, e em seguida modificandopor conseqüência as fórmulas pediátricas, ou pelo menos aonível mais amplo possível com a tecnologia disponível.

O ácido araquidônico e ácido docosaexaenóico, porexemplo, foram identificados no leite humano e por conse-guinte acrescentados às fórmulas pediátricas sintéticas.Esses ácidos graxos sustentam o desenvolvimento do cérebroe da visão em crianças, e são agora comumente encontradosem fórmulas comercialmente disponíveis tais como Similac®Advance® Infant Formula, Isomil® Advance® Infant formula, eSimilac® Special Care ® Advance® infant formula, todos osquais são disponíveis da Ross Products Division, Abbott La- boratories, Columbus, Ohio, USA.

A luteína foi também identificada no leite humano.Embora ela não seja correntemente acrescentada às fórmulaspediátricas como um ingrediente isolado, a luteína pode serencontrada em baixas concentrações em fórmulas pediátricas como um ingrediente inerente em alguns dos óleos naturaiscomumente usados para produzir tais fórmulas. A luteína éum àntioxidante que também ocasionalmente se concentra den-tro da retina do olho. É geralmente sabido que a luteínacontida na dieta pode prover os indivíduos com benefícios para a saúde ocular, e é especulado que tais benefícios po-dem ser estendidos às crianças que recebem luteína ou apartir do leite humano ou suplementado em fórmula pediátri-ca.

É agora acreditado que uma combinação de luteína eácido docosaexaenóico pode ser particularmente importanteem promover saúde retinal e desenvolvimento da visão emcrianças. Ambos os materiais estão presentes no leite huma-no e ambos se concentram na retina em indivíduos de qual-quer forma saudáveis. 0 ácido docosaexaenóico (DHA), como um ácido graxo poliinsaturado, é altamente suscetível a da-nos por oxidação e degradação dentro do olho, ao passo quea luteína é um antioxidante conhecido. É acreditado que pe-la adição de luteína nas fórmulas pediátricas, não apenasela irá concentrar dentro da retina, mas ela também reduz adegradação oxidante do DHA retinal e desse modo promove a-dicionalmente a saúde da retina e o desenvolvimento da vi-são em crianças.

Foi descoberto agora, entretanto, que concentraçõesde luteina na fórmula pediátrica precisa ser muito maiorque as concentrações de luteina encontradas no leite humanoa fim de conseguir as mesmas concentrações plasmáticas deluteina encontrada crianças alimentadas com leite maternodevido a uma biodisponibilidade relativamente mais baixa deluteina a partir da fórmula pediátrica. Embora as atuaisfórmulas pediátricas contenham tipicamente menos que cercade 20 mcg/litro de luteina, a maioria da qual advém ineren-temente a partir de gorduras e óleos acrescentados, foi a-gora descoberto que tais concentrações de luteina precisamsuperar cerca de 50 moldagem/litro, preferivelmente de apartir de cerca de 100 mcg/litro até cerca de 200mcg/litro, a fim de duplicar as concentrações plasmáticasde luteina encontradas em crianças alimentadas exclusiva-mente com leite materno.

Conseqüentemente, foi também descoberto que fórmu-las pediátricas contendo combinações de luteina e DHA, comodescrito acima, deverão ser agora formuladas com relaçõesmaiores (luteina para DHA) que aquelas que são comumenteencontradas no leite humano. Essas relações de luteina(mcg) para DHA (mg) deverão agora variar na faixa de a par-tir de cerca de 1:2 até cerca de 10:1.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOA presente invenção está direcionada a fórmulaspediátricas compreendendo gorduras, proteínas, carboidra-tos, vitaminas, e minerais, incluindo ácido docosaexaenóicoe pelo menos cerca de 50 mcg/litro de luteína, onde a rela-ção em peso de luteína (mcg) para ácido docosaexaenóico(mg) pe de a partir de cerca de 1:2 até cerca de 10:1. Apresente invenção está também direcionada a métodos de uti-lização das fórmulas para promover a saúde retinal e o de-senvolvimento da visão em crianças, incluindo a redução dorisco da retinopatia de prematuridade em crianças, e prote-ger contra os efeitos danosos da excessiva luz natural ouartificial sobre os olhos das crianças.

Foi descoberto que fórmulas pediátricas devem serpreparadas com concentrações de luteína de pelo menos 50mcg/litro se elas são para produzir as mesmas concentraçõesplasmáticas de luteína encontradas em crianças alimentadascom leite materno, apesar do leite humano propriamente nãoconter tipicamente mais que cerca de 30 mcg/litro de luteí-na. Foi também descoberto, conseqüentemente, que a relaçãoem peso de luteína (mcg) para DHA (mg) na fórmula pediátri-ca deverá variar de a partir de cerca de 1:2 até cerca de10:1. É acreditado que a combinação de luteína e ácido do-cosaexaenóico são particularmente úteis na promoção da saú-de retinal e o desenvolvimento da visão em crianças, con-tanto que quantidades suficientes de cada um seja introdu-zida na fórmula pediátrica como descrito aqui.

BREVE DESCRIÇÃO DQS DESENHOS

A Figura 1 é um gráfico de ingestão de luteína(mcg/dia) e as correspondentes concentrações plasmáticas deluteina (mcg/dL) em grupos de crianças alimentados com lei-te humano (HM) ou fórmulas pediátricas contendo concentra-ções variadas de luteina [CTRL com 14,6 mcg luteina/litro(sem luteina adicionada, toda luteina inerente em ingredi-entes); Ll com 32,6 mcg luteina/litro (aproximadamente 18mcg/litro luteina acrescentada, restante inerente), L2 com52,6 mcg luteina/litro (aproximadamente 38 mcg/litro lutei-na acrescentada, restante inerente).

A Figura 2 é um gráfico que mostra a acuidade vi-sual como medida por varredura visual de potencial evocado(logMAR) em macacos a 4, 8, e 12 semanas de idade, os maca-cos são alimentados com fórmula pediátrica com um ou outrode DHA e luteina acrescentada (n=8) ou DHA sem luteina a-crescentada (n=8) durante um período de alimentação de 12semanas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

As fórmulas pediátricas da presente invenção com-preendem gorduras, proteínas, carboidratos, minerais, e vi-taminas, e incluem uma nova combinação de luteina e ácidodocosaexaenóico. Esses e outros elementos essenciais ou li-mitações das fórmulas pediátricas e os correspondentes mé-todos da presente invenção são descritos em detalhes daquiem diante.

O termo "criança" como usado aqui se.refere a in-divíduos de não mais que um ano de idade, e inclui criançasde 0 até cerca de 4 meses de idade, crianças de a partir decerca de 4 até cerca de 8 meses de idade, e crianças de apartir de cerca de 8 até cerca de 12 meses de idade, crian-ças de baixo peso de nascimento em menos de 2500 gramas nonascimento, e crianças de parto prematuro de menos de cercade 37 semanas de idade gestacional, tipicamente de a partirde cerca de 2 6 semanas até cerca de 34 semanas de idadegestacional.

O termo "fórmula pediátrica" como usado aqui serefere a uma composição nutricional, livre de fosfolipidiosde ovo, que é projetada para crianças para conter suficien-tes proteínas, carboidratos, gorduras, vitaminas, e mine-rais para servir potencialmente como a única fonte de nu-trição quando provida em quantidade suficiente.

O termo "pronta para servir" como usado aqui, amenos que de outro modo especificado, se refere a fórmulaspediátricas na forma líquida adequada para a administraçãoa uma criança, incluindo pós reconstituídos, concentradosdiluídos, e líquidos manufaturados.

Como usado aqui, todas as concentrações expressascomo "mcg/litro" ou "mg/litro" se referem a concentraçõesdos ingredientes contidos nas fórmulas pediátricas da pre-sente invenção como calculado numa base pronta para servirou como matéria natural, a menos que de outro modo especi-ficado.

Todas as porcentagens, partes e relações como usa-do aqui são em peso da composição total, a menos que de ou-tro modo especificado. Todos os tais pesos na medida quepertençam aos ingredientes listados estão baseados no nívelativo e, portanto, não incluem solventes ou subprodutos quepossam ser inclusos em materiais comercialmente disponí-veis, a menos que de outro modo especificado.

Todas as referências a características ou limita-ções no singular da presente invenção deverão incluir acorrespondente característica ou limitação no plural, e vi-ce versa, a menos que de outro modo especificado ou clara-mente implícito o contrário pelo contexto no qual a refe-rência é feita.

Todas as combinações de método ou de etapas deprocesso como usado aqui podem ser realizadas em qualquerordem, amenos que de outro modo especificado ou claramenteimplícito ao contrário pelo contexto no qual a combinaçãoreferenciada é feita.

As fórmulas pediátricas da presente invenção podemser substancialmente livres de qualquer ingrediente ou ca-racterística opcional ou essencial selecionados descritosaqui, contanto que o restante da fórmula contenha ainda atotalidade dos ingredientes ou características requeridoscomo descritos aqui. Nesse contexto, o termo "substancial-mente livre" significa que a composição selecionada contémmenos que uma quantidade funcional do ingrediente opcional,tipicamente menos que 0,1% em peso, e também incluindo zeropor cento em peso de tal ingrediente opcional ou essencialselecionado.

As fórmulas pediátricas e os correspondentes méto-dos da presente invenção podem compreender, consistir de,ou consistir essencialmente dos elementos essenciais e li-mitações da invenção descritas aqui, bem como muitos ingre-dientes adicionais ou opcionais, componentes, ou limitaçõesdescritas aqui ou de outro modo úteis em aplicações de fór-mulas nutricionais.

Luteina

As fórmulas pediátricas da presente invenção com-preendem luteina, concentrações da qual precisa ser de pelomenos 50 mcg/litro de luteina. Qualquer fonte de luteina éadequada para uso aqui contanto que uma tal fonte seja co-nhecida ou de outro modo adequada para uso em fórmulas pe-diátricas e seja compatível com os outros ingredientes se-lecionados na fórmula, onde a relação em peso de luteina(mcg/litro) para ácido docosaexaenóico (mg/litro) nas fór-mulas varia na faixa de a partir de cerca de 1:2 até cercade 10:1.

Concentrações de luteina nas fórmulas pediátricasda presente invenção variam na faixa de a partir de cercade 50 até cerca de 1150 mcg/litro, incluindo de a partir decerca de 75 até cerca de 230 mcg/litro, e também incluindode a partir de cerca de 100 até cerca de 200 mcg/litro, co-mo calculado numa base pronta para servir. Todas as concen-trações de luteina e relações referenciadas aqui estão cal-culadas numa base luteina livre, a menos que de outro modoespecificado.

A quantidade de luteina nas fórmulas pediátricasprecisa também ser selecionada tal que a relação em peso deluteina (mcg) para ácido docosaexaenóico (mg) varie na fai-xa de a partir de cerca de 1:2 até cerca de 10:1, incluindode a partir de cerca de 1,5:1 até cerca de 9:1, também in-cluindo de a partir de cerca de 1,7:1 até cerca de 5:1.

O termo "luteina" como usado aqui, a menos que deoutro modo especificado, se refere a um ou mais de luteinalivre, ésteres de luteina, sais de luteina, ou outros deri-vados luteina ou estruturas correlacionadas como descritoou de outro modo sugerido aqui. Luteina ou fontes de lutei-na adequadas para uso nas fórmulas pediátricas da presenteinvenção incluem luteina livre vem como ésteres, sais ououtros derivados ou suas estruturas correlatas, incluindoaquelas que de coadunem com a fórmula:

A fórmula acima inclui a estrutura geral de lutei-na e derivados ou estruturas correlacionadas. A luteina li-vre, por exemplo, correspondente à fórmula onde Ri e R2 sãoambos hidrogênio, e incluem seus isômeros eis e trans bemcomo seus sais, por exemplo, de sódio, de potássio.

Ésteres de luteina adequados para uso nas fórmulaspediátricas da presente invenção incluem qualquer éster deluteina da fórmula acima onde Ri e R2 são iguais ou diferen-tes, e são sais monovalentes nutricionalmente aceitáveis,hidrogênio ou um radical acila de um ácido carboxilico,contanto que pelo menos um de Ri e R2 seja um radical acilade um ácido carboxilico. Adequados ésteres de luteina in-cluem, também, ambos os isômeros çis e trans. As frações Rie R2 são radicais de ácidos carboxílicos C1 a C22 saturadosou insaturados, exemplos não limitantes dos quais incluemácido fórmico, acético, propiônico, butirico, valérico, ca-próico, caprilico, cáprico, láurico, miristico, palmitico,esteárico, e ácido .oléico.

A luteina para uso aqui inclui qualquer fonte na-tural ou sintética que seja conhecida para isso, ou seja,de outro modo uma fonte aceitável para uso em nutricionaisorais, incluindo fórmulas pediátricas. Fontes de luteinapodem ser providas como ingredientes individuais ou emqualquer combinação com outros - materiais ou fontes, inclu-indo fontes tais como pré-misturas multivitaminas, pré-misturas carotenóides mistos, fontes luteina pura, e lutei-na inerente proveniente de outros componentes gordura ouóleo na fórmula pediátrica.' As concentrações de luteina eas relações como descrito aqui são calculadas com base nasfontes de luteina acrescentada e inerente. As fórmulas pe-diátricas da presente invenção compreendem preferivelmentepelo menos cerca de 25%, mais preferivelmente de a partirde cerca de 50% até cerca de 95%, em peso de luteina totalcomo luteina acrescentada, o restante sendo luteina ineren-te que acompanha as gorduras e óleos acrescentados.

Exemplos não limitantes de algumas fontes adequadasde luteina para uso aqui incluem FloraGLO® CrystallineLutein, disponível da Kemin Foods, Des Moines, Iowa, USA; eXangold ® Lutein. Esters fornecido por Cognis, Cincinnati,Ohio, USA.

As fórmulas pediátricas da presente invenção in-cluem aquelas modalidades preferidas compreendendo uma com-binação de fonte única de luteina livre e zeaxantina, numextrato cristalino purificado a partir da calêndula (Tage-tes erecta) , onde a luteina livre representa de 85% a 95%em peso da combinação e a zeaxantina representa de a partirde cerca de 5% até cerca de 15% em peso da combinação. Acombinação luteina-zeaxantina preferida é disponível daKemin Foods, Des Moines, Iowa, USA, sob a marca comercialFloraGLO®.

Ácido Docosaexaenóico (DHA)

As fórmulas pediátricas da presente invenção com-preende ácido docosaexaenóico, um ácido orgânico carboxíli-co possuindo um comprimento de cadeia de 22 átomos de car-bono com 6 duplas ligações começando com o terceiro carbonoa partir da terminação metila (22:6 n-3). Qualquer fonte deácido docosaexaenóico é adequada para uso aqui contanto quea tal fonte seja também conhecida para essa finalidade oude outro modo adequada para uso em fórmulas pediátricas eseja compatível com os outros ingredientes selecionados nafórmula.

As concentrações de ácido docosaexaenóico nas fór-mulas pediátricas da presente invenção precisam ser sele-cionadas tal que a relação em peso resultante de luteinapara ácido docosaexaenóico se insira na faixa como definidaaqui. Tais concentrações muito tipicamente variam na faixade cerca de 50 até cerca de 144 mg/litro, e também incluin-do de cerca de 72 até cerca de 130 mg/litro, como calculadonuma base pronta para servir.O ácido docosaexaenóico pode ser acrescentado àfórmula pediátrica como ácido graxo livre ou como compostosou materiais que possam de outro modo prover uma fonte detal ácido graxo livre quando da ou em seguida da adminis-tração à criança, incluindo fosfolipidios não de ovo e és-teres de (mono-, di-, tri-)glicerideo de ácidos docosaexae-nóicos. Ácidos graxos poliinsaturados e suas fontes sãodescritos na Patente U.S. No. 6.080.767 (Carlson e outros)e na Patente U.S. No. 6.495.599 (Anestad, e outros), asdescrições das quais são aqui incorporadas por referência.Alguns exemplos não limitantes de fontes de adequadas ácidodocosaexaenóico incluem óleos de peixes, óleos de algas,outros óleos de células simples, e combinações desses men-cionados .

As fórmulas pediátricas da presente invenção podetambém compreender, em adição ao ácido docosaexaenóico comodescrito aqui, outros ácidos carboxilicos poliinsaturadosde cadeia longa tais como ácido araquidônico (20:4 n-6) ,ácido eicosapentaenóico ou EPA (20:5 n-3), ácido linoleico(18:2 n-6), ácido γ-linolênico ou GLA (18:3 n-6), ácido a-linolênico (18:3 n-3) di-homo-y-linolênico ou DHGLA (2.0:3 n-6), a-linolênico (18:3 n-3), ácido estearidônico (18:4 n-3), e combinações desses mencionados. Tais opcionais ácidosgraxos poliinsaturados de cadeia longa podem igualmente serformulados na fórmula pediátrica como ácidos graxos livresou como compostos ou materiais que possam de outro modoprover uma fonte de tais ácidos graxos livres quando da ouem seguida da administração à criança, incluindo fosfo-lipidios não de ovo e ésteres de (mono-, di-, tri-) glice-rideo de ácidos docosaexaenóicos.

Outros Nutrientes

As fórmulas pediátricas da presente invenção com-preendem gorduras, proteínas, carboidratos, minerais, e vi-taminas, todos os quais são selecionados no tipo e quanti-dade para satisfazer as necessidades dietéticas diárias dapopulação infantil pretendida.

Muitas diferentes fontes e tipos de carboidratos,gorduras, proteínas, minerais e vitaminas são conhecidas epodem ser usadas nas fórmulas pediátricas da presente in-venção, contanto que tais nutrientes sejam compatíveis comos ingredientes acrescentados na formulação selecionada esejam de outro modo adequados para uso na fórmula pediá-trica.

Carboidratos adequados para uso nas fórmulas pedi-átricas da presente invenção podem ser simples ou comple-xos, contando lactose ou livres de lactose, ou combinaçõesdesses mencionados, exemplos não limitantes dos quais in-cluem amido de milho hidrolisado, intacto, naturalmentee/ou quimicamente modificado, maltodextrina, polímeros deglicose, sacarose, xarope de milho, sólidos de xarope demilho, carboidrato derivado de arroz ou de batata, glicose,frutose, lactose, xarope de milho de alto teor de frutose eoligossacarídeos indigeríveis tais como fruto-olissacarídeos (FOS), galactoolissacarídeos (GOS), e combi-nações desses mencionados.

Proteínas adequadas para uso nas fórmulas pediá-tricas da presente invenção incluem proteínas hidrolisadas,parcialmente hidrolisadas, e não hidrolisadas ou intactasou fontes de proteína, e podem ser. derivadas a partir dequalquer fonte conhecida ou de outro modo adequada tal comoleite (por exemplo, caseína, soro) animal (por exemplo,carne, peixe), cereal (por exemplo, arroz, milho), vegetal(por exemplo, soja), ou combinações desses mencionados.

Proteínas para uso aqui podem também incluir ouser inteiramente ou parcialmente substituídas por amino-ácidos livres conhecidos para essa finalidade ou de outromodo adequados para uso em fórmulas pediátricas, exemplosnão limitantes dos quais incluem alanina, arginina, aspara-gina, carnitina, ácido aspártico, cistina, ácido glutâmico,glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, taurina, treoni-na, triptofano, tirosina, valina, e combinações desses men-cionados . Os aminoácidos são muito tipicamente usados emsuas formas-L, embora os corres-pondentes isômeros-D possamser usados quando nutricio-nalmente equivalentes. Misturasracêmicas ou isoméricas podem ser também usadas.

Gorduras adequadas para uso nas fórmulas pediá-tricas da presente invenção incluem óleo de coco, óleo desoja, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de açafrão, óleode açafrão de alto teor oléico, óleo de algas, óleo MCT(triglicerídeos de cadeia média), óleo de girassol, óleo degirassol de alto teor oléico, óleo de palma e óleos de ca-roço de palma, oleina de palma, óleo de canola, óleos deorigem marinha, e combinações desses mencionados.Vitaminas e outros ingredientes similares adequadospara uso nas fórmulas pediátricas da presente invenção in-cluem vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, tia-mina, fiboflavina, piridozina, vitamina B12, niacina, ácidofólico, ácido pantotênico, biotina, vitamina C, colina, i-nositol, sais e derivados desses mencionados, e combinaçõesdesses mencionados.

Minerais adequados para uso nas fórmulas pediá-tricas da presente invenção incluem cálcio, fósforo, magné-sio, ferro, zinco, manganês, cobre, cromo, iodo, sódio, po-tássio, cloreto, e combinações desses mencionados.

As fórmulas pediátricas preferivelmente compreen-dem nutrientes de acordo com as orientações pertinentes pa-ra fórmulas pediátricas voltadas para o consumidor alvo oua população usuária, um exemplo do que pode ser o InfantFormula Act, 21 U.S.C. Section 350(a).

As fórmulas pediátricas da presente invenção tam-bém incluem aquelas modalidades contendo as concentraçõesde carboidrato, gordura, e de proteína descritas na tabelaseguinte.TABELA 1: Nutrientes da fórmula pediátrica1

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1. todos os valores numéricos podem ser modificadospelo termo "cerca de"

2. de liquido, pó reconstituído, ou concentradodiluído pronto para servir

As fórmulas pediátricas da presente invenção in-cluem aquelas modalidades que compreendem por 100 kcal defórmula um ou mais dos seguintes: vitamina A (de cerca de250 até cerca de 750 IU) , vitamina D (de cerca de 40 atécerca de 100 IU), vitamina K (maior que cerca de 4 mcg) ,vitamina E (pelo menos cerca de 0,3 IU), vitamina C (pelomenos cerca de 8 mg) , tiamina (pelo menos cerca de 8 g) ,vitamina B12 (pelo menos cerca de 0,15 g) , niacina (pelomenos cerca de 250 g) , ácido fólico (pelo menos cerca de 4g) , ácido pantotênico (pelo menos cerca de 300 g) , biotina(pelo menos cerca de 1,5 g) , colina (pelo menos cerca de 7mg), e inositol (pelo menos cerca de 4 mg).As fórmulas pediátricas da presente invenção tam-bém incluem aquelas modalidades que compreendem por 100kcal da fórmula um ou mais dos seguintes: cálcio (pelo me-nos cerca de 50 mg) , fósforo (pelo menos cerca de 25 mg) ,magnésio (pelo menos cerca de 6 mg) , ferro (pelo menos cer-ca de 0,15 mg), iodo (pelo menos cerca de 5 g), zinco (pelomenos cerca de 0,5 mg), cobre (pelo menos cerca de 60 g) ,manganês (pelo menos cerca de 5 g), sódio (de cerca de 20até cerca de 60 mg) , potássio (de cerca de 80 até cerca de200 mg), e cloreto (de cerca de 55 até cerca de 150 mg).

Ingredientes Opcionais

As fórmulas pediátricas da presente invenção podemtambém compreender outros ingredientes opcionais que podemmodificar as características físicas, químicas, estéticasou de processamento das composições ou servir como adicio-nais componentes farmacêuticos ou nutricionais quando usadona população infantil objetivada. Muitos tais ingredientesopcionais são conhecidos ou são de outro modo adequados pa-ra uso em produtos nutricionais e podem ser também usadosnas fórmulas pediátricas da presente invenção, contanto quetais materiais opcionais sejam compatíveis com os materiaisessenciais descritos aqui e sejam de outro modo adequadospara uso numa fórmula pediátrica.

Exemplos não limitantes de tais ingredientes op-cionais incluem conservantes, antioxidantes adicionais, a-gentes emulsificantes, tampões, corantes, aromatizantes,nucleotídeos e nucleosídeos, probióticos, prebióticos, ederivados correlatos, agentes de espessamento e solubili-zan-tes, e assim por diante.

Forma de Produto

As fórmulas pediátricas da presente invenção podemser preparadas como qualquer forma de produto adequada parauso em crianças, incluindo pós para reconstituição, líqui-dos prontos para alimentação, e concentrados líquidos paraserem diluídos, formas de produto estas que são bem conhe-cidas na arte da nutrição e das fórmulas pediátricas.

As fórmulas pediátricas da presente invenção podemter qualquer densidade calórica adequada para a populaçãoinfantil objetivada, ou prover uma tal densidade quando dareconstituição de uma modalidade em pó ou quando da dilui-ção de uma modalidade em concentrado líquido. Densidadescalóricas mais comuns para as fórmulas pediátricas da pre-sente invenção são geralmente de pelo menos cerca de 609kcal/litro (18 kcal/fl oz) , mais tipicamente de cerca de675-680 kcal/litro (20 kcal/fl oz) até cerca de 820kcal/litro (25 kcal/fl oz), ainda mais tipicamente de cercade 675-680 kcal/litro (20 kcal/fl oz) até cerca de 800-810kcal/litro (24 kcal/fl oz) . No geral, as fórmulas de 2-30kcal/fl oz, muito tipicamente de cerca de 22-24 kcal/fl oz,são mais comumente usadas em crianças prematuras de baixopeso de nascimento, e as fórmulas de 675-680 a 700kcal/litro (20-21 kcal/fl oz) são mais freqüentementeusadas em crianças de tempo normal. Alimentação maiscalórica pode ser usada com crianças prematuras de baixopeso de nascimento; tais alimentações são tipicamente decerca de 90-95 kcal/litro (27 kcal/fl oz) até cerca de1000-1015 kcal/litro (30 kcal/fl oz) .

Para modalidades em pó da presente invenção, taispós estão tipicamente na forma de composições particuladasde boa fluidez ou substancialmente de boa fluidez, ou pelomenos composições particuladas que possam ser facilmentecolhidas e medidas com uma colher ou outro dispositivo ade-quado, onde as composições podem ser facilmente reconsti-tuídas pelo usuário pretendido com um fluido aquoso adequa-do, tipicamente água; para formar uma fórmula nutri-cionallíquida para imediato uso oral oú enteral. Nesse contexto,uso "imediato" significa geralmente dentro de cerca de 48horas, muito tipicamente dentro de cerca de 24 horas, pre-ferivelmente logo após a reconstituição. Essas modalidadesem pó incluem forma particulada secada por aspersão, aglo-merada, misturada em seco ou outra forma particulada conhe-cida ou de outro modo eficaz. A quantidade de um pó nutri-cional requerida para produzir um volume adequado para umapessoa se servir pode variar.

As fórmulas pediátricas da presente invenção podeser embalada e vedada em recipientes de uso único ou multi-uso, e em seguida armazenadas sob condições ambientes poraté cerca de 36 meses ou mais, mais tipicamente, de cercade 12 a 24 meses. Para recipientes multiuso, essas embala-gens podem ser abertas e em seguida tampadas para uso repe-tido pelo usuário final, contanto que a embalagem tampadaseja também armazenada sob condições ambientes (por exem-plo, evitar temperaturas elevadas) e os conteúdos usados nointervalo de um mês ou algo próximo.Saúde Retinal e Desenvolvimento da VisãoA presente invenção está também direcionada a mé-todos de administrar as fórmulas para promover saúde reti-nal e desenvolvimento da visão em crianças. Nesse métodoparticular, as fórmulas pediátricas são administradas acrianças prematuras e de tempo normal como uma unida fonte,fonte primária, ou fonte suplementar de nutrição, onde asfórmulas compreendem gorduras, proteínas, carboidratos, vi-taminas, e minerais, incluindo ácido docosaexaenóico e pelomenos cerca de 50 mcg/litro de luteína, onde a relação empeso de luteína (mcg) para ácido docosaexaenóico (mg) é decerca de 1:2 até cerca de 10:1. Um tal método pode ser a-plicado a quaisquer modalidades de fórmulas descritas ou deoutro modo sugeridas aqui.

Esse método particular deverá, portanto, dotar umacriança com uma quantidade eficaz de luteína para propor-cio-nar os benefícios estabelecidos, incluindo de cerca de7 até cerca de 300 mcg/kg/dia (de luteína por kg do pesocorporal a criança) , onde a relação em peso de luteína paraácido docosaexaenóico é mantida dentro das relações descri-tas aqui.

O desenvolvimento da vista e da visão ocorre numavelocidade' rápida durante o primeiro ano de vida. No nasci-mento, as crianças "podem apenas ver objetos de altos con-traste a uma distância talvez de 25-30 cm. Durante os pró-ximos 6 meses, a' retina da criança se desenvolve suficientepara ver e discernir pequenos detalhes. E à medida que avisão de uma criança se desenvolve, a maior parte da qualirá ocorrer durante o primeiro ano, a criança se torna maiscapaz de aprender através da estimulação visual agora tor-nada possível com um olhar recém desenvol-vido. Para crian-ças, esse aprendizado visual então desem-penha um papel im-portante no desenvolvimento do cérebro e no desenvolvimentocognitivo, especialmente durante os primeiros 2-3 anos devida.

Mediante promover a saúde retinal e o desenvolvi-mento da visão em crianças, as fórmulas pediátricas da pre-sente invenção podem também ajudar as crianças a desenvol-ver suas capacidades para o aprendizado visual o mais cedopossível, e para potencialmente acelerar o desenvolvimentodo cérebro e o desenvolvimento cognitivo associados com aestimulação visual precoce através do desenvolvimento daretina do olho. As fórmulas pediátricas da presente inven-ção são, portanto, úteis em promover o desenvolvimento davisão em crianças, e conseqüentemente são úteis em promoverbenefícios secundários tais como os associados com o desen-volvimento cognitivo e do cérebro através da estimulaçãovisual precoce.

Esse método particular da presente invenção podeser particularmente útil em crianças prematuras para ajudara acelerar o desenvolvimento da visão normal, para dessemodo reduzir o tempo necessário para alcançar marcos de de-senvolvimento definidos pelas contrapartes das crianças detempo normal.

Retinopatia e Prematuridade

As fórmulas pediátricas da presente invenção sãoespecialmente úteis quando administradas a crianças prema-turas para reduzir o risco de retinopatia da prematuridade.De acordo com um tal método, as fórmulas são administradascomo uma única fonte, fonte primária, ou fonte suplementarde nutrição, onde as fórmulas compreendem gorduras, proteí-nas, carboidratos, vitaminas, e minerais, incluindo ácidodocosaexaenóico e pelo menos cerca de 50 mcg/litro de Iute-ína, onde a relação em peso de luteina (mcg) para ácido do-cosaexaenóico (mg) é de cerca de 1:2 até cerca de 10:1. Umtal método pode ser aplicado a quaisquer modalidades defórmulas descritas ou de outro modo sugeridas aqui.

A retinopatia da prematuridade é uma condição quefreqüentemente afeta crianças prematuras e é mais comumentecaracterizada pelo desenvolvimento anormal dos vasos retinaisno olho possivelmente como um resultado do estresse oxidan-te secundário a uma alta tensão de oxigênio. Essa afliçãopode ocorrer em graus variados, desde ligeira complicaçãodo vaso com mínimo ou nenhum impacto sobre a visão, até odescolamento parcial ou completo da retina levando à ce-gueira. Historicamente, a terapia para casos apropriadosincluía o tratamento laser bem como a crioterapia.

Esse método particular deverá, portanto, dotar acriança com uma quantidade eficaz de luteina para prover osbenefícios estabelecidos, incluindo de cerca de 7 até cercade 300 mcg/kg/dia, incluindo de cerca de 14 até cerca de220 mcg/kg/dia, e também incluindo de cerca de 22 até cercade 150 mcg/kg/dia (de luteina por kg de peso corporal dacriança) , onde a relação em peso de luteina para ácido do-cosaexaenóico é mantida dentro das relações descritas aqui.

Método de Fabricação

As fórmulas pediátricas da presente invenção podemser preparadas através de quaisquer técnicas conhecidas oude outro modo eficazes adequadas para produzir e formularuma fórmula pediátrica ou outra fórmula similar, variaçõesda qual podem depender de variáveis tais como a forma deproduto selecionada, combinação de ingredientes, seleção deembalagem e recipiente, e assim por diante, para a desejadafórmula pediátrica. Tais técnicas e variações para qualquerdada fórmula são facilmente determinadas quando aplicadaspor aqueles usualmente versados na técnica de formulação denutrição infantil ou técnicas de fabricação.

As fórmulas pediátricas da presente invenção, in-cluindo as fórmulas exemplificadas descritas daqui em dian-te, podem ser preparadas através de qualquer de uma varie-dade de formulações ou métodos de fabricação conhecidos oude outro modo eficazes para a fabricação. Esses métodos emsua maioria envolvem tipicamente a formação inicial de umapolpa fluida aquosa contendo carboidratos, proteínas, esta-bilizantes ou outros auxiliares de formulação, vitaminas, mi-nerais, ou combinações desses mencionados. A polpa fluida éemulsifiçada, pasteurizada, homogeneizada, e resfriada. Di-versas outras soluções, misturas, ou outros materiais podemser acrescentados à emulsão resultante antes, durante ouapós processamento adicional. Essa emulsão pode ser entãoadicionalmente diluída, tratada termicamente, e embaladapara formar um líquido pronto para alimentação ou líquidoconcentrado, ou ela pode ser tratada termicamente e em se-guida processada e embalada como um pó para reconstituição,por exemplo, secado por aspersão, misturado a seco, aglome-rado.

Outros métodos adequados para produzir fórmulasnutricionais são descritos, por exemplo, na Patente U.S.No. 6.365.218 (Borschel e outros), Patente U.S. No.6.589.576 (Borschel e outros), Patente U.S. No. 6.306.908(Carlson e outros), pedido de Patente U.S. No. 20030118703Al (Nguyen e outros), cujas descrições são aqui incorpora-das por referência.

EXPERIMENTO

O propósito desse experimento é o de avaliar alte-rações na acuidade visual de animais alimentados com fórmu-las pediátricas compreendendo ou DHA ou DHA com luteina a-crescentada. Dezesseis macacos são alimentados por uma dasduas fórmulas pediátricas definidas durante suas primeiras12 semanas de vida. Uma é uma fórmula controle Similac® Ad-vanced) Infant Formula, disponível da Abbott Laboratories,Columbus Ohio, e a outra é uma fórmula experimental inclu-indo Similac® Advance® Infant Formula como uma base, mascom carotenóides acrescentados compreendendo luteina. Asfórmulas incluem o seguinte:

<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>

A fórmula base (Similac® Advance® Infant Formula)contém água, leite desnatado, lactose, óleo de açafrão dealto teor oléico, óleo de soja, óleo de coco, concentradode proteína de soro de leite; óleo de C.cohnii, óleo deM.alpina, citrato de potássio, carbonato de cálcio, ácidoascórbico, mono- e diglicerideos, lecitina de soja, carra-geenan, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloretode sódio, sulfato ferroso, cloreto de colina, bitartaratode colina, taurina, m-inositol, acetato de d-alfa-tocoferila, L-carnitina, sulfato de zinco, niacinamida,pantotenato de cálcio, riboflavina, paImitato de vitaminaA, sulfato cúprico, cloridrato de cloreto de tiamina, clo-ri-drato de piridoxima, beta-caroteno, ácido fólico, sulfa-to de manganês, filoquinona, biotina, selenato de sódio,vitamina.D3, cianocobalamina e nucleotídeos (5'-monofosfatode adenosina, 5'-monofosfato de citidina, 5'-monofosfato deguanosina dissódico, 5'-monofosfato de uridina dissódico).

Os macacos são aleatorizados para receber uma ououtra das fórmulas experimental (n=8) ou controle (n=8)dedeo nascimento até 12 semanas de vida. Os animais não recebemqualquer leite de suas mães. Crianças e mães são separadosao nascer. Durante o estudo, os macacos são expostos à luzpossuindo a intensidade e caracteristicas espectrais da luzsolar por 12 horas por dia para simular o estresse oxidanteinduzido pela luz potencialmente experimentado pelas crian-ças. Durante o estudo, os macacos foram avaliados quando adiversos parâmetros, incluindo concentrações plasmáticas deluteina e varredura visual de potencial evocado (VEP).

Luteina no plasma

As concentrações plasmáticas de luteina, licopeno,e beta-caroteno não são significativamente diferentes entreos macacos alimentados com as fórmulas controle e experi-mental ao nascer (0 semanas de idade). As concentra-çõesplasmáticas de luteina são significativamente maiores emmacacos alimentados com a fórmula experimental que a dosmacacos alimentados com a fórmula controle a 4 (p<0,001), 8(p<0,001), e 12 (p<0,001) semanas de idade. De modo simi-lar, as concentrações plasmáticas de licopeno são signifi-cativa-mente maiores no grupo experimental comparado com ogrupo a 4 (p<0,001), 8 (p<0,001), e 12 (p<0,001) semanas deidade. As concentrações plasmáticas de beta-caroteno sãosignifi-cativamente maiores no grupo experimental que as dogrupo da fórmula de controle a 4 (p=0, 005) e 8 (p=0,010),mas não 12 (p=0,052) semanas de idade.

Acuidade Visual

Os macacos são avaliados quanto a alterações naacuidade visual a 4, 8 e 12 semanas de vida. A acuidade vi-sual é medida através da varredura visual de potencial evo-cado (VEP) , um método bem conhecido na arte para medir po-tencial visual evocado em crianças. A acuidade visual é me-dida mediante determinar a menor grade de alto contraste dafreqüência espacial que evoca uma resposta mensurável pro-veniente do córtex visual. 0 VEP proveniente da área visualcortical primária é registrada usando pequenos discos ele-trodos de prata de ECG colocada sobre o escalpo com pastasolúvel em água para eletrodos. A criança é mantida num lo-cal de experimentação enquanto ela assiste a um monitor devideo que apresenta reversões de fases em grades pretas ebrancas. Quando necessário, a atenção da criança será atra-ída para o centro da tela com pequenos brinquedos em mobi-le. Durante cada "varredura", a freqüência espacial do gra-deado será reduzida de modo escalonado desde acima até a-baixo do limiar de acuidade visual do indivíduo durante umperíodo de registro de vários segundos. A amplitude do se-gundo harmônico de resposta VEP, que reflita a resposta li-gada à velocidade reversa do estímulo, será marcada comouma função da freqüência espacial para definir o limiar deacuidade do indivíduo (Neuringer M, Jeffrey BG: Visualdevelopment: neural . basis and new assessment methods. JPediatr 2003; 143:S87-S95).

As pontuações VEP provenientes do estudo estão su-mariadas no gráfico da Figura 1. Pontuações mais baixas deVEP (IogMAR) são indicativas de melhor acuidade visual. Em-bora as pontuações VEP reduzissem (isto é, melhorada acui-dade visual) para todos os maçados durante o período deteste de 12 semanas, como esperado, as pontuações VEP em 8semanas foram surpreendentemente menores no grupo experi-mental (fórmula luteína acrescentada + DHA) que no grupocontrole (fórmula DHA sem luteína acrescentada) (4 semanas,p=0,412, etc.).

Os dados sugerem acelerado desenvolvimento em raa-cacos crianças alimentados com a fórmula experimental a 8semanas de vida - especificamente na acuidade visual comomedida pelos valores VEP. Para extrapolar o dado para cri-anças humanas, o desenvolvimento ocular em macacos em ida-des de 4, 8 e 12 semanas corresponde ao desenvolvimento davista humana em crianças a 4, 8, e 12 meses, respectiva-mente. Os dados portanto sugerem que mesmo em uma criançahumana, a fórmula experimental poderia melhorar a acuidadevisual entre cerca de 4 e cerca de 12 meses de vida.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes representam modalidades es-pecíficas inseridas no escopo da presente invenção, cada umdos quais é dado apenas para o propósito de ilustração enão é para ser considerado como limitação da presente in-venção, na medida que muitas variações dela são possíveissem se afastar do espírito e escopo da invenção. Todas asquantidades exemplificadas estão em porcentagens em pesocom base no peso total da composição, a menos que de outromodo especificado.

Exemplos 1.1-1.3

Os seguintes são exemplos de fórmulas pediátri-cas à base de leite, prontas para servir da presente in-venção, incluindo o método de utilização e de fabricaçãodas fórmulas. Os ingredientes da fórmula para cada bateladaestão listados na tabela adiante.<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>

Pré-mistura contém (por 65 g) : 19,8 g taurina,14,4 g inositol, 6,7 g sulfato de zinco, 4,2 g niacinamida,2,6 g pantotenato de cálcio, 2,3 g sulfato ferroso, 0,8 gsulfato cúprico, 0,6 g tiamina, 0,3 g riboflavina, 0,26 gpiridoxina, 0,1 g ácido fólico, 0,07 f sulfato de manganês,0,03 g biotina, 0,025 g selenato de sódio, 0,002 g cianoco-balamina.

2Pré-mistura contém (por 21 g) : 4,0 g acetato dealfa-tocoferol, 0,8 g palmitato de vitamina A, 0,05 g filo-quinona, 0,006 g vitamina D3.

3Pré-mistura contém (por 133 g) : 23 g de bitarta-rato de colina, 15 g de 51-CMP, 10 g de 5'-UMP, 6 g de 5'-AMP.

4FloraGLO®Crystalline Lutein, Kemin Foods, DesMoines, Iowa, USA.

As fórmulas exemplificadas podem ser preparadasmediante produzir pelo menos três polpas fluidas que sãomais tarde misturadas juntas, tratadas termicamente, padro-nizadas, embaladas e esterilizadas. Inicialmente uma polpafluida de carboidrato-mineral é preparada mediante dissol-ver lactose em água a 65-71°C, seguido pela adição de clo-reto de magnésio, citrato de potássio, cloreto de potássio,cloreto de colina, e ácido citrico. A polpa fluida resul-tante é mantida com agitação a 55-65°C por não mais que 8horas até ser posteriormente misturada com outras polpasfluidas preparadas.

A polpa fluida de gordura-proteina é preparada me-diante combinar óleo de açafrão de alto teor oléico, óleode soja, e óleo de coco a 55-60°C, seguido pela adição depré-mistura de vitamina ADEK, mono- e diglicerideos, Ieci-tina, carrageenan, vitamina A óleo ARA e óleo DHA. Proteínade soro do leite e carbonato de cálcio são em seguida a-crescentados. A polpa fluida de proteína-óleo resultante émantida sob agitação moderada a 40-43°C por não mais queduas horas até ser mais tarde misturada com outras polpasfluidas formadas.

A polpa fluida de carboidrato-mineral é em seguidacombinada com água e leite desnatado em pó e agitada por 10minutos. A polpa fluida de proteína-óleo é em seguida a-crescentada e a mistura resultante agitada por pelo menos10 minutos. Luteína e beta-caroteno são em seguida acres-cen-tados e agitados por pelo menos 15 minutos. O pH damistura resultante é ajustado para 6,68-6,75 com hidróxidode potássio IN.

Após esperar por um período de não menos de um mi-nuto nem maior que duas horas, a mistura resultante é aque-cida a 71-82°C e desaerada sob vácuo, emulsificada atravésde um homogeneizador de estágio único a 6,2-7,6 MPa (900-1100 psig), e em seguida aquecida a 99-110°C, e em seguidaaquecida novamente a 14 6°C por cerca de 5 segundos. A mis-tura aquecida é passada através de um resfriador flash parareduzir a temperatura para 99-110°C e em seguida através deuma placa resfriadora para reduzir mais a temperatura para71-76°C. A mistura resfriada é em seguida homogeneizada a3900-4100/400-600 psig, e em seguida mantida a 74-80°C por16 segundos, e em seguida resfriada a 1-7°C. São tomadasamostras para a realização dos testes analíticos. A misturaé mantida sob agitação.

Uma solução de vitamina solúvel em água (WSV) euma solução de ácido ascórbico são preparadas separadamentee acrescentadas à polpa fluida mista processada. A soluçãode vitamina é preparada mediante acrescentar os seguintesingredientes a 9,4 kg de água com agitação: citrato de po-tássio, sulfato ferroso, pré-mistura WSV, L-carnitina, ri-boflavina, e pré-mistura de nucleotideo-colina. A soluçãode ácido ascórbico é preparada mediante acrescentar citratode potássio e ácido ascórbico a uma quantidade suficientede água para dissolver os ingredientes. As soluções de vi-tamina e de ácido ascórbico são então acrescentadas à mis-tura, e o pH da mescla ajustado para 7-10 com 45% de solu-ção de hidróxido de potássio.

Com base nos resultados analíticos dos testes decontrole de qualidade, uma quantidade apropriada de água éacrescentada à batelada com agitação para conseguir os só-lidos totais desejados. 0 pH do produto pode ser ajustadopara conseguir a estabilidade ótima do produto. O produtocompletado é então colocado em recipientes adequados e sub-metidos à esterilização final.As fórmulas resultantes são alimentadas às crian-ças como a única fonte de nutrição durante os primeiros 6-12 meses de vida para prover cada criança com 7-300μg/kg/dia de luteina. As fórmulas proporcionam aprimoradasaúde retinal e desenvolvimento da visão como descrito a-qui.

Exemplos 2.1-2.3

Os seguintes são exemplos de fórmulas pediátricasda presente invenção em pó à base de soja, incluindo um mé-todo de uso e de fabricação das fórmulas. Os ingredientesda fórmula para cada batelada estão listados na tabela adi-ante.

<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>

1FloraGLO(R) Crystalline Lutein, Kemin Foods, DesMoines, Iowa, USA

A primeira etapa da preparação do pó exemplificadoé a preparação da mistura de óleos. Óleo de soja, óleo de coco e óleo de açafrão de alto teor oléico são combinadosnum recipiente ou tanque adequado a 60-65°C com agitação.Palmitato de ascorbila e tocoferóis mistos são acrescenta-dos ao tanque, seguido pela pré-mistura de vitamina solúvelem óleo, todos com agitação. Beta-caroteno (BASF, Mount Ο- live, Nova Jérsei), e luteina (Kemin, Des Moines, Iowa) sãoacrescentados à mistura de óleos e agitados até serem bemdispersados. Isolado de proteína de soja e metionina são emseguida acrescentados à mistura de óleos, e a mistura re-sultante é agitada e mantida a 54,0-60°C até ser usada pos- teriormente durante o processo de fabricação.

A polpa fluida carboidrato-mineral é então prepa-rada. Cloreto de potássio, cloreto de sódio, cloreto demagnésio, e iodeto de potássio são acrescentados à água a60-65°C, seguido por fosfatos di- e tricálcico, todos com agitação. Xarope de milho é em seguida acrescentado com a-gitação, e a polpa fluida mantida a 54-60°C até usado pos-teriormente durante o processo de fabricação.

A polpa fluida de carboidrato-mineral é então pre-parada. Cloreto de potássio, cloreto de sódio, cloreto demagnésio, e iodeto de potássio são acrescentados à água a60-65°C, seguido por fosfatos di- e tricálcico, todos comagitação. Xarope de milho é em seguida acrescentado com a-gitação, e a polpa fluida mantida a 54-60°C até utilizadaposteriormente durante o processo de fabricação.

A polpa fluida de carboidrato-mineral é acres-centada à mistura de óleos. Água adicional é acrescentadacomo o necessário. Os óleos ARA e DHA são acrescentados àmistura. 0 pH da mistura resultante é ajustado para 6,75-6,85 usando solução KOH. A mistura ajustada é então mantidaa 54-60°C sob agitação por pelo menos 15 minutos.

A mistura resultante é em seguida aquecida a 74-79°C e desaerada sob vácuo, emulsificada através de um ho-mogeneizador de estágio simples a 0-2,7 MPa, passada atra-vés de um homogeneizador de dois estágios a 6,2-7,6 MPa e2,1-3,4 MPa. A mistura homogeneizada é mantida a 73-79°Cpor 16 segundos e em seguida resfriada a 1-7°C. São tomadasamostras para a realização dos testes microbiológicos e a-naliticos. A mistura é mantida sob agitação.

Uma solução de carbonato de cálcio pode ser prepa-rada para uso no ajuste do nivel de cálcio da mistura sefora de especificação.

Uma solução estoque de vitamina A contendo umapré-mistura de vitamina solúvel em água com traços de mine-rais e taurina é preparada. Citrato de potássio e sulfatoferroso são acrescentados à água a 37-66°C. A pré-misturade vitamina é então acrescentada e a mistura agitada. Ocloreto de colina e carnitina são acrescentados e em segui-da a quantidade requerida dessa mistura vitaminica é acres-centada à batelada.

Uma solução de ácido ascórbico é preparada e a-crescentada lentamente à batelada com agitação por pelo me-nos 10 minutos. A batelada é em seguida pré-aquecida a 74-79°C. A batelada é então mantida por 5 segundos a 107-110°Cusando injeção direta de vapor. A batelada é então resfria-da a 71-82°C antes de ser bombeada a um secador de aspersãoe secada até um pó capaz de fluir. A batelada é em seguidaembalada em recipientes adequados e selada sob um espaço detopo de menos de 2,0% de oxigênio.

Os pós exemplificados são reconstituídos com águaaté uma densidade calórica de 676 kcal/litro. As fórmulaslíquidas resultantes são alimentadas às crianças como a ú-nica fonte de nutrição durante os primeiros 6 a 12 meses devida para fornecer 7-300 μg/kg/dia de luteína. A fórmulaproporciona aprimorada saúde retinal e desenvolvimento davisão como descrito aqui.

Exemplos 3.1-3.3

Os seguintes são exemplos de fórmulas pediátricasem pó, à base de leite, da presente invenção, incluindo ummétodo de utilização e de fabricação das fórmulas. Os in-gredientes da fórmula para cada batelada estão listados natabela apresentada a seguir.<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>

1Pré-mistura proporciona: 71 g de acetato de d-alfa-tocoferila,

7,29 g palmitato de Vitamina A, 0,422 g filoquinona, e0,051 g vitamina D3 ao produto.

2Pré-mistura proporciona: 252 g taurina, 183 ginositol, 84,5 g sulfato de zinco, 53,8 g niacinamida, 32,6g pantotenato de cálcio, 29 g sulfato ferroso, 10,1 gsulfato cúprico, 8,4 g tiamina, 3,7 g riboflavina, 3,4 gpiridoxina (HCl), 1,1 g ácido fólico, 1,0 g sulfato demanganês, 0,3 g biotina, 0,2 g selenato de sódio, e 0,03 gde cianocobalamina ao produto.

3Pré-mistura proporciona: 188 g bitartarato decolina, 118 g 5'-monofosfato de citidina, 92 g 5'-monofosfato de guanosina dissódica, 80 g 5'-monofosfaato deuridina dissódica, e 51 g 5'-monofosfato de adenosina aoproduto.

4FloraGLO® Crystalline Lutein, Kemin Foods, DesMoines, Iowa, USA

Essa fórmula em pó é fabricada mediante prepararpelo menos duas polpas fluidas que são posteriormente mis-turadas em conjunto, tratadas termicamente, padronizadas,secadas por aspersão e embaladas. Inicialmente uma polpafluida carboidrato-mineral é preparada (45-50% sólidos) me-diante dissolver lactose em água a 66-76°C. Sólidos de xa-rope de milho são em seguida acrescentados e deixados dis-solver, seguido pela adição de cloreto de magnésio, citratode potássio, cloreto de sódio, cloreto de colina, e citratode sódio, todos com agitação. A polpa fluida carboidrato-mineral resultante é mantida a 54-60°C sob agitação até serusada posteriormente durante o processo de fabricação.

Uma polpa fluida de proteina-gordura é preparadamediante combinar óleo de açafrão de alto teor oléico, óleode coco, óleo de soja, e óleo de MCT a 40, 5-49°C, seguidopor palmitato de ascorbila, tocoferóis mistos, palmitato devitamina A, e pré-mistura de vitamina ADEK, todos com agi-tação. Luteina (Kemin, Des Moines, Iowa), é também acres-centada com agitação. Concentrado de proteína de soro doleite é então acrescentada à polpa fluida, seguido por car-bonato de cálcio e fosfato de cálcio tribásico, todos comagitação. A polpa fluida de proteina-gordura completada émantida sob agitação moderada a 54-60°C por não mais quedoze horas até ela ser misturada com outras polpas fluidaspreparadas.

A polpa fluida de carboidrato-mineral é transfe-rida para um tanque no qual uma quantidade suficiente deágua é acrescentada para criar uma polpa fluida da misturafinal de aproximadamente 50% de sólidos. Leite desnatado empó é então acrescentado à mistura e deixado para solubi-lizar. A polpa fluida de proteina-gordura é então acres-centada e a polpa fluida mista completa é deixada a agitarpor pelo menos 15 minutos. A mistura resultante é mantida a60-65°C. O pH da mistura é ajustado para 6,7-6,9 com KOHIN.

Após aguardar por um período de não menos que umminuto nem maior que duas horas, a mistura resultante è a-quecida a 71-79°C, emulsificada a 2,75-4,1 MPa, e em segui-da aquecida a 115-127°C por cerca de 5 segundos usando in-jeção direta de vapor. A emulsão aquecida é então resfriadapor fIash a 87-99°C, e homogeneizada a 9,7/11,0/2,75-4,1MPA. A polpa fluida homogeneizada é em seguida resfriada a1,6-7,2°C. São tomadas amostras para os testes microbioló-gicos e analíticos. A mistura é mantida sob agitação.

Uma solução de vitamina-minerais traço é preparadamediante adição dos ingredientes seguintes à quantidade re-querida de água sob agitação: citrato de potássio, sulfatoferroso, carnitina, pré-mistura de vitamina e minerais tra-ço, inositol, e pré-mistura de nucleotídeo e bitartarato decolina. A solução de vitamina-minerais traço' é então acres-centada à polpa fluida homogeneizada sob agitação.Uma solução de ácido ascórbico é preparada median-te adição de citrato de potássio e ácido ascórbico á águacom agitação, e em seguida acrescentado a mistura aquosa àpolpa fluida sob agitação.

O produto é pré-aquecido a 65,5-77°C. 0 produto éem seguida mantida a 82-90,5°C por 5 segundos antes de serresfriada por flash a 71-82°C e bombeada ao secador por as-persão. O produto é secado por aspersão para produzir um póde fluxo livre desejado. O pó resultante é embalado sob ni-trogênio para maximizar a estabilidade do produto e seu sa-bor .

Os pós exemplificados são reconstituídos com águaa uma densidade calórica de 676 kcal/litro. As fórmulas lí-quidas resultantes são alimentadas às crianças como uma ú-nica fonte de nutrição durante os primeiros 6 a 12 meses evida para prover 7-300 μg/kg/dia de luteína. A fórmula for-nece aprimorada saúde retinal e desenvolvimento da visãocomo descrito aqui.

Exemplos 4.1-4.3

São apresentados a seguir exemplos de concentradoslíquidos fortificantes de leite humano da presente inven-ção, incluindo um método de utilizar e de produzir a fórmu-la. Os ingredientes da fórmula para cada batelada estãolistados na tabela seguinte.

<table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>

1 FloraGLO® Crystalline Lutein, Kemin Foods, DesMoines, Iowaf USA

Os ingredientes listados na tabela anterior sãocombinados e processados, para formar uma modalidade concen-trada de liquido fortificante de leite humano da presenteinvenção. Um método de preparar uma tal modalidade estádescrito adiante.

Uma mistura intermediária inicial é preparada a-través de aquecimento a 32-37°C das quantidades- especifi-cadas de óleo de coco, óleo MCT, óleo de soja, óleo DHA eóleo AA, todos com agitação. Um emulsificante lecitina desoja é acrescentado com agitação à mistura aquecida e dei-xado dissolver. Vitaminas A, D, e K, vitamina E natural, eluteina são em seguida acrescentados com agitação à misturaem desenvolvimento. Isolado de proteína do leite (25,8) eas quantidades especificadas de fosfato tricálcico e carbo-nato de cálcio ultra micronizados são acrescentados à mis-tura. A mistura intermediária resultante é mantida a 26-48°C sob agitação moderada por um período de tempo não su-perior a seis horas antes de ser acrescentada à mistura a-quosa de proteína descrita adiante.

Uma mistura aquosa de proteína é em seguida prepa-rada mediante aquecer 573 kg de ingrediente água a 48-60°C,e em seguida acrescentando a ela isolado de proteína doleite (38,8 kg) com agitação e a quantidade especificada deconcentrado de proteína do soro do leite. Em seguida e comagitação, a mistura intermediária completa descrita aqui éacrescentada à mistura aquosa de proteína. Os ingredientesseguintes são então acrescentados à mistura resultante naseguinte ordem: citrato de potássio, fosfato de dipotássio,fosfato de monopotássio, fosfato de magnésio, cloreto desódio, cloreto de potássio, iodeto de potássio, e sacarose.

Após não menos que cinco minutos, o pH da mistura é ajusta-do para 6,60-6,80 usando solução KOH IN, e em seguida man-tida a 51-60°C, por um período de tempo não superior de du-as horas antes de processamento posterior.

A mistura com pH ajustado é em seguida homoge-neizada usando um ou mais homogeneizadores em linha empressões de 6,9-27,6 MPa com ou sem um segundo estágio dehomogeneização de 0,7-3,5 MPa seguido por tratamento térmi-co usando um HTST (alta temperatura por curto tempo, 74°Cpor 16 segundos) ou UHTST (temperatura ultra alta por curtotempo, 132-1540C por 5-15 segundos). A escolha de UHTST ouHTST é normalmente feita com base numa pesquisa da biocapa-cidade de cada um dos ingredientes na formulação. Após oapropriado tratamento térmico, a batelada é então resfriadanum resfriador de placa a 1,0-5,0°C e em seguida transferi-da a um tanque de estocagem refrigerado, onde ela é subme-tida aos testes analíticos e em seguida padronizada às es-peci-ficações do produto acabado, o que inclui a adição deuma solução de ácido ascórbico e uma solução de vitaminasolúvel em água e minerais traço, todas as quais são prepa-radas separadamente antes da adição à batelada refrigeradaanteriormente descrita.

A solução de ácido ascórbico é preparada medianteadição da quantidade especificada de ácido ascórbico a 11,1kg de solução KOH IN com agitação. A solução de vitaminasolúvel em água e minerais traço é preparada mediante adi-ção de 25,2 kg do ingrediente água a 37°C a 48°C. As vita-minas solúveis em água e os minerais traço são acrescenta-das à água como uma pré-mistura que contém m-inositol, tau-rina, niacinamida, sulfato de zinco, pantotenato de cálcio,sulfato ferroso, sulfato cáprico, riboflavina, cloridratode tiamina, cloridrato de piridoxina, ácido fólico, sulfatode manganês, biotina, selenato de sódio, e cianocobalamina.Como notado acima, ambas as soluções são em seguida acres-centada à batelada refrigerada, todos com agitação. Comoparte da padronização, a quantidade apropriada do ingredi-ente água diluição é em seguida acrescentada à batelada pa-ra um nivel total de sólidos objetivado de 31%, e o pH a-justado para 7,1 com solução KOH IN. A batelada é preenchi-da em recipientes adequadamente dimensionados contendo 5 mLdo produto.

Concentrados fortificantes de leite humano exem-plificados são combinados com leite humano (5 mL de concen-trado com 20-25 mL de leite humano). 0 leite humano forti-ficado é então alimentado às crianças prematuras para for-necer 7-300 μg/kg/dia de luteina. A fórmula fornece aprimo-rada saúde retinal e desenvolvimento da visão como descritoaqui, incluindo reduzido risco de retinopatia da prematuri-dade.

Exemplos 5.1-5.3

Esse exemplo ilustra uma modalidade de fórmula pe-diátrica padrão pronta para servir da presente invenção.Essa fórmula é similar à fórmula pediátrica Similac® Speci-al Care® Advance ® com ferro, uma fórmula pediátrica paraprematuros disponível da Abbott Laboratories, Columbus, Ohio,exceto quanto às aumentadas concentrações de luteina e asubseqüentes relações de· luteina para ácido docosaexaenói-co.

A fórmula pediátrica para prematuros inclui leitedesnatado, sólidos de xarope de milho, lactõse, triglicerí-deos de cadeia média, concentrado de proteína de soro doleite, óleo de soja, óleo de coco, óleo de C.cohnii (fontede ácido docosaexaenóico), óleo M.alpina (fonte de ácidoaraquidônico, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, ci-trato de potássio, ácido ascórbico, cloreto de magnésio,lecitina de soja, mono- e diglicerideos, m-inositol, citra-to de sódio, carrageenan, sulfato ferroso, bitartarato decolina, taurina, cloreto de colina, niacinamida, acetato ded-alfa-tocoferila, L-carnitina, sulfato de zinco, cloretode potássio, fosfato de potássio dibásico, pantotenato decálcio, sulfato cúprico, palmitato de vitamina A, ribofla-vina, cloridrato de cloreto de tiamina, cloridrato de piri-doxina, ácido fólico, beta-caroteno, sulfato de manganês,biotina, filoquinona, selenato de sódio, vitamina D3, cia-nocobalamina e nucleotideos (5'-monofosfato de citidina,5'-monofosfato de guanosina dissódico, 5'-monofosfato deuridina dissódico, 5' -monofosfato de adenosina) .

Os ingredientes acima referidos são formulados emconjunto através de métodos convencionais para fornecer oseguinte perfil nutricional:

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As fórmulas prontas para servir · (densidade calóri-ca de 812 kcal/litro) são administradas a crianças prematu-ras para fornecer de 7-300 mcg/kg de luteina ao dia. Asfórmulas administradas melhoram a saúde ocular como descri-to aqui, e são especialmente úteis como aplicadas a crian-ças prematuras para reduzir o risco de retinopatia da pre-maturidade e ajudar a proteger os olhos da luz natural ouartificial, especifica, luzes biliares.

Experimento

Um estudo é conduzido para comparar as concentra-ções plasmáticas de luteina em crianças alimentadas ao pei-to com concentrações plasmáticas de luteina em crianças a-limentadas pela fórmula. As últimas receberam uma das trêsfórmulas definidas pelas concentrações de luteina de 32,6mcg/litro (Ç1), 52,6 mcg/litro (K2), ou 14,6 mcg/litro(CTRL). Os grupos de estudo e as concentrações plasmáticasde luteina resultantes estão resumidas na tabela apresenta-da a seguir.

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Valores são apresentados como média ±SEM, (fai-xa) n Valores numa coluna com sobrescritos sem uma letracomum diferenciadora (p<0,05). Ver texto para valores pre-sentes p. comparações estatísticas entre os grupos de fór-mula são feitas usando o teste Kruskal-Wallis. As compara-ções entre os grupos de fórmula e o grupo de leite humanosão feitas usando o teste Wilcox rank-sum.

As concentrações plasmáticas de luteina (no dia 56do estudo) são usadas como a variável primária no estudo. Acomparação primária é a diferença nas concentrações plasmá-ticas de luteina entre grupos de fórmulas L2 e CTRL. Compa-rações secundárias incluíram diferenças nas concentra-çõesplasmáticas de luteina entre os grupos de fórmula (CTRL,LI, L2) e diferenças entre os grupos de fórmula e o grupoleite humano. As concentrações plasmáticas de luteina nodia 56 a partir de um total de 85 crianças (CTRL, n=18; LI,n=22; L2, n=19; HM, n=26) é usada nessas análises e os re-sultados reportados como média ±SEM na tabela apresentada aseguir.

As crianças no grupo de fórmula L2 possuem concen-trações plasmáticas significativamente maiores (p<0,05) deluteina que as crianças nos grupos de fórmula Ll e CTRL. Asluteinas plasmáticas não são diferente entre os grupos defórmulas Ll e CTRL. O grupo leite humano possui concentra-ções plasmáticas de luteina maiores que os grupos de fórmu-la CTRL (p<0, 0001), Ll (p<0, 0001), e -L2 (p=0, 0052). A con-cen-tração plasmática de luteina está significativamentecorrelacionada com a ingesta de luteina (r=0,436.p=0,0014). A ingesta de luteina e a resposta plasmáticaproveniente do estudo estão sumariadas na Figura 1.

Os dados provenientes do estudo mostram que a lu-teina é surpreendentemente meios biodisponivel a partir dafórmula pediátrica que a partir do leite humano (ver Figura1) . Como tal, a fim de que uma fórmula pediátrica produzaconcentrações plasmáticas de luteina em crianças similaresàquelas produzidas por alimentação por leite humano, umafórmula pediátrica precisa ser formulada para conter pelomenos 50 mcg/litro de luteina, preferivelmente, de 100mcg/litro até cerca de 200 mcg/litro.

Claims (17)

1. Fórmula pediátrica, CARACTERIZADA pelo fato deque compreende gordura, proteína, carboidrato, vitaminas, eminerais, incluindo ácido docosaexaenóico e, numa base pron-ta para servir, pelo menos cerca de 50 mcg/litro de luteína,onde a relação em peso de luteína (mcg) para ácido docosae-xaenóico (mg) é de cerca de 1:2 até cerca de 10:1 e a fórmu-la é livre de fosfolipídios de ovo.

2. Fórmula pediátrica, de acordo com a reivindi-cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a fórmula compreendede cerca de 50 até cerca de 1150 mcg/litro de luteína acres-centada .

3. Fórmula pediátrica, de acordo com a reivindi-cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a fórmula compreendede cerca de 100 até cerca de 200 mcg/litro de luteína.

4. Fórmula pediátrica, de acordo com a reivindi-cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a fórmula compreendede cerca de 100 até cerca de 200 mcg/litro de luteína.

5. Fórmula pediátrica, de acordo com a reivindi-cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a relação em peso deluteína (mcg) para ácido docosaexaenóico (mg) é de cerca de1,5:1 até cerca de 10:1.

6. Fórmula pediátrica, de acordo com a reivindi-cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a relação em peso deluteína (mcg) para ácido docosaexaenóico (mg) é de cerca de2:1 até cerca de 5:1.

7. Fórmula pediátrica, de acordo com a reivindi-cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a fórmula possui umadensidade calórica de 675-680 kcal/litro (20 kcal/fl oz) a 1000-1015 kcal/litro (30 kcal/fl oz).

8. Fórmula pediátrica, de acordo com a reivindi-cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a fórmula compreendeuma combinação de luteina e zeaxantina livres provenientesde uma única fonte, esta fonte sendo um extrato cristalinode Tagetes erecta na qual a luteina livre representa de 85%a 95% em peso da composição e a zeaxantina livre representade cerca de 5% até cerca de 15% em.peso da combinação.

9. Fórmula pediátrica, de acordo com a reivindi-cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a fórmula é um pó.

10. Fórmula pediátrica, de acordo com a reivindi-cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a fórmula é um li-quido.

11. Fórmula pediátrica, de acordo com a reivindi-cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a luteina compreendepelo menos 25% em peso de luteina acrescentada.

12. Fórmula pediátrica, CARACTERIZADA pelo fato deque compreende, numa base pronta para servir,(a)de cerca de 54 até cerca de 108 g/litro de car-boidrato,(b)de cerca de 20 até cerca de 54 g/litro de gor-dura,(c)de cerca de 7 até cerca de 24 g/litro de proteina,(d) de cerca de 100 até cerca de 200 mcg/litro deluteina, e(e) ácido docosaexaenóico,onde a relação em peso de luteina (mcg) para ácidodocosaexaenóico (mg) é de cerca de 2:1 até cerca de 5:1 e afórmula é livre de fosfolipidios de ovo.

13. Fórmula pediátrica, de acordo com a reivindi-cação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que a fórmula compreen-de uma combinação de luteina e zeaxantina livres provenien-tes de uma única fonte, esta fonte sendo um extrato crista-lino de Tagetes erecta na qual a luteina livre representa de-85% a 95% em peso da composição e a zeaxantina livre repre-senta de cerca de 5% até cerca de 15% em peso da combinação.

14. Uso da fórmula conforme definida na reivindi-cação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar umacomposição para reduzir o risco de retinopatia da prematuri-dade em crianças prematuras, de modo a fornecer a criança de-7a 300 mcg/kg/dia de luteina.

15. Uso da fórmula conforme definida na reivindi-cação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar umacomposição para reduzir o risco de retinopatia da prematuri-dade em crianças prematuras, de modo a fornecer a criança de-14 a 220 mcg/kg/dia de luteina.

16. Uso da fórmula conforme definida na reivindi-cação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar umacomposição para promover a saúde retinal e o desenvolvimentoda visão em crianças, de modo a fornece à criança de 7 a 300mcg/kg/dia de luteina.

17. Uso da fórmula conforme definida na reivindi-cação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar umacomposição para promover a saúde retinal e o desenvolvimentoda visão em crianças, de modo a fornecer à criança de 14 a-220 mcg/kg/dia de luteína.