DE102017009186A1

DE102017009186A1 - Lutein und -derivate enthaltende Zusammensetzung sowie Verfahren zur Herstellung

Info

Publication number: DE102017009186A1
Application number: DE102017009186.2A
Authority: DE
Inventors: Hans-Peter Welzel; Ernst-Josef Strätling; Agnes Buczkowski; Peter Scholtyssek; Harshadrai M. Rawel; Kristine Wolf; Bernd-Reiner Paulke
Original assignee: Hofmann & Sommer und Co KG GmbH; Hofmann & Sommer und CoKg GmbH; Potsdam Institut fur Ernaehrungswissenschaften, University of; Universitat Potsdam Institut fur Ernahrungswissenschaften; Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Current assignee: Hofmann & Sommer und Co KG GmbH; Hofmann & Sommer und CoKg GmbH; Potsdam Institut fur Ernaehrungswissenschaften, University of; Universitat Potsdam Institut fur Ernahrungswissenschaften; Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Priority date: 2017-09-25
Filing date: 2017-09-25
Publication date: 2019-03-28

Abstract

Die Erfindung betrifft eine oral beziehungsweise sublingual einnehmbare Formulierung, die Lutein und Luteinderivate enthält und zur altersgerechten Versorgung des menschlichen Organismus geeignet ist.
Es handelt sich um eine oral einnehmbare und sublingual anwendbare Formulierung, die Lutein und Luteinderivate in Kombination mit weiteren Inhaltsstoffen wie Vitaminen, Mineralstoffen, Spurenelementen, Anthocyanen, Aromen und Geschmacksstoffen sowie Farbstoffen enthält. Es ist eine O/W-Miniemulsion, welche Triglyceride als Ölphase, Lutein und Luteinester, sowie nichtionische Tenside als Emulgator, und Wasser oder wässrige Lösungen mit weiteren Wirkstoffen enthält.

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine oral und sublingual resorbierbare, stabile O/W-Miniemulsion, die Lutein bzw. Luteinderivate in Kombination mit weiteren Inhaltsstoffen wie Vitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente, sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe, Aromen, Geschmacksstoffe, sowie Farbstoffe enthält und die zur altersgerechten Versorgung des menschlichen Organismus geeignet ist.
Stand der Technik
Der menschliche Organismus benötigt zur Gesunderhaltung ausreichend Vitamine, Mineralstoffe und sonstige Nährstoffe, die durch eine gesunde Ernährung in der Regel abgedeckt werden. Durch besondere Lebensumstände, einseitige Ernährung oder Stress kann es zu Mangelerscheinungen kommen.
Auftretende Mangelerscheinungen können dann gesundheitliche Einschränkungen oder Krankheiten sein. Eine besonders im Alter auftretende Gruppe von Erkrankungen der Netzhaut des Auges wird unter dem Begriff Makuladegeneration zusammengefasst, die die Makula lutea, auch „gelber Fleck“ genannt, betreffen.
Bei der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) gibt es zurzeit keine kausale Heilungsmöglichkeit. Um ihr vorzubeugen bzw. die Erkrankung aufzuhalten oder zu behandeln, sind eine Reihe von Ansätzen entwickelt worden. Ziel ist es, den Anteil an Makulapigment zu erhöhen und zu verhindern, dass oxidative Veränderungen weiter fortschreiten. In der Regel erhalten Patienten hoch dosierte Präparate mit Lutein (10 mg), um den Verlauf der Krankheit zu stoppen oder zu verlangsamen.
Zur Versorgung des Organismus mit Lutein besteht auch die Möglichkeit der Aufnahme von luteinreichen Speisen oder die direkte Supplementierung des Körpers mit luteinhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln.
Außerdem gehört es zu den wenigen Carotinoiden, die in der Macula lutea der Retina zu finden sind und spielt daher eine besondere Rolle beim Schutz vor degenerativen Augenerkrankungen. Tagetes-Pellets mit organischen Lösemitteln extrahiert werden. Das Endprodukt ist das so genannte Oleoresin, in dem Lutein als Ester in hoher Konzentration vorliegt. Dieses Oleoresin wird von der pharmazeutischen Industrie in Gelatine-Kapseln, Tabletten oder Dragees zum menschlichen Verzehr eingearbeitet.
In der Europäischen Patentschrift EP 1460060 B2 wird eine Methode zur Herstellung einer neuartigen Luteinformulierung beschrieben. Die Erfindung beschreibt die Herstellung von mikrokristallinem Lutein bzw. Luteinestern, die eine hohe Oxidationsstabilität besitzen und in verschiedenen Medien gut löslich sind. Diese Formulierungen werden durch Vermischen von Lutein mit Antioxidantien, pflanzlichen Ölen und Lösemitteln nach unterschiedlichen Methoden hergestellt. Sie kommen als Farbstoffe, in Pharmazeutika, Lebensmitteln und Kosmetika zum Einsatz.
Ebenso ist aus der DE 198 38 636 A1 , EP 981 969 B1 die Verwendung der Carotinoid-Formulierungen zur Herstellung von Nahrungsergänzungsmitteln, sowie als Zusatz zu Tierfuttermitteln, Lebensmitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen bekannt.
Für die Anwendung von Luteinpräparaten an Probanden ist eine hohe Bioverfügbarkeit des applizierten Luteins erwünscht. Eine kolloidal-kristalline Lösung eines Xantophyllesters von hoher Reinheit, der einen hohen Anteil an Trans-Luteinestern besitzt, wird in der WO 2007038110 beschrieben. Die Lösung erhält man durch Auflösen des Esters in Öl. Das so hergestellte Luteinpräparat soll eine hohe Bioverfügbarkeit besitzen.
Zur Verbesserung der Verarbeitbarkeit und der Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Lutein wird durch Verwendung von speziellen Emulgatoren ein Solubilisat aus Lutein und Luteinestern hergestellt, das bei Raum- bzw. Körpertemperatur wasserlöslich ist. Die Wasserlöslichkeit erleichtert nicht nur die Verarbeitung in Farbstoffen und Nahrungsergänzungsmitteln, sondern soll auch die Bioverfügbarkeit im menschlichen Organismus erhöhen [ DE 20319249 U1 ].
Es ist bekannt, dass eine erhöhte Bioverfügbarkeit durch die Verwendung von Luteinestern erreicht wird. So ist in der WO 1998045241 A3 eine antioxidativ wirkende Komposition mit Carotinoiden beschrieben, die statt Lutein dessen Esterformen enthält. Diese antioxidative Formulierung kommt bei der Behandlung des menschlichen Organismus zum Schutz vor der schädlichen Einwirkung von freien Radikalen zur Anwendung [ WO 1998045241 A3 ]. So kann auch ein erhöhte Bioverfügbarkeit von Lutein und Zeaxanthin im menschlichen und tierischen Organismus durch Verwendung von Lysolecithin und Lecithin erreicht werden [ EP 1063898 A1 ]. In einer russischen Patentschrift RU 2223726 C2 wird eine Methode zur wirkstofffreien Behandlung von Luteinmangel bei Frauen beschrieben.
Durch eine spezielle Tiernahrung, bei der enthaltenes Lutein unbeschadet den Verdauungstrakt von Wiederkäuern passieren kann, gelingt es, Milch mit einem hohen Luteingehalt zu erzeugen [ WO 2012/099571 ]. Milcherzeugnisse mit hohem Luteingehalt dienen wiederum als Nahrungsmittel für spezielle Anwendungen. Zur Verbesserung des Sehvermögens in der Dunkelheit gelangen Zeaxanthin und Lutein zum Einsatz [ US 2013/0296442 A1 ]. Von besonderer Bedeutung sind deswegen insbesondere luteinhaltige Zubereitungen zur Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration (AMD).
Die vorliegende Erfindung DE 60309076 T2 ; EP1325943 B1 betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Lutein-Fettsäurekonzentrates, welches in Präparaten gegen die altersbedingte Makuladegeneration angewendet werden soll. Bisherige auf dem Markt befindliche Produkte werden durch Extraktion mit Kohlenwasserstoffen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen hergestellt und genügen in ihrer Reinheit nicht den Anforderungen. Das beschriebene Verfahren basiert auf der Anwendung von ketonischen Lösemitteln und liefert Lutein-Fettsäurekonzentrate mit hoher Reinheit.
Die Dr. Gerhard Mann Chem.-pharm. Fabrik GmbH hat sich eine Lutein enthaltende Zusammensetzung schützen lassen, die neben Lutein noch Zink- und Kupfergluconat zur Versorgung des menschlichen Organismus mit Spurenelementen enthält [ DE 202004010212 U1 ]. Die Anwendung der Lutein enthaltenden Zusammensetzung erfolgt vorzugsweise in fester Form und kann unter anderem als Nahrungsergänzungsmittel oder zur ergänzenden Diät bei altersbedingter Makuladegeneration verwendet werden.
Ebenfalls von Dr. Mann Pharma wird ein Mikronährstoffkombinationsprodukt beschrieben, das neben Lutein und Spurenelementen noch verschiedene Vitamine enthält, wodurch die Bioverfügbarkeit erhöht werden soll [ DE 20300305 U1 , EP1437051 B9 ]. Das Präparat soll ebenfalls bei altersbedingter Makuladegeneration verwendet werden.
Eine Kombination von hoch dosiertem Lutein und Zeaxanthin wird in der GB 2301775 A beschrieben. Sie kann zur Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration verwendet werden. Die Carotinoide werden in Form eines pharmazeutischen Präparates beispielsweise in Kapselform oder als Nahrungsergänzungsmittel eingesetzt.
Eine weitere neuartige Zubereitung mit meso-Zeaxanthin, Lutein und Zeaxanthin als Futterzusatz und Nahrungsergänzungsmittel wird zur Behandlung altersbedingter Makuladegeneration (AMD) eingesetzt [ GB 2503608 ]. Das darin enthaltene Verhältnis von meso-Zeaxantin zu Lutein und Zeaxanthin beträgt etwa 10:10:2. Die Komposition enthält weiterhin Vitamine und Mineralien und ebenfalls verschiedene Öle, sowie weitere lebensmitteltypische Zusätze.
Aus der Recherche des Standes der Technik bei der Darreichung von Nahrungsergänzungs-mitteln (NEM) ergibt sich die Präferenz klassischer Tabletten und konventioneller Depotkapseln. Als neuartige Applikationsformen von Vitaminpräparaten und von luteinhaltigen Produkten sind auch Sprays im Handel, die gegenüber den anderen Darreichungsformen zwar Vorteile besitzen, aber nur eine geringe Rezepturstabilität aufweisen.
Eine Vielzahl von Präparaten auf dem Markt bleibt den Nachweis der Stabilität schuldig. Für empfindliche Substanzen sind aufwendigere Formulierungen und Darreichungsformen erforderlich. Insbesondere dann, wenn es um eine hohe Bioverfügbarkeit von Inhaltsstoffen bei der Anwendung durch Personen im Seniorenalter geht, sind die in der Literatur beschriebenen Rezepturen unzureichend. Die Kombination von unterschiedlichen pflanzlichen Substanzen und die daraus resultierende synergistische Wirkung ist zwar vereinzelt in der Patentliteratur beschrieben, aber Kombinationen von Luteinderivaten mit Anthocyanen und deren synergistische Wirkungen in Nahrungsergänzungsmitteln aus der Literatur bisher nicht bekannt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, eine spezielle Formulierung zu entwickeln, die bei den eingesetzten Lutein- bzw. Luteinester-Konzentrationen sowohl eine effektive Bioverfügbarkeit durch Freisetzung der Wirkstoffe erreicht, als auch bei definierter Tröpfchengröße und Tröpfchengrößenverteilung eine Langzeitstabilität der Rezeptur in Form einer Miniemulsion gewährleistet und ein Verfahren zur Herstellung der Formulierung.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des Anspruchs 1 und des Anspruchs 7. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den Unteransprüchen.
So hat sich gezeigt, dass eine oral einnehmbare und sublingual anwendbare Formulierung, die Lutein und Luteinderivate in Kombination mit weiteren Inhaltsstoffen wie z.B. Vitaminen, Mineralstoffen, Spurenelementen, Anthocyanen und anderen Pflanzeninhaltsstoffen, Aromen und Geschmacksstoffen sowie Farbstoffen enthält die Aufgabe erfüllt, wenn es sich um eine O/W-Miniemulsion handelt, welche Triglyceride als Ölphase, in der Lutein und Luteinester gelöst sind, sowie nichtionische Tenside als Emulgator und Wasser bzw. eine wässrige Phase enthält.
Die so erzeugte Formulierung dient zur altersgerechten Versorgung des menschlichen Organismus mit Lutein und anderen Wirkstoffen. Durch die erfindungsgemäße Miniemulsion gelingt es, den Wirkstoff Lutein bzw. Luteinester in einer Formulierung über einen langen Zeitraum zu stabilisieren und eine effektive Wirkstofffreisetzung bei sublingualer Anwendung zu erzielen.
Zur Herstellung der Emulsion werden alle öllöslichen Bestandteile der Rezeptur der Ölphase zugeordnet und die wasserlöslichen Bestandteile entsprechend der Wasserphase. Da die Luteinkomponenten (Lutein bzw. Luteinester) öllöslich sind, erfolgte das Lösen in der Ölphase vor Herstellung der Emulsion.
Zur Herstellung der Miniemulsion können unterschiedliche Öle verwendet werden, wobei sich alle untersuchten Triglyceride als prinzipiell geeignet erwiesen. Da zur Herstellung der erfindungsgemäßen Miniemulsionen naturgemäß nur flüssige Triglyceride in Frage kommen, scheiden solche mit langkettigen gesättigten Fettsäuren aufgrund ihres hohen Schmelzpunktes aus.
Sowohl Triglyceride mit ungesättigten Fettsäureestern und unterschiedlicher Fettsäure Zusammensetzung als auch mittelkettige Triglyceride (engl.: medium chain triglycerides, MCT) mit Fettsäuren mittlerer Länge von 6 bis 12 C-Atomen erwiesen sich als geeignet und kommen für die erfindungsgemäßen O/W-Emulsionen zum Einsatz.
Neben natürlichen Ölen wie Sonnenblumenöl, Olivenöl, Mandelöl und Rapsöl wurde auch Miglyol als typischer Vertreter der Substanzgruppe der mittelkettigen Triglyceride bei der Emulsionsherstellung verwendet. Industriell gewonnenen MCT-Öle finden bei der Herstellung von Kosmetika, Arzneimitteln und aufgrund ihrer metabolischen Besonderheiten auch in diätischen Lebensmitteln Anwendung. Ihre Verwendung bietet sich auch aus diesem Grunde für die erfindungsgemäße Verwendung an.
Als Ausgangsmaterialien für die Luteinkomponente sind sowohl Rohstoffe, die vorwiegend Lutein enthalten als auch solche die vorwiegend Luteinester enthalten geeignet.
Am Beispiel einer 3 Gew.-%igen Lösung von Oleoresin in Miglyol wurde die Stabilität der Luteinesterkonzentration über einen Zeitraum von 9 Monaten untersucht. Die Quantifizierung des Lutein- bzw. Luteinestergehaltes erfolgt als Luteinäquivalent in mg/ml mittels RP-HPLC (Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie). Als Standard diente reines Lutein, wobei in den Oleoresinproben ausschließlich monomere und dimere Luteinester nachgewiesen werden konnten. Ein Chromatogramm, welches den Nachweis von Lutein und Luteinestern darstellt, zeigt .
Der Luteinestergehalt der Lösung blieb wie in dargestellt über den gesamten Versuchszeitraum konstant, so dass neben einer guten Löslichkeit in mittelkettigen Triglyceriden auch eine ausreichende Langzeitstabilität des Wirkstoffes erreicht und nachgewiesen werden konnte. Um die Stabilität des Wirkstoffes zu verbessern, wurde zu der Ölphase der Miniemulsion das Vitamin-E-Derivat D-α-Tocopherolacetat hinzugefügt.
Zur Herstellung der wässrigen Phase der Miniemulsion kommen eine Reihe von Substanzen in Betracht. Neben Wasser als Trägersubstanz können auch verschiedene Beerensäfte verwendet werden. Es können weitere Wirkstoffe wie wasserlösliche Vitamine und geeignete Salze von Spurenelementen sowie Aromen zur Abrundung des Geschmacks dazu eingesetzt werden. Als weiterer Inhaltsstoff mit emulgierenden Eigenschaften und zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Lutein kann Biozate^®, teilhydrolysierte Molkenproteine zugesetzt werden.
Die Wasserphase der Emulsion dient als Lösungsmittel für alle weiteren wasserlöslichen oben aufgeführten Substanzgruppen. Durch alternative Verwendung von Beerensäften kann aber auch eine Trägerphase mit Anthocyanen als Wirkstoff verwendet werden. Aus den dafür verfügbaren Rohstoffen wurde Aroniasaft eingesetzt.
Als wasserlösliche Vitamine kommen neben Vitamin C, welches antioxidative Eigenschaften besitzt und den pH-Wert der Emulsion beeinflusst, besonders B-Vitamine zur Anwendung.
Das erfindungsgemäße Nahrungsergänzungsmittel findet als Applikationsform Anwendung in Depotkapseln oder Sprays. Es hat sich gezeigt, dass Sprays bei der oralen Applikation bevorzugt sublingual aufgenommen werden. Durch sublinguale Resorption kann der Wirkstoff über die Mundschleimhaut in venöses Blut und über die obere Hohlvene direkt in den Blutkreislauf gelangen. Dadurch wird die Leberpassage umgangen und der jeweilige Wirkstoff (in diesem Fall Lutein bzw. Luteinester) kann weitestgehend unverändert den Wirkungsort im menschlichen Organismus erreichen. Bei wenig wasserlöslichen Wirkstoffen kann die sublinguale Einnahme auch durch geeignete Carrier unterstützt werden.
Als geeignete Substanzklasse wurden bei der vorliegenden Erfindung partiell hydrolysierte Molkeproteine vom Typ Biozate^® als Carrier für Luteinderivate verwendet. Molkenproteine sind eine Gruppe verschiedener Albumine und Globuline und weisen auch einen hohen Gehalt an verzweigt kettigen Aminosäuren auf und werden als ernährungsphysiologisch hochwertig eingestuft.
Aus der den Wirkstoff und weitere Zusatzstoffe enthaltenden Ölphase und der hydrophile Wirkstoffe enthaltenden Wasserphase erfolgte die Herstellung der Miniemulsion in mindestens drei Verfahrensschritten, welche bei der Beschreibung des Verfahrens näher erläutert werden. Zur Herstellung der Emulsion, muss Dispergierenergie in das System eingebracht werden, wodurch eine Verkleinerung der Öltropfen erreicht und gleichzeitig die Grenzfläche zwischen den beiden Phasen vergrößert wird. Dadurch erhöht sich auch die Grenzflächenspannung. Durch Tenside, die häufig auch als Emulgatoren bezeichnet werden, lassen sich die Grenzflächenspannungen drastisch senken und die Emulsionen dadurch stabilisieren. Das Tensid soll auch verhindern, dass die neu entstandenen Tröpfchen wieder koaleszieren, das heißt zusammenfließen. Dazu muss es möglichst schnell an die neue Grenzfläche diffundieren und eine hohe Spreitungsgeschwindigkeit (Ausbreitungsgeschwindigkeit) besitzen. Die Grenzfläche eines neuen Tropfens ist zunächst nur teilweise von Tensid belegt. Dieses spreitet nun zu jenem Teil der Grenzfläche, der noch unbelegt war. Dadurch entsteht ein Tensidkonzentrations-Gradient an der Grenzfläche, der je nach Spreitungsgeschwindigkeit mehr oder weniger schnell zu einer gleichmäßigen Tensidverteilung ausgeglichen wird. Weil die Konzentration des Tensids an der Grenzfläche aber insgesamt zu gering ist und eine größere Grenzfläche mehr Emulgator benötigt, müssen Tensidmoleküle nachdiffundieren, bis ein Konzentrationsmaximum erreicht wird.
Ein wichtiges Kriterium für den einzusetzenden Emulgator ist der HLB-Wert, wobei HLB für hydrophiliclipophilic balance steht. Er beschreibt in der Chemie den hydrophilen und lipophilen Anteil von hauptsächlich nichtionischen Tensiden und wurde 1954 von W. C. Griffin vorgeschlagen. $H L B = 20 \cdot (1 - \frac{M_{1}}{M})$
Formel zur Berechnung des HLB-Wertes
Der HLB-Wert für nichtionische Tenside wird als 1 minus Quotient aus der Molmasse des lipophilen Anteils eines Moleküls und der Molmasse des gesamten Moleküls berechnet, multipliziert mit 20 als ein von Griffin frei ausgewählter Skalierungsfaktor. Es ergibt sich damit eine Skala von 0 bis 20. Ein HLB-Wert von 1 spricht für eine lipophile Verbindung, eine chemische Verbindung mit einem HLB-Wert von 20 hat einen hohen hydrophilen Anteil. Ein Wert zwischen 3 und 8 wird W/O-Emulgatoren zugeordnet, zwischen 8 und 18 O/W-Emulgatoren. Als Emulgatoren, die diesen Eigenschaften entsprechen, erwiesen sich Tenside des Tween-Typs, auch Polysorbate genannt, als besonders geeignet. Polysorbate sind ethoxylierte Sorbitanfettsäureester, die sich in den verwendeten Fettsäuren, der mittleren Zahl der Polyoxyethyleneinheiten im Molekül und dem Grad der Veresterung unterscheiden. Für den Einsatz der Emulgatoren in der luteinhaltigen Miniemulsion können sowohl Polysorbate mit gesättigten als auch mit ungesättigten Fettsäureresten verwendet werden, da Wechselwirkungen mit der Luteinkomponente ausgeschlossen werden können.
Nach Vorversuchen erwies sich Polysorbat 80 als am besten geeignet, welches einen HLB-Wert von 15,0 aufweist und daher zur Herstellung der erfindungsgemäßen Öl-in-Wasser-Emulsionen geeignet ist.
Zur Ermittlung der optimalen Rezeptur wurden verschiedene Versuche mit unterschiedlichen Konzentrationen der Bestandteile durchgeführt. Die Rezepturen wurden hinsichtlich der Emulsionsstabilität und der Wirkstoffkonzentration charakterisiert. Die als Wirkstoff verwendete Luteinkomponente wird in einem Konzentrationsbereich von 0,5 bis 15,0 Gew.-% gelöst, so dass sich bei einem Einsatz von unterschiedlichen Anteilen Triglycerid in der als Nahrungsergänzungsmittel verwendeten Emulsion ein Wirkstoffgehalt von 0,5 bis 2,0 Gew.-% ergab.
Der Einsatz der Ölphase in der Miniemulsion wurde in einem Konzentrationsbereich von 5 bis 40 Gew.-% variiert, wodurch sich auch unterschiedliche Emulsionskonsistenzen ergaben. Zur Gewährleistung der Stabilität der Miniemulsion musste die verwendete Tensidkonzentration deutlich oberhalb der entsprechenden Mizellbildungskonzentration (cmc: critical micelle concentration) liegen.
Die Emulgatorkonzentrationen variieren zwischen 1 und 15 Gew.-%, wobei zu beachten ist, dass einerseits eine ausreichende Tröpfchenstabilität erreicht wird und andererseits bei Anwendung der Emulsion, beispielsweise auf der menschlichen Schleimhaut, zu gewährleistet ist, dass die Emulsion bricht und der Wirkstoff freigegeben wird.
Die Wirkstoffkonzentrationen (Lutein bzw. Luteinester) in den kolloidalen Formulierungen wurden quantitativ und qualitativ bestimmt. Dabei wurden die Rezepturen zunächst unter Verwendung einer etablierten Extraktionsmethode mit einem speziellen Extraktionsgemisch aufgearbeitet, aufgereinigt, aufkonzentriert und in einem organischen Lösungsmittel resuspendiert.
Im Ergebnis der Versuche konnte festgestellt werden, dass die erfindungsgemäße Miniemulsion eine hohe Emulsionsstabilität und eine konstante Wirkstoffkonzentration über einen Versuchszeitraum von 24 Monaten aufwies.
Zur erfindungsgemäßen Herstellung der luteinhaltigen Miniemulsion wurde ein spezielles mehrstufiges Verfahren entwickelt. Das Verfahren zur Herstellung der Emulsion besteht im ersten Schritt darin, dass die entsprechende Luteinkomponente in der Ölphase gelöst wird. Das kann sowohl über einen längeren Zeitraum bei Raumtemperatur erfolgen als auch durch mildes Erwärmen beschleunigt werden. Gleichzeitig werden auch die anderen lipophilen Bestandteile der Rezeptur in der Ölphase gelöst.
Das Lösen der lipophilen Komponenten erfolgt in einem geschlossenen Gefäß mittels eines inerten Rührers aus Glas oder Teflon bei einer Drehzahl zwischen 50 und 200 U/min. Um oxidative Einflüsse und Wechselwirkungen des Wirkstoffes auszuschließen, kann der Löseprozess unter Schutzgas (Argon oder Stickstoff) durchgeführt werden. Eine ausführliche Beschreibung dieses Verfahrensschrittes sowie der Bestimmung desLuteingehaltes sind in Beispiel 1 beschrieben, der Zusammenhang zwischen Luteinkonzentration und Lagerungszeit der Lösung ist in dargestellt.
Im zweiten Verfahrensschritt erfolgt die Herstellung einer Voremulsion, wobei eine einfache Voremulgierung mit Rührwerk und Ankerrührer nicht verwendet werden kann, da eine so herstellbare Emulsion schnell wieder aufrahmte und die erreichte Tröpfchengrößenverteilung nicht ausreichend ist. Deshalb kommt eine Hochleistungs-Dispergiermaschine vom Typ Ultra-Turrax^® zur Anwendung.
Beim Dispergieren mit einem Ultra-Turrax^® geht es um eine intensive, momentane Mischung der Flüssigkeiten und die maximale Zerkleinerung der Flüssigkeitströpfchen. Zum Einsatz kommen bevorzugt Geräte in einem Drehzahlbereich von 3000 bis 25000 U/min, wobei Drehzahlen im Bereich von 14000 bis 20000 U/min zu bevorzugen sind. Es ist allerdings zu beachten, dass der Wirkungsbereich des Turrax nur ein relativ kleines Volumen erfasst. Kleinere Batchchargen können deshalb mittels Ultra-Turrax^® im Eintopf-Verfahren auch ohne zusätzliche Kühlung hergestellt werden.
Bei der Voremulgierung größerer Mengen des hier vorliegenden Flüssig-flüssig-Systems kommt eine Durchflusskammer zum Einsatz, die eine Rückvermischung verhindert. Wasserphase und Ölphase werden in die Durchflusskammer dosiert und bis zum Erreichen der erforderlichen Tröpfchengrößenverteilung im Kreislauf gefahren. Dabei ist auf die Temperaturführung während der Emulgierung zu achten und gegebenenfalls zu kühlen, da bei der Herstellung der Voremulsion Temperaturen von 40°C nicht überschritten werden sollen. In Beispiel 15 werden 500 g der Ausgangsmischung mit Hilfe des Ultra-Turrax^® zwei Minuten bei 14000 UPM zur Herstellung der Voremulsion behandelt.
Eine größere Menge Voremulsion wird mittels Durchflussapparatur und Ultra-Turrax^® erzeugt, wobei sich Tröpfchengrößen zwischen 1 und 30 µm erzielen lassen. Es ist erkennbar, dass der Energieeintrag bei der Herstellung der Voremulsion einen erheblichen Einfluss auf die Teilchengrößenverteilung hat. Eine Langzeitstabilität der so erzeugten Emulsionen wird trotz Einsatz von geeigneten Emulgatoren und Stabilisatoren in diesem Herstellungsschritt nicht erreicht.
Alternativ zu dem beschriebenen Einsatzes eines Ultra-Turrax^® kann auch ein Ultraschalldispergiergerät zur Herstellung der Voremulsion verwendet werden. Auch hier können kleinere Chargen im Ein-Topf-Verfahren hergestellt werden, während für größere Mengen Voremulsion ein Durchflussgerät verwendet wird, bei dem Öl- und Wasserphase dem Ultraschallhomogenisator zugeführt werden und die Mischung solange im Kreislauf gefahren wird, bis die gewünschte Tröpfchengrößenverteilung erreicht ist.
Eine dritte Möglichkeit besteht im Einsatz der Becomix^® Technologie zur Herstellung der Voremulsion, bei der ein speziell entwickelter und mehrfach patentierter Homogenisator mit variabler Scherintensität angewendet wird. Mit dieser Technologie ist es möglich, zwischen den Modi Pumpen und Homogenisieren zu wählen. Durch Umschalten zwischen beiden Modi kann die Intensität der Homogenisierung den jeweiligen Erfordernissen angepasst werden, die gewünschte Tröpfchengröße wird durch Einstellung der Geschwindigkeit und Zeit definiert. Es können je nach Energieeintrag Tröpfchengrößen zwischen 1 und 30 µm erhalten werden. Die so hergestellten Voremulsionen eignen sich für die weitere Verarbeitung zur Miniemulsion, sind aber beide nicht stabil und rahmen bei längerer Lagerung auf.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Miniemulsionen war deshalb ein dritter Verfahrensschritt erforderlich, in dem durch Hochdruckhomogenisation die gewünschte Tröpfchengrößenverteilung und die erforderliche Stabilität der Miniemulsion erzeugt wurden. Der Schlüssel zur Herstellung einer stabilen Miniemulsion ist eine Tröpfchenverteilung im Bereich von 0,1 µm bis 0,8 µm. Je mehr Scherenergie vom Hochdruck-Homogenisator in das Produkt eingetragen wird, desto feiner wird die stabile Emulsion. Als Homogenisierungsapparate können Hochdruckdispergiersysteme wie Radialdiffusoren mit Flach- oder Zackenventil, Gegenstrahldispergatoren wie Microfluidizer, Strahldispergatoren oder Blendensysteme eingesetzt werden.
In den Beispielen 15 und 16 wurde ein Microfluidizer mit 400 bar Prozessdruck zur Herstellung der erfindungsgemäßen Miniemulsion eingesetzt. Zur Optimierung der Miniemulsion, insbesondere was die Emulsionsstabilität betraf, wurde die Abhängigkeit der Teilchengrößenverteilung von der Anzahl der Emulgierzyklen untersucht. Die Zahl der Emulgierzyklen, das heißt der Durchläufe der Voremulsion durch den Microfluidizer variierte zwischen 1 und 10. Dabei wurde gefunden, dass bereits nach drei Hochdruckemulgierzyklen die optimale, in dargestellte, Tröpfchengrößenverteilung erreicht ist. Weitere Zyklen verbessern die Emulsionsstabilität nur unwesentlich, nach mehr als 7 Zyklen war sogar tendenziell wieder eine Zunahme der Tröpfchengrößen zu beobachten.
Die Freisetzung des für eine Applikation verfügbaren Wirkstoffes wurde mit Hilfe eines physikalischen Verfahrens simuliert und der Luteingehalt mittels HPLC und einer spektroskopischen Methode über einen Versuchszeitraum bestimmt. Im Ergebnis der Versuche konnte, wie in den Beispielen beschrieben, festgestellt werden, dass die erfindungsgemäße Miniemulsion bei guter Schleimhautverträglichkeit, eine hohe Emulsionstabilität und eine nahezu konstante Wirkstoffkonzentration über einen Zeitraum von über einem Jahr aufwies. In ist der Wirkstoffgehalt der Miniemulsion an frei verfügbarem Luteinester in Abhängigkeit von der Lagerzeit dargestellt.
Die auf diesem Wege erzeugten Miniemulsionen zeigten überraschenderweise eine hohe Stabilität sowohl hinsichtlich der Tröpfchengrößenverteilung und des Wirkstoffgehaltes als auch hinsichtlich der Freisetzung der Luteinester bei der Anwendung.
Von Bedeutung für die vorgesehene Anwendung im menschlichen Organismus ist auch die Untersuchung der Versprühbarkeit der Emulsionen, da das Nahrungsergänzungsmittel auch über ein Pumpspray-System applizierbar werden kann. Durch geeignete Dosierung der Rezepturbestandteile wurde bei Gewährleistung der Emulsionstabilität die für die Versprühbarkeit erforderliche Tröpfchengrößenverteilung der wirkstoffhaltigen Ölphase in Wasser eingestellt.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die folgenden Beispiele 1 bis 16 beschreiben die bevorzugten Ausführungsformen der Miniemulsionen sowie Verfahren zu deren Herstellung und die Untersuchungen zur Stabilität der Emulsion hinsichtlich des Wirkstoffgehaltes und der Teilchengrößenverteilung, ohne auf diese beschränkt zu sein.
Beispiel 1
Herstellung einer Miniemulsion mit Luteinestern als Wirkstoff auf der Basis von MCT-Öl und Vitamin C
Die Herstellung der Emulsion erfolgt in mehreren Teilschritten:
Ansatz Öl-Phase:
In einem kleinen Ansatzgefäß wird das D-α-Tocopherol in Ethanol (abs.) unter Rühren gelöst. Der Lutein Extrakt wird in einem großen Ansatzgefäß vorgelegt und mit der D-α-Tocopherol-Lösung vermengt. Anschließend wird das MCT-Öl anteilig unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben und 15 Stunden weiter gerührt.
Ansatz wässrige Phase:
Alle folgenden wasserlöslichen Substanzen werden dem vorgelegten Wasser unter kontinuierlichem Rühren zugegeben: Kaliumsorbat, Natriumcitrat, Ascorbinsäure, Orangenaroma und Xylitol. Nach vollständigem Auflösen der Bestandteile wird das Polysorbat 80 hinzugefügt und 15 Stunden kontinuierlich gerührt.
Herstellung der Miniemulsion
Anschließend werden beide Phasen zusammengeführt und voremulgiert. Diese Voremulsion wird mit einem Hochdruckhomogenisator Typ Gaulin APV 40 XY 1 h bei bis zu 400 bar behandelt, um die gewünschten Tröpfchengrößen von 1 bis 50 µm einer Miniemulsion zu erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Miniemulsion ist in den Beispielen 15 und 16 näher beschrieben.
Bestimmung des Luteingehaltes

Die quantitative Luteinbestimmung erfolgt nach Khalil et al. Und Piccaglia et al. mithilfe der Umkehrphasenflüssigkeitschromatographie (RP-HPLC) am Shimadzu HPLC-System mit folgender Methode:

Säule	PerfectSil Target ODS-3, 3,0 µm, 150 × 4,6 mm
Vorsäule	PerfectSil Target ODS-3,3,0 µm, 20 × 4,6 mm
Eluent A	Acetonitril : Methanol (9:1, v/v)
Eluent B	Ethylacetat
Detektion	445 nm
Temperatur	30°C
Flussrate	0,6 ml/min
Injektionsvolumen	10 µ1

Methode	Zeit [min]	Eluent A [%]	Eluent B [%]
	0	80	20
	15	0	100
	30	80	20

Beispiel 2
Herstellung einer Miniemulsion mit Luteinestern als Wirkstoff auf der Basis von Rapsöl und Vitamin C
Die Herstellung der Emulsion erfolgt in mehreren Teilschritten:
Ansatz Öl-Phase:
In einem kleinen Ansatzgefäß wird das D-α-Tocopherol in Ethanol (abs.) unter Rühren gelöst. Der Lutein Extrakt wird in einem großen Ansatzgefäß vorgelegt und mit der D-α-Tocopherol-Lösung vermengt. Anschließend wird das Rapsöl anteilig unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben und 15 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt.
Ansatz wässrige Phase:
Alle folgenden wasserlöslichen Substanzen werden im vorgelegten Wasser unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben: Kaliumsorbat, Natriumcitrat, Ascorbinsäure, Orangenaroma und Xylitol. Nach vollständigem Auflösen der Bestandteile wird das Polysorbat 80 hinzugegeben und über 15 Stunden kontinuierlich gerührt.
Herstellung der Miniemulsion
Anschließend werden beide Phasen zusammengeführt und voremulgiert. Diese Voremulsion wird mit einem Hochdruckhomogenisator Typ Gaulin APV 40 XY 1 h bei bis zu 400 bar behandelt, um die gewünschten Tröpfchengrößen von 1 bis 30µm einer Miniemulsion zu erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Miniemulsion ist in den Beispielen 15 und 16 näher beschrieben.
Beispiel 3
Herstellung einer Miniemulsion mit Lutein als Wirkstoff auf der Basis von Mandelöl und Vitamin C
Die Herstellung der Emulsion erfolgt in mehreren Teilschritten:
Ansatz Öl-Phase:
In einem kleinen Ansatzgefäß wird das D-α-Tocopherol in Ethanol (abs.) unter Rühren gelöst. Das Lutein wird in einem großen Ansatzgefäß vorgelegt und mit der D-α-Tocopherol-Lösung vermengt. Anschließend wird das Mandelöl anteilig unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben und 15 Stunden weiter gerührt.
Ansatz wässrige Phase:
Alle folgenden wasserlöslichen Substanzen werden dem vorgelegten Wasser unter kontinuierlichem Rühren zugegeben: Kaliumsorbat, Natriumcitrat, Ascorbinsäure, Orangenaroma und Xylitol. Nach vollständigem Auflösen der Bestandteile wird das Polysorbat 80 hinzufügt und 15 Stunden kontinuierlich gerührt.
Herstellung der Miniemulsion
Anschließend werden beide Phasen zusammengeführt und voremulgiert. Diese Voremulsion wird mit einem Hochdruckhomogenisator Typ Gaulin APV 40 XY 1 h bei bis zu 400 bar behandelt, um die gewünschten Tröpfchengrößen einer Miniemulsion zu erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Miniemulsion ist in den Beispielen 15 und 16 näher beschrieben.
Beispiel 4
Herstellung einer Miniemulsion mit Luteinestern als Wirkstoff auf der Basis von Olivenöl, Vitamin C und B-Vitamin
Die Herstellung der Emulsion erfolgt in mehreren Teilschritten:
Ansatz Öl-Phase:
In einem kleinen Ansatzgefäß wird das D-α-Tocopherol in Ethanol (abs.) unter Rühren gelöst. Der Lutein Extrakt wird in einem großen Ansatzgefäß vorgelegt und mit der D-α-Tocopherol-Lösung vermengt. Anschließend wird das Olivenöl anteilig unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben und 15 Stunden weiter gerührt.
Ansatz wässrige Phase:
Alle folgenden wasserlöslichen Substanzen werden im vorgelegten Wasser unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben: Kaliumsorbat, Natriumcitrat, Ascorbinsäure, Orangenaroma und Xylitol. Nach vollständigem Auflösen der Bestandteile wird das Polysorbat 80 hinzugegeben und 15 Stunden kontinuierlich gerührt.
Herstellung der Miniemulsion
Anschließend werden beide Phasen zusammengeführt und voremulgiert. Diese Voremulsion wird mit einem Hochdruckhomogenisator Typ Gaulin APV 40 XY 1 h bei bis zu 400 bar behandelt, um die gewünschten Tröpfchengrößen einer Miniemulsion zu erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Miniemulsion ist in den Beispielen 15 und 16 näher beschrieben.
Beispiel 5
Herstellung einer Miniemulsion mit Luteinestern als Wirkstoff auf der Basis von Sonnenblumenöl, Vitamin C und den Spurenelementen Zink und Kupfer
Die Herstellung der Emulsion erfolgt in mehreren Teilschritten:
Ansatz Öl-Phase:
In einem kleinen Ansatzgefäß wird das D-α-Tocopherol in Ethanol (abs.) unter Rühren gelöst. Der Lutein Extrakt wird in einem großen Ansatzgefäß vorgelegt und mit der D-α-Tocopherol-Lösung vermengt. Anschließend wird das Sonnenblumenöl anteilig unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben und 15 Stunden weiter gerührt.
Ansatz wässrige Phase:
Alle folgenden wasserlöslichen Substanzen werden im vorgelegten Wasser unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben: Kaliumsorbat, Natriumcitrat, Ascorbinsäure, Orangenaroma, Xylitol, Zinkgluconat und Kupfergluconat. Nach vollständigem Auflösen der Bestandteile wird das Polysorbat 80 hinzugegeben und 15 Stunden kontinuierlich gerührt.
Herstellung der Miniemulsion
Anschließend werden beide Phasen zusammengeführt und voremulgiert. Diese Voremulsion wird mit einem Hochdruckhomogenisator Typ Gaulin APV 40 XY 1 h bei bis zu 400 bar behandelt, um die gewünschten Tröpfchengrößen einer Miniemulsion zu erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Miniemulsion ist in den Beispielen 15 und 16 näher beschrieben.
Beispiel 6
Herstellung einer Miniemulsion mit Lutein als Wirkstoff auf der Basis von MCT-Öl, Vitamin C und den Spurenelementen Selen, Zink und Kupfer
Die Herstellung der Emulsion erfolgt in mehreren Teilschritten:
Ansatz Öl-Phase:
In einem kleinen Ansatzgefäß wird das D-α-Tocopherol in Ethanol (abs.) unter Rühren gelöst. Das Lutein wird in einem großen Ansatzgefäß vorgelegt und mit der D-α-Tocopherol-Lösung vermengt. Anschließend wird das MCT-Öl anteilig unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben und 15 Stunden weiter gerührt.
Ansatz wässrige Phase:
Alle folgenden wasserlöslichen Substanzen werden im vorgelegten Wasser unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben: Kaliumsorbat, Natriumcitrat, Ascorbinsäure, Orangenaroma, Xylitol, Natriumselenit, Zinkgluconat und Kupfergluconat. Nach vollständigem Auflösen der Bestandteile wird das Polysorbat 80 hinzugegeben und 15 Stunden kontinuierlich gerührt.
Herstellung der Miniemulsion
Anschließend werden beide Phasen zusammengeführt und voremulgiert. Diese Voremulsion wird mit einem Hochdruckhomogenisator Typ Gaulin APV 40 XY 1 h bei bis zu 400 bar behandelt, um die gewünschten Tröpfchengrößen einer Miniemulsion zu erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Miniemulsion ist in den Beispielen 15 und 16 näher beschrieben.
Beispiel 7
Herstellung einer Miniemulsion mit Luteinestern als Wirkstoff auf der Basis von MCT-Öl, Vitamin C, Vitamin-B und den Spurenelementen Zink und Kupfer
Die Herstellung der Emulsion erfolgt in mehreren Teilschritten:
Ansatz Öl-Phase:
In einem kleinen Ansatzgefäß wird das D-α-Tocopherol in Ethanol (abs.) unter Rühren gelöst. Der Lutein Extrakt wird in einem großen Ansatzgefäß vorgelegt und mit der D-α-Tocopherol-Lösung vermengt. Anschließend wird das MCT-Öl anteilig unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben und 15 Stunden weiter gerührt.
Ansatz wässrige Phase:
Alle folgenden wasserlöslichen Substanzen werden im vorgelegten Wasser unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben: Kaliumsorbat, Natriumcitrat, Ascorbinsäure, Orangenaroma, Xylitol, Zinkgluconat und Kupfergluconat. Nach vollständigem Auflösen der Bestandteile wird das Polysorbat 80 hinzugegeben und 15 Stunden kontinuierlich gerührt.
Herstellung der Miniemulsion
Anschließend werden beide Phasen zusammengeführt und voremulgiert. Diese Voremulsion wird mit einem Hochdruckhomogenisator Typ Gaulin APV 40 XY 1 h bei bis zu 400 bar behandelt, um die gewünschten Tröpfchengrößen einer Miniemulsion zu erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Miniemulsion ist in den Beispielen 15 und 16 näher beschrieben.
Beispiel 8
Herstellung einer Miniemulsion mit Luteinestern und Anthocyanen als Wirkstoff auf der Basis von MCT-Öl und Vitamin C
Die Herstellung erfolgt in mehreren Teilschritten:
Ansatz Öl-Phase:
In einem kleinen Ansatzgefäß wird das D-α-Tocopherol in Ethanol (abs.) unter Rühren gelöst. Der Lutein Extrakt wird in einem großen Ansatzgefäß vorgelegt und mit der D-α-Tocopherol-Lösung vermengt. Anschließend wird das MCT-Öl anteilig unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben und 15 Stunden weiter gerührt.
Ansatz Wässrige Phase:
Alle folgenden wasserlöslichen Substanzen werden im vorgelegten Aroniasaft unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben: Kaliumsorbat, Natriumcitrat, Ascorbinsäure, Orangenaroma und Xylitol. Nach vollständigem Auflösen der Bestandteile wird das Polysorbat 80 hinzugegeben und 15 Stunden kontinuierlich gerührt. Anschließend werden alle natürlichen nichtlöslichen Substanzen aus dem Aroniasaft mithilfe eines Whatman 2 Filterpapiers (Ø 110 mm) abfiltriert.
Herstellung der Miniemulsion
Anschließend werden beide Phasen zusammengeführt und voremulgiert. Diese Voremulsion wird mit einem Hochdruckhomogenisator Typ Gaulin APV 40 XY 1 h bei bis zu 400 bar behandelt, um die gewünschten Tröpfchengrößen einer Miniemulsion zu erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Miniemulsion ist in den Beispielen 15 und 16 näher beschrieben.
Beispiel 9
Herstellung einer Miniemulsion mit Luteinestern und Anthocyanen als Wirkstoff auf der Basis von Rapsöl und Vitamin C
Die Herstellung erfolgt in mehreren Teilschritten:
Ansatz Öl-Phase:
In einem kleinen Ansatzgefäß wird das D-α-Tocopherol in Ethanol (abs.) unter Rühren gelöst. Der Lutein Extrakt wird in einem großen Ansatzgefäß vorgelegt und mit der D-α-Tocopherol-Lösung vermengt. Anschließend wird das Rapsöl anteilig unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben und 15 Stunden weiter gerührt.
Ansatz Wässrige Phase:
Alle folgenden wasserlöslichen Substanzen werden im vorgelegten Brombeersaft unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben: Kaliumsorbat, Natriumcitrat, Ascorbinsäure, Orangenaroma und Xylitol. Nach vollständigem Auflösen der Bestandteile wird das Polysorbat 80 hinzugegeben und 15 Stunden kontinuierlich gerührt. Anschließend werden alle natürlichen nichtlöslichen Substanzen aus dem Brombeersaft mithilfe eines Whatman 2 Filterpapiers (Ø 110 mm) abfiltriert.
Herstellung der Miniemulsion
Anschließend werden beide Phasen zusammengeführt und voremulgiert. Diese Voremulsion wird mit einem Hochdruckhomogenisator Typ Gaulin APV 40 XY 1 h bei bis zu 400 bar behandelt, um die gewünschten Tröpfchengrößen einer Miniemulsion zu erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Miniemulsion ist in den Beispielen 15 und 16 näher beschrieben.
Beispiel 10
Herstellung einer Miniemulsion mit Lutein und Anthocyanen als Wirkstoff auf der Basis von MCT-Öl und Vitamin C
Die Herstellung erfolgt in mehreren Teilschritten:
Ansatz Öl-Phase:
In einem kleinen Ansatzgefäß wird das D-α-Tocopherol in Ethanol (abs.) unter Rühren gelöst. Das Lutein wird in einem großen Ansatzgefäß vorgelegt und mit der D-α-Tocopherol-Lösung vermengt. Anschließend wird das MCT-Öl anteilig unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben und 15 Stunden weiter gerührt.
Ansatz Wässrige Phase:
Alle folgenden wasserlöslichen Substanzen werden im vorgelegten Holundersaft unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben: Kaliumsorbat, Natriumcitrat, Ascorbinsäure, Orangenaroma und Xylitol. Nach vollständigem Auflösen der Bestandteile wird das Polysorbat 80 hinzugegeben und 15 Stunden kontinuierlich gerührt. Anschließend werden alle natürlichen nichtlöslichen Substanzen aus dem Holundersaft mithilfe eines Whatman 2 Filterpapiers (Ø 110 mm) abfiltriert.
Herstellung der Miniemulsion
Anschließend werden beide Phasen zusammengeführt und voremulgiert. Diese Voremulsion wird mit einem Hochdruckhomogenisator Typ Gaulin APV 40 XY 1 h bei bis zu 400 bar behandelt, um die gewünschten Tröpfchengrößen einer Miniemulsion zu erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Miniemulsion ist in den Beispielen 15 und 16 näher beschrieben.
Beispiel 11
Herstellung einer Miniemulsion mit Luteinestern und Anthocyanen als Wirkstoff auf der Basis von MCT-Öl, Vitamin C und den Spurenelementen Selen, Zink und Kupfer
Die Herstellung erfolgt in mehreren Teilschritten:
Ansatz Öl-Phase:
In einem kleinen Ansatzgefäß wird das D-α-Tocopherol in Ethanol (abs.) unter Rühren gelöst. Der Lutein Extrakt wird in einem großen Ansatzgefäß vorgelegt und mit der D-α-Tocopherol-Lösung vermengt. Anschließend wird das MCT-Öl anteilig unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben und 15 Stunden weiter gerührt.
Ansatz Wässrige Phase:
Alle folgenden wasserlöslichen Substanzen werden im vorgelegten Brombeersaft unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben: Kaliumsorbat, Natriumcitrat, Ascorbinsäure, Orangenaroma, Xylitol, Natriumselenit, Zinkgluconat und Kupfergluconat. Nach vollständigem Auflösen der Bestandteile wird das Polysorbat 80 hinzugegeben und 15 Stunden kontinuierlich gerührt. Anschließend werden alle natürlichen nichtlöslichen Substanzen aus dem Brombeersaft mithilfe eines Whatman 2 Filterpapiers (Ø 110 mm) abfiltriert.
Herstellung der Miniemulsion
Anschließend werden beide Phasen zusammengeführt und voremulgiert. Diese Voremulsion wird mit einem Hochdruckhomogenisator Typ Gaulin APV 40 XY 1 h bei bis zu 400 bar behandelt, um die gewünschten Tröpfchengrößen einer Miniemulsion zu erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Miniemulsion ist in den Beispielen 15 und 16 näher beschrieben.
Beispiel 12
Herstellung einer Miniemulsion mit Luteinestern und Anthocyanen als Wirkstoff auf der Basis von Sonnenblumenöl, Vitamin C, Vitamin B1 und den Spurenelementen Zink und Kupfer
Die Herstellung erfolgt in mehreren Teilschritten:
Ansatz Öl-Phase:
In einem kleinen Ansatzgefäß wird das D-α-Tocopherol in Ethanol (abs.) unter Rühren gelöst. Der Lutein Extrakt wird in einem großen Ansatzgefäß vorgelegt und mit der D-α-Tocopherol-Lösung vermengt. Anschließend wird das Sonnenblumenöl anteilig unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben und 15 Stunden weiter gerührt.
Ansatz Wässrige Phase:
Alle folgenden wasserlöslichen Substanzen werden im vorgelegten Aroniasaft unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben: Kaliumsorbat, Natriumcitrat, Ascorbinsäure, Orangenaroma, Xylitol, Zinkgluconat und Kupfergluconat. Nach vollständigem Auflösen der Bestandteile wird das Polysorbat 80 hinzugegeben und 15 Stunden kontinuierlich gerührt. Anschließend werden alle natürlichen nichtlöslichen Substanzen aus dem Aroniasaft mithilfe eines Whatman 2 Filterpapiers (Ø 110 mm) abfiltriert.
Herstellung der Miniemulsion
Anschließend werden beide Phasen zusammengeführt und voremulgiert. Diese Voremulsion wird mit einem Hochdruckhomogenisator Typ Gaulin APV 40 XY 1 h bei bis zu 400 bar behandelt, um die gewünschten Tröpfchengrößen einer Miniemulsion zu erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Miniemulsion ist in den Beispielen 15 und 16 näher beschrieben.
Beispiel 13
Herstellung einer Miniemulsion mit Luteinestern als Wirkstoff auf der Basis von Rapsöl und Vitamin C unter Verwendung von Biozate ® als Wirkstoffcarrier
Die Herstellung erfolgt in mehreren Teilschritten:
Ansatz Öl-Phase:
In einem kleinen Ansatzgefäß wird das D-α-Tocopherol in Ethanol (abs.) unter Rühren gelöst. Der Lutein Extrakt wird in einem großen Ansatzgefäß vorgelegt und mit der D-α-Tocopherol-Lösung vermengt. Anschließend wird das Rapsöl anteilig unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben und 15 Stunden weiter gerührt.
Ansatz Wässrige Phase:
Alle folgenden wasserlöslichen Substanzen werden im vorgelegten Wasser unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben: Kaliumsorbat, Natriumcitrat, Ascorbinsäure, Orangenaroma und Xylitol. Nach vollständigem Auflösen der Bestandteile wird das Polysorbat 80 und das BioZate hinzugegeben und 15 Stunden kontinuierlich gerührt.
Herstellung der Miniemulsion
Anschließend werden beide Phasen zusammengeführt und voremulgiert. Diese Voremulsion wird mit einem Hochdruckhomogenisator Typ Gaulin APV 40 XY 1 h bei bis zu 400 bar behandelt, um die gewünschten Tröpfchengrößen einer Miniemulsion zu erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Miniemulsion ist in den Beispielen 15 und 16 näher beschrieben.
Beispiel 14
Herstellung einer Miniemulsion mit Luteinestern als Wirkstoff auf der Basis von MCT-Öl und Vitamin C unter Verwendung von Biozate ® als Wirkstoffcarrier
Die Herstellung erfolgt in mehreren Teilschritten:
Ansatz Öl-Phase:
In einem kleinen Ansatzgefäß wird das D-α-Tocopherol in Ethanol (abs.) unter Rühren gelöst. Der Lutein Extrakt wird in einem großen Ansatzgefäß vorgelegt und mit der D-α-Tocopherol-Lösung vermengt. Anschließend wird das MCT-Öl anteilig unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben und 15 Stunden weiter gerührt.
Ansatz Wässrige Phase:
Alle folgenden wasserlöslichen Substanzen werden im vorgelegten Wasser unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben: Kaliumsorbat, Natriumcitrat, Ascorbinsäure, Orangenaroma und Xylitol. Nach vollständigem Auflösen der Bestandteile wird das Polysorbat 80 und das BioZate hinzugegeben und 15 Stunden kontinuierlich gerührt.
Herstellung der Miniemulsion
Anschließend werden beide Phasen zusammengeführt und voremulgiert. Diese Voremulsion wird mit einem Hochdruckhomogenisator Typ Gaulin APV 40 XY 1 h bei bis zu 400 bar behandelt, um die gewünschten Tröpfchengrößen einer Miniemulsion zu erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Miniemulsion ist in den Beispielen 15 und 16 näher beschrieben.
Beispiel 15
Herstellung einer Mini-Emulsion nach Beispiel 1 - Verfahrensbeschreibung
Die Herstellung der Miniemulsion wurde nach der in Beispiel 1 angegebenen Rezeptur in drei Verfahrensschritten durchgeführt.
Der Solubilisierungsvorgang des Oleoresins erfolgte in einem geschlossenen Gefäß mittels eines inerten Rührers aus Teflon mit einer Rührgeschwindigkeit von 80 U/min, wobei der Kolbeninhalt mittels Magnetrührer 15 Stunden bei Raumtemperatur von 21°C gerührt wurde. Um oxidative Einflüsse und Wechselwirkungen des Wirkstoffes auszuschließen, wurde der Löseprozess unter Argon-Atmosphäre bei einem Überdruck von 20mBar ausgeführt. Das Oleoresin löste sich dabei vollständig mit orange-gelber Farbe in dem MCT-Öl. Die wässrige Phase wurde ebenfalls wie in Beispiel 1 beschrieben angesetzt. Für den nächsten Verfahrensschritt wurde die Rezeptur in einer Gesamtmenge von 500 g bereitgestellt.
Im zweiten Verfahrensschritt erfolgte die Herstellung der Voremulsion mit Hilfe eines Ultraturrax im offenen und drucklosen Behälter. Die Ausgangsmischung wurde mit Hilfe eines Laborrührers bei einer Drehzahl von 120 U/min vermischt und gleichzeitig mit Hilfe des Ultra-Turrax^® zwei Minuten bei 14.000 UPM zur Herstellung der Voremulsion behandelt. Die Tröpfchengrößenverteilung der Hauptmenge der Voremulsion liegt zwischen 8 und 45 µm. Bei der Herstellung der Voremulsion ist durch besondere Prozessführung durch Einhalten der Rührerdrehzahlen die Schaumbildung der Mischung zu vermeiden, was besonders durch Verwendung einer geeigneten Behältergeometrie erreicht wurde.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Miniemulsionen wurde als dritter Verfahrensschritt durch Hochdruckemulgierung die gewünschte Tröpfchengrößenverteilung und die erforderliche Stabilität der Emulsion erzeugt. Es wurde ein Microfluidizer vom Typ M - 110P mit 380 bar Prozessdruck zur Herstellung der erfindungsgemäßen Miniemulsion mit drei Emulgierzyklen eingesetzt. Dabei wurde die in dargestellte Tröpfchengrößenverteilung erreicht.
Die Partikelgrößenverteilung der Miniemulsion wurde mit Hilfe des Mastersizers bestimmt und beträgt: 0,08 µm bis 0,95 µm.
Beispiel 16
Herstellung einer Mini-Emulsion nach Beispiel 2 - Verfahrensbeschreibung
Die Herstellung der Miniemulsion wurde nach der in Beispiel 2 angegebenen Rezeptur in drei Verfahrensschritten durchgeführt.
Der Solubilisierungsvorgang des Oleoresins erfolgte in einem geschlossenen Gefäß mittels eines inerten Edelstahlrührers, wobei der Kolbeninhalt mittels Rührwerk 15 Stunden bei einer Drehzahl von 100 U/min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Um oxidative Einflüsse und Wechselwirkungen des Wirkstoffes auszuschließen, wurde der Löseprozess unter Argon-Atmosphäre ausgeführt bei einem Überdruck von 20mBar. Das Oleoresin löste sich dabei vollständig mit orange-gelber Farbe in dem MCT-Öl. Die wässrige Phase wurde ebenfalls wie in Beispiel 15 beschrieben angesetzt. Für den nächsten Verfahrensschritt wurde die Rezeptur in einer Gesamtmenge von 100 kg bereitgestellt.
Im zweiten Verfahrensschritt erfolgte die Herstellung der Voremulsion mit Hilfe der Becomix^® Technologie. Dazu wurden die Inhaltsstoffe in eine Becomix TYP RW 250 gefüllt, unter Vakuum bei einer Drehzahl von 60U/min gerührt und über einen Zeitraum von 360 Minuten homogenisiert. Die Tröpfchengrößenverteilung der Hauptmenge der Voremulsion liegt zwischen 1 und 30 µm. Durch die Verwendung der Vakuumtechnologie werden eine Schaumbildung und ein Lufteintrag in die Voremulsion vermieden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Miniemulsionen wurde als dritter Verfahrensschritt durch Hochdruckemulgierung die gewünschte Tröpfchengrößenverteilung und die erforderliche Stabilität der Emulsion erzeugt. Es wurde ein Microfluidizer mit 380 bar Prozessdruck zur Herstellung der erfindungsgemäßen Miniemulsion mit drei Emulgierzyklen eingesetzt. Dabei wurde die in dargestellte Tröpfchengrößenverteilung erreicht.
Die Partikelgrößenverteilung der Miniemulsion wurde mit Hilfe des Mastersizers bestimmt und beträgt: 0,08 µm bis 0,95 µm.
Es folgen 3 Blatt Zeichnungen

HPLC Chromatogramm Lutein und Luteinester
Luteinestergehalt der Endformulierungen über 12 Monate
Tröpfchengrößenverteilung der Miniemulsion

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

EP 1460060 B2 [0007]
DE 19838636 A1 [0008]
EP 981969 B1 [0008]
WO 2007038110 [0009]
DE 20319249 U1 [0010]
WO 1998045241 A3 [0011]
EP 1063898 A1 [0011]
RU 2223726 C2 [0011]
WO 2012/099571 [0012]
US 2013/0296442 A1 [0012]
DE 60309076 T2 [0013]
EP 1325943 B1 [0013]
DE 202004010212 U1 [0014]
DE 20300305 U1 [0015]
EP 1437051 B9 [0015]
GB 2301775 A [0016]
GB 2503608 [0017]

Claims

Oral einnehmbare und sublingual resorbierbare zur altersgerechten Versorgung des menschlichen Organismus geeignete Emulsion, die Lutein und Luteinderivate als Wirkstoff in Kombination mit weiteren Inhaltsstoffen enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die O/W Emulsionsgrundlage für den Wirkstoff Triglyceride in der Ölphase, ein oder mehrere nichtionische Tenside als Emulgatoren und Wasser oder wässrige Lösungen mit weiteren Wirkstoffen als Bestandteile enthält für die Miniemulsion.
Oral einnehmbare und sublingual resorbierbare zur altersgerechten Versorgung des menschlichen Organismus geeignete Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ölphase aus Triglyceriden, vorzugsweise lang- und mittelkettige Triglyceride mit gesättigten und ungesättigten Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 4 bis 18 C-Atomen wie beispielsweise in Rapsöl, Sonnenblumenöl, Olivenöl oder MCT, welche in einem Konzentrationsbereich von 5 bis 35 Gew.-%, vorzugsweise von 7,5 bis 12,5 Gew.-% eingesetzt werden.
Oral einnehmbare und sublingual resorbierbare zur altersgerechten Versorgung des menschlichen Organismus geeignete Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nichtionischen Tenside ethoxylierte Sorbitanfettsäureester mit gesättigten und ungesättigten Fettsäureresten sind, wobei Emulgatorkonzentrationen zwischen 1 und 15 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1,5 und 3 Gew.-% eingesetzt werden.
Oral einnehmbare und sublingual resorbierbare zur altersgerechten Versorgung des menschlichen Organismus geeignete Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe Lutein und/oder Luteinderivate sind, die in einer Konzentration von 1,5 bis 6,2 Gew.-% in der Ölphase gelöst sind, wodurch sich eine Lutein- bzw. -esterkonzentration von 0,5 bis 2 Gew.-% in der Emulsion ergibt.
Oral einnehmbare und sublingual resorbierbare zur altersgerechten Versorgung des menschlichen Organismus geeignete Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Wasser oder der wässrigen Lösung als weitere Wirkstoffe Anthocyane, wasserlösliche Vitamine und/oder Spurenelemente eingesetzt werden, die in einer Konzentration von 2 bis 4,5 Gew.-% in der Wasserphase gelöst sind, wodurch sich eine Konzentration von 0,5 bis 3 Gew.-% in der Emulsion ergibt.
Oral einnehmbare und sublingual resorbierbare zur altersgerechten Versorgung des menschlichen Organismus geeignete Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Miniemulsion die Tröpfchengröße 1 bis 30 µm beträgt und eine Tröpfchengrößenverteilung zwischen 0,08 und 0,95 pm, vorzugsweise zwischen 0,15 und 0,5 µm aufweist
Verfahren zur Herstellung einer oral einnehmbaren und sublingual resorbierbaren zur altersgerechten Versorgung des menschlichen Organismus geeigneten Emulsion, dadurch gekennzeichnet, dass ein dreistufiges Verfahren, bestehend aus Wirkstoffsolubilisierung von Lutein bzw. Luteinderivate, Voremulgierung und Herstellen der Miniemulsion durch Hochdruckhomogenisation mit einer Tröpfchenverteilung von 0,08 und 0,95 µm zum Einsatz kommt.
Verfahren zur Herstellung einer oral einnehmbaren und sublingual resorbierbaren zur altersgerechten Versorgung des menschlichen Organismus geeigneten Emulsion nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Miniemulsion aus der Voremulsion und der wässrigen Phase unter Verwendung eines Mikrofluidizers hergestellt wird.