NL1010351C2

NL1010351C2 - Esters van caroteno´den voor gebruik in de preventie en behandeling van oogaandoeningen.

Info

Publication number: NL1010351C2
Application number: NL1010351A
Authority: NL
Original assignee: Werklust & Beheer B V
Priority date: 1998-10-19
Filing date: 1998-10-19
Publication date: 2001-01-08
Also published as: DE19950327A1; NL1010351A1

Description

ESTERS VAN CAROTENOIDEN VOOR GEBRUIK IN DE PREVENTIE EN BEHANDELING VAN OOGAANDOENINGEN

De uitvinding heeft betrekking op esters van carotenoïden en het gebruik van deze esters in de preventie en behandeling van oogaandoeningen.

Carotenoïden zijn door planten gesynthetiseerde 5 (gele) pigmenten die een belangrijke rol spelen in de gezondheid en het goed functioneren van het humane visuele systeem. De carotenoïden kunnen worden onderscheiden in de carotenen, omvattende o.a. alfa- en beta-caroteen, en de xanthophylls, omvattende luteïne, 10 zeaxanthine, astaxanthine, cryptoxanthine en canthaxanthine. De belangrijkste carotenoïden in het humane oog zijn luteïne en zeaxanthine en beide worden in hoge concentratie gevonden in de macula lutea (hierna genoemd macula), het centrale gedeelte van de retina. De 15 carotenoïden functioneren als anti-oxidanten en als licht-filters om onderliggende weefsels te beschermen tegen fototoxische schade.

In een aantal epidemiologische studies is aangetoond dat er een relatie bestaat tussen anti-20 oxidanten, in het bijzonder luteïne en zeaxanthine, in het voedsel en het risico op het verkrijgen van oogaandoeningen op oudere leeftijd, waaronder leeftijdsgebonden macula degeneratie (Age-Related Macular Degeneration; ARMD). ARMD is een progressieve ziekte van 25 de retina en het retina-fotoreceptorcomplex en is de belangrijkste oorzaak van maatschappelijke blindheid bij personen ouder dan 65 jaar in de westerse wereld. Door de stijging van het aantal ouderen, neemt ook de prevalentie van ARMD de laatste jaren sterk toe, met grote sociale en 30 economische gevolgen. Desondanks bestaat er nog geen effectieve behandeling van deze aandoening of mogelijkheden voor de preventie daarvan.

101 03 51 2

Uit onderzoek is gebleken dat inwerking van vrije radicalen op het oog (oxidatieve stress) een 5 belangrijke rol speelt in de pathogenese van ARMD. Het is eveneens aangetoond dat de macula pigmenten luteïne en zeaxanthine de retina en het retina pigment epitheel beschermen tegen deze licht-geïnduceerde oxidatieve schade. Met name blauw licht is bijzonder schadelijk voor 10 het oog en leidt tot foto-oxidatieve processen in de retina. Door absorptie van blauw licht remmen luteïne en zeaxanthine dergelijke foto-oxidatieve processen.

De enige bron van carotenoïden voor de mens is het voedsel. Luteïne komt in hoge concentraties voor in 15 donkergroene bladgroenten als spinazie en boerenkool en zeaxanthine wordt voornamelijk gevonden· in o.a. maïs, perziken en citrusvruchten. Luteïne en zeaxanthine worden uit het voedsel opgenomen en selectief geaccumuleerd in de macula. Zeaxanthine kan bovendien worden gevormd uit 20 luteïne.

De consumptie van voedingsmiddelen die rijk zijn aan luteïne en zeaxanthine is gerelateerd aan een hogere dichtheid van deze pigmenten in het plasma en in de retina. Er zijn in de retina ook verschillende 25 oxidatie-producten van luteïne en zeaxanthine gevonden, waaruit kan worden geconcludeerd dat luteïne en zeaxanthine de retina beschermen tegen foto-oxidatieve schade. Behalve bescherming tegen oxidatieve stress spelen luteïne en zeaxanthine waarschijnlijk ook een rol 30 bij de functie van de bloedvaten van de macula. Luteïne en zeaxanthine zijn recentelijk ook aangetoond in de ooglens en zouden daar een rol kunnen spelen in de preventie van cataract.

Omdat er nog geen effectieve behandeling voor 35 ARMD bestaat wordt de aandacht vooral gericht op de preventie van deze ziekte. Door een onvolledig voedingspatroon en een toename in de blootstelling aan vrije radicalen kan er een tekort ontstaan aan anti- 101 03 51 3 oxidanten in het oog. Dit tekort kan worden aangevuld door supplementatie van anti-oxidatieve pigmenten, waardoor een goede functie van het oog wordt behouden.

Dit is in het bijzonder van belang voor personen die, 5 door een lage dichtheid van macula pigment, al een verhoogd risico lopen op degeneratieve oogaandoeningen, zoals ouderen in het algemeen, diabetici, mensen met blauwe ogen, rokers, alcohol-gebruikers en patiënten na cataract-extractie.

10 Behalve in de preventie van oogziekten spelen carotenoïden ook een preventieve rol bij (darm, long)kanker, diabetes en in het afweersysteem.

Er zijn reeds een aantal voedingssupplementen op de markt die (mengsels van) luteïne, zeaxanthine en/of 15 andere carotenoïden bevatten. Luteïne wordt voor dergelijke commerciële doeleinden geïsoleerd en gezuiverd uit extracten van de goudsbloem (Taaetes erecta). Behalve voor het voorkomen van ARMD of cataract kan het verhogen van de macula pigmentatie door middel van luteïne- en/of 20 zeaxanthine-supplementen ook van belang zijn voor de bescherming van de retina tegen lichtschade als gevolg van chirurgische ingrepen.

De huidige voedingssupplementen hebben als nadeel dat ze niet erg stabiel zijn en snel geoxideerd 25 kunnen worden. Daardoor is de houdbaarheid van de huidige voedingssupplementen beperkt.

Het doel van de uitvinding is het verschaffen van carotenoid-derivaten met een grotere stabiliteit, effectiviteit en resistentie tegen oxidatie, voor gebruik 30 in de preventie en behandeling van oogaandoeningen.

Dit doel wordt door de uitvinding bereikt door het verschaffen van esters van luteïne en zeaxanthine: respectievelijk luteïne- en zeaxanthine- succinaat en di-succinaat. Bij voorkeur worden de di-succinaatesters van 35 luteïne en zeaxanthine gebruikt, aangezien deze esters de hoogste stabiliteit, effectiviteit en resistentie tegen oxidatie vertonen.

1010351 ' f 4

De esters volgens de uitvinding worden bij voorkeur gebruikt voor de vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en/of voedingssupplement voor de preventie van oogaandoeningen.

5 In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding worden de esters gebruikt als voedingssupplement en/of farmaceutisch preparaat voor de behandeling van reeds bestaande oogaandoeningen.

De esters volgens de uitvinding worden bereid 10 volgens dezelfde technieken die al bekend zijn voor vitamine E (Nakamura et al. Lipids 10: 627-633; 1975).

De structuurformules van de esters volgens de uitvinding worden weergegeven in het bijgevoegde figuur.

Hierin geeft figuur IA de structuurformules van 15 luteine en zeaxanthine weer; figuur 1B de structuurformules van luteine- en zeaxanthine- succinaat; en figuur 1C de structuurformules van luteine- en zeaxanthine- di-succinaat.

20 De esters van luteine en zeaxanthine volgens de uitvinding worden bij voorkeur in combinatie gebruikt, in een verhouding van 1:1 (d.w.z. gelijke hoeveelheden van luteine en zeaxanthine). De dosering van luteine en zeaxanthine kan variëren van 1 tot 10 mg.

25 De uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van het volgende voorbeeld dat slechts dient ter illustratie en niet beperkend is voor de uitvinding.

VOORBEELD 1 30 Stabiliteitstesten I. In een eerste experiment werd de stabiliteit van carotenoïden (A) vergeleken met de stabiliteit van esters van carotenoïden (B). Reageerbuisjes met de carotenoïden of de esters werden bij kamertemperatuur in 35 direct zonlicht geplaatst. Vervolgens werd de tijd gemeten waarin de gele kleur verdween, als maat voor afbraak van de carotenoïden. In de reageerbuisjes met carotenoïden (A) verdween de gele kleur significant 101 03 51

* I I

5 sneller dan in de andere reageerbuisjes (B). Hieruit bleek dat de carotenoïden minder stabiel waren onder zonlicht dan de esters van carotenoïden.

In een tweede experiment werden aan de 5 reageerbuisjes met carotenoïden (C) en esters van carotenoïden (D) vrije zuurstofradicalen toegevoegd, waardoor in beide buisjes C en D de gele kleur sneller verdween dan in de buisjes A en B.

II. In een volgende experiment werd de 10 stabiliteit van de di-succinaatesters van luteïne en zeaxanthine (A) vergeleken met de stabiliteit van de di-acetaatesters van luteïne en zeaxanthine (B). Reageerbuisjes met de carotenoïden A en B werden bij kamertemperatuur in direct zonlicht geplaatst. Vervolgens 15 werd de tijd gemeten waarin de gele kleur verdween, als maat voor de afbraak van carotenoïden. In de reageerbuisjes met de carotenoïden A verdween de gele kleur minder snel dan in de reageerbuisjes met de carotenoïden B.

20 In een verder experiment werden aan reageerbuisjes met de di-succinaatesters van luteïne en zeaxanthine (C) en de reageerbuisjes met de di-acetaatesters van luteïne en zeaxanthine (D) vrije zuurstofradicalen toegevoegd, waarna in reageerbuis C de 25 gele kleur sneller verdween dan in reageerbuis D. Hieruit bleek dat de di-succinaatesters van luteïne en zeaxanthine stabieler zijn dan de di-acetaatesters van luteïne en zeaxanthine.

1010351

Claims

1. Esters van carotenoïden voor gebruik in de preventie en behandeling van oogaandoeningen.

2. Esters volgens conclusie 1 waarbij de carotenoïden xanthophylls zijn.

3. Esters volgens conclusie 2 waarbij de xanthophylls zijn gekozen uit de groep die bestaat uit luteïne, zeaxanthine, astaxanthine, cryptoxanthine en canthaxanthine.

4. Esters volgens conclusie 2 of 3 waarbij de 10 esters succinaat- of di-succinaat-esters van genoemde xanthophylls zijn.

5. Esters volgens conclusie 4 met de structuurformules als getoond in figuur 1.

6. Gebruik van esters volgens één der van de 15 voorgaande conclusies 1-5 voor het vervaardigen van een farmaceutisch preparaat voor de preventie van oogaandoeningen.

7. Gebruik van esters volgens één der van de voorgaande conclusies 1-5 voor het vervaardigen van een 20 voedingssupplement voor de preventie van oogaandoeningen.

8. Gebruik van esters volgens één der voorgaande conclusies 1-5 voor het vervaardigen van een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van oogaandoeningen.

9. Gebruik van esters volgens één der voorgaande conclusies 1-5 voor het vervaardigen van een voedingssupplement voor de behandeling van oogaandoeningen.

10. Gebruik volgens één der voorgaande 30 conclusie 6-9 waarin de oogaandoening leeftijdsgebonden macula degeneratie (ARMD) of cataract is.

11. Farmaceutisch preparaat omvattende een aanvaardbare drager en tenminste één, bij voorkeur een combinatie, van de esters volgens één der conclusies 1-5.

12. Esters volgens één der conclusies 1-5 voor het gebruik als farmaceutisch preparaat. 101 0351 * m I

13. Esters volgens één der conclusies 1-5 voor gebruik als voedingssupplement. 1010351