KR20150137088A - 뇌에서 카로티노이드의 신경보호 효과 - Google Patents

뇌에서 카로티노이드의 신경보호 효과 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인체의 사용에 안전하며 특히 영양 및 건강 증진 효과가 있는 식이 보조제로 유용한 신경퇴행성 질병의 예방을 위한 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물의 사용을 제공한다. 본 발명은 특히 적어도 80 중량%의 총 크산트로필을 함유하며, 이 중에는 트랜스-루테인 함량이 80-95 중량%; (R,R)-제아잔틴이 14-20 중량%이고 (R,S)-제아잔틴이 0.01-1 중량%이며 나머지가 크산트로필/크산트로필 에스테를 함유하는 식물 추출물/올레오레진에서 유래하는 기타 카로티노이드인, 상승된 생체이용률을 가지는 고 수용성의 조성물에 관계한다. 본 발명은 또한 감소된 투여량의 레보도파 및 카르비도파와의 병용 투여에 의한 신경퇴행성 질병의 치료에 있어서 상기 조성물의 사용을 제공한다.

Description

뇌에서 카로티노이드의 신경보호 효과{NEUROPROTECTIVE EFFECT OF CAROTINOIDS IN BRAIN}
본 발명은 신경퇴행성 질병(neurodegenerative disorders)의 관리를 위하여 카로티노이드의 분자 분산제(molecular dispersions)을 함유하는 조성물의 사용에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 크산트로필/크산트로필 에스테르를 함유하는 식물 추출물/올레오레진(oleoresin)에서 유래하며 인체에의 사용에 안전하고 특히 영양 및 건강 증진에 효과가 있는 식이 보조제로 유용한, 고상 또는 액상 친수성 캐리어 내의 트랜스-루테인(trans-lutein) 및 제아잔틴 이성체들(zeaxanthin isomers) 즉 (R,R)-제아잔틴 및 (R,S)-제아잔틴의 분자 분산제를 함유하는 조성물의 사용에 관한 것이다.
포유류의 조직에 대한 유리기(free radicals)가 유발하는 손상은 노화 및 여러 퇴행성 질병에 영향을 미치는 것으로 알려졌다(Canfiel LM et al. 세포 산화 방지제로서의 카로티노이드, Proc Soc Exp Biol Med 1992; 200: 260-265).
활성 유리기는 세포막 지질의 고도 불포화 지방산(PUFA)과 반응하여 지질과산화를 촉발시킨다. 유리기에 의해 발생하는 과도한 지질과산화는 산화 스트레스상태를 초래하며, 이는 말론디알데히드(MDA)의 축적을 가져온다. 산화 스트레스는 다양한 질병을 초래한다.
카로티노이드는 광 수확 반응 및 일중항 산소(singlet oxygen)가 유발하는 손상에 대한 식물 세포기관의 방어에 관여하는, 식물 내에서 자연히 발생하는 크산토필이다. 식이 카로티노이드(dietary carotinoids)는 조직 내에서 항산화제로 작용하며(Thurnham DL. 카로티노이드: 기능 및 오류. Proc Nutr Soc 1994; 53: 77-87), 산화 손상으로부터 인체를 보호한다. 포유류는 카로티노이드를 합성하지 않으며, 따라서 이는 과일이나 채소와 같은 음식물이나 식이 보조제로부터 얻어야 한다. 수많은 역학 연구들이 카로티노이드가 풍부한 과일 및 채소의 섭취와 퇴행성 질병 발생 사이의 강한 역상관 관계를 뒷받침한다(Coleman H, Chew E. 연령과 관계된 시력 감퇴에 있어서 영양학상의 보완. Curr Opin Ophthalmol 2007; 18(3): 220-223).
크산토필은 광학(R- 및 S-스테레오 이성체) 및 기하 이성체(트랜스, E- 밑 시스, Z-) 모두를 나타낼 수 있다. R- 및 S-스테레오 이성체의 형태는 CD 스펙트럼 및 키랄 컬럼 HPLC 연구에 기초하며, 반면 시스- 및 트랜스- 이성체의 형태는 전자, 적외선, NMR, HPLC-MS 및 HPLC-NMR 온라인 분광법 연구들에 기초한다. 유기 분자가 4개의 서로 다른 타입의 원자 또는 그룹이 부착된 탄소 원자를 가지는 경우, 이 탄소 원자가 키랄 탄소 원자(chiral carbon atom)로 지정되는 것은 잘 알려져 있다. 키랄 탄소 원자는 광학 이성체의 형성을 가져오는 2개의 상이한 공간적 배치와 관련이 있으며, 폴리엔 사슬의 이중결합의 개수, 메틸 그룹의 존재 및 입체 장애(steric hindrance)의 부재는 트랜스- 및 시스- 이성체의 개수를 결정한다. 트랜스-제아잔틴의 경우에 있어서 2개의 말단 링의 3 및 3' 위치에 있는 탄소 원자들은 모두 키랄 원자들이다.
이와 같이, 트랜스-제아잔틴은 거기에 부착된 2차 히드록시 그룹들의 위치에 기초하여, C3 및 C3'의 탄소 원자들에서 2개의 키랄 중심을 가진다. 따라서, 트랜스-제아잔틴의 4개의 가능한 스테레오 이성체들 즉 (3R-3'R)-이성체, (3S-3'S)-이성체 및 (3R-3'S)- 또는 (3S-3'S)-이성체가 존재한다. 이들 이성체에서 (3R-3'R)- 및 (3S-3'S)- 는 동일하다. 따라서, 트랜스-제아잔틴의 3개의 키랄 이성체들이 존재한다. 우회전 방식으로(right handed manner) 편광의 회전을 야기하는 이성체는 R-스테레오 이성체라 불리며, 좌회전을 야기시키는 이성체는 S-스테레오 이성체이고, 두 부분으로 된 반대 효과를 가지는(R,S: 광학적 불활성) 제3의 이성체는 제아잔틴의 메소-형(meso-form)이라 불린다. 루테인, (R,R)-제아잔틴 및 (R,S)-메소 제아잔틴의 구조식이 아래에 도시된다.
Figure pct00001
루테인, (R,R)-제아잔틴 및 (R,S)-제아잔틴은 유일한 반상(macular) 카로티노이드들이며, 이들의 확장된 공액 구조로 인하여 중요한 항산화 포텐셜을 생성하고 자외선에 의해 만들어지는 일중앙 산소에 의해 야기되는 산화 손상을 방어하는 것을 보여주었다. 루테인과 제아잔틴이 풍부한 음식물의 섭취는 망막 황반뿐만 아니라 혈청에서 이들 카로티노이드들의 수준(level)을 증가시키는 데 관련이 있다. 루테인 및 (R,R)-제아잔틴은 과일 및 채소에서 얻을 수 있으며, 반면 (R,S)-제아잔틴은 해산물 또는 식이 보조제 또는 인체 내에서 루테인의 생물학적 변환에 의해 얻을 수 있다.
루테인 및 제아잔틴의 공액 이중 결합들은 각각의 색소의 고유한 색상에 기여하며, 또한 이들이 일중항 산소를 억제하는 능력에 영향을 준다. 여분의 공액 이중 결합으로 인하여, 제아잔틴은 루테인에 비하여 보다 강력한 항산화제로 여겨진다.
세포 수준에서 크산트로필의 위치와 관련하여, 이들은 크산트로필 결합 단백질(XBP)이라 불리는 특정한 단백질에 결합되는 것으로 보고되었다. XBP는 혈류로부터 루테인 및 제아잔틴의 흡수 및 망막에서 이들의 안정화에 관여하는 것으로 추정된다. 펨토-초(femto-second) 순간 흡수 분광학에 의한 크산트로필과 XBP의 연구는 (3R,3'S)-제아잔틴 강화 XBP가 (3R,3'R)-제아잔틴에 비하여 우수한 안정성을 보이는 반면, 크산트로필의 광 물리적 특성에 있어서 (3R,3'R)-제아잔틴과 (3R,3'S,메소)-제아잔틴은 대체로 동일하다. 메소-제아잔틴이 XBP에 보다 잘 수용되는 것으로 보이며 여기에서 단백질은 크산트로필을 유리기에 의한 퇴화로부터 보호한다. 따라서, 복합체는 유리 크산트로필보다 우수한 항산화제가 될 수 있으며 산화 손상으로부터 안구 조직의 향상된 보호를 촉진시킨다(Billsten et al., 인체 망막의 카리티노 단백질에서 크산트로필의 광물리적 특성, Photochemistry and Photobiology, 78, 138-145, 2003).
루테인 및 제아잔틴은 과일, 채소 및 꽃(마리골드) 내에서 트랜스-이성체 형태로 자연적으로 발생한다. 열 및 빛으로 인한 공정 조건으로 인하여, 트랜스-형의 적은 부분은 시스-이성체 형태로 전환된다. 따라서, 생물학적으로 이용할 수 있는 바람직한 형태는, 인간 혈장의 기하 이성체의 조성 분석의 데이터로부터 증명되듯이 트랜스-이성체이다(Khachik et al., 인간 혈장 추출물 내의 루테인, 제아잔틴의 기하 이성체의 분리 및 구조 설명, J.Chrom. 582, 153-156, 1992). 이러한 관점에서, 식이 보조제에서 루테인 및 제아잔틴의 (R,R)- (R,S)-로서의 트랜스-이성체 형태를 이용하는 것이 바람직하다.
신경퇴행성 질병들은 궁극적으로는 뉴런의 사멸을 가져오는 뉴런 구조 또는 기능의 점진적인 상실과 관련이 있다. 파킨슨병은 신경 퇴화의 가장 흔한 형태이다. 파킨슨병에서 신경퇴화는 알파-시누클레인과 같은 단백질 잔유물의 축적으로 인해 발생한다. 이러한 비정상적인 축적은 세포소멸을 일으키고 뉴런 세포를 사멸에 이르게하는 산화 스트레스 및 염증반응을 촉발한다.
파킨슨병은 도파민작동성 뉴런의 상실 원인이 되며, 경직, 떨림, 운동 불능, 혀 깨물음 및 인지 기능의 상실 및 일정 기간의 경과 후 기억 상실 등으로 특징된다. 미국의 경우 파킨슨병의 숫자는 2005년에 340,000 명이었으며, 2030년에 610,000명이 될 것으로 예측된다.
파킨슨병에 적용가능한 약물은 단지 증상의 경감만을 제공하며, 이들은 질병진행을 정지시키거나 되돌릴 수 없다. 에피갈로카테킨 갈레이트(녹차 항산화제)와 같은 다양한 자연 발생 항산화제들은 질병의 진행을 저지하는데 유망한 활성을 보여주었다. 따라서, 파킨슨병의 예방적 치료를 위하여 영양 보조제로서 자연 발생 항산화제들의 효과를 연구하는 것은 흥미롭다.
친유성 영양소들은 오일 현탁액이나 환약의 형태로 투여되는 경우 잘 흡수되지 않는다. 잘 흡수되지 않는 주요 이유는 물에서 그들의 낮은 용해도 때문이다. 그들의 비용해성으로 인하여 그들의 생체이용률(bioavailability)은 매우 낮다. 친유성 영양소들은 위장관에서의 제한된 용해도로 인하여 인체 내에서 제한된 흡수력을 가진다. 대체로, 이러한 영양소들의 생체이용률은 40% 미만이다. 생체이용률은 입자 크기를 줄임으로써 높일 수 있으며, 이는 결과적으로 이들의 미셀화(micellization) 효율을 높일 것이다. 분자 수준에서 영양 제품들의 분산은 일반적으로 입자 크기의 저감 기술로 간주된다. 이러한 분자적 분산은 물에서 영양소 미셀화의 높은 효율을 제공하며 이에 의해 생체이용률을 증가시킨다.
친유성 영양소들의 분자적 분산은 친유성 영양소의 용액을 약간의 수용성인 친수성 고상 또는 액상 캐리어(carrier) 시스템으로서의 극성 또는 비극성 유기용매에 분산시킴으로써 달성할 수 있다. 진공 하에서 용매를 제거하면, 잔류 분산액은 소프트 겔 캡슐, 또는 리캡(licaps), 정제, 캡슐 및 또는 다른 경구성 고상 또는 액상 제제에 채워넣기 적합한 고상 또는 액상 분산제로 남는다. 이러한 분산으로 인하여 친유성 영양소들의 흡수를 몇 배로 높일 수 있다, 이러한 기술은 본 출원인의 기 등록된 특허번호 IN253078호에 의해 보호된다.
종래 기술
현대의 치료는 질병의 초기 운동성 장애 증상들(early motor symptoms)을 주로 레보도파(Levodopa), 카르비도파(Carbidopa) 및 도파민 작용제(dopamine agonist)의 사용을 통해 관리하는데 효율적이다. 질병이 진행되고 도파민 작동성 뉴런의 손실이 계속되면, 이들 약품들이 증상의 치료에 효과가 없으며 동시에 비자발적 비틀림 운동으로 표시되는, 운동장애(dyskinesia)라 불리는 합병증이 발생하는 시점에 궁극적으로 도달하게 된다. 식이 요법 및 어떤 형태의 재활 요법이 증상의 경감에 효과적인 것을 보여주었다. 외과 수술 및 깊은 뇌 자극이 약물의 효과가 없는 심한 경우에 최후적 수단으로 사용되었다. 연구 방향들은 질병의 새로운 동물 모델들의 조사 및 유전자 치료, 줄기세포 이식 및 신경보호제를 포함한다. 수면 장애 및 정서적 문제 등과 같은 파킨슨병의 비-운동성-관련 증상들을 치료하기 위한 약물들도 또한 존재한다.
파킨슨병에 있어서, 산화 스트레스 및 유리기가 뇌 조직의 퇴화를 증가시킨다는 것이 연구 결과 밝혀졌다. 파킨슨병으로 인하여 심하게 손상된 뇌 조직으로 인하여 고통받는 사람들에서 낮은 수준의 글루타티온이 발견되었다. 높은 수준의 글루타티온은 뇌 조직 손상의 진행을 느리게 할 수 있다. 알츠하이머병과 관련된 기억 손상이 체내의 상승된 글루타티온 수준으로 느려진다는 것이 증명되었다. 알츠하이머병은 뇌 신경 세포의 퇴화 및 뇌 조직의 축소에 의해 특징된다. 산화 손상이 원인인지 또는 단지 알츠하이머의 효과인지는 명확하지 않지만, 글루타티온이 질병의 진행을 느리게 한다는 것은 증명되었다.
도파민을 대체하는 약품들이 가장 효과적인 치료이다. 이들 약품은 레보도파의 조합으로서, 이는 체내에서 도파민 및 레보도파가 뇌에 도달하는 것을 확실하게 하는 다른 화학물질을 형성하기 위하여 분해된다. 도파민 대체 약품들은 아프고 피곤한 느낌 등과 같은 부작용이 있으나, 장기간에 걸친 개선을 제공할 수 있다. 이들은 또한 원치 않는 안면 및 수족의 움직임(운동장애) 등과 같은 장기간의 문제점을 일으킬 수도 있으며, 갑작스런 신축 증상-이는 종종 '온-오프 증후군'이라 불린다-과 함께 시간이 지남에 따라 신뢰도가 떨어질 수 있다. 이들 약품들의 예는 코-베넬도파(co-beneldopa) 및 코-카렐도파(co-careldopa)를 포함한다.
도파민의 작용을 흉내내는 약품들은(도파민 작용제) 통상 단독 또는 레보도파와 함께 복용된다. 예로서는 프라미펙솔, 로피니롤 및 로티고틴이 포함된다. 이들은 아픈 느낌이나 갑작스런 졸음 등과 같은 부작용이 있어서, 의사는 적은 양부터 시작할 것이다. 만일 당신이 오랜 기간 파킨슨병을 앓았고 예측할 수 없는 '휴지 기간(off periods)'을 가지고 있다면, 주사액인 아포모르핀과 함께 처방될 것이다.
아만타딘(amantadine)은 도파민 대체 약품같이 행동하지만 뇌의 다른 지점에서 작용한다. 이는 부작용이 거의 없으나, 질병의 초기 단계에서만 사용되며 제한된 효과를 가지고 있어 제일 먼저 선택되는 약품은 아니다.
파킨슨병의 치료는 모든 환자들에게 콜린 억제제, 레보도파, 아만타딘, 도파민수용체 길항물질, 카테콜오메틸트란스퍼라제 억제제, 셀레길린(데프레닌) 및 클로자핀을 포함하는 많은 약제에 장기간 노출을 수반하게 된다. 파킨슨병을 가진 환자들은 운동성 장애 증상들, 질병과 관련된 내과적, 정신적 증상들 및 고혈압, 심장병과 같은 동시에 발생하는 의학적 문제들을 제어하기 위한 약품이 필요하게 된다.
모든 이러한 약물들은 역효과를 일으킬 수 있다. 상이한 항파킨슨 약제들 사이 및 항파킨슨 약품과 환자가 복용할 수 있는 다른 약품들 사이에 약품-약품의 상호작용이 발생할 가능성이 있다. 파킨슨병 환자를 돌보는 임상의들은 역효과의 가능성 및 확장된 약품 집합 사이의 상호작용에 대하여 숙지하여야 한다.
신경퇴행성 질병의 예방/치료를 위하여 사용되는 카로티노이드를 함유하는 조성물을 제공하는 수많은 선행기술 자료들이 있다.
WO95/00130은 질병 치료를 위하여 산소처리 메카니즘을 가지는 약품의 제조를 위하여 히드록시 카로티노이드(HCA)를 사용하는 것을 개시한다. 약품은 지질, 지방단백질, 단백질 및 DNA 상에 유리기 해독 메카니즘을 가진다. 상기 발명의 화합물은 특히 심혈관 또는 뇌혈관 질병, 류마티스성 관절염, 암, 당뇨병, 파킨슨병, 다운 증후군, 알츠하이머병 또는 백내장 또는 다른 노화와 관련된 변화들의 예방 및 치료에 특히 유용하며, 아스피린과 함께 조합될 수 있다. 약품을 제조하는데 사용되는 히드록시 카로티노이드는 낮은 용해도 및 생체이용률을 가져 그 작용은 미미하다.
US20040022881A1은 타게티스 이렉타 종(species Tagetes erecta)에서 추출된 혼합 제아잔틴 에스테르의 사용을 개시한다. 농축액은 약 20% 또는 그 이상의 혼합 제아잔틴 에스테르를 함유한다. 조성물은 유리기-매개 질병의 치료 또는 예방을 위하여 구강으로 투여된다.
콜터 등에 의한(Kolter et al) US5891907은 비경구적 투여에 적합한 카로티노이드 및 비타민 또는 비타민 유도체의 안정적인 액상 피가용화물(aqueous solubilizates)을 개시하며, 여기에서 카로티노이드 및 비수용성 비타민은 비이온성 유화제의 도움으로 미셀 용액 형태로 존재한다. 카로티노이드는 베타-카로틴, 리코핀, 아스타잔틴, 칸타잔틴, 시트라잔틴, 제아잔틴, 아포카로테날 및 아포카로테노익 에스테르이다. 아테롬성 동맥 경화증, 파킨슨병과 같은 다양한 질병의 효과를 예방하기 위하여 사용되는 카로티노이드의 비경구적 투여는 매일 주사를 맞아야 하므로 고통스럽다.
사무엘 록우드 등에 의한(Samuel Lockwood F et al) EP1957057 A1은 크산트로필 카로티노이드, 또는 유사체 또는 아스타잔틴, 루테인, 제아잔틴, 리코잔틴, 리코필 또는 리코핀의 유도체를 포함하는 조성물을 개시하며, 상기 조성물은 인체 내에서 산화 스트레스의 경감 또는 예방에 효과적이다. 조성은 아스타잔틴, 루테인 및/또는 제아잔틴을 포함할 수 있다. 전신 또는 기관의 산화 스트레스의 억제, 경감 또는 개선은 상승된 전신 및/또는 목표 기관의 산화 스트레스와 관련된 병리적 결과, 예를 들어 심혈관 질병(즉, 고혈압, 동맥경화) 및 신경퇴행성 증상들(즉 파킨슨병) 등의 적어도 일부를 경감시킬 수 있다. 카로티노이드 유사체 또는 카로티노이드 유도체는 수용성이나 크산트로필 카로티노이드는 비수용성이다. 카로티노이드 유사체 또는 카로티노이드 유도체는 약리적/합성적 공정에 의해 제조된다.
치료제를 뇌의 특정 영역에 전달하는 어려움을 극복하는 것이 모든 뇌 질병 치료의 주요한 과제로 존재한다. 신경보호적 역할(neuroprotective role)에 있어서, 혈액 뇌관문(blood-brain barrier, BBB)은 많은 중요한 진단적, 치료적 약제가 뇌에 전달되는 것을 방해하는 기능을 한다. 진단 및 치료에 유용할 수 있는 치료적 분자들 및 항체들이 적당한 양으로 BBB를 통과하지 못한다.
상기로부터, 신경퇴행에 관한 치료/예방 약제들을 BBB를 통과하여 전달하는 것의 어려움을 극복하고, 사용량을 낮춤으로써 이러한 치료제로 인해 발생하는 역효과를 방지할 수 있는 기술을 제공할 필요성이 있다는 것이 명백하다.
본 발명의 주요 목적은, 신경퇴행성 질병의 관리에 유용하며, 인체의 사용에 안전하며 특히 영양 및 건강 증진 효과가 있는 식이 보조제로 유용한 카로티노이드의 분자 분산제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질병의 예방에 유용한 크산트로필/크산트로필 에스테르를 함유하는 식물 추출물/올레오레진에서 유래하는, 고상 또는 액상 친수성 캐리어 내의 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들 즉 (R,R)-제아잔틴 및 (R,S)-제아잔틴의 분자 분산제을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 적어도 80 중량%의 총 크산트로필을 함유하며, 이 중에는 트랜스-루테인 함량이 80-95 중량%; (R,R)-제아잔틴이 14-20 중량%이고 (R,S)-제아잔틴이 0.01-1 중량%이며 나머지가 크산트로필/크산트로필 에스테를 함유하는 식물 추출물/올레오레진에서 유래하는 기타 카로티노이드인, 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질병의 예방에 유용한 크산트로필 조성물의 분자 분산제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 고상 또는 액상 친수성 캐리어 내의 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들 즉 (R,R)-제아잔틴 및 (R,S)-제아잔틴을 함유하는 크산트로필 조성물의 분자 분산제를 제공하는 것이며, 여기에서 복합체는 유리 크산트로필에 비하여 높은 항산화 포텐셜을 가지며 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질병의 예방에 유용하다.
본 발명의 또 다른 목적은, 높은 미셀화 효율을 가지는 카로티노이드의 분자 분산제를 제공하는 것으로서, 카로티노이드의 분자 분산제는 높은 미셀화 효율로 혈액 내 카로티노이드의 상승된 수준으로 인하여 낮은 루테인의 농도를 가지고도 혈액 뇌관문을 통과함으로써 생체이용률이 향상되고 파킨슨병과 같은 신경퇴화 질병의 예방에 유용하다.
본 발명의 또 다른 목적은, 감소된 양의 레보도파 및 카르비도파와 병용 투여함으로써 파킨슨병의 치료에 카로티노이드의 분자 분산제를 사용하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 높은 생체이용률을 가지는 고상 또는 액상 친수성 캐리어 내의 카로티노이드 분자 분산제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 안전 용매(safe solvents, GRAS)를 사용하여 제조되며 인체 사용에 적합하고, 최소의 용매 잔유물을 가지는 카로티노이드 분자 분산제를 제공하는 것이다.
제품의 유용성이 이하에서 실시예를 참고로 예시적으로 기술되며, 이는 어떠한 경우에 있어서도 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
많은 연구에서 메소-제아잔틴이 존재하는 경우 카로티노이드의 항산화 능력이 향상됨을 보여주었다. 본 발명은, 카로티노이드가 수용성의 친수성 액상 또는 고상 캐리어 내에서 분산되는 경우 높은 용해도 및 생체이용률을 얻을 수 있다는 발견에 기초한다. 높은 미셀화 효율을 가지고 생체이용률이 향상된 이러한 높은 용해성의 카로티노이드 분자 분산제는 혈액 내에서 카로티노이드의 상승된 수준을 가져오며 따라서 혈액 뇌관문을 통과하여 유리기를 효과적으로 제거한다. 이러한 카로티노이드의 분자 분산제는 감소된 양의 레보도파 및 카르비도파와 병용 투여하는 경우 파킨슨병의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 신경퇴행성 질병의 관리에 유용하며, 인체의 사용에 안전하고 특히 영양 및 건강 증진 효과가 있는 식이 보조제로 유용한 카로티노이드의 분자 분산제를 제공한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 파킨슨병, 다운 증후군, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증, 헌팅턴병, 인지 장애, 치매 등과 같은 신경퇴행성 질병의 예방을 위하여 카로티노이드 분자 분산제를 함유하는 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 파킨슨병의 치료에 있어서 감소된 양의 레보도파 및 카르비도파와 병용 투여하는 카로티노이드 분자 분산제를 함유하는 조성물의 사용을 제공한다.
상기 조성물은 하루에 0.5mg 내지 100mg 범위에서 투여된다.
상기 조성물과 함께 투여되는 레보도파 및 카르비도파는 하루에 각각 25mg 내지 75mg 및 6.25mg 내지 25mg 범위이다.
상기 조성물은 카로티노이드; 안정제(stabilizer); 수용성의 친수성 캐리어 및 선택적으로 계면활성제를 포함한다.
상기 조성물은 적어도 80 중량%의 총 크산트로필을 함유하며, 이 중에는 트랜스-루테인 함량이 80-95 중량%; (R,R)-제아잔틴이 14-20 중량%이고 (R,S)-제아잔틴이 0.01-1 중량%이며 나머지는 크산트로필/크산트로필 에스테르를 함유하는 식물 추출물/올레오레진에서 유래하는 기타 카로티노이드이다.
사용되는 안정제는 아스코르브산, BHA, BHT, 팔미트산아스코빌, 로즈마리 추출액, 혼합 천연 토코페롤, 알파 토코페릴 아세테이트, 소듐 아스코베이트, 피마자유 유도체, 로릴황산나트륨 및 이들의 혼합물에서 선택된다.
사용되는 캐리어는 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 400, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 글루코오스 시럽, 옥수수 침지액, 마니톨, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리에틸렌 글리콜 10000, 폴리에틸렌 글리콜 20000, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스, 수크로오스, 글루코오스, 염화나트륨, 히드록실 프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 가용성 녹말, 가수분해 녹말 및 이들의 혼합물에서 선택된다.
상기 계면활성제는 폴리소베이트 20, 폴리소베이트 60, 폴리소베이트 80, 레시틴, 자당 지방산 에스테르, 글리세릴 지방산 에스테르, 로릴황산나트륨 및 이들의 혼합물에서 선택된다..
상기 분산제는 파우더, 정제, 캡슐, 봉지, 환약, 미립피복 파우더, 오일 현탁액, 액상 분산제, 펠렛, 소프트 겔 캡슐, 씹을 수 있는 정제, 또는 액상 제제 형태이다.
본 발명의 신규한 특징은, 향상된 용해도 및 생체이용률을 가지며 이는 분자들이 혈액 뇌관문을 통과하여 효과적으로 전달되는 것을 도우며 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질병들의 예방/치료에 있어서 효능을 보이는, 고상 또는 액상 친수성 캐리어 내의 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들 즉 (R,R)-제아잔틴 및 (R,S)-제아잔틴의 분자 분산제를 사용하는 점에 있다. 파킨슨병의 예방/치료에 향상된 생체이용률을 가지며 높은 수용성 형태로서 높은 항산화 능력을 가지는 이러한 카로티노이드들의 조합은 종래 기술에서 보고되지 않았다.
신경퇴행성 질병들은 궁극적으로는 이들을 사멸에 이르게 하는 뉴런의 구조 또는 기능의 점진적인 손상과 관련이 있다. 파킨슨병은 신경퇴화의 가장 흔한 형태이다. 항산화 화합물은 노화와 관련된 시력 감퇴 백내장 및 신경퇴행성 질병 들과 같은 많은 인간의 고통을 예방하는데 있어서 높은 항산화 능력을 가진다고 간주된다. 에피갈로카테킨 갈레이트(epigallocatechin gallate, 녹차 항산화제)와 같은 다양한 자연 발생 항산화제들은 질병의 진행을 저지하는데 유망한 효과를 보였다.
루테인은 시금치와 같은 녹색잎 채소에서 발견되는 자연 발생 항산화제이다. 루테인은 또한 눈에서도 발견되며 주로 황반에 존재한다. 루테인이 카로티노이드이며 강력한 항산화제라는 것은 잘 알려져 있다. 이는 백내장 및 노화와 관련된 퇴행성 질병인 시력 감퇴에 사용되었다. 루테인은 또한 인간의 HepG2 세포 라인에서 방어적 항산화 효과를 보여주었다.
제아잔틴은 자연에서 발견되는 가장 흔한 카로티노이드 알콜의 하나이다. 루테인과 제아잔틴은 동일한 화학식을 가지며 이성체들이나, 이들은 입체이성체는 아니다. 이들 사이의 단지 차이점은 말단 링들의 어느 하나에 있는 이중결합의 위치이다. 이 차이점으로 루테인은 3개의 키랄 중심을 가지는 반면 제아잔틴은 2개를 가진다. 대칭으로 인하여, 제아잔틴의 (3R,3'S) 및 (3S,3'R) 입체이성체들은 동일하다. 따라서, 제아잔틴은 단지 3개의 입체이성체 형태를 가진다. (3R,3'S) 입체이성체는 메소-제아잔틴이라 불린다.
루테인 및 제아잔틴의 공액 이중결합들은 각 색소의 고유한 색상에 기여하며, 이들이 일중항 산소를 제거하는 능력에 영향을 미친다. 여분의 이중결합으로 인하여, 제아잔틴이 루테인에 비하여 강력한 항산화제로 여겨진다. 루테인 및 제아잔틴 이성체들의 복합은 유리 크산트로필보다 우수한 항산화제로 작용하며, 산화 손상으로부터 개선된 방어를 촉진한다.
친유성 영양소들은 현재 이용되는 형태인 오일 현탁액이나 환약으로 투여되는 경우 잘 흡수되지 않는다. 잘 흡수되지 않는 주요 이유는 물에서 그들의 낮은 용해도 때문이다. 그들의 비용해성으로 인하여 그들의 생체이용률은 매우 낮다. 분자 수준에서 영양 제품들의 분산은 물에서 영양소 미셀화의 높은 효율을 제공하며 이에 의해 생체이용률을 증가시킨다.
따서 본 발명은 적어도 80 중량%의 총 크산트로필을 함유하며, 이 중에는 트랜스-루테인 함량이 80-95 중량%; (R,R)-제아잔틴이 14-20 중량%이고 (R,S)-제아잔틴이 0.01-1 중량%이며 나머지는 크산트로필/크산트로필 에스테르를 함유하는 식물 추출물/올레오레진에서 유래하는 기타 카로티노이드이고, 파킨슨병 증상들을 경감시키는데 있어서 높은 수용성 형태로 향상된 생체이용률을 가지는 카로티노이드 조성물의 사용을 제공한다.
쥐를 이용한 연구가 3가지 샘플들 즉 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들의 수용성 조성물(상품명 UltraSol Lutemax2020TM으로 판매됨); 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들을 함유하는 농축액(상품명 Lutemax2020®으로 판매됨) 및 고농도 트랜스-루테인 및/또는 제아잔틴을 함유하는 농축액(상품명 Lutemax®로 판매됨)의 항-파킨슨 활동을 시험하기 위하여 수행되었다.
예비 연구에서, 2.5 mg의 루테인을 함유하는 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들의 수용성 조성물이 보다 우수한 항-파킨슨 활동을 보이는 것이 발견되었으며, 따라서 파킨슨병의 치료에 사용되는 레보도파 및 카르비도파 약품들과 병용 투여하는 경우의 효과를 추가로 시험하기 위하여 상기 조성물이 사용되었다.
아래 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 예시적인 것이며, 따라서 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
파킨슨병은 할로페리돌(haloperidol) 및 로테논(rotenone)에 의해 위스타 쥐(Wistar rats)에 유도되었다. 할로페리돌은 쥐에서 강경증(catalepsy)을 유발하며, 로테논은 도파민작동성 활동(dopaminergic activity)의 손상을 유발한다.
실시예 1
파킨슨병의 할로페리돌 모델을 사용한 루테인의 약리학적 평가
동물들: 연구를 위하여 하피킨스 협회에서 입수한 숫놈 위스타 쥐들이 사용되었다. 이들은 파머시 봄베이 칼리지의 동물 하우스에서 순응되었다. 쥐들은 표준식이 제공되었으며, 12시간씩의 낮/밤의 주기가 유지되었다.
약품들: 할로페리돌(Serenace inj.5mg/ml, RPG Life sciences), 소듐 카르복실 메틸 셀룰로오스(Thomas Baker). 사용된 모든 용매는 AR 그레이드이며 S.D. fine Chem,에서 구입하였다.
방법: 쥐들(180-229 gm)은 무작위로 선택되었으며 각각 6 마리의 아래 그룹들로 나뉘어졌다.
그룹 Ⅰ: 양성 조절(PC)-병든 동물(할로페리돌 1.25 mg/kg)
그룹 Ⅱ : 정상 조절(NC)-정상 동물(매개체(Vehicle))
그룹 A1 : 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들의 수용성 조성물(2.5 mg의 루테인을 함유하는 50 mg)
그룹 A2 : 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들의 수용성 조성물(5 mg의 루테인을 함유하는 100 mg)
그룹 B1 : 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들을 함유하는 농축액(33 mg의 루테인을 함유하는 50 mg)
그룹 B2 : 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들을 함유하는 농축액(66 mg의 루테인을 함유하는 100 mg)
그룹 C1 : 고함량의 트랜스-루테인 및/또는 제아잔틴을 함유하는 농축액(35.5 mg의 루테인을 함유하는 50 mg)
그룹 C2 : 고함량의 트랜스-루테인 및/또는 제아잔틴을 함유하는 농축액(71 mg의 루테인을 함유하는 100 mg)
그룹 D : 레보도파 75 mg/kg + 카르비도파 25 mg/kg
그룹 E : 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들의 수용성 조성물(2.5 mg의 루테인, 즉 5%의 루테인을 함유하는 50 mg/kg)
그룹 F1 : 레보도파 75 mg/kg + 카르비도파 25 mg/kg + 5% 루테인(2.5 mg의 루테인을 함유하는 50 mg)
그룹 F2 : 레보도파 50 mg/kg + 카르비도파 12.5 mg/kg + 5% 루테인(2.5 mg의 루테인을 함유하는 50 mg)
그룹 F3 : 레보도파 25 mg/kg + 카르비도파 6.25 mg/kg + 5% 루테인(2.5 mg의 루테인을 함유하는 50 mg)
50 mg/kg 및 100 mg/kg의 투여량은 시험 약품을 0.5% 액상 소듐 CMC에 현탁시켜 제조되었다.
할로페리돌 유발 강경증 : 시험 약품들은 전술한 바와 같은 적절한 투여량으로 투여되었으며, 약품 투여 한 시간 후 동물들은 복강내 할로페리돌 1.25 mg/kg로 시험을 받았다. 이러한 투여 방식은 21일 동안 지속되었으며, 7일 간격으로 즉 1일차, 7일차, 14일차 및 21일차에 행동 평가가 수행되었다. 21일차에 동물들은 행동 연구 이후 희생되었으며, 뇌는 제거되어 모노아민 평가에 사용되었다.
행동 활동(behavioral activity)을 산정하기 위하여 다음의 시험이 수행되었다:
표준 바 테스트( Standard bar test ):
쥐의 앞발들이 배경 소음이 있는 음향이 약화된 영역에 위치하는 12 cm 높이의 수평 바 위에 놓여졌다. 강경증이 3분 동안 측정되었으며, 각각의 동물은 테스트들 사이에 5-10 분 간격으로 3번의 연속적인 시행을 겪었다. 각 동물은 앞발 모두가 적어도 1분 동안 바 위에 있는 경우 강직되는 것으로 생각되었다. 각 동물의 강경증 점수(초 단위의 부동 시간)가 평균 점수를 계산함으로써 분석되었다(Mandhane et al 1997)
액토포토미터 ( Actophotometer ):
운동성 활동량(locomotor activity)이 액토포토미터를 사용하여 평가되었다. 액토포토미터는 플렉시글라스 케이지(30 x 23 x 22 cm)로 구성된다. 쥐들은 이 케이지 내로 인도되어 쥐들이 새로운 환경에 수 분 동안 적응하게 한 이후 활동량이 5분 동안 측정되었다. 광전자 빔 에미터 쌍들의 집합(2.65 cm 간격으로 이격됨)이 운동의 단일 축을 따라서 동물의 활동량을 측정하였으며, 이동은 총 포토 빔 숫자(total photo beam counts)/5분/동물으로 표시되었다(Mandhane et al 1997).
십자형 높은 미로( Elevated plus maze ):
열린 암(open arm)에서 닫힌 암(closed arm) 내로 들어가는 잠재성인 이동 잠재성(transfer latency)이 계산되었다. 각 동물에 주어진 최대 시간은 90초이었다. 이는 2개의 열린 암 및 2개의 닫힌 암으로 구성된 십자형 높은 미로에서 수행되었다(Mandhane et al 1997).
모노아민 평가( Monoamine Estimation ):
21일차에, 행동 연구 이후 동물들은 희생되었으며, 뇌는 제거되었다. 모노아민 평가에 있어서, 뇌는 중량을 측정하고, 테프론 균질기에서 산성화 부탄올 내에서 균질화되고 원심분리된다. 추가로 상청액이 제거되고, 도파민(Schmidt, 1958), 노르에피네프린(Shore et al, 1957) 및 5-히드록시트립타민(Bogdanski et al, 1955)이 헵탄을 사용하여 추출된다.
통계적 분석( Statistical analysis ):
평균 및 평균 표준 오차가 계산되었다. 우편 테스트로서 Dunnet 테스트에 의한 데이터에 ANOVA 분산 분석법이 적용되었다. 통계적 분석을 위하여 그래프 패드 프리즘 버전 5.0이 사용되었다.
행동 연구( Behavioral Studies ):
표준 바 테스트를 이용하여 강경증에 대한 루테인 및 혼합 치료의 효과가 측정되었다. 테스트는 10일 동안의 간격으로 수행되었다. 모든 수치는 초 단위의 강경증 시간으로 표시되었다. 다음은 바 테스트의 결과이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
데이터는 평균(mean) ± SEM(n=10) 을 나타낸다. Dunnett 테스트에 의한, (P<0.05), ANOVA 에서,
* 양성 조절 그룹이 음성 조절 그룹과 현저히 다름이 발견되었다.
** 치료 그룹들은 양성 조절 그룹과 현저히(P<0.05) 다름이 발견되었다.
운동성 활동량( LOCOMOTOR ACTIVITY )
Figure pct00004
데이터는 평균 ± SEM(n=10) 을 나타낸다. Dunnett 테스트에 의한 ANOVA 에서, 평가가 매 5일 간격으로 수행되었으며, 숫자는 각 동물 당 5분 동안 측정되었다. * 양성 조절 그룹이 음성 조절 그룹과 현저히(P<0.05) 다름이 발견되었다. ** 치료 그룹들은 양성 조절 그룹과 현저히(P<0.05) 다름이 발견되었다.
이동 잠재성에 의한 인지능력 평가( Evaluation of cognitive function by Transfer Latency )
Figure pct00005
데이터는 초 단위 이동 잠재성의 평균 ± SEM(n=10) 을 나타낸다. Dunnett 테스트에 의한 ANOVA 에서, * 양성 조절 그룹이 음성 조절 그룹과 현저히(P<0.05) 다름이 발견되었다. ** 치료 그룹들은 양성 조절 그룹과 현저히(P<0.05) 다름이 발견되었다.
생화학적 평가( BIOCHEMICAL ESTIMATIONS )
모노아민의 뇌 수준에서의 여러 처리 그룹들의 효과:
뇌에서의 모노아민 즉 도파민, 노르에피네프린, 5-히드록시트립타민의 수준이 연구의 마지막 날에 평가되었다. 동물들은 희생되었고 신경전달물질들의 수준을 평가하기 위하여 제거되었다. 모든 수치는 ㎍/g 뇌 중량으로 표시되었다.
Figure pct00006
데이터는 평균 ± SEM(n=6) 을 나타낸다. Dunnett 테스트에 의한 ANOVA 에서, P<0.05, * 양성 조절 그룹이 음성 조절 그룹과 현저히 다름이 발견되었다. ** 치료 그룹들은 양성 조절 그룹과 현저히 다름이 발견되었다.
실시예 2
파킨슨병의 로테논 모델을 사용한 루테인의 약리학적 평가
물질들( Material );
동물들: 연구를 위하여 하피킨스 협회에서 입수한 숫놈 위스타 쥐들이 사용되었다. 이들은 파머시 봄베이 칼리지의 동물 하우스에서 순응되었다. 쥐들은 표준식이 제공되었으며, 12시간씩의 낮/밤의 주기가 유지되었다.
약품들: 로테논(Sigma Aldrich), 소듐 카르복실 메틸 셀룰로오스(Thomas Baker). 사용된 모든 용매는 AR 그레이드이며 S.D. fine Chem,에서 구입하였다.
그룹들( Groups ):
쥐들(180-229 gm)은 무작위로 선택되었으며 각각 6 마리의 아래 그룹들로 나뉘어졌다.
그룹 Ⅰ: 양성 조절(PC)(로테논, 2 mg/kg)
그룹 Ⅱ : 정상 조절(NC)(매개체(Vehicle))
그룹 A1 : 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들의 수용성 조성물(2.5 mg의 루테인을 함유하는 50 mg)
그룹 A2 : 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들의 수용성 조성물(5 mg의 루테인을 함유하는 100 mg)
그룹 B1 : 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들을 함유하는 농축액(33 mg의 루테인을 함유하는 50 mg)
그룹 B2 : 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들을 함유하는 농축액(66 mg의 루테인을 함유하는 100 mg)
그룹 C1 : 고함량의 트랜스-루테인 및/또는 제아잔틴을 함유하는 농축액(35.5 mg의 루테인을 함유하는 50 mg)
그룹 C2 : 고함량의 트랜스-루테인 및/또는 제아잔틴을 함유하는 농축액(71 mg의 루테인을 함유하는 100 mg)
50 mg/kg 및 100 mg/kg의 투여량은 시험 약품을 0.5% 액상 소듐 CMC에 현탁시켜 제조되었다. 제어 동물들은 적절한 매개체의 동일한 분량을 받았다.
로테논 유발 파킨슨병: 시험 약품들은 전술한 바와 같은 적절한 투여량으로 투여되었으며, 약품 투여 한 시간 후 동물들은 복강내 로테논 2 mg/kg로 시험을 받았다. 이러한 투여 방식은 24일 동안 지속되었으며, 10일 간격으로 즉 1일차, 10일차 및 20일차에 강경증의 행동 평가가 수행되었다. 운동성 활동량이 5일 간격으로 수행되었다. 24일차에 동물들은 행동 연구 이후 희생되었으며, 뇌는 제거되었으며, 뇌 모노아민 평가가 수행되었다. 에 사용되었다.
운동성 활동량을 평가하기 위하여 다음의 테스트들이 수행되었다.
디지털 액토포토미터를 사용한 운동성 활동량에의 루테인 효과: 결과는 보행 숫자로 표시되었다. 평가는 5일 간격으로 수행되었으며, 숫자는 각 동물에게 5분 동안 측정되었다.
운동성 활동량에의 루테인 효과( Effect of Lutein on Locomotive activity)
Figure pct00007
데이터는 보행 숫자의 평균 ± SEM(n=8) 을 나타낸다. Dunnett 테스트에 의한 ANOVA 에서, P<0.05, * 양성 조절 그룹이 음성 조절 그룹과 현저히 다름이 발견되었다. ** 치료 그룹들은 양성 조절 그룹과 현저히 다름이 발견되었다. A1 및 C1 치료 그룹 사이에 20일차에 현저한 차이가 있었다.
기억 및 인지 능력에의 루테인 효과: 효과는 십자형 높은 미로를 사용하여 평가되었다. 닫힌 암 내로 들어가는 잠재성인 이동 잠재성이 기억 능력을 평가하기 위하여 측정되었다. 모든 결과는 초 단위로 표시되었다.
이동 잠재성에의 루테인 효과
Figure pct00008
데이터는 초 단위 이동 잠재성의 평균 ± SEM(n=8) 을 나타낸다. Dunnett 테스트에 의한 ANOVA 에서, P<0.05, * 양성 조절 그룹이 음성 조절 그룹과 현저히 다름이 발견되었다. ** 치료 그룹들은 양성 조절 그룹과 현저히 다름이 발견되었다.
강경증에의 루테인 효과가 표준 바 테스트를 사용하여 측정되었다. 테스트는 10일 간격으로 수행되었다. 모든 수치는 초 단위의 강경증 시간으로 표시되었다.
Figure pct00009
데이터는 평균 ± SEM(n=8) 을 나타낸다. Dunnett 테스트에 의한 ANOVA 에서, P<0.05, * 양성 조절 그룹이 음성 조절 그룹과 현저히 다름이 발견되었다. ** 치료 그룹들은 양성 조절 그룹과 현저히 다름이 발견되었다.
뇌 모노아민 평가:
뇌에서의 모노아민 즉 도파민, 노르에피네프린, 5-히드록시트립타민의 수준이 연구의 마지막 날에 평가되었다. 동물들은 희생되었고 신경전달물질들의 수준을 평가하기 위하여 제거되었다. 모든 수치는 ㎍/g 뇌 중량으로 표시되었다.
뇌 모노아민 수준에 대한 루테인 효과
Figure pct00010
데이터는 ㎍/g으로 표시된 뇌 중량의 평균 ± SEM(n=8) 을 나타낸다. Dunnett 테스트에 의한 ANOVA 에서, P<0.05, * 양성 조절 그룹이 음성 조절 그룹과 현저히 다름이 발견되었다. ** 치료 그룹들은 양성 조절 그룹과 현저히 다름이 발견되었다.
검토:
강경증(움직임의 강직도), 무동증(움직임의 둔화), 떨림 및 기억력 상실은 파킨슨병(P.D)의 주요한 증상들이다. 따라서, 항-파킨슨 능력을 보이는 어떠한 분자도 이들 파킨슨병의 증상들을 최소화하거나 억제할 수 있어야 한다. 본 연구에서 3가지의 서로 다른 농도의 루테인을 함유하는 3가지 샘플의 강경증에의 효과가 바 테스트를 수행함으로써 평가되었다. 바 테스트는 동물에 유발된 강경증의 정도를 제공한다. 바 테스트를 사용한 평가는 연구의 1일차, 7일차, 14일차 및 21일차에 수행되었다. 병든 조절 그룹은 평가되는 전 기간 동안에 음성 조절 즉 정상 동물들(P<0.05)의 그룹과는 매우 다름이 발견되었다. 루테인으로 처리된 모든 그룹들은 양성 조절과 비교하여 중요한(P<0.05) 항-강경증 활동성을 보였다. 두 가지 투여량(50 mg/kg 및 100 mg/kg)의 루테인 및 모든 제공된 농도에서 현저한 항-강경증 활동성을 보여주었다.
본 연구에서, 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들의 수용성 조성물(2.5 mg의 루테인, 즉 5%의 루테인을 함유하는 50 mg/kg)은 이어서 서로 다른 투여량의 레보도파 및 카르비도파와 조합되었다. 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들의 수용성 조성물(2.5 mg의 루테인, 즉 5%의 루테인을 함유하는 50 mg/kg)과 조합된 레보도파의 서로 다른 투여량은 75, 50 및 25 mg/kg 이었다. 강경증에 대한 상기 투여량의 연구에서, 모든 조합의 치료 그룹들은 양성 조절 그룹과는 매우 다름이 발견되었다. 이는 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들의 수용성 조성물(2.5 mg의 루테인, 즉 5%의 루테인을 함유하는 50 mg/kg)에 의한 치료는 레보도파 및 카르비도파의 투여량 수준을 세 배로 줄일 수 있음을 나타낸다.
무동증은 모든 파킨슨병 환자들에서 관찰되는 파킨슨병 증상의 특징이다. 할로페리돌 유발 움직임 둔화의 운동성 활동량에 대한 루테인의 효과가 액토포토미터를 사용하여 평가되었다. 이 테스트는 연구의 5일차, 10일차, 15일차 및 20일차에 수행되었다. 결과로부터, 5일차, 10일차 및 15일차에 양성 조절이 음성 조절과 매우 다르나(P<0.05) 치료 그룹들과 양성 조절 그룹의 운동성 활동량에는 현저한 차이가 없음이 증빙되었다. 결과로부터, 20일차에 모든 치료 그룹들이 양성 조절 그룹과 매우 다름(P<0.05)이 명확하다. 따라서, 운동성 변화에 대한 루테인의 효과가 루테인의 정기 투여를 개선한다고 결론지을 수 있다.
레오도파와 카르비도파의 모든 병용 치료가 양성 조절 그룹에 비하여 보행 숫자를 현저하게 회복시킨 반면, 레보도파 75 mg/kg + 카르비도파 25 mg/kg + 5% 루테인은 음성 조절 그룹에 비하여 어떤 현저한 차이도 보이지 않았으나 종합적으로 이는 레보도파 50 mg/kg + 카르비도파 50 mg/kg + 5% 루테인 및 레보도파 25 mg/kg + 카르비도파 75 mg/kg + 5% 루테인 치료 그룹들과는 현저하게 상이하였다.
학습 및 기억에 대한 루테인의 효과가 십자형 높은 미로(EPM)를 사용하여 이동 잠재성(TL)의 측정에 의해 평가되었다. 잠재성 즉 동물이 십자형 높은 미로의 닫힌 암 내부로 들어가는 데 걸리는 시간이 측정되었다. 잠재성은 연구의 21일차에 측정되었다. 양성 조절 그룹에 있는 동물들은 컷오프 시간인 90초를 초과하는 것이 관찰되었다. 반면, 음성 조절 그룹에 있는 동물들은 양성 조절 그보다 상대적으로 짧은 시간에 들어갔다, 따라서, 양성 조절은 음성 조절에 비하여 현저하게 다른(P<0.05) 잠재성(TL)을 나타냈다. 모든 치료 그룹들은 양성 조절에 비하여 현저하게 다른(P<0.05) 잠재성(TL)을 나타냈다. 조합 연구 그룹들의 경우, 모든 치료 그룹들은 양성 조절 그룹에 비하여 이동 잠재성이 현저하게 회복되었다.
뇌의 모노아민 수준에 대한 루테인의 효과 도한 동물들의 희생 이후 연구의 21일차에 평가되었다. 파킨슨병에 있어서, 도파민 작동성 뉴런의 사멸이 있으며 뇌에서 도파민의 감소된 수준이 관찰된다. 도파민은 인체의 움직임과 관련되는 한에 있어서 중요한 신경전달물질이다. 따라서, 도파민은 파킨슨병에 있어서 가장 중요한 생체 지표이다. 도파민의 상승된 또는 감소된 수준은 파킨슨병의 정도를 암시한다. 또한 노르아드레날린은 파킨슨병의 후기 단계에 기억력과 관계가 있으며 따라서 노르아드레날린의 수준도 역시 측정되었다. 이 외에도, 3가지 모노아민의 수준 모두가 서로 상호 의존적이기 때문에 모노아민 평가도 수행되었다.
도파민의 경우에 있어서, 노르아드레날린 및 5-히드록시트립타민, 양성 조절은 음성 조절과 현저하게 달랐다(P<0.05). 치료 그룹들에 있어서, 양성 조절 그룹에 비하여 매우 높은 수준의 도파민, 노르아드레날린 및 5-히드록시트립타민이 관찰되었다. 따라서, 루테인은 모노아민의 수준을 현저하게 높이는 능력을 가진다. 모든 조합 치료 그룹들의 뇌에서의 도파민 수준은 현저하게 회복되었다.
루테인은 연구된 모든 농도 및 모든 투여량에서 항-파킨슨 제제의 역할을 할 수 있다. 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들의 수용성 조성물(2.5 mg의 루테인, 즉 5%의 루테인을 함유하는 50 mg/kg)은 고농도의 트랜스-루테인 및 제아잔틴을 함유하는 농축액에 비하여 14.2배나 높은 활동성을 보였으며, 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들을 함유하는 농축액에 비하여 13.2배나 높은 활동성을 보였다. 상기 데이터 및 결과로부터, 낮은 농도의 루테인 즉 5%의 루테인을 함유하는 트랜스-루테인 및 제아잔틴 이성체들의 수용성 조성물이 높은 농도의 루테인(즉 71% 및 66% 루테인)을 함유하는 농축액과 비교할 대 파킨슨병의 예방에 있어서 유사하거나 높ㅇ은 활동성을 나타내었다.
서로 다른 투여량의 레보도파 및 카르비도파의 조합 연구는, 레보도파 25 mg/kg 및 카르비도파 6.25 mg/kg와 5% 루테인 50 mg/kg의 조합이 모든 면에서 파킨슨병에 대하여 레보도파 및 카르비도파 투여량을 줄이고 우수한 능력을 보이는 것을 밝혔다.

Claims (13)

  1. 인체의 사용에 안전하고 특히 영양 및 건강 증진 효과가 있는 식이 보조제로 유용한, 신경퇴행성 질병의 에방을 위한 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물의 사용.
  2. 제1항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질병은 파킨슨병, 다운 증후군, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증, 헌팅턴병, 인지 장애, 및 치매인 신경퇴행성 질병의 예방을 위한 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물의 사용.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질병은 파킨슨병인 신경퇴행성 질병의 예방을 위한 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물의 사용.
  4. 감소된 투여량의 레보도파 및 카르비도파와의 병용 투여에 의한 파킨슨병 치료에 있어서의 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물의 사용.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 조성물은 1일 0.5mg 내지 100mg 범위에서 투여되는 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물의 사용.
  6. 제4항에 따른 감소된 투여량의 레보도파 및 카르비도파와의 병용 투여에 의한 파킨슨병 치료에 있어서의 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물의 사용에 있어서, 사용되는 레보도파는 1일 25mg 내지 75mg 범위인 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물의 사용.
  7. 제4항에 따른 감소된 투여량의 레보도파 및 카르비도파와의 병용 투여에 의한 파킨슨병 치료에 있어서의 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물의 사용에 있어서, 사용되는 카르비도파는 1일 6.25mg 내지 25mg 범위인 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물의 사용.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물에 있어서, 상기 조성물은 카로티노이드, 안정제, 수용성의 친수성 캐리어 및 선택적으로 계면활성제를 포함하는 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물에 있어서, 상기 조성물은 적어도 80 중량%의 총 크산트로필을 함유하며, 이 중에는 트랜스-루테인 함량이 80-95 중량%; (R,R)-제아잔틴이 14-20 중량%이고 (R,S)-제아잔틴이 0.01-1 중량%이며 나머지는 크산트로필/크산트로필 에스테르를 함유하는 식물 추출물/올레오레진에서 유래하는 기타 카로티노이드인 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물에 있어서, 상기 안정제는 아스코르브산, BHA, BHT, 팔미트산아스코빌, 로즈마리 추출액, 혼합 천연 토코페롤, 알파 토코페릴 아세테이트, 소듐 아스코베이트, 피마자유 유도체, 로릴황산나트륨 및 이들의 혼합물에서 선택되는 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물에 있어서, 상기 캐리어는 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 400, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 글루코오스 시럽, 옥수수 침지액, 마니톨, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리에틸렌 글리콜 10000, 폴리에틸렌 글리콜 20000, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스, 수크로오스, 글루코오스, 염화나트륨, 히드록실 프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 가용성 녹말, 가수분해 녹말 및 이들의 혼합물에서 선택되는 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소베이트 20, 폴리소베이트 60, 폴리소베이트 80, 레시틴, 자당 지방산 에스테르, 글리세릴 지방산 에스테르, 로릴황산나트륨 및 이들의 혼합물에서 선택되는 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물에 있어서, 상기 분산제는 파우더, 정제, 캡슐, 봉지, 환약, 미립피복 파우더, 오일 현탁액, 액상 분산제, 펠렛, 소프트 겔 캡슐, 씹을 수 있는 정제, 또는 액상 제제 형태인 카로티노이드의 분자 분산제를 함유하는 조성물.
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