JP2002513411A - 高いバイオアベイラビリティを有するルテインエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ルテインエステルを含有し実質的にルテインを含まない抗酸化カロチノイド組成物を提供するものである。この抗酸化組成物は、フリーラジカルの有害な影響から守るためにヒトに投与される製品に容易に配合することができる。本発明はまた、ルテインエステルを含有し実質的にルテインを含まない抗酸化カロチノイド組成物の効果量を投与することにより、フリーラジカルの有害な影響を防ぐ又は抑制する方法を提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 高いバイオアベイラビリティを有するルテインエステル 発明の背景 発明の分野 本発明は有益な抗酸化特性及び高いバイオアベイラビリティを有するルテイン エステルを含有し実質的にルテインを含まない抗酸化カロチノイド組成物に関す るものである。このルテインエステル組成物は様々な体組織に有害で健康を害す る影響を与えるフリーラジカルからの保護を提供するためにヒトに投与すること のできる抗酸化組成物又は製剤中に使用することが可能である。 発明の背景 カロチノイドは植物性栄養素であり、この栄養素は果物及び野菜にその橙色、 黄色、赤色を与えるものである。緑葉野菜もまたカロチノイドを多く含んでいる が、その色は葉緑素で隠されている。β−カロチンが最もよく知られ、最もよく 食されているカロチノイドであるが、ルテイン，リコペン，クリプトキサンチン ，ゼアキサンチンを含む約５００のカロチノイドが確認されている。カロチノイ ドは主にその抗酸化特性によって健康に有益である。このような有益性には皮膚 ，眼，肝臓，肺のダメージ及びある種の癌から身体を保護することが含まれてい る。 最近の科学的研究は、抗酸化剤がフリーラジカルによるダメージから健康な細 胞を守ることができるという証拠を提供している。フリーラジカルは、新陳代謝 の間、及び空気汚染，煙草の煙，食事由来の脂肪等の環境源に晒されることによ り身体において形勢される不安定な化学物質である。身体中に過剰な数のフリー ラジカルがある場合には、フリーラジカルは、健康な細胞を攻撃し、癌等の数多 くの変性病の原因となることがある。 フリーラジカルは多くの病気及び健康状態に関係付けられている。フリーラジ カルに関連し複数の臓器に影響を与える状態には、炎症性免疫傷害(特発性及び 膜性糸球体腎炎，Ｂ型肝炎ウイルス及び静脈経由薬物使用により発生する脈管炎 ，自己免疫疾患)，虚血リフロウ(reflow)状態，薬物及び毒物による反応，鉄過 負荷(特発性血色症，食事由来の鉄過負荷，サラセミア，他の慢性貧血)，栄養欠 如(クワシオルコル，ビタミンＥ欠乏症)，アルコール障害，放射線傷害，老化( 早発性老化障害，年齢関連免疫不全)，癌，及び類でんぷん症が含まれる。特定 の臓器又は組織に関係し、フリーラジカルに関連する状態には、赤血球，鉛中毒 ，プロトポルフィリン光酸化，マラリア，鎌状血球貧血，ソラマメ中毒症，ファ ンコニ貧血)，肺(喫煙の影響，気腫，高酸素症，気管支肺形成異常，酸化汚染因 子，急性呼吸困難症候群，鉱物塵肺症，ブレオマイシン毒性，パラコート毒性) ，リューマチ性関節炎及び他の関節異常，心臓及び心臓血管（アルコール心筋症 ，ケシャン病（セレン欠乏症）アテローマ性動脈硬化症，ドキソルビシン中毒） 腎臓(ネフローゼ抗糸球体基底膜疾患，アミノグリコシド腎毒性，重金属腎毒性 ，腎機能移植拒絶)，胃腸管(内毒素肝臓傷害，四塩化炭素肝臓傷害，アロキサン の催糖尿病性作用，遊離脂肪酸誘発膵炎，非ステロイド抗炎症性薬物誘発病変) ，脳（高圧性酸素，神経毒，老人性痴呆，パーキンソン病(ＭＰＴＰ)，高血圧性 脳血管傷害，脳障害，アレルギー性脳脊髄炎，及び他の脱髄性疾患，運動失調毛 細血管拡張症候群，外傷性傷害の相乗作用，アルミ過負荷，β−リポタンパク欠 損血症，眼（白内障誘発，眼の出血，変性網膜傷害，未熟児網膜症，光性網膜症 ）及び皮膚（太陽の放射線，熱傷害，ポルフィリン症，接触性皮膚炎，光感受性 染料，ブルーム症候群）が含まれる。 抗酸化剤はフリーラジカルが健康な細胞を攻撃する前にそれらを抑制する。抗 酸化剤は、大部分の研究において、肺，胃，頚，乳，膀胱，及び口内癌等の特定 の癌の危険性を低下させることが示されている。健康に関する他の有益性には心 臓疾患，白内障，及び齢関連斑点変性に対する保護が含まれる。フリーラジカル が癌，関節炎，白内障及び心臓疾患を含む多くの病気を起こす又は悪化させる一 方で、抗酸化剤はこれらの慢性的障害から身体を守る助けとなることができる。 それらはまた身体の免疫系を強化する。 最も普通のカロチノイド化合物の１つであるルテイン（植物ルテイン又は植物 ルテオール、キサントフィル、又はβ，ε−カロチン−３，３’−ジオールとも 称される）は以下の化学式（I）を有している。 カロチノイドアルコールであるルテインは、卵黄，イラクサ，海草，及び多く の黄色花の花弁等の沢山の源から天然に見出される。ルテインはまた、ブロッコ リー，緑豆，エンドウ豆，芽キャベツ，キャベツ，ケール，ほうれん草，レタス ，キウイフルーツ，ハネデューメロン等の緑色野菜及び果実の主要成分の１つで ある。更にルテインはモノエステル又はジエステルの形態で多くの植物中に存在 している。例えば、ヘレニエン又はアダピチノールとしても知られるジパルミチ ン酸ルテインはHelenium autumnale L.，Compositae及び他の花々の中に存在す る。ルテインは、当該技術でよく知られた製剤を用いることにより、これらの物 質から単離することができる。例として、カーラー等の(Helv.Chim.Acta 30:531 (1947))を参照。 おそらくは食物中のルテインの消化吸収の結果、遊離又は非エステル化形態の ルテインもまたヒトの血流中に見出される。この理由及びヒトの消化におけるル テインエステルの安定性への関心から、血漿ルテイン濃度を増加させる従来の方 法は、遊離ルテインを含む補給食品を重視している。例として、米国特許第５， ３８２，７１４号を参照。 発明の概要 本発明者は驚くべきことにルテインエステルが遊離ルテインと同等又はそれ以 上のバイオアベイラビリティを有することを見出した。本発明は、このようにル テインエステルを含有し実質的に遊離ルテイン（以下、「ルテイン」という）を 含まない天然抗酸化カロチノイド組成物を提供するものである。本発明の組成物 は、フリーラジカルの有害な影響から保護するためにヒトに投与する経口製品に 容易 に配合することのできる天然の抗酸化剤である。従って、本発明はまた、ルテイ ンエステルを含有し実質的にルテインを含まない抗酸化カロチノイド組成物を有 効量投与することによって、フリーラジカルの有害な影響を防ぐ又は阻害する方 法を提供するものである。 前述のことから及び他の目的から、本発明の優位性及び特徴は今後明らかにな り、本発明の特質は以下の本発明の好ましい具体例の詳細な説明及び添付された 特許請求の範囲を参照するこによってより明確に理解されるであろう。 発明の好ましい具体例の詳細な説明 従って本発明は、ルテインエステルを含有する有益な抗酸化特性を有する組成 物を提供するものである。かかる組成物を安定した天然製品として配合すること が可能である。ルテインエステル、すなわち本発明の抗酸化組成物を構成するエ ステルは、天然源のカロチノイド抗酸化剤を提供し、式（II）で表される如何な るルテインエステルであってもよい。 ここで、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は相違しており、Ｈ又はカルボン酸のアシル残基 であるが、Ｒ¹及びＲ²が共にＨであることはない。 好ましくは、Ｒ¹及びＲ²は、飽和又は不飽和のＣ₁〜Ｃ₂₂の脂肪カルボン酸で あり、より好ましくはＣ₆〜Ｃ₂₂の脂肪酸であり、更に好ましくはＣ₁₂〜Ｃ₂₂の 脂肪酸である。Ｒ¹又はＲ²残基を形成する適切で好ましい酸は、ギ酸，酢酸，プ ロピオン酸，酪酸，占草酸，カプロン酸，カプリル酸，カプリン酸，ラウリン酸 ，ミリスチン酸，パルミチン酸，ステアリン酸，及びオレイン酸を含む。特に好 ましいのはラウリン酸，パルミチン酸，ステアリン酸，及びミリスチン酸である 。 従って、本発明のルテインエステルは、モノ又はジエステルであっても、均一 又は混合されていてもよい。よって、適切なエステルには、ルテインのモノ−又 はジフォーメート(蟻酸塩)，モノ−又はジアセテート，モノ−又はジプロピオネ ート，モノ−又はジブチレート，モノ−又はジパリレート，モノ−又はジカプロ エート，モノ−又はジカプリレート，モノ−又はジカプレート，モノ−又はジラ ウレート，モノ−又はジミリステート，モノ−又はジパルミテート，モノ−又は ジステアレート，及びモノ−又はジオリエートが、ミリスチン酸パルミチン酸ル テイン及びパルミチン酸ステアリン酸ルテイン等の混合エステルと同様に含まれ る。本発明のエステル組成物は、組成物中に存在するルテインエステルの総重量 を基準として、５０〜６０重量％のジパルミチン酸ルテイン，３０〜４０重量％ のジミリスチン酸ルテイン及び５〜１０重量％のモノミリスチン酸ルテインの混 合物であることが好ましい。５６重量％のジパルミチン酸ルテイン，３６重量％ のジミリスチン酸ルテイン，及び８重量％のモノミリスチン酸ルテインの混合物 であることが特に好ましい。 本発明において使用されるルテインエステルは、既知の方法を用いて植物から 容易に抽出することができる。好ましい具体例において本発明のルテインエステ ルはマリゴールドの一種であるTagetes erectaの花弁から得られる。マリゴール ドであるT.grandiflora、T.patula及びT.nana Ehrenkreutzもまたルテインエス テルの適切な源である。典型的な方法では、マリゴールドの花は収穫、乾燥され 、粉砕される。粉砕されたマリゴールドは食品規格に合った溶媒を使用して抽出 される。次に、カロチノイド留分は、例えば真空蒸留を用いた溶媒除去によって 濃縮される。その代わりに、ルテインエステルは、例えば遊離ルテインからのエ ステル化のような斯界の当業者に知られる全ての方法を使用して合成することも 可能である。高酸化剤組成物 本発明は、有効な抗酸化量のルテインエステル及び経口投与に適した生理学的 に受け入れ可能な担体からなる実質的にルテインを含まない組成物を提供する。 例においてここで、「実質的にルテインを含まない」という表現は、組成物の総 カロチノイド重量を基準として、組成物の少なくとも９０重量％、好ましくは少 な くとも９４重量％、更に好ましくは少なくとも９９重量％がルテインエステルで あることを意味する。 本発明の組成物は、薬学分野において知られる通常の化合方法，すなわち活性 物質と、全身的投与に適しており経口投薬形態に都合良く使用される可食性の生 理学的に受け入れ可能な非毒性，不活性，固体又は液体担体及び/又は賦形剤と を混合することによって調製される。本発明に使用される担体は食用油等の天然 担体であることが好ましい。食用油は、アボガド，ココナッツ，トウモロコシ， ブドウ種，パーム，ピーナッツ，オリーブ，胡麻，大豆，セイヨウアブラナ種又 は胡桃の油等の植物油，或いは他の食用油若しくはこれらの油の１種以上の混合 物であることができる。更には、経口投薬形態の安定剤として通常使用される可 食性，非毒性で薬学的に受け入れ可能な安定剤又はその可食性，非毒性塩を組成 物中に包含させることが可能である。安定剤はみつろう又はシリカであることが 好ましい。上述の全ての担体，賦形剤，及び安定剤は経口投与に適したもののみ を包含することを意図するものであり、全て薬学分野において因習的で既知のも のである。 本発明は、組成物の重量を基準として少なくとも２５，３０，４０，更には５ ０重量％のルテインエステルを含む組成物を考慮するものではあるが、本発明の 組成物は、好ましくは少なくとも４重量％のルテインエステル、より好ましくは 少なくとも５重量％のルテインエステル、更に好ましくは少なくとも１５重量％ のルテインエステルを含む。 経口投与用の組成物は、持続解放形態，ロゼンジ，チューインガム，及びカプ セルを含む錠剤の形態であることができる。柔らかいゼラチンカプセル投薬形態 が最も好ましい。これらの投薬形態は、例えばRemington's Pharmaceutical Sci ences,17^th Edition(1985),Mack Publishing Co.,Easton,PAに記載されているよ うな斯界において知られる技術に従って当業者により調製されることができる。 本発明によれば、患者はルテインエステルの投与における効果を得るために組 成物を好ましくは毎日摂取する。患者に投与される本発明の抗酸化組成物の投与 量は、患者の年齢及び体重，患者の一般的健康状態，症状等を含む幾つかの要素 によって変化するがこれらに限定されるものではない。典型的な投薬形態には０ ．５ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜３０ｍｇのルテインエステルが含まれ ている。 治療方法 本発明はまた、フリーラジカルによる酸化を防ぐ又は抑制するために、効果量 のルテインエステルを含む効果量の本発明のカロチノイド抗酸化組成物をそのよ うな治療が必要なヒトを含むほ乳類に投与することを含む、フリーラジカルの有 害な影響を防ぐ又は抑制する方法を包含するものである。この方法は、天然の抗 酸化組成物のみの投与又は薬学組成物中の他の抗酸化剤及び/又は治療剤を含む 活性成分との組み合わせにより実施することができる。ここで使用に適した他の 治療剤は、意図する目的に同一又は別の機構によって効果的な全ての適合性薬剤 、又は本願の薬に相補的な薬剤である。例にはカロチノイド（例えばDunaliella salina由来のベータカロチン）及びビタミン（例えばｄ−α−タコフェロール等 の大豆油由来の天然タコフェロール）がその他のものと共に含まれる。適合性化 合物は天然抗酸化剤であることが好ましい。 組合せ療法に使用される化合物は、組合せ効果が得られるように、本発明の組 成物と分離又は組合せ配合で同時に、若しくは本発明の組成物とは異なる時間に 例えば連続的に投与することが可能である。投与の量及び方法はプラクティショ ナー（practitioner）によって調節され、最初は標準投与量を低下させ次に得ら れた結果を滴定することが好ましい。本発明における典型的な方法によれば１日 当たり０．５ｍｇ〜５０ｍｇのルテインエステルの投与となる。 以下の例は本発明の好ましい具体例をより十分に例証するために提供されるも のである。しかしながら、これらが本発明の範囲を制限するのもであると解釈さ れては絶対にならない。 例１ この実験の目的は、ルテインとそのジエステルとの長期的服用におけるバイオ アベイラビリティの間に相違があるか否かを決定することである。 実験仕様 実験を、介入の間にウォッシュアウト期間を設けたランダムな交差仕様で行っ た。それそれの補充服用期間の最初の２４時間が短期服用期間を構成するものと した。この２４時間の間、被験者には固形の低カロチノイド治療食が与えられた 。３週間のウォッシュアウト期間の後、２回目の実験期間において被験者を代わ りの補充へと交差させた。この実験期間に通常の食事を摂った被験者は控えめな 量のカロチノイド含有食物を消費するよう助言された。ランダム化を，年齢，性 別，及び開始時の血清ルテインレベルによって階層化した。 被験者 １８〜５５歳の１８人の健康で煙草を吸わない被験者（男１０人、女８人）を この実験のために募った。被験者のボディマス指数（ＢＭＩ）は２１〜３０の範 囲であった。被験者には、慢性的病気又は胃腸障害がなく、実験期間において処 方箋薬又は処方箋無しの薬，ビタミン又はミネラル補充剤を摂らず、ベースライ ン血清ルテインレベルが２０μｇ/ｄｌより少なかった。 血液試料採取法 被験者は実験の初日の朝に実験室に断食状態で到着した。蝶形カテーテルを腕 の静脈に挿入し、ベースライン値を確定するために３ｃｃの血液を吸引した。体 重１ｋｇ当たり０．５又は０．６５μmolのルテイン及びルテインジエステルを コッブ１杯の水と共に１回で服用させ、脂肪から３０％のkcalを含み被験者の１ 日に必要なエネルギーの２０％を構成する低カロチノイドの実験朝食を与えた。 更にカテーテルを通して３ｃｃの血液検体を０，２，４，６，８，１０，１２， 及び１６時間後に採取した。カテーテルの開通性をヘパリンで維持した。次に、 水以外の如何なる食物又は飲料水も口にしないように指示を与えて被験者を家に 帰した。翌日、実験室に戻ってきた被験者から更に３ｃｃの血液検体を採取した 。次に、被験者に低カロチノイド朝食及び昼食を与え、３４時間目の血液を採取 した。残りの血液採取をベースラインの後７２，１２０，２４０，及び４０８時 間目に行った。実験を代わりの配合を用いて３週間のウォッシュアウト期間を設 けて繰り返した。それぞれの実験の間、参加者には低カロチノイド食が与えられ た。０〜４０８時間の血清ルテイン濃度をＨＰＬＣによって測定し、ルテイン及 びルテインジエステルのバイオアベイラビリティにおける違いを決定するために 血清濃度時間カーブ下の面積（ＡＵＣ）を計算した。 結果 ルテイン及びルテインジエステルの平均ＡＵＣはそれぞれ１３０１”１０８０ 及び２１０３”２０３６であった(ｐ＝０．０７)。頂点までの平均時間はルテイ ンが２９．６時間でルテインジエステルが２６．５時間であった。ベースライン 値には４０８時間までに到達した。ルテインジエステル配合はよりゆっくりした 消滅カーブを有しており、より長い血清滞留時間を生じさせた。ルテインジエス テルはより大きなバイオアベイラビリティへの傾向を示し、ヒトの腸がルテイン のエステルを分離するのに非常に能率的でそのため食物中のエステル化ルテイン が同様にバイオアベイラブルであることを示唆するものであった。 本発明を様々な特定の物質，方法，及び例を参照してここに記述し例証したが 、本発明はその目的のために選択された特定の物質，物質の組合せ，及び方法に 限定されるものではない。そのような細目の数多くの変更は含蓄されており当業 者によって認識されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 69/013 Ｃ０７Ｃ 69/013 Ａ 69/28 69/28 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＣＮ，ＪＰ，ＭＸ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［請求項１］ 式(II)： （ここで、Ｒ¹及びＲ²は同一又は相違しており、Ｈ又はカルボン酸のアシル残基 であるが、Ｒ¹及びＲ²が共にＨであることはない）で示される抗酸化に効果量の ルテインエステルと、 生理学的に受け入れ可能な担体と、 から実質的になる、実質的にルテインを含まないカロチノイド抗酸化組成物。 ［請求項２］ 組成物の総重量を基準として、少なくとも４重量％のルテインエステルを実質 的に含む、請求項１に記載の組成物。 ［請求項３］ 組成物の総重量を基準として、少なくとも５重量％のルテインエステルを実質 的に含む、請求項２に記載の組成物。 ［請求項４］ 組成物の総重量を基準として、少なくとも１５重量％のルテインエステルを実 質的に含む、請求項３に記載の組成物。 ［請求項５］ 組成物の総カロチノイド重量を基準として、少なくとも９０重量％のルテイン エステルを実質的に含む、請求項４に記載の組成物。 ［請求項６］ カルボン酸がＣ₁〜Ｃ₂₂の飽和又は不飽和カルボン酸である、請求項３に記載 の抗酸化組成物。 ［請求項７］ カルボン酸がＣ₆〜Ｃ₂₂の脂肪酸である、請求項６に記載の抗酸化組成物。 ［請求項８］ カルボン酸がＣ₁₂〜Ｃ₂₂の脂肪酸である、請求項７に記載の抗酸化組成物。 ［請求項９］ カルボン酸が、ラウリン酸，パルミチン酸，ステアリン酸，オレイン酸及びミ リスチン酸からなる群から選択される、請求項８に記載の抗酸化組成物。 ［請求項１０］ ジパルミチン酸ルテインと、 モノミリスチン酸ルテイン、 ジミリスチン酸ルテインと、 を実質的に含む、請求項９に記載の抗酸化組成物。 ［請求項１１］ ０．５ｍｇ〜５０ｍｇのルテインエステルを実質的に含む、請求項８に記載の 抗酸化組成物。 ［請求項１２］ 組成物中に存在するルテインエステルの総重量を基準として、 ５０〜６０重量％のジパルミチン酸ルテインと、 ３０〜４０重量％のジミリスチン酸ルテインと、 ５〜１０重量％のモノミリスチン酸ルテインと、 から実質的になる、請求項８に記載の抗酸化組成物。 ［請求項１３］ 組成物の総カロチノイド重量を基準として、少なくとも９４重量％のルテイン エステルを実質的に含む、請求項１２に記載の組成物。 ［請求項１４］ ルテインエステルの総重量を基準として、 ５６重量％のジパルミチン酸ルテインと、 ３６重量％のジミリスチン酸ルテインと、 ８重量％のモノミリスチン酸ルテインと、 を含む、請求項１３に記載の抗酸化組成物。 ［請求項１５］ 組成物の総カロチノイド重量を基準として、少なくとも９９重量％のルテイン エステルを実質的に含む、請求項１４に記載の組成物。 ［請求項１６］ 組成物の総重量を基準として、少なくとも２５重量％のルテインエステルを実 質的に含む、請求項８に記載の組成物。 ［請求項１７］ 組成物の総重量を基準として、少なくとも４０重量％のルテインエステルを実 質的に含む、請求項１６に記載の組成物。 ［請求項１８］ カロチノイド抗酸化組成物の効果量を治療を必要とする投与対象に投与するこ とを含み、 前記カロチノイド抗酸化組成物は、式(II)： （ここで、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は相違しており、Ｈ又はカルボン酸のアシル残 基であるが、Ｒ¹及びＲ²が共にＨであることはない）で示されるルテインエステ ルと、生理学的に受け入れ可能な担体とから実質的になり、実質的にルテインを 含まない、 フリーラジカルの有害な影響を防ぐ又は抑制する方法。 ［請求項１９］ 組成物が、組成物の総重量を基準として、少なくとも４重量％のルテインエス テルを実質的に含む、請求項１８に記載の方法。 ［請求項２０］ 組成物が、組成物の総重量を基準として、少なくとも５重量％のルテインエス テルを実質的に含む、請求項１９に記載の方法。 ［請求項２１］ 組成物が、組成物の総重量を基準として、少なくとも１５重量％のルテインエ ステルを実質的に含む、請求項２０に記載の方法。 ［請求項２２］ 組成物が、組成物の総カロチノイド重量を基準として９０重量％のルテインエ ステルを実質的に含む、請求項２１に記載の方法。 ［請求項２３］ カルボン酸がＣ₁〜Ｃ₂₂の飽和又は不飽和カルボン酸である、請求項２０に記 載の方法。 ［請求項２４］ カルボン酸がＣ₆〜Ｃ₂₂の脂肪酸である、請求項２３に記載の方法。 ［請求項２５］ カルボン酸がＣ₁₂〜Ｃ₂₂の脂肪酸である、請求項２４に記載の方法。 ［請求項２６］ カルボン酸が、ラウリン酸，パルミチン酸，ステアリン酸，オレイン酸及びミ リスチン酸からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。 ［請求項２７］ 組成物が、 ジパルミチン酸ルテインと、 モノミリスチン酸ルテインと、 ジミリスチン酸ルテインと、 を実質的に含む、請求項２６に記載の方法。 ［請求項２８］ 組成物が０．５ｍｇ〜５０ｍｇのルテインエステルを実質的に含む、請求項２ ５に記載の方法。 ［請求項２９］ 組成物がルテインエステルの総重量を基準として、 ５０〜６０重量％のジパルミチン酸ルテインと、 ３０〜４０重量％のジミリスチン酸ルテインと、 ５〜１０重量％のモノミリスチン酸ルテインと、 から実質的になる、請求項２５に記載の方法。 ［請求項３０］ 組成物がルテインエステルの総重量を基準として、 ５６重量％のジパルミチン酸ルテインと、 ３６重量％のジミリスチン酸ルテインと、 ８重量％のモノミリスチン酸ルテインと、 を実質的に含む、請求項２９に記載の方法。 ［請求項３１］ 前記投与対象に毎日０．５ｍｇ〜５０ｍｇのルテインエステルを投与すること を含む、請求項２５に記載の方法。 ［請求項３２］ 組成物が、組成物の総カロチノイド重量を基準として、少なくとも９４重量％ のルテインエステルを実質的に含む、請求項２９に記載の方法。 ［請求項３３］ 組成物が、組成物の総カロチノイド重量を基準として、少なくとも９９重量％ のルテインエステルを実質的に含む、請求項３０に記載の組成物。 ［請求項３４］ 組成物が、組成物の総重量を基準として、少なくとも２５重量％のルテインエ ステルを実質的に含む、請求項２６に記載の方法。 ［請求項３５］ 組成物が、組成物の総重量を基準として、少なくとも４０重量％のルテインエ ステルを実質的に含む、請求項３４に記載の方法。 ［請求項３６］ 組成物の総重量を基準として、少なくとも３０重量％のルテインエステルを実 質的に含む、請求項１６に記載の組成物。 ［請求項３７］ 組成物の総重量を基準として、少なくとも５０重量％のルテインエステルを実 質的に含む、請求項１７に記載の組成物。 ［請求項３８］ 組成物が組成物の総重量を基準として、少なくとも３０重量％のルテインエス テルを実質的に含む、請求項３４に記載の方法。 ［請求項３９］ 組成物が組成物の総重量を基準として、少なくとも５０重量％のルテインエス テルを実質的に含む、請求項３５に記載の方法。