JP2012131802A - ドコサヘキサエン酸およびルテインを含有する乳児用製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】乳児における網膜の健康および視覚の発達を促進するための乳児用製剤および対応使用方法の提供。
【解決手段】該製剤は卵リン脂質を含有せず、ドコサヘキサエン酸およびそのまま摂取される形態に基づき少なくとも約５０ｍｃｇ／リットルのルテインを含む、脂肪、タンパク質、炭水化物、ビタミンおよびミネラルを含み、ルテイン（ｍｃｇ）対ドコサヘキサエン酸（ｍｇ）の重量比は約１：２から約１０：１である。該製剤は早期産児における未熟児網膜症のリスクの軽減にも特に有用。
【選択図】図２

Description

本発明は、乳児における網膜の健康および視覚の発達を促進するための、ドコサヘキサエン酸およびルテインの選択された組合せを含有する乳児用製剤（ｉｎｆａｎｔ ｆｏｒｍｕｌａ）に関する。

乳児用製剤は、出生後の早い時期における補助的な又は唯一の栄養源を供給するために今日一般に使用されている。これらの製剤は、タンパク質、炭水化物、脂肪、ビタミン、ミネラルおよび他の栄養素を含有する。それらは、粉末、そのまま摂取される液体、および液体濃縮物として商業的に入手可能である。

多数の乳児用製剤は、人乳の代用となる特性をもたらすが、それらは尚も、人乳において見出されるのと同じ高レベルの栄養を供給するものではない。したがって、過去数年にわたる乳児用製剤に関する研究努力の多くは、人乳の天然構成成分を更に深く理解すること、そしてそれに応じて又は少なくとも現在の利用可能な技術で可能な程度で乳児製剤を改良することに向けられている。

例えばアラキドン酸およびドコサヘキサエン酸が人乳において同定されており、ついで合成乳児用製剤に添加されている。これらの脂肪酸は乳児における脳および視覚の発達を支え、現在、Ｓｉｍｉｌａｃ（登録商標）Ａｄｖａｎｃｅ（登録商標）乳児用製剤、Ｉｓｏｍｉｌ（登録商標）Ａｄｖａｎｃｅ（登録商標）乳児用製剤およびＳｉｍｉｌａｃ（登録商標）Ｓｐｅｃｉａｌ Ｃａｒｅ（登録商標）Ａｄｖａｎｃｅ（登録商標）乳児用製剤（これらはすべて、Ｒｏｓｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ，ＵＳＡから入手可能である）のような商業的に入手可能な製剤中に見出される。

ルテインも人乳において同定されている。それは現在、単離された成分としては乳児用製剤に添加されないが、ルテインは、そのような製剤を製造するために一般に使用される天然油のいくつかにおける固有成分として乳児用製剤中に低濃度で見出されうる。ルテインは、たまたま眼の網膜内にも濃縮される抗酸化剤である。食用ルテインは眼の健康上の利益を個体にもらたすことが一般に公知であり、そのような利益は、人乳または補助乳児用製剤のいずれかからルテインを摂取する乳児にも拡張されうると考えられる。

現在、ルテインとドコサヘキサエン酸との組合せが乳児における網膜の健康および視覚の発達において特に重要でありうると考えられている。どちらの物質も人乳中に存在し、共に、その他の点では健常な対象の網膜内に濃縮されることが公知である。多不飽和脂肪酸としてのドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、眼内の酸化および分解による損傷を非常に受けやすく、一方、ルテインは公知の抗酸化物質である。ルテインを乳児製剤に加えることにより、それは網膜内に濃縮されるばかりでなく、網膜ＤＨＡの酸化分解をも軽減して、更には乳児における網膜の健康および視覚の発達を促進しうる。

しかし、乳児用製剤からのルテインの相対バイオアベイラビリティはより低いため、母乳栄養児において見られるのと同じ血漿中ルテイン濃度を得るためには、乳児用製剤中のルテイン濃度は、人乳中で見られるルテイン濃度より遥かに高くなければならないことが、本発明において見出された。今日の乳児用製剤は典型的には約２０ｍｃｇ／リットル未満のルテインを含有し、そのほとんどは添加油脂に固有に由来するものであるが、専ら母乳栄養の乳児で見られる血漿中ルテイン濃度の２倍の濃度を得るためには、そのようなルテイン濃度は約５０ｍｃｇ／リットル超、好ましくは約１００ｍｃｇ／リットルから約２００ｍｃｇ／リットルでなければならないことが、本発明において見出された。

したがって、本発明において、前記のとおりのルテインとＤＨＡとの組合せを含有する乳児用製剤は、人乳において一般に見られるものより高い比（ルテイン対ＤＨＡ）で製剤化されるべきであることも判明した。本発明においては、ルテイン（ｍｃｇ）対ＤＨＡ（ｍｇ）のこれらの重量比は約１：２から約１０：１の範囲であるべきである。

発明の概要
本発明は、ルテイン（ｍｃｇ）対ドコサヘキサエン酸（ｍｇ）の重量比が約１：２から約１０：１である、ドコサヘキサエン酸および少なくとも約５０ｍｃｇ／リットルのルテインを含む、脂肪、タンパク質、炭水化物、ビタミンおよびミネラルを含む乳児用製剤に関する。本発明はまた、乳児における未熟児網膜症のリスクを軽減すること、および乳児の眼への過剰な自然光または人工光の損傷効果に対して保護することを含む、乳児における網膜の健康および視覚の発達を促進するための、該製剤の使用方法に関する。

人乳自体が典型的にせいぜい約３０ｍｃｇ／リットルのルテインを含有する場合であっても、母乳栄養児で見られるのと同じ血漿中ルテイン濃度を乳児用製剤から得たいならば、該乳児用製剤は少なくとも５０ｍｃｇ／リットルのルテイン濃度で製造されるべきであることが見出された。したがって、該乳児用製剤におけるルテイン（ｍｃｇ）対ＤＨＡ（ｍｇ）の重量比は約１：２から約１０：１の範囲であるべきであることも見出された。ルテインとドコサヘキサエン酸との組合せは、それぞれの十分な量が本明細書に記載のとおりに該乳児用製剤へと設計されれば、乳児における網膜の健康および視覚の発達を促進するのに特に有用であると考えられる。

図１は、人乳（ＨＭ）または種々の濃度のルテインを含有する乳児用製剤［ＣＴＲＬは１４．６ｍｃｇ／リットルのルテインを含有する（ルテインは添加されておらず、すべてのルテインは成分に固有のものである）；Ｌ１は３２．６ｍｃｇ／リットルのルテインを含有する（約１８ｍｃｇ／リットルの添加ルテインを含有し、残りは固有のものである）；Ｌ２は５２．６ｍｃｇ／リットルのルテインを含有する（約３８ｍｃｇ／リットルの添加ルテインを含有し、残りは固有のものである）］を摂取した乳児群におけるルテイン摂取量（ｍｃｇ／日）および対応する血漿中ルテイン濃度（ｍｃｇ／ｄｌ）のグラフである。 図２は、４、８および１２週齢のサルにおいてスイープ（ｓｗｅｅｐ）視覚誘発電位（ｌｏｇＭＡＲ）により測定した視力を示すグラフである。１２週間の給餌期間中に、ＤＨＡおよび添加ルテイン（ｎ＝８）または添加ルテインの非存在下のＤＨＡ（ｎ＝８）を含有する乳児製剤を該サルに給餌する。

発明の詳細な説明
本発明の乳児用製剤は、脂肪、タンパク質、炭水化物、ミネラルおよびビタミンを含み、ルテインとドコサヘキサエン酸との新規組合せを含む。本発明の乳児用製剤および対応方法のこれらの及び他の必須要素または限定を以下に詳細に説明する。

本明細書中で用いる「乳児」なる語は約１歳以下の個体を意味し、０から約４月齢の乳児、約４から約８月齢の乳児、約８から約１２月齢の乳児、出生時に２，５００グラム未満の低出生体重児、および妊娠期約３７週未満、典型的には妊娠期約２６週から約３４週で出生した早期産児を含む。

本明細書中で用いる「乳児用製剤」なる語は、十分な量で与えられた場合に唯一の栄養源として潜在的に働くのに十分なタンパク質、炭水化物、脂肪、ビタミンおよびミネラルを含有するよう乳児用に設計された、卵リン脂質を含有しない栄養組成物を意味する。

本明細書中で用いる「そのまま摂取される」なる語は、特に示さない限り、還元粉末、希釈濃縮物および加工液を含む、乳児への投与に適した液体形態の乳児用製剤を意味する。

本明細書中で用いる、「ｍｃｇ／リットル」または「ｍｇ／リットル」のいずれかで表される全ての濃度は、特に示さない限り、そのまま摂取される製剤または摂取製剤に基づいて計算された本発明の乳児用製剤における成分濃度を意味する。

本明細書中で用いる全てのパーセント、部および比は、特に示さない限り、全組成物の重量に対するものである。挙げられている成分に関する全てのそのような重量は活性レベルに基づくものであり、したがって、特に示さない限り、商業的に入手可能なものに含まれうる溶媒または副産物を含まない。

本発明の単数の特性または限定に対する全ての言及は、特に示さない限り、あるいは該言及がなされている状況により矛盾すると明らかに示唆される場合を除き、対応する複数の特性または限定を含むものとし、その逆も成立する。

本明細書中で用いる方法またはプロセス工程の全ての組合せは、特に示さない限り、あるいは言及されている組合せがなされる状況により矛盾すると明らかに示唆される場合を除き、任意の順序で実施されうる。

本発明の乳児用製剤は、本明細書に記載のいずれの随意的な又は選択された必須成分または特徴をも実質的に含有しないことも可能であるが、この場合、残りの製剤が、本明細書に記載されている必要な成分または特徴の全てを尚も含有していなければならない。この場合、「実質的に含有しない」なる語は、選択された組成物が該随意的成分を機能量未満、典型的には０．１重量％未満しか含有しないこと（そのような随意的成分を０重量％含有することも含む）を意味する。

本発明の乳児用製剤および対応方法は、本明細書に記載の本発明の必須の要素および限定ならびに本明細書に記載の又は栄養製剤用途において有用な任意の追加的または随意的な成分、要素または限定を含む、またはそれらからなる、またはそれらから実質的になる。

ルテイン
本発明の乳児用製剤はルテインを含み、その濃度は少なくともルテイン約５０ｍｃｇ／リットルでなければならない。乳児用製剤において使用されることが公知であるか又は乳児用製剤における使用に適しており、該製剤中のその他の選択された成分に適合性である限り、任意のルテイン源が本発明における使用に適しており、ここで、該製剤におけるルテイン（ｍｃｇ／リットル）対ドコサヘキサエン酸（ｍｇ／リットル）の重量比は約１：２から約１０：１の範囲である。

本発明の乳児用製剤中のルテイン濃度は、そのまま摂取される製剤に基づいて計算した場合、約５０から約１１５０ｍｃｇ／リットル、例えば、約７５から約２３０ｍｃｇ／リットル、また、例えば、約１００から約２００ｍｃｇ／リットルの範囲である。本明細書に記載の全てのルテイン濃度および比は、特に示さない限り、遊離ルテインに基づいて計算されている。

また、該乳児用製剤中のルテインの量は、ルテイン（ｍｃｇ）対ドコサヘキサエン酸（ｍｇ）の重量比が約１：２から約１０：１、例えば、約１．５：１から約９：１、また、例えば、約１．７：１から約５：１の範囲となるよう選択されなければならない。

本明細書中で用いる「ルテイン」なる語は、特に示さない限り、遊離ルテイン、ルテインエステル、ルテイン塩、または本明細書中に記載または示唆されている他のルテイン誘導体もしくは関連構造体の１以上を意味する。本発明の乳児用製剤における使用に適したルテインまたはルテイン源には、遊離ルテイン、ならびにそのエステル、塩または他の誘導体もしくは関連構造体、例えば、式：

に適合するものが含まれる。前記式はルテインおよび関連誘導体または構造体の一般構造を含む。例えば遊離ルテインは、Ｒ_１およびＲ_２が共に水素である該式に対応し、そのシスおよびトランス異性体ならびにその塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩を包含する。

本発明の乳児用製剤における使用に適したルテインエステルには、Ｒ_１およびＲ_２が、同一または異なって、栄養学的に許容される一価塩、水素、またはカルボン酸のアシル残基である、前記式の任意のルテインエステルが含まれる。ただし、この場合、Ｒ_１またはＲ_２の少なくとも１つはカルボン酸のアシル残基である。適当なルテインエステルには、シスおよびトランス異性体の両方も含まれる。Ｒ_１およびＲ_２部分は飽和または不飽和のＣ_１−Ｃ_２２脂肪カルボン酸であり、その非限定的な具体例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸が含まれる。

本発明において使用するルテインには、乳児用製剤などの経口栄養剤において使用されることが公知である又はそのような使用のための許容される入手源である任意の天然または合成源が含まれる。ルテイン源は、個々の成分として、または総合ビタミンプレミックス、混合カロテノイドプレミックス、純粋なルテイン源および該乳児用製剤中の他の油脂成分からの固有のルテインのようなルテイン源を含む、他の物質または源との任意の組合せとして提供されうる。本明細書中に記載されているルテイン濃度および比は、添加された又は固有のルテイン源に基づいて計算されたものである。本発明の乳児用製剤は、好ましくは、全ルテインの重量に対して少なくとも約２５重量％、より好ましくは約５０重量％から約９５重量％を添加ルテインとして含み、その残りは、添加油脂に伴う固有のルテインである。

本明細書中で使用するためのいくつかの適当なルテイン源の非限定的な具体例には、Ｋｅｍｉｎ Ｆｏｏｄｓ，Ｄｅｓ Ｍｏｉｎｅｓ，Ｉｏｗａ，ＵＳＡから入手可能なＦｌｏｒａＧＬＯ（登録商標）Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｌｕｔｅｉｎ、およびＣｏｇｎｉｓ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｏｈｉｏ，ＵＳＡから供給されるＸａｎｇｏｌｄ（登録商標）ルテインエステルが含まれる。

本発明の乳児用製剤には、マリーゴルドの花（タゲテス・エレクタ（Ｔａｇｅｔｅｓ ｅｒｅｃｔａ））からの精製結晶抽出物における遊離ルテインおよびゼアキサンチンの単一の源の組合せを含む好ましい実施形態が含まれ、この場合、該遊離ルテインは該組合せの８５重量％から９５重量％に相当し、該ゼアキサンチンは該組合せの約５重量％から約１５重量％に相当する。好ましいルテイン−ゼアキサンチンの組合せはＫｅｍｉｎ Ｆｏｏｄｓ，Ｄｅｓ Ｍｏｉｎｅｓ，Ｉｏｗａ，ＵＳＡからＦｌｏｒａＧＬＯ（登録商標）のブランドで入手可能である。

ドコヘキサエン酸（ＤＨＡ）
本発明の乳児用製剤は、メチル末端から３番目の炭素から始まる６個の二重結合を伴う炭素数２２の鎖長を有する有機カルボン酸（２２：６ ｎ−３）であるドコサヘキサエン酸を含む。乳児用製剤において使用されることが公知であり、該製剤中のその他の選択された成分に適合性である限り、任意のドコサヘキサエン酸源が本発明における使用に適している。

本発明の乳児用製剤中のドコサヘキサエン酸濃度は、ルテイン対ドコサヘキサエン酸の得られる重量比が本明細書に記載の範囲内となるよう選択されなければならない。そのような濃度は、最も典型的には、そのまま摂取される製剤に基づいて計算した場合、約３６から３６０ｍｇ／リットル、例えば、約５０から約１４４ｍｇ／リットル、また、約７２から約１３０ｍｇ／リットルの範囲である。

ドコサヘキサエン酸は、遊離脂肪酸として、またはそうでなければ乳児への投与に際して若しくは該投与後にそのような遊離脂肪酸の源を与えうる化合物もしくは物質（例えば、ドコサヘキサエン酸の非卵リン脂質およびグリセリドエステル（モノ−、ジ−、トリ−））として、該乳児製剤に添加されうる。多不飽和脂肪酸およびその源は米国特許第６，０８０，７８７号（Ｃａｒｌｓｏｎら）および米国特許第６，４９５，５９９号（Ａｕｅｓｔａｄら）（それらの記載を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。適当なドコサヘキサエン酸源のいくつかの非限定的な具体例には、魚油、藻類油他の単細胞油およびそれらの組合せが含まれる。

本発明の乳児用製剤は更に、本明細書に記載のドコサヘキサエン酸に加えて、他の長鎖多不飽和脂肪酸、例えばアラキドン酸（２０：４ ｎ−６）、エイコサペンタエン酸、すなわちＥＰＡ（２０：５ ｎ−３）、リノール酸（１８：２ ｎ−６）、γ−リノレン酸、すなわちＧＬＡ（１８：３ ｎ−６）、α−リノレン酸（１８：３ ｎ−３）、ジホモ−γ−リノレン酸、すなわちＤＨＧＬＡ（２０：３ ｎ−６）、α−リノレン酸（１８：３ ｎ−３）、ステアリドン酸（１８：４ ｎ−３）およびそれらの組合せを含みうる。そのような随意的な長鎖多不飽和脂肪酸は同様に、遊離脂肪酸として、またはそうでなければ乳児への投与に際して若しくは該投与後にそのような遊離脂肪酸の源を与えうる化合物もしくは物質（例えば、ドコサヘキサエン酸の非卵リン脂質およびグリセリドエステル（モノ−、ジ−、トリ−））として、乳児用製剤中に製剤化されうる。

他の栄養素
本発明の乳児用製剤は脂肪、タンパク質、炭水化物、ミネラルおよびビタミンを含み、これらの全ては、種類および量において、意図される乳児集団の食事要求を満たすように選択される。

炭水化物、脂肪、タンパク質、ミネラルおよびビタミンの多種多様な源およびタイプが公知であり、本発明の乳児用製剤において使用されうる。ただし、そのような栄養素は、選択された製剤における添加成分に適合しうるものであり、それ以外の点で乳児用製剤における使用に適したものでなければならない。

本発明の乳児用製剤における使用に適した炭水化物は、単純体または複合体、ラクトース含有体またはラクトース非含有体、あるいはそれらの組合せであることが可能であり、それらの非限定的な具体例には、加水分解された、無傷の、天然で及び／又は化学的に修飾されたコーンスターチ、マルトデキストリン、グルコース重合体、スクロース、コーンシロップ、コーンシロップソリッド、コメまたはジャガイモ由来炭水化物、グルコース、フルクトース、ラクトース、高フルクトースコーンシロップおよび消化されにくいオリゴ糖、例えばフルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）ならびにそれらの組合せが含まれる。

本発明の乳児用製剤における使用に適したタンパク質は、加水分解された、部分加水分解された及び加水分解されていない又は無傷のタンパク質またはタンパク質源を包含し、任意の公知の又は適当な源、例えば乳（例えば、カゼイン、ホエー）、動物（例えば、肉、魚）、穀類（例えば、コメ、トウモロコシ）、野菜（例えば、ダイズ）またはそれらの組合せに由来するものでありうる。

本発明において使用するタンパク質は、乳児用製剤において使用されることが公知の又は乳児用製剤における使用に適している遊離アミノ酸をも含むことが可能であり、あるいはそのような遊離アミノ酸により完全に又は部分的に置換されることが可能である。該アミノ酸の非限定的な具体例には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、カルニチン、アスパラギン酸、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、タウリン、チロシン、バリンおよびそれらの組合せが含まれる。これらのアミノ酸は、最も典型的には、それらのＬ形態で使用されるが、栄養的に等価である場合には対応Ｄ異性体も使用されうる。ラセミ混合物または異性体混合物も使用されうる。

本発明の乳児用製剤における使用に適した脂肪には、ココナッツ油、ダイズ油、トウモロコシ油、オリーブ油、サフラワー油、高オレイン酸サフラワー油、藻類油、ＭＣＴ油（中鎖トリグリセリド）、ヒマワリ油、高オレイン酸ヒマワリ油、パーム油、パーム核油、パームオレイン、カノラ油、水産油脂、綿実油およびそれらの組合せが含まれる。

本発明の乳児用製剤における使用に適したビタミンおよび同様の他の成分には、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、ビタミンＢ１２、ナイアシン、葉酸、パントテン酸、ビオチン、ビタミンＣ、コリン、イノシトール、それらの塩および誘導体ならびにそれらの組合せが含まれる。

本発明の乳児用製剤における使用に適したミネラルには、カルシウム、リン、マグネシウム、鉄、亜鉛、マンガン、銅、クロム、ヨウ素、ナトリウム、カリウム、クロリド（塩化物）およびそれらの組合せが含まれる。

該乳児用製剤は、好ましくは、対象となる消費者または使用者の集団のための関連乳児用製剤指針（その一例は、Ｉｎｆａｎｔ Ｆｏｒｍｕｌａ Ａｃｔ，２１ Ｕ．Ｓ．Ｃ． Ｓｅｃｔｉｏｎ ３５０（ａ）である。）に従った栄養素を含む。

本発明の乳児用製剤には、以下の表に示す炭水化物、脂肪およびタンパク質濃度を含有する実施形態も含まれる。

本発明の乳児用製剤には、製剤の１００ｋｃａｌ当たりに以下のうちの１以上を含む実施形態が含まれる：ビタミンＡ（約２５０から約７５０ ＩＵ）、ビタミンＤ（約４０から約１００ ＩＵ）、ビタミンＫ（約４ｍｃｇ以上）、ビタミンＥ（少なくとも約０．３ ＩＵ）、ビタミンＣ（少なくとも約８ｍｇ）、チアミン（少なくとも約８ｇ）、ビタミンＢ１２（少なくとも約０．１５ｇ）、ナイアシン（少なくとも約２５０ｇ）、葉酸（少なくとも約４ｇ）、パントテン酸（少なくとも約３００ｇ）、ビオチン（少なくとも約１．５ｇ）、コリン（少なくとも約７ｍｇ）およびイノシトール（少なくとも約４ｍｇ）。

本発明の乳児用製剤には、製剤の１００ｋｃａｌ当たりに以下のうちの１以上を含む実施形態も含まれる：カルシウム（少なくとも約５０ｍｇ）、リン（少なくとも約２５ｍｇ）、マグネシウム（少なくとも約６ｍｇ）、鉄（少なくとも約０．１５ｍｇ）、ヨウ素（少なくとも約５ｇ）、亜鉛（少なくとも約０．５ｍｇ）、銅（少なくとも約６０ｇ）、マンガン（少なくとも約５ｇ）、ナトリウム（約２０から約６０ｍｇ）、カリウム（約８０から約２００ｍｇ）およびクロリド（約５５から約１５０ｍｇ）。

随意的成分
本発明の乳児用製剤は更に、該組成物の物理的、化学的、美的または加工特性を修飾しうる又は対象乳児集団において使用された場合に医薬的または追加的栄養成分として働きうる他の随意的成分を含みうる。多数のそのような随意的成分が公知であるか、または栄養製品における使用に適しており、本発明の乳児用製剤においても使用されうる。ただし、そのような随意的物質は、本明細書に記載されている必須物質に適合しうるものでり、それ以外の点で乳児製剤における使用に適したものでなければならない。

そのような随意的成分の非限定的な具体例には、保存剤、追加的抗酸化剤、乳化剤、バッファー、着色剤、香味剤、ヌクレオチドおよびヌクレオシド、プロバイオティックス、プレバイオティックス、ラクトフェリンおよび関連誘導体、増粘剤および安定剤などが含まれる。

製品形態
本発明の乳児用製剤は、乳児における使用に適した任意の製品形態、還元可能な粉末、そのまま摂取される液体および希釈可能な液体濃縮物として製造されることが可能であり、これらの製品形態は全て、栄養および乳児製剤の分野においてよく知られている。

本発明の乳児製剤は、意図される乳児集団に適した任意のカロリー密度を有することが可能であり、あるいは粉末実施形態の還元に際して又は液体濃縮物実施形態の希釈に際してそのような密度を与えうる。本発明の製剤のための最も一般的なカロリー密度は、一般には少なくとも約１８ｋｃａ１／ｆｌ ｏｚ（６０９ｋｃａｌ／リットル）、より典型的には約２０ｋｃａｌ／ｆｌ ｏｚ（６７５から６８０ｋｃａｌ／リットル）から約２５ｋｃａｌ／ｆｌ ｏｚ（８２０ｋｃａｌ／リットル）、より一層典型的には約２０ｋｃａｌ／ｆｌ ｏｚ（６７５から６８０ｋｃａｌ／リットル）から約２４ｋｃａｌ／ｆｌ ｏｚ（８００から８１０ｋｃａｌ／リットル）である。一般には、早期産の低出生体重児においては２２から３０ｋｃａｌ／ｆｌ ｏｚ、最も典型的には約２２から２４ｋｃａｌ／ｆｌ ｏｚの製剤がより一般に使用され、正期産児においては２０から２１ｋｃａｌ／ｆｌ ｏｚ（６７５から６８０から７００ｋｃａｌ／リットル）の製剤がより頻繁に使用される。低出生体重の早期産児では、より高いカロリー供給を用いることが可能であり、そのような供給は典型的には約２７ｋｃａｌ／ｆｌ ｏｚ（９０から９５ｋｃａｌ／リットル）から約３０ｋｃａｌ／ｆｌ ｏｚ（１０００から１０１５ｋｃａｌ／リットル）である。

本発明の粉末実施形態の場合、そのような粉末は、典型的には、流動可能または実質的に流動可能な粒子組成物、あるいは少なくとも、スプーンまたは同様の他の装置で容易にすくって量り取られうる粒子状組成物の形態であり、この場合、該組成物は、意図される使用者により、適当な水性流体（典型的には水）で容易に還元されて、即座の経口または経腸使用のための液体栄養製剤を形成しうる。この場合、「即座」の使用は、一般には約４８時間以内、最も典型的には約２４時間以内、好ましくは還元直後を意味する。これらの粉末実施形態には、噴霧乾燥された、凝集した、乾燥混合された、または他の公知もしくは有効な粒子状形態が含まれうる。１食分に適した体積を与えるのに必要な栄養粉末の量は様々となりうる。

本発明の乳児用製剤は、１回または複数回使用のための容器に入れられ、密封され、ついで外界条件下で約３６ヵ月まで又はそれ以上、より典型的には約１２から約２４ヶ月間保存されうる。複数回使用のための容器の場合、これらのパッケージは最終使用者により開かれ、ついで反復使用のために覆われうる。ただし、その覆われたパッケージはついで、外界条件下（例えば、極端な温度を避ける）で保存され、内容物は約１ヶ月以内に使用される。

網膜の健康および視覚の発達
本発明はまた、乳児における網膜の健康および視覚の発達を促進するために該製剤を投与する方法に関する。この特定の方法においては、該乳児製剤は、唯一の栄養源、主要な栄養源または補助的な栄養源として正期産児または早期産児に投与され、この場合、該製剤は、ドコサヘキサエン酸および少なくとも約５０ｍｃｇ／リットルのルテインを含む、脂肪、タンパク質、炭水化物、ビタミンおよびミネラルを含み、ルテイン（ｍｃｇ）対ドコサヘキサエン酸（ｍｇ）の重量比は約１：２から約１０：１である。そのような方法は、本明細書中に記載または示唆されている任意の製剤実施形態に適用されうる。

したがって、この特定の方法は、記載されている利益をもたらすルテインの有効量、例えば約７から約３００ｍｃｇ／ｋｇ／日、例えば約１４から約２２０ｍｃｇ／ｋｇ／日、また、例えば約２２から約１５０ｍｃｇ／ｋｇ／日（乳児の体重１ｋｇ当たりのルテイン）を乳児に与えるべきであり、この場合、ルテイン対ドコサヘキサエン酸の重量比は、本明細書に記載されている比の範囲内に維持される。

眼および視覚の発達は出生後の最初の１年の間に急速に生じる。出生時には、乳児は、おそらく２５から３０ｃｍ離れた、高コントラストの物体しか見ることができない。次の６ヵ月の間に、乳児の網膜は、細かい詳細を見て識別するのに十分な程度にまで発達する。そして乳児の視覚が発達するにつれて（それらのほとんどは最初の１年間に生じるであろう）、乳児は、新たに発達した視覚により今や可能となった視覚刺激により学習する能力を更に高める。乳児にとっては、ついでこの視覚学習が、特に出生後の最初の２から３年の間に、脳および認知の発達において中心的な役割を果たす。

乳児における網膜の健康および視覚の発達を促進することにより、本発明の乳児製剤は、可能な限り早く視覚的に学習する能力を子供が発達させるのを助け、眼の発達中の網膜による早期の視覚刺激に関連した脳および認知の発達を子供が潜在的に加速させるのを助けうる。したがって、本発明の乳児製剤は乳児における視覚の発達の促進に有用であり、したがって、早期の視覚刺激による、関連した認知および脳の発達のような二次的な利益の促進に有用である。

本発明のこの特定の方法は、早期産児において正常視覚の発達を加速させるのを助けて、彼らの対応正期産児により定められる発達有意段階に追いつくために必要な時間を減少させるのに特に有用でありうる。

未熟児網膜症
本発明の乳児用製剤は、未熟児網膜症のリスクを軽減するために早期産児に投与された場合に特に有用である。そのような方法においては、該製剤は、唯一の栄養源、主要な栄養源または補助的な栄養源として投与され、この場合、該製剤は、ドコサヘキサエン酸および少なくとも約５０ｍｃｇ／リットルのルテインを含む、脂肪、タンパク質、炭水化物、ビタミンおよびミネラルを含み、ルテイン（ｍｃｇ）対ドコサヘキサエン酸（ｍｇ）の重量比は約１：２から約１０：１である。そのような方法は、本明細書中に記載または示唆されている任意の製剤実施形態に適用されうる。

未熟児網膜症は、早期産児をしばしば冒す病態であり、おそらくは高い酸素圧に続発性の酸化ストレスの結果としての眼の網膜血管の発達異常により最も一般的に特徴づけられる。この病態は、視覚に対する最小限度の影響を伴って又は視覚に対する影響を全く伴わずに血管が若干冒されるものから、失明を招く部分的または完全な網膜剥離まで、様々な度合で生じうる。これまでのところ、適当な症例に対する療法はレーザー治療、冷凍治療などであった。

したがって、この特定の方法は、記載されている利益をもたらすルテインの有効量、例えば約７から約３００ｍｃｇ／ｋｇ／日、例えば約１４から約２２０ｍｃｇ／ｋｇ／日、また、例えば約２２から約１５０ｍｃｇ／ｋｇ／日（乳児の体重１ｋｇ当たりのルテイン）を乳児に与えるべきであり、この場合、ルテイン対ドコサヘキサエン酸の重量比は、本明細書に記載されている比の範囲内に維持される。

製造方法
本発明の乳児用製剤は、乳児用製剤または同様の他の製剤を製造し製剤化するのに適した任意の公知または有効な技術により製造されうる。それらの変更は、所望の乳児用製剤のための選択された製品形態、成分の組合せ、パッケージング（包装）および容器の選択などのような変数に左右されうる。任意の与えられた製剤に関するそのような技術および変法は、乳児用栄養製剤または製造の分野の当業者により容易に決定され、適用される
したがって、以下に記載され例示される製剤を含む本発明の乳児用製剤は、種々の公知または有効な製剤化または製造方法のいずれかにより製造されうる。これらの方法は、最も典型的には、炭水化物、タンパク質、脂質、安定剤または他の製剤化補助剤、ビタミン、ミネラルまたはそれらの組合せを含有する水性スラリーの初期形成を含む。該スラリーを乳化し、低温殺菌し、ホモジナイズし、冷却する。更なる加工の前、途中または後に、得られたエマルションに種々の他の溶液、混合物または他の物質を添加することが可能である。ついでこのエマルションを更に希釈し、加熱処理し、パッケージングして、そのまま摂取される又は濃縮された液体を得ることが可能であり、あるいはそれを加熱処理し、ついで加工し、還元可能な粉末（例えば、噴霧乾燥物、乾燥混合物、凝集物）としてパッケージングすることが可能である。

栄養製剤を製造するための他の適当な方法は、例えば米国特許第６，３６５，２１８号（Ｂｏｒｓｃｈｅｌら）、米国特許第６，５８９，５７６号（Ｂｏｒｓｃｈｅｌら）、米国特許第６，３０６，９０８号（Ｃａｒｌｓｏｎら）、米国特許出願２００３０１１８７０３ Ａ１（Ｎｇｕｙｅｎら）（それらの記載を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。

実験
この実験の目的は、ＤＨＡまたは添加ルテインを伴うＤＨＡのいずれかを含む乳児用製剤が給餌された動物における視力の変化を評価することである。１６頭のサルに、出生後の最初の１２週の間に、２つの定められた乳児用製剤の１つを給餌する。一方は対照製剤、すなわち、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｏｈｉｏから入手可能なＳｉｍｉｌａｃ（登録商標）Ａｄｖａｎｃｅ（登録商標）乳児用製剤であり、もう一方は、Ｓｉｍｉｌａｃ（登録商標）Ａｄｖａｎｃｅ（登録商標）乳児用製剤を基礎製剤として含み、ルテインを含むカロテノイドがそれに添加された実験用製剤である。該製剤は以下のものを含む。

該基礎製剤（Ｓｉｍｉｌａｃ（登録商標）Ａｄｖａｎｃｅ（登録商標）乳児用製剤）は水、脱脂乳、ラクトース、高オレイン酸サフラワー油、ダイズ油、ココナッツ油、ホエータンパク質濃縮物、シー・コーニイ（Ｃ．ｃｏｈｎｉｉ）油、エム・アルピナ（Ｍ．ａｌｐｉｎａ）油、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、アスコルビン酸、モノ−およびジグリセリド、ダイズレシチン、カラゲナン、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸第一鉄、塩化コリン、酒石酸水素コリン、タウリン、ｍ−イノシトール、ｄ−アルファ−トコフェリルアセタート、Ｌ−カルニチン、硫酸亜鉛、ナイアシンアミド、パントテン酸カルシウム、リボフラビン、ビタミンＡパルミタート、硫酸第二銅、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、ベータ−カロテン、葉酸、硫酸マンガン、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、ビタミンＤ３、シアノコバラミンおよびヌクレオチド（アデノシン５’−一リン酸、シチジン５’−一リン酸、グアノシン５’−一リン酸二ナトリウム、ウリジン５’−一リン酸二ナトリウム）を含有する。

該サルを、出生後から１２週齢まで実験用製剤（ｎ＝８）または対照製剤（ｎ＝８）の投与を受けるように無作為化する。該動物にはそれらの母親からの母乳を与えない。出生時に乳児と母親とを分離する。該研究中、乳児により潜在的に経験される光誘発性酸化ストレスを模擬するために、該サルを、太陽光に特徴的な強度およびスペクトルを有する光に１日１２時間さらす。該研究中、血漿中ルテイン濃度およびスイープ（ｓｗｅｅｐ）視覚誘発電位（ＶＥＰ）を含むいくつかのパラメーターに関して該サルを評価する。

血漿中ルテイン
ルテイン、リコペンおよびベータ−カロテンの血漿中濃度は、出生時（０週齢）には、該対照製剤を与えたサルと該実験用製剤を与えたサルとの間で有意な差はない。血漿中ルテイン濃度は、４週齢（ｐ＜０．００１）、８週齢（ｐ＜０．００１）および１２週齢（ｐ＜０．００１）では、該実験用製剤を与えたサルにおいては、該対照製剤を与えたサルの場合より有意に高い。同様に、血漿中リコペン濃度は、４週齢（ｐ＜０．００１）、８週齢（ｐ＜０．００１）および１２週齢（ｐ＜０．００１）で、実験群においては、対照群の場合より有意に高い。血漿中ベータ−カロテン濃度は、４週齢（ｐ＝０．００５）および８週齢（ｐ＝０．０１０）では、実験群製剤群において、対照製剤群の場合より有意に高いが、１２週齢（ｐ＜０．００１）ではそうではない。

視力
該サルを、４、８および１２週齢において、視力の変化に関して評価する。視力は、乳児における視覚誘発電位を測定するための当技術分野でよく知られた方法であるスイープ視覚誘発電位（ＶＥＰ）により測定する。視力は、視皮質からの測定可能な応答を誘発する最小空間周波数高コントラスト格子を決定することにより測定する。一次皮質視覚野からのＶＥＰを、水溶性電極ペーストで頭皮上に配置された小さな銀円盤ＥＥＧ電極を使用して記録する。該乳児は実験者のひざにかかえられながら、黒および白の位相反転格子を表示するビデオモニターを凝視する。必要に応じて、小さなぶら下がり玩具を使用して、該乳児の注意を該スクリーンの中央に引きつける。各「スイープ（ｓｗｅｅｐ）」中、格子の空間周波数を、数秒の記録時間中に被験者の視力閾値の上から下へ段階的に減少させる。刺激反転速度に関連した応答を反映する、ＶＥＰ応答の第２調波の振幅を、空間周波数の関数としてプロットして、被験者の視力閾値を決定する（Ｎｅｕｒｉｎｇｅｒ Ｍ，Ｊｅｆｆｒｅｙ ＢＧ：Ｖｉｓｕａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｎｅｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ａｎｄ ｎｅｗ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ ２００３；１４３：Ｓ８７−Ｓ９５）。

該研究からのＶＥＰスコアを図１のグラフに要約する。ＶＥＰ（ｌｏｇＭＡＲ）スコアが低ければ低いほど、良好な視力を示す。全てのサルに関して１２週間の試験期間中にＶＥＰスコアは減少した（すなわち、視力は改善された）が、予想どおり、８週の時点でのＶＥＰスコアは、実験群（添加ルテイン＋ＤＨＡ製剤）においては、対照群（添加ルテインを伴わないＤＨＡ製剤）の場合より驚くほど低かった（４週間、ｐ＝０．４１２など）。

該データは、８週齢における該実験製剤を与えた乳児サルにおける加速された発達（特に、ＶＥＰ値により測定された視力において）を示唆している。該データをヒト乳児に外挿する場合、４、８および１２週齢のサルにおける眼の発達はそれぞれ４、８および１２月齢のヒト乳児における眼の発達に対応する。したがって、該データは、ヒト乳児においても、該実験製剤が、約４から約１２月齢において視力を改善することを示唆している。

以下の実施例は本発明の範囲内の特定の実施形態を表し、それらのそれぞれは専ら例示目的で記載されており、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、それらの多数の変更が可能である。特に示さない限り、すべての例示されている量は、該組成物の全重量に基づく重量パーセントである。

実施例１．１から１．３
以下は、乳に基づくそのまま摂取される本発明の乳児用製剤の実施例であり、該製剤の使用および製造方法を含む。各バッチの製剤成分を以下の表に示す。

例示されている製剤は、少なくとも３つの別々のスラリーを調製し、ついでこれらを一緒に混合し、加熱処理し、標準化し、パッケージングし、滅菌することにより製造することが可能である。まず、ラクトースを６５から７１℃の水に溶解し、ついで塩化マグネシウム、クエン酸カリウム、塩化カリウム、塩化コリンおよびクエン酸を加えることにより、炭水化物−ミネラルスラリーを調製する。得られたスラリーを、後にその他の調製スラリーと混合するまで、５５から６５℃で８時間以下の時間にわたり攪拌しながら維持する。

高オレイン酸サフラワー油、ダイズ油およびココナッツ油を５５から６０℃で一緒にし、ついでビタミンＡＤＥＫプレミックス、モノ−およびジグリセリド、レシチン、カラゲナン、ビタミンＡ、ＡＲＡ油ならびにＤＨＡ油を加えることにより、タンパク質−脂肪スラリーを調製する。ついでホエータンパク質および炭酸カルシウムを加える。得られたタンパク質−油スラリーを、後にその他の形成スラリーと混合するまで、４０から４３℃で２時間以下の時間にわたり適度に攪拌しながら維持する。

ついで該炭水化物−ミネラルスラリーを水および脱脂乾燥乳と一緒にし、１０分間攪拌する。ついで該タンパク質−油スラリーを加え、得られた混合物を少なくとも１０分間攪拌する。ついでルテインおよびベータ−カロテンを該混合物に加え、少なくとも１５分間攪拌する。得られた混合物のｐＨを１Ｎ 水酸化カリウム６．６８から６．７５に調節する。

１分以上かつ２時間以下の時間待った後、得られた混合物を７１から８２℃に加熱し、真空下で脱気し、第１段（ｓｉｎｇｌｅ ｓｔａｇｅ）ホモジナイザーで９００から１１００ｐｓｉｇで乳化し、ついで９９から１１０℃に加熱し、ついで再び１４６℃に約５秒間加熱する。該加熱混合物をフラッシュクーラーに通過させて温度を９９から１１０℃に低下させ、ついでプレートクーラーに通過させて温度を更に７１から７６℃に低下させる。ついで該冷却混合物を３９００から４１００／４００から６００ｐｓｉｇでホモジナイズし、ついで７４から８０℃で１６秒間維持し、ついで１から７℃に冷却する。微生物学的および分析試験のためにサンプルを採取する。該混合物を攪拌下で維持する。

水溶性ビタミン（ＷＳＶ）溶液およびアスコルビン酸溶液を別々に調製し、該加工混合スラリーに加える。該ビタミン溶液は、以下の成分を攪拌下で９．４ｋｇの水に加えることにより調製する：クエン酸カリウム、硫酸第一鉄、ＷＳＶプレミックス、Ｌ−カルニチン、リボフラビンおよびヌクレオチド−コリンプレミックス。該アスコルビン酸溶液は、クエン酸カリウムおよびアスコルビン酸を、該成分を溶解するのに十分な量の水に加えることにより調製する。ついで該ビタミンおよびアスコルビン酸溶液を該混合物に加え、該混合物のｐＨを４５％ 水酸化カリウム溶液で７から１０に調節する。

該品質管理試験の分析結果に基づき、攪拌しながら適当な量の水を該バッチに加えて所望の全固体を得る。製品のｐＨは、最適な製品安定性が得られるよう調節されうる。ついで、完成した製品を適当な容器内に配置し、最終滅菌に付す。

出生後の最初の６から１２ヶ月間、各乳児に７から３００μｇ／ｋｇ／日のルテインを供給するために、得られた製剤を唯一の栄養源として乳児に与える。本明細書に記載のとおり、該製剤は網膜の健康および視覚の発達の改善をもたらす。

実施例２．１から２．３
以下は、ダイズに基づく本発明の粉末乳児用製剤の実施例であり、該製剤の使用および製造方法を含む。各バッチの製剤成分を以下の表に示す。

例示されている粉末の製造における第１工程は油混合物の調製である。ダイズ油、ココナッツ油および高オレイン酸サフラワー油を適当な容器またはタンク内で６０から６５℃で、攪拌しながら一緒にする。該タンクにアスコルビルパルミタートおよび混合トコフェロール、ついで脂溶性ビタミンプレミックスを、全て攪拌しながら加える。ベータ−カロテン（ＢＡＳＦ，Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）およびルテイン（Ｋｅｍｉｎ，Ｄｅｓ Ｍｏｉｎｅｓ，Ｉｏｗａ）を該油混合物に加え、十分に分散するまで攪拌する。ついでダイズタンパク質単離物およびメチオニンを該油混合物に加え、得られた混合物を攪拌し、後に製造プロセスにおいて使用するまで５４．０から６０℃で維持する。

ついで炭水化物−ミネラルスラリーを調製する。６０から６５℃の水に塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムおよびヨウ化カリウム、ついでリン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウムを、全て攪拌しながら加える。ついでコーンシロップを、攪拌しながら加え、該スラリーを、後に製造プロセスにおいて使用するまで５４から６０℃で維持する。

該炭水化物−ミネラルスラリーを該油混合物に加える。必要に応じて追加的な水を加える。ＡＲＡおよびＤＨＡ油を該混合物に加える。得られた混合物のｐＨを、ＫＯＨ溶液を使用して６．７５から６．８５に調節する。ついで、調節された混合物を攪拌下、５４から６０℃で少なくとも１５分間維持する。

ついで、得られた混合物を７４から７９℃に加熱し、真空下で脱気し、０から２．７６Ｍｐａの第１段ホモジナイザーで乳化し、６．２から７．６Ｍｐａおよび２．１から３．４Ｍｐａの第２段ホモジナイザーに通過させる。そのホモジナイズされた混合物を７３から７９℃で１６秒間維持し、ついで１から７℃に冷却する。微生物学的および分析試験のためにサンプルを採取する。該混合物を攪拌下で維持する。

該混合物のカルシウムレベルを、それが仕様から逸脱している場合に調節するのに使用するための炭酸カルシウム溶液を、調製することが可能である。

微量ミネラルおよびタウリンと共に水溶性ビタミンプレミックスを含有するビタミンストック溶液を調製する。クエン酸カリウムおよび硫酸第一鉄を３７から６６℃の水に加える。ついで該ビタミンプレミックスを加え、該混合物を攪拌する。塩化コリンおよびカルニチンを加え、ついでこのビタミン混合物の必要量をバッチに加える。

アスコルビン酸溶液を調製し、少なくとも１０分にわたり攪拌しながら該バッチにゆっくり加える。ついで該バッチを７４から７９℃に予備加熱する。ついで直接蒸気注入を用いて該バッチを１０７から１１１℃で５秒間維持する。ついで該バッチを７１から８２℃に冷却した後、噴霧乾燥器へ送り出し、流動可能な粉末へと乾燥させる。ついで該バッチを適当な容器内にパッケージングし、酸素２．０％未満の頭隙にて密封する。

例示されている粉末を、６７６ｋｃａｌ／リットルのカロリー密度に、水で還元する。出生後の最初の６から１２ヶ月間、７から３００μｇ／ｋｇ／日のルテインを供給するために、得られた液体製剤を唯一の栄養源として乳児に与える。本明細書に記載のとおり、該製剤は網膜の健康および視覚の発達の改善をもたらす。

実施例３．１から３．３
以下は、乳に基づく本発明の粉末乳児用製剤の実施例であり、該製剤の使用および製造方法を含む。各バッチの製剤成分を以下の表に示す。

この粉末製剤は、少なくとも２つのスラリーを調製し、ついでこれらを一緒に混合し、加熱処理し、標準化し、噴霧乾燥し、パッケージングすることにより製造する。まず、ラクトースを６６から７６℃の水に溶解することにより、炭水化物−ミネラルスラリーを調製する（４５から５０％ 固体）。ついでコーンシロップを加え、溶解させ、ついで塩化マグネシウム、クエン酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化コリンおよびクエン酸ナトリウムを、全て攪拌しながら加える。得られた炭水化物−ミネラルスラリーを、後に製造プロセスにおいて使用するまで、攪拌下、５４から６０℃で維持する。

高オレイン酸サフラワー油、ココナッツ油、ダイズ油およびＭＣＴ油を４０．５から４９℃で一緒にし、ついでアスコルビルパルミタート、混合トコフェロール、ビタミンＡパルミタートおよびビタミンＡＤＥＫプレミックスを、全て攪拌しながら加えることにより、タンパク質−脂肪スラリーを調製する。ついでルテイン（Ｋｅｍｉｎ，Ｄｅｓ Ｍｏｉｎｅｓ，Ｉｏｗａ）を、攪拌しながら加える。ついで該スラリーにホエータンパク質濃縮物、ついで炭酸カルシウムおよび三塩基性リン酸カルシウムを、全て攪拌しながら加える。完成したタンパク質−脂肪スラリーを、その他の調製スラリーと混合するまで、適度な攪拌下、５４から６０℃でせいぜい１２時間維持する。

該炭水化物−ミネラルスラリーを、約５０％固体の最終混合スラリーを与えるのに十分な量の水が加えられたタンクへ移す。ついで脱脂乾燥乳を該混合物に加え、可溶化する。ついで該タンパク質−脂肪スラリーを加え、該全混合スラリーを少なくとも１５分間攪拌する。得られた混合物を６０から６５℃で維持する。該混合物ｐＨを１Ｎ ＫＯＨで６．７から６．９に調節する。

１分以上かつ２時間以下の時間待った後、得られた混合物を７１から７９℃に加熱し、真空下で脱気し、２．７５から４．１Ｍｐａで乳化し、ついで直接蒸気注入を用いて１１５から１２７℃に約５秒間加熱する。ついで該加熱混合物を８７から９９℃にフラッシュ冷却し、９．７から１１．０／２．７５から４．１Ｍｐａでホモジナイズする。ついで、そのホモジナイズされたスラリーを１．６から７．２℃に冷却する。微生物学的および分析試験のためにサンプルを採取する。該混合物を攪拌下で維持する。

以下の成分を必要量の水に攪拌下で加えることにより、ビタミン−微量ミネラル溶液を調製する：クエン酸カリウム、硫酸第一鉄、カルニチン、ビタミンおよび微量ミネラルプレミックス、イノシトールならびにヌクレオチドおよび酒石酸水素コリンプレミックス。ついで該ビタミン−微量ミネラル溶液を、そのホモジナイズされたスラリーに攪拌下で加える。

クエン酸カリウムおよびアスコルビン酸を水に攪拌しながら加え、ついで該水性混合物をそのホモジナイズされたスラリーに攪拌下で加えることにより、アスコルビン酸溶液を調製する。

該産物を６５．５から７７℃に予備加熱する。ついで該産物を８２から９０．５℃で５秒間維持した後、７１から８２℃にフラッシュ冷却し、噴霧乾燥器へ送り出す。該産物を噴霧乾燥して所望の自由流動性粉末を得る。製品の安定性および香味を最大にするために、得られた粉末を窒素下でパッケージングする。

例示されている粉末を、６７６ｋｃａｌ／リットルのカロリー密度に、水で還元する。出生後の最初の６から１２ヶ月間、７から３００μｇ／ｋｇ／日のルテインを供給するために、得られた液体製剤を唯一の栄養源として乳児に与える。本明細書に記載のとおり、該製剤は網膜の健康および視覚の発達の改善をもたらす。

実施例４．１から４．３
以下は本発明の濃縮人乳強化液の実施例であり、該製剤の使用および製造方法を含む。各バッチの製剤成分を以下の表に示す。

本発明の濃縮人乳強化実施形態を形成させるために、前記表に挙げた成分を一緒にし、加工する。そのような実施形態を製造するための１つの方法を以下に記載する。

特定されている量のココナッツ油、ＭＣＴ油、ダイズ油、ＤＨＡ油およびＡＡ油を、全て攪拌しながら、３２から３７℃に加熱することにより、初期中間体混合物を調製する。ダイズレシチン乳化剤を該加熱混合物に攪拌しながら加え、溶解させる。ついでビタミンＡ、ＤおよびＫ、天然ビタミンＥならびにルテインをその生成しつつある混合物に攪拌しながら加える。乳タンパク質単離物（２５．８ｋｇ）ならびに特定されている量の超微小化リン酸三カルシウムおよび炭酸カルシウムを該混合物に加える。得られた中間体混合物を、後記の水性タンパク質混合物に加えるまで、適度な攪拌下、２６から４８℃で６時間以下の時間にわたり維持する。

ついで、５７３ｋｇの成分水を４８から６０℃で加熱し、ついで攪拌しながらそれに乳タンパク質単離物（３８．８ｋｇ）および特定されている量のホエータンパク質濃縮物を加えることにより、水性タンパク質混合物を調製する。ついで、攪拌しながら、前記の全中間体混合物を該水性タンパク質混合物に加える。ついで、得られた混合物に以下の成分を以下の順序で加える：クエン酸カリウム、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウムおよびスクロース。５分間もの後、該混合物ｐＨを、１Ｎ ＫＯＨ溶液を使用して６．６０から６．８０に調節し、ついで更なる加工まで、２時間以下の時間にわたり５１から６０℃で維持する。

ついで、ｐＨが調節された該混合物を、１００から５００ｐｓｉｇ（約０．７ＭＰａ〜約３．４ＭＰａ）の第２段ホモジナイゼーションを伴う又は伴わない１０００から４０００ｐｓｉｇの１以上の直列ホモジナイザーを使用してホモジナイズし、ついでＨＴＳＴ（高温短時間、７４℃で１６秒間）またはＵＨＴＳＴ（超高温短時間、１３２から１５４℃で５から１５秒間）のプロセスを用いる加熱処理に付す。ＵＨＴＳＴまたはＨＴＳＴの選択は、通常、該製剤中の成分のそれぞれの生物負荷（ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ）の精査に基づいてなされる。適当な加熱処理の後、該バッチをプレートクーラー内で１．０から５．０℃に冷却し、ついで冷凍保持タンクに移し、ここにおいて、それを分析試験に付し、ついで、アスコルビン酸溶液ならびに水溶性ビタミンおよび微量ミネラル溶液（これらは全て、前記の冷凍バッチに加える前に別々に調製される）の添加を含む、最終的な製品の仕様への標準化に付す。

該アスコルビン酸溶液は、特定されている量のアスコルビン酸を１１．１ｋｇの１Ｎ ＫＯＨ溶液に攪拌しながら加えることにより調製する。該水溶性ビタミンおよび微量ミネラル溶液は、２５．２ｋｇの成分水を３７℃から４８℃に加熱することにより調製する。該水溶性ビタミンおよび微量ミネラルは、ｍ−イノシトール、タウリン、ナイアシンアミド、硫酸亜鉛、パントテン酸カルシウム、硫酸第一鉄、硫酸第二鉄、リボフラビン、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、葉酸、硫酸マンガン、ビオチン、セレン酸ナトリウムおよびシアノコバラミンを含有するプレミックスとして該水に添加する。前記のとおり、ついで両方の溶液を該冷凍バッチに、全て攪拌しながら加える。ついで、バッチ標準化の一部として、適量の成分希釈水を該バッチに加えて、３１％の目標全固体レベルとなるようにし、ｐＨを１Ｎ ＫＯＨで７．１に調節する。該バッチを、５ｍｌの産物を含有する適当な大きさの容器内に充填する。

例示されている人乳強化濃縮物を人乳と一緒にする（５ｍｌの濃縮物および２０から２５ｍｌの人乳）。ついで、７から３００μｇ／ｋｇ／日のルテインを供給するために、該強化人乳を早期産児に与える。本明細書に記載のとおり、該製剤は、未熟児網膜症のリスクの軽減を含む、網膜の健康および視覚の発達の改善をもたらす。

実施例５．１から５．３
この実施例は、本発明のそのまま摂取される早期産児用製剤の実施形態を例示する。この製剤は、ルテイン濃度が増加していること及びそれに伴いルテイン対ドコサヘキサエン酸の比が増加していること以外は、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏから入手可能な早期産児用製剤である、早期産児用鉄製剤を伴うＳｉｍｉｌａｃ（登録商標）Ｓｐｅｃｉａｌ Ｃａｒｅ（登録商標）Ａｄｖａｎｃｅ（登録商標）に類似している。

該早期産児用製剤は、脱脂乳、コーンシロップ固体、ラクトース、中鎖トリグリセリド、ホエータンパク質濃縮物、ダイズ油、ココナッツ油、シー・コーニイ（Ｃ．ｃｏｈｎｉｉ）油（ドコサヘキサエン酸源）、エム・アルピナ（Ｍ．ａｌｐｉｎａ）油（アラキドン酸源）、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、クエン酸カリウム、アスコルビン酸、塩化マグネシウム、ダイズレシチン、モノ−およびジグリセリド、ｍ−イノシトール、クエン酸ナトリウム、カラゲナン、硫酸第一鉄、酒石酸水素コリン、タウリン、塩化コリン、ナイアシンアミド、ｄ−アルファ−トコフェリルアセタート、Ｌ−カルニチン、硫酸亜鉛、塩化カリウム、二塩基性リン酸カリウム、パントテン酸カルシウム、硫酸第二銅、ビタミンＡパルミタート、リボフラビン、塩酸塩化チアミン、塩酸ピリドキシン、葉酸、ベータ−カロテン、硫酸マンガン、ビオチン、フィロキノン、セレン酸ナトリウム、ビタミンＤ３、シアノコバラミンおよびヌクレオチド（シチジン５’−一リン酸、グアノシン５’−一リン酸二ナトリウム、ウリジン５’−一リン酸二ナトリウム、アデノシン５’−一リン酸）を含む。

以下の栄養プロファイルを得るために、前記成分を通常の方法により一緒に製剤化する。

例示されている、そのまま摂取される製剤（８１２ｋｃａｌ／リットルのカロリー密度）を、１日当たり７から３００ｍｃｇ／ｋｇのルテインを供給するために乳児に投与する。投与された製剤は、本明細書に記載のとおり、眼の健康を改善し、未熟児網膜症のリスクを軽減するために早期産児に適用された場合に特に有用であり、自然光または人工光（特に胆管光）から眼を保護するのを助ける。

実験
母乳栄養児における血漿中ルテイン濃度と製剤摂取乳児における血漿中ルテイン濃度とを比較するために、研究を行う。後者には、３２．６ｍｃｇ／リットル（Ｌ１）、５２．６ｍｃｇ／リットル（Ｌ２）または１４．６ｍｃｇ／リットル（ＣＴＲＬ）のルテイン濃度により特徴づけられる３つの製剤のうちの１つを与えた。該研究群および得られた血漿中ルテイン濃度を以下の表に要約する。

血漿中ルテイン濃度（研究の第５６日におけるもの）を該研究における一次変数として使用する。一次比較は、Ｌ２製剤群とＣＴＲＬ製剤群との間の血漿中ルテイン濃度における相違である。二次比較は、製剤群（ＣＴＲＬ、Ｌ１、Ｌ２）間の血漿中ルテイン濃度における相違および製剤群と人乳群との間の相違を含むものであった。合計８５名（ＣＴＲＬ，ｎ＝１８；Ｌ１，ｎ＝２２；Ｌ２，ｎ＝１９；ＨＭ，ｎ＝２６）の乳児からの第５６日の血漿中ルテイン濃度をこれらの分析において使用し、結果を以下の表に平均±ＳＥＭとして示す。

Ｌ２製剤群の乳児は、Ｌ１およびＣＴＲＬ製剤群の乳児より有意に高い（ｐ＜０．０５）血漿中ルテイン濃度を有する。Ｌ１製剤群とＣＴＲＬ製剤群との間では血漿中ルテインは異ならない。人乳群は、ＣＴＲＬ（ｐ＜０．０００１）、Ｌ１（ｐ＜０．０００１）およびＬ２（ｐ＝０．００５２）製剤群より高い血漿中ルテイン濃度を有する。血漿中ルテイン濃度はルテイン摂取量と有意に相関している（ｒ＝０．４３６，ｐ＝０．００１４）。ルテイン摂取および該研究からの血漿応答も図１に要約する。

該研究からのデータは、乳児用製剤からのルテインのバイオアベイラビリティが人乳からのものより驚くほど低いことを示している（図１を参照されたい）。したがって、人乳の摂取により得られるものに類似した、乳児における血漿中ルテイン濃度を、乳児用製剤により得るためには、少なくとも約５０ｍｃｇ／リットル、好ましくは１００ｍｃｇ／リットルから約２００ｍｃｇ／リットルのルテインを含有するよう乳児用製剤を製剤化しなければならない。

Claims (17)

1. ドコサヘキサエン酸、およびそのまま摂取される形態に基づき少なくとも約５０ｍｃｇ／リットルのルテインを含む、脂肪、タンパク質、炭水化物、ビタミンおよびミネラルを含んでなる乳児用製剤であって、ルテイン（ｍｃｇ）対ドコサヘキサエン酸（ｍｇ）の重量比が約１：２から約１０：１であり、該製剤が卵リン脂質を含有しない、乳児用製剤。
2. 組成物が約５０から約１１５０ｍｃｇ／リットルの添加ルテインを含む、請求項１の乳児用製剤。
3. 製剤が約１００から約２００ｍｃｇ／リットルのルテインを含む、請求項１の乳児用製剤。
4. 製剤が約１００から約２００ｍｃｇ／リットルのルテインを含む、請求項１の乳児用製剤。
5. ルテイン（ｍｃｇ）対ドコサヘキサエン酸（ｍｇ）の重量比が約１．５：１から約１０：１である、請求項１の乳児用製剤。
6. ルテイン（ｍｃｇ）対ドコサヘキサエン酸（ｍｇ）の重量比が約２：１から約５：１である、請求項１の乳児用製剤。
7. 製剤が約２０から３０ｋｃａｌ／流体オンスのカロリー密度を有する、請求項１の乳児用製剤。
8. 製剤が単一源からの遊離ルテインとゼアキサンチンとの組合せを含み、該源がタゲテス・エレクタ（Ｔａｇｅｔｅｓ ｅｒｅｃｔａ）の結晶抽出物であり、該遊離ルテインが該組合せの８５重量％から９５重量％に相当し、該遊離ゼアキサンチンが該組合せの約５重量％から約１５重量％に相当する、請求項１の乳児用製剤。
9. 製剤が粉末である、請求項１の乳児用製剤。
10. 製剤が液体である、請求項１の乳児用製剤。
11. ルテインが少なくとも２５重量％の添加ルテインを含む、請求項１の乳児用製剤。
12. そのまま摂取される形態に基づき、
    （ａ）約５４から約１０８ｇｍ／リットルの炭水化物、
    （ｂ）約２０から約５４ｇｍ／リットルの脂肪、
    （ｃ）約７から約２４ｇｍ／リットルのタンパク質、
    （ｄ）約１００から約２００ｍｃｇ／リットルのルテイン、および
    （ｅ）ドコサヘキサエン酸
    を含んでなる乳児用製剤であって、ルテイン（ｍｃｇ）対ドコサヘキサエン酸（ｍｇ）の重量比が約２：１から約５：１であり、該製剤が卵リン脂質を含有しない、乳児用製剤。
13. 製剤が単一源からの遊離ルテインとゼアキサンチンとの組合せを含み、該源がタゲテス・エレクタ（Ｔａｇｅｔｅｓ ｅｒｅｃｔａ）の結晶抽出物であり、該遊離ルテインが該組合せの８５重量％から９５重量％に相当し、該遊離ゼアキサンチンが該組合せの約５重量％から約１５重量％に相当する、請求項１２の乳児用製剤。
14. 早期産児における未熟児網膜症のリスクを軽減するための方法であって、未熟児網膜症のリスクの軽減を要する早期産児に請求項１記載の製剤を投与して約７から約３００ｍｃｇ／ｋｇ／日のルテインを該乳児に供給することを含んでなる方法。
15. 早期産児における未熟児網膜症のリスクを軽減するための方法であって、未熟児網膜症のリスクの軽減を要する早期産児に請求項１記載の製剤を投与して約１４から約２２０ｍｃｇ／ｋｇ／日のルテインを該乳児に供給することを含んでなる方法。
16. 乳児における網膜の健康および視覚の発達を促進するための方法であって、網膜の健康および視覚の発達の促進を要する乳児に請求項１記載の製剤を投与して約７から約３００ｍｃｇ／ｋｇ／日のルテインを該乳児に供給することを含んでなる方法。
17. 乳児における網膜の健康および視覚の発達を促進するための方法であって、網膜の健康および視覚の発達の促進を要する乳児に請求項１記載の製剤を投与して約７から約３００ｍｃｇ／ｋｇ／日のルテインを該乳児に供給することを含んでなる方法。

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