JPH07507327A - 神経系損傷を有するヒトのための栄養製剤 - Google Patents

神経系損傷を有するヒトのための栄養製剤

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JPH07507327A JP6504464A JP50446494A JPH07507327A JP H07507327 A JPH07507327 A JP H07507327A JP 6504464 A JP6504464 A JP 6504464A JP 50446494 A JP50446494 A JP 50446494A JP H07507327 A JPH07507327 A JP H07507327A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 神経系損傷を有するヒトのための栄養製剤発明の分野 本発明は、頭部外傷によるような神経系損傷を有する人のための栄養製剤に関す る。
発明の背景 頭部損傷現象は”Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　５ｅｖｅ ｒｅ　ｌ１ｅａｄ　Ｉｎｊｕｒｙ”、Ｂｏｒｅｌら、　ＣＩＩＥＳＴ、１９９０ 年７月、１８０−１８９ページの１８１ページによく記載されている。脳損傷に は、貫通しているものも貫通していないものもあり得るが、どちらも脳及び脈管 構造に損傷を与える。脳に対する二次損傷は、損傷をニスカレートさせるという 悪循環を暗示する。脳損傷により脳水腫が起こり、脳水腫により頭蓋の体積が増 大し、それによって頭蓋内圧が増大し、増大した頭蓋内圧により、脳組織が圧迫 を受け、脳潅流が低下し、脳損傷をさらに悪化させる。脳潅流圧が低下すると、 脳の血流が神経系の虚血及び細胞の損傷の防止に必要とされるレベル以下に落ち てしまう。局所領域の損傷によってトランスコンパートメント圧力勾配ができる と、脳組織のコンパートメントヘルニアにより、破壊的な神経系損傷が引き起こ される。
神経系損傷を有する患者への栄養補給は複雑な問題である。重度の頭部損傷を有 する患者は代謝九進且つ異化作用状態にあり、迅速且つ集中的な栄養補給をして 栄養失調関連合併症を抑制する必要がある。しかし、栄養補給は、神経系の回復 に悪影響を与え得る。実験的研究により、グルコースの注入又は食後状態による 高血糖症が脳及びを髄の虚血からの神経系の回復を悪化させることが示された。
この有害な影響のメカニズムは完全にはわかっていない。しかし、多くの研究に おいては、高血糖症は乳酸の蓄積が増大することと関係していた。神経系の回復 に悪影響を与えずに、必要量のタンパク質及びカロリーを供給する食事療法が開 発されれば、中枢神経系虚血又は外傷を有する患者に広く用いられることであろ う。
栄養補給を受ける重症患者のグルコース許容量は、栄養士の重要な関心事である 。い（つかの研究により、外傷を受けた重症の患者は外因性グルコースの投与に よっても容易に抑制され、ないグルコース産生率およびグルコース酸化率が増大 していることが示された。糖新生が加速されると、通常ではグルコース産生を抑 制するであろう率で外因性グルコースを投与しても塘新生が低減され得ないこと が示された。患者が常に糖新生状態に置かれており、且つインスリン応答が鈍く 、インスリンに対する組織感受性が低くなっており且つ／又はグルコースの末梢 利用が損なわれているので、極めて高レベルの血液グルコースが、外因源糖質の 投与によって起こり得る。
重症の患者一般に関しては、高血糖症はしばしば重度の頭部損傷に関係している 。重度の頭部損傷を有する患者への栄養補給に際し、高血糖症性応答は、グルコ ースを主要な非タンパク質カロリー源として用いる慣用の栄養供給方式での栄養 補給により悪化し得る。高血糖症は、神経系が弱まった結果と関連付けられてき た。脳虚血の後の続発症は、血液グルコースのレベルが虚血の間に増大している 場合には着実に悪化し、それは、グルコース代謝の乳酸性アシド−シス又は池の 代謝結果が神経組織を損傷することを示唆している。
頭部損傷後の血液グルコースを低減させるための手段として断食が用いられてき た。しかし、栄養失調が免疫応答の抑制及び傷害の不完全な治癒を招き得ると報 告されている。さらに、頭部損傷における代謝亢進性応答の治療をしないという ことは恐ら（望ましくないことである。というのは、頭部損傷による死は感染に よるものが多（、これは栄養失調に関連している可能性があるからである。過去 の研究によれば、ケトン体のような非糖原性（体内でグルコースに転換されない ）エネルギー基質は、虚血からの神経系の回復に対してグルコースによる栄養補 給より悪影響が少ない可能性があることが示唆されている（　Ｐｅｅｋら、“Ｋ ｅｔｏｎｅ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ　ａｓ　ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ　５ｕｂｓ ｔｒａｔｅｓ　ｍａｙ　ｉｏ＋ｐｒｏｖｅｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｏｕｔｃ ｏｍｅ　ｆｏｌｌｗｏｉｎｇ　ｉｓｃｈｅｍｉａ”、　Ｊｏｕｒｎａｌ　。
ｆ　Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ、　１９８９６：　２０５−２０６）。
断食に関連した否定的な面を考えると、損傷後に栄養補給し、しかも損傷後に高 血糖症を悪化させない栄養製剤が必要となる。本発明による栄養製剤は、（ａ） 炭水化物が非常に少ないか、好ましくは炭水化物を含まず、（ｂ）重度の頭部損 傷後の代謝亢進性応答を抑制し且つ虚血が発生する頻度を低減させるように調剤 された脂質ブレンドを含み、（ｃ）頭部外傷を有する患者を抗酸化剤状態に保ち 且つ脂質ブレンド中の高不飽和脂肪酸の過酸化を抑制又は最小限にする抗酸化剤 系を含んでいる。
従来技術の説明 １９８９年１０月１７日に発行されたＦｒａｔｚｅｒの米国特許第４．８７４゜ ６０３号は、エイコサベンクン酸及びドコサヘキサン酸と組み合わせたビタミン Ｅの投与の推奨に関連している。
１９８１年４月２１日に発行されたＮａｋａｊｉｍａらの米国特許第４，２６３ 、２８６号は、意識障害並びに認識及び行動障害の治療用のレシチンの投与に関 連している。
公開された論文によれば、脳虚血発症の直前に大量のグルコースを投与すると、 虚血後の脳機能障害を悪化させることが認められる〔Ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓ　 Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｎ　Ｒｅ ｃｏｖｅｒ　ｆｒＯｍ　Ｄｉｆｆｕｓｅ　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃａｔ”、Ｇｉｎｓｂｅｒｇら、５ＴＲＯＫＥ、第２巻、Ｎｏ、 ４　（１９８０）。
３４７−３！５４ページ、及び”Ｃ１１ｎｉｃａｌ　ｒｅｓｔｉｔｕｔｉｏｎ　 ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　ｉｎ　ｈｙｐｏ−、 ｎｏｒｍｏ−ａｎｄ　ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｃｖｉｃｒａｔｓ”、Ｓｉｅｍ　Ｋｏ ｗｉｃｚら、ＡＣＴＡ　ＮＥＵＲＯＬＯＧＩＣＡ　５ＣＡＮＤＩＮＡＶＩＣＡ。
５８：　１−８　（１９７８））。別の論文には、ケトン前駆体を用いた栄養補 給は、エネルギー代謝のための基質を供給することにより、無酵素性解糖と関連 した有害な影響無しに虚血後の神経系の回復を改善し得ることが示唆されたじＫ ｅｔｏｎｅ　Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ　ａｓ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ　５ｕｂｓ ｔｒａｔｅｓ　Ｍａｙ　Ｉｍｐｒｏｖｅ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｏｕｔｃ ｏｍｅ　Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　Ｉｓｃｈｅｍｉａ”、Ｐｅｅｋら、ＪＯＵ循環停 止時の高血清グルコースの脳に対する損傷影響は、脳組織中への高濃度の乳酸塩 の蓄積によるとの仮説がある［　”Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｓｅｒｕｍ　Ｇｌｕ ｃｏｓｅ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｒａｉｎ（１９７６））。さ らに、脳虚血の間の高度の乳酸性アシド−シスは虚血後回復を悪化させるという 結論が下された〔“Ｂｒａｉｎ　Ｌａｃｔｉｃ　Ａｃ１ｄｏｓｉｓ　ａｎｄ　Ｉ ｓｃｈｅｍｉｃ　Ｃｅ１ｌ　Ｄａｍａｇｅ：　１．　Ｂｉｏｃ大きな損傷は糖質 代謝を有意に変化させると結論した研究が公開されている（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ ａｔｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｉｎ　ｍａｎ；Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｅｌｅｃ ｔｉｖｅ　ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｍａｊｏｒ　１ｎｊｕｒｙ”、　Ｌ 。
ｎｇら、ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＡＰＰＬＩＥＤ　ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ、第３ １巻、　Ｎｏ、１゜Ｊｕｎｅ　１９７１．　１１０−１１６ページ〕。
当業者に本発明の原理を教示するために、本発明の実施を意図した現状での最上 のモードを示す好ましい実施態様を、本明細書の一部を形成する添付図面を参照 して説明する。図１及び図２は、食事の関数としての梗塞量を表わすグラフであ る。
発明の詳細な説明 公開されている大脳低酸素症／虚血モードの実験的研究によれば、１．３−ブタ ンジオールを虚血発症前に静脈に投与すると中枢神経系の乳酸性アシドーシスが 低下し且つ有意な保護効果があることが示された。この保護効果が１゜３−ブタ ンジオールによるものか、又はケトン体代謝によるものかは明らかではない。
非タンパク質カロリー源として評価するために、肝によってβ−ヒドロキシブチ レートに転換されるアルコールである１、３−ブタンジオールを選んだ。動物実 験において、大量の１．３−ブタンジオールを与えると中毒を起すことが示され たが、低用量の投与を絶え間無く行えば有意な毒性は見られなかった。公開され ている通常の大人についての研究により、総カロリー取得の１０％の量で１．３ −ブタンジオールを与えると、窒素の損失が減少し、血液グルコースが低減し、 且つβ−ヒドロキシブチレート濃度が増大することが示された。
他の非タンパク質カロリー源として、短鎖脂肪酸、アセテート及びブチレートを 選択した。肝臓は、長鎖脂肪酸の合成用にこれらの短鎖脂肪酸を用い、ブチレー ト及びアセテートをケトン体に転換することが可能である。さらに、これらの短 鎖脂肪酸は、トリカルボン酸回路を介してＣＯ２に代謝され得る。大腿骨骨折し た代謝亢進性動物における実験的研究により、モノアセチンの注入により供給さ れたアセテートがグルコースと同様に効果的に代謝され、高血糖症を発症させな いという利点を有することが示された（Ｍａｉｚら、　″Ｍｏｎｏａｃｅｔｏａ ｃｅｔｉｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｄｕ　’ｒｉｎ ｇ　ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　ｉｎ　ｂｕｒｎｅｄ　ｒａｔ ｓ”、　’Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９８５；　２２ ６：４３−５０．　Ｂｉｒｋｈａｎｈａｎら、“Ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏ ｆ　ｋｅｔｏｓｉｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　 ｔｏ　５ｋｅｌｅｔａｌ　ｔｒａｕｍａ″’、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｓｕｒ ｇｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１９８８；　４４：１６０−１６５）。虚血か らの神経系の回復に対する短鎖脂肪酸の効果については十分に研究されているが 、ある論文により、を髄虚血の前にトリアセチンを静脈内に与えても結果は変わ らなかったことが示唆された（　Ｐｅｅｋら、　”Ｋｅｔｏｎｅｐｒｅｃｕｒｓ ｏｒｓ　ａｓ　ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ　５ｕｂｓｔｒａｔｅｓ　ｍａｙ　ｉａ ＋ｐｒｏｖｅ　ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｆｏｌｌｏｗｉｎ ｇ　ｉｓｃｈｅｍｉａ”、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ　 １９８９；　６：２０５−６）。
重度の頭部損傷に対する代謝亢進性応答もまた、安静時エネルギー消費の増大、 全身的なタンパク質代謝回転の加速及び負の窒素平衡を臨床的な特徴としている 。これらの代謝性変化は、循環カテコールアミン、コルチゾール、グルカゴン及 び他のストレス応答メディエータによって媒介、され、総タンパク質異化作用及 び無脂肪体重の損失という結果を生むものと考えられる。哺乳類の膜組織の内在 成分であるアラキドン酸由来のエイコサノイド類（プロスタグランジン、プロス タサイクリン、トロンボキサン、ロイコトリエン）は代謝亢進性応答の血管成分 の重要なメディエータである。必須脂肪酸欠選良を与えるか、アラキドン酸の利 用性を低減させるか、又はシクロオキシゲナーゼ若しくはトロンボキサン合成阻 害によるエイコサノイド代謝の酵素遮断剤を用いることにより、特にトロンボキ サンＡ２の産生を低減させることが試みられ、予備処理を施した場合には、代謝 亢進性動物モデルにおいて全般的に結果が改善された。しかし、ヒトの多くの他 の生命機能をそのように広範に抑制すれば、重大且つ恐ら（極端な副作用がある 。
異なるタイプの脂質源を調べてみると、特異的ｎ−５及びｎ−３脂肪酸が代謝損 傷に対する正常な宿主応答を変更し得ることがわかった。エイコサノイド代謝に 影響を与え、それによって代謝亢進性応答を変更する別の手段は、主として魚類 の油に見られるエイコサペンクエン酸（ＥＰＡ）及びルリチシャ油から得られる γ−リンール酸（ＧＬＡ）を含む脂質を与えることであった。これらの脂肪酸は エイコサノイド代謝を有利に変えた。ストレスに応答して放出されるエイコサノ イドの総量は、これらの２種の脂肪酸によって低減し、且つ放出されるエイコサ ノイドのタイプもまた変わる。ＧＬＡは、抗炎症性能力を有するモノエンエイコ サノイド用の前駆体としての働きをする。ＧＬＡは、シクロオキシゲナーゼに対 してアラキドン酸と競合するジホモ−γ−リンール酸にまで効率的且つ迅速に延 長され、免疫抑制及びプロ炎症性特性を有するＰＧＥ、のような配列−２のプロ スタグランジンの産生を低下させ得る。ＥＰＡは、最小の血管収縮神経による血 管拡張機能及び血小板凝結機能を保持するトリエンプロスタグランジン及び配列 −５のロイコトリエン用の前駆体としての働きをする。したがって、ＥＰＡとＧ ＬＡを組み合わせる総合的な効果は、エイコサノイドの止血平衡を変化させて、 ＥＰＡのみによっては効果的に達成されないであろうものより少ない血小板凝結 で強力に抗炎症性血管拡張状態にするということである。
従って、これらの食事手段によりエイコサノイド代謝を変えることにより、薬剤 を用いた全身性抑制とは異なり、プロスタグランジン及びロイコトリエン代謝の どちらをも低減し得る。リノール（ｎ−６）酸及びα−リノール（ｎ−３）酸の ような脂肪酸を使用しても、リノール酸の６−６−デサチュラーゼのＧＬＡへの 転換及びα−リノール酸のステアリドン酸への転換が遅いために、重度の損傷後 のエイコサノイド代謝に有利な影響を与えそうもない。従って、コーン油及びカ ノーラ油を用いても、それぞれＥＰＡ及びＧＬＡを含む魚類及びルリチシャの油 が有する利点は達成されそうもない。魚類の油が炎症性応答を変更し得る最終メ カニズムはエンドトキシン刺激後のモノキン産生の減少による。健康なボランテ ィアの正常な食事に魚類の油を補給すると、内毒素の薬理的効果が減少し得るこ とが示された。これらの個体から単離された単球の内毒素刺激においてインター ロイキン１及び腫瘍ネクロシス因子産生が減少した。
実験■ 第１の実験の目的は、炭水化物カロリーの大部分を短鎖脂肪酸、脂質（コーン油 ）または１．３−ブタンジオールのごとき非糖原性基質で置き換えた５種の実験 食を用いた場合の滋養作用を評価することであった。中脳動脈の一時的閉塞によ り生じた梗塞の大きさを、被検動物に常用軽小編製剤（高次水化物、陰性対照） を与えたか断食させた（陽性対照）ときに生成された損傷と比較した。実験食を 表１に示す。ここで、食事番号１は対照食である。これらの食事において、食物 炭水化物カロリーの３０％以上が非糖原性基質で置き換えられていた。
表１ 実験食カロリー分布（全ての値は％で表わされている）成分　食事１　食事２　 食事３　食事４　食事５　食事６タンパク質　１６．８　１７．１　１７．３　 １６．９　１６．９　１６．６炭水化物　５２．０　２０．４　２３．６　２１ ．７　２２，８　２１．９ＬＣＴ本　３１．２　１５．６　１５．７　１５．０ 　１５．９　６１．５ＭＣＴ＊　Ｏ１５，６１４，３１４，９１４，００トリア セチン０　０ｔ３．４３１．５０　０トリブチリン　０　０　１５．８　０　３ ０．４　０１．３−ブタンジオール　０　３１．２　０　０　０　０ネＬＣＴ　 ＝長鎖トリグリセリド 零１１ｃＴ　＝中鎖トリグリセリド 対照食（食事１）は市販の胃ゾンデ用栄養補給剤と類似であり、カロリーの約５ １．５％が炭水化物によって、約１７％がタンパク質によって供給された。全て の実験食は同じタンパク質−炭水化物ベースを有しており、約１７％がタンパク 質、約２１％が炭水化物からのカロリーであった。食事２〜５のカロリーの約３ ０％は長鎖及び中鎖トリグリセリドからのものであり、残り（約３２％）のカロ リーは１．３−ブタンジオール（食事２）、トリアセチン及びトリブチリン（食 事３）、トリアセチン（食事４）またはトリブチリン（食事５）からのものであ った。トリアセチンは液体生成物中で不安定であることが判っており、従つてト リアセチンは給食直前に生成物に追加した。食事６の約６２％のカロリーは長鎖 トリグリセリドからのものであった。全ての食事のカロリー密度は約１．５ｋｃ ａｌ／ｍｌであった。
この実験には体重３００ｇ±２５ｇのＬｏｎｇ　Ｅｖａｎｓラットを使用した。
ラットを７つの処置グループのいずれかにランダムに割り当てた。６つのグルー プには、虚血実験前１２時間にわたり表１に示した実験食のいずれかを与えた。
７番目のグループは、虚血実験前２４時間、絶食させた。全ての実験食はラット によく受け入れられた。
虚血試験の前日、ラットに麻酔をかけた。ポリエチレンチューブを右鼻孔がら背 中の肩甲骨半ばの領域までの皮下に通した。チューブの端部を右鼻孔を通して挿 入し、先端を胃中に置いた。次いでチューブをしっかりと縫合して固定した。被 検動物が完全に覚醒したら、割り当ての食事の供給を、連続前ゾンデ注入により １１０ｋｃａｌ／（ｋｇＢＷ）、７５／日で開始した。この量は、被検動物の２ ４時間のカロリー消費を１ｏｏ％置き換える量である。予備実験において、血漿 グルコース濃度は、注入開始から３時間以内に安定状態に達することが判明して いた。安定状態を保証するため、虚血試験前１２時間にわたり被検動物に栄養補 給した。
虚血実験の当日、ラットに麻酔をかけた。ラットの直腸体温を連続的にモニター し、加熱パッド及び／またはランプを用いて３７．５±５℃に維持した。動脈血 圧及び心拍をモニターするため、並びにグルコース及び血中ガス用の血液試料を 採取するために、右側大腿動脈にカニユーレを挿入した。頚部腹側を中線に沿っ て切開し、両総頚動脈を慎重に単離した。動脈に隣接する神経を損傷しないよう 注意した。右目と右耳の中間点を１．５ｃｍはど切開した。
側頭筋肉をその繊維束の平面内で分離し、引っ張って頬骨及び鱗状骨を露出させ た。顕微外科技術を使用し、頬骨と鱗状骨の動脈接合部の頭側１ｍｍのところに 、歯科ドリルを用いて直径２ｍｍのバーホールをあけた。バーホール作製の際に 皮質に熱的または物理的損傷を与えないように注意した。１１番小力を用いて硬 膜に慎重に孔をあけ、中脳動脈を露出させた。実験的虚血を起こす直前に、動脈 カテーテルを通して１ｍｌの血液試料を採取し、動脈血液グルコースを測定した 。これを表２に示す。
食事によって血漿グルコース濃度は増加した（表２）。
絶食させた被検動物における虚血前の平均グルコース濃度は６．３８±１．１１ ｍｍｏ　Ｉ／　Ｉ　（１１５±２０ｍｇ／ｄｌ）であった。炭水化物カロリーが 最も高い正常対照食事（食事１）を与えた場合の平均グルコース濃度は９．０５ ±１．３９ｍｍｏ　１／１　（１６３±２５ｍｇ／ｄｌ）であった。実験食のな かで最低の虚血前グルコース濃度は１．３−ブタンジオール（食事２）グループ における平均７．８３±１．３３ｍｍｏｌ／Ｉ　（１４１±ｍｇ／ｄｉ）であっ 、た。食事３〜６を与えた場合の虚血前血漿グルコース濃度は正常対照食事（食 事１）と有意に変わることはなかった。
梗塞を惹起するために、直径１００μの湾曲微小血管ニードルを動脈の下で滑動 させて血管を静かに持ち上げることにより、中脳動脈を一時的に閉塞させた。血 管の完全閉塞を目視により確認した。同時に、両縁頚動脈を外傷性動脈瘤クリッ プで止めた。４５分後にクリップとニードルを取り外すと、全ての被検動物にお いて潅流が再度認められた。動脈カテーテルを取り外し、全ての外科手術による 創傷を縫合し、被検動物を麻酔から覚醒させた。虚血中の吸引の危険性を最少銀 に抑えるため、中脳動脈を閉塞する直前に胃ゾンデ栄養補給を中止した。
右中脳動脈（ＭＣＡ）領域における梗塞容積を、２，３゜５−トリフェニルテト ラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）を使用して生物形態計測によって測定した。この モデルによる過去の実験においては、ＭＣＡ領域における皮質性梗塞の寸法は虚 血後６時間まで次第に増大し、６〜７２時間は変化がなかった（Ｙｉｐ、Ｐ、に 、、Ｈｅ、Ｙ、Ｙ、、Ｈｓｕ、　Ｃ，Ｙ、ら：”Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｐｌａｓ ｍａｇｌ′ｕｃｏｓｅ　ｏｎ　１ｎｆａｒｃｔ　５ｉｚｅ　１ｎｆｏｃａｌ　ｃ ｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ”、Ｎｅｕｒｏｌ ｏｇｙ　１９９１．４１　：　８９９−９０５）。虚血の２４時間後、ラットを ケタミン及びキシラジンを用いて深く麻酔し、左脳室に２００ｍ１の０．９％生 理食塩水を潅流した。脳を取り出し、水冷生理食塩水中で５分間冷却し、脳スラ イサーを使用し、冠状平面内で２ｍｍの幅で切り分けた。脳薄片を、３７℃のリ ン酸緩衝塩類溶液中の２％ＴＴＣ中でインキュベートし、次いで生物形態調査の ために１０％中性緩衝ホルマリン中に保存した。８つの脳薄片の各々の腹側及び 背側の両表面における梗塞の横断面積をコンピューター像解析システムを使用し て測定した。図１に示した合計梗塞容積は、各薄片から得た平均梗塞容積の和か ら導出した。
梗塞組織の容積は食事と著しく相関した（図１）。梗塞が最も小さかったのは絶 食グループであり、平均５２．９±４３．４ｍｍ３であった。最も大きな梗塞が 見られたのは正常対照食事（食事１）であり、平均１６２．１±５５．８ｍｍ３ であった。実験食のなかで最も梗塞容積の小さかったのは、１，３−ブタンジオ ール（食事２）グループの平均９８．３±４１．１ｍｍ３と、トリアセチン／ト リブチリン（食事３）グループの平均１０５．４±５２．６ｍｍ３であった。虚 血前血漿グルコース濃度（表２）と梗塞容積（図１）とは正の相関があった。
実験Ｉから、栄養状態（絶食か栄養補給されているか）だけでな（、食事の内容 も、皮質性虚血の回復を変化させ得ることが判る。非タンパク質カロリー源は、 血液グルコース濃度及び生じる皮質性梗塞の寸法の両方を変化させ得る。この点 で、一時的皮質性虚血からの神経学的回復に悪影響を及ぼすことなく患者の栄養 摂取要求を満足する、１゜３−ブタンジオール、トリアセチンまたはトリブチリ ンのごとき成分を含む食事を開発することにした。
実験■ 実験Ｉで得られたデータをもとに、炭水化物及び／またはタンパク質を、長鎖及 び中鎖トリグリセリド、短鎖トリグリセリド（トリアセチン及びトリブチリン） 、または１゜３−ブタンジオールの種々の組合せで置き換えた更に６種の実験食 を評価することにした。この実験に使用した７種の食事におけるミネラル及びビ タミンの近似分析の結果を表３に示す。表４は、以下のカロリー密度で使用した ７種の食事のカロリー分布をまとめて示すものである：タンパク質及び炭水化物 は４．０ｋｃａｌ／ｇ、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は８．３ｋｃａｌ／ｇ、 長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）は９．０ｋｃａｌ／ｇ、及び１．３−ブタンジオ ールは６．０ｋｃａｌ／ｇ、　トリアセチンは４．６　ｋ　ｃ　ａ１／ｇ１並び にトリブチリンは６．４９ｋｃａｌ／ｇ、炭水化物からのカロリーは、炭水化物 の添加量を基準にした。
製剤を製造してから約４日後に実施した７種の製剤の物理的安定性試験の結果を 表５に示す。
表５ 頭部外傷動物実験製剤の４日間の物理的安定性ｐＨ粘度　ｈｒ４ｙ８　ＡＧＴＲ ＯＮ’食事７　６．４６　２１．０　１　４５．３食事８　６．４６　１６．６ 　１　６９．２食事９　６．４７　１１．９　１　６２．１食事１０６．４８　 １２．７　１　５８．１食事１１　５．５９　７４．６　７４．０食事１２　６ ．２１　１３．８　７６．６食事１３　６．４６　５２．１　１　５３．４１グ レイン（ｇｒａｉｎ）はタンパク質の安定性を定量的に示すものであり、値１が 最高であり、値６が最低である。
５＾ｇｔｒｏｎは呈色尺度であり、値１は極めて暗色を示し、値１００は白色を 示す。
この実験には体重３００±２５ｇのＬｏｎｇ　ＥｖａｎＳラットを使用した。全 部で８種の食事を実験した。７つのグループに虚血実験前１２時間にわたり表３ に示した食事のいずれかを与えた。陰性対照グループ（食事７）は１４体の被検 動物を含んだ。残りの実験グループ（食事８〜１３）は１処置当たり１０体の被 検動物を含んだ。陽性対照グループの１２体の被検動物は、虚血実験前２４時間 絶食させた。陰性対照食事（食事７）は市販の胃ゾンデ用栄養補給剤と類似であ って、カロリーの５１．５％が炭水化物から供給された。実験食は種々の量のタ ンパク質及び炭水化物を含んだ。炭水化物またはタンパク質によって供給される もの以外のカロリーは、長鎖及び中鎖トリグリセリド、トリアセチン及びトリブ チリン、並びに／または１゜３−ブタンジオールによって供給された。全ての食 事のカロリー密度は約１．５ｋｃａｌ／ｍｌであった。食事１２を除く全ての食 事は胃ゾンデ注入の際によく受け入れられた。食事１２は、中毒、浸透圧利尿及 び低血圧の徴候を惹起し、虚血の間の致死率が５０％となった。
虚血実施の前に、血漿グルコース（虚血前の値）を測定するために動脈カテーテ ルを通して血液試料を採取した。
実質的に実験工に記載したのと同様の方法で、ラットに虚血実験の準備をした。
直径１００μの微小血管ニードルを動脈の下で滑動させて血管を静かに持ち上げ ることにより、中脳動脈を一時的に閉塞させた。同時に、両縁頚動脈を外傷性動 脈瘤クリップで止めた。６０分後にクリップとニードルを取り外すと、全ての被 検動物において再潅流が認められた。血漿グルコース（虚血後の値）を測定する ために動脈カテーテルを通して血液試料を採取した。
次いで動脈カテーテルを取り外し、全ての外科手術による創傷を縫合し、被検動 物を麻酔から覚醒させた。
実験Ｉに記載したのと同じ方法で、梗塞容積を測定した。
これを図２に示す。虚血前及び虚血後の動脈グルコース濃度を表６に示す。
虚血前血漿グルコース濃度（表６）は食事内容に深く関連した。虚血前のグルコ ース濃度は、正常対照食事（食事７）において最高であった。炭水化物またはタ ンパク質を含有しない食事（食事１１及び１２）におけるグルコース濃度が最低 で、その他の食事（食事８．９．１ｏ及び１３）におけるグルコース濃度は中ぐ らいであった。梗塞組織の体積も食事内容に深く関連した（図２）。食事７及び １３がもたらした平均梗塞体積は、絶食及び食事８〜１２がもたらしたものより はるかに大きかった。食事８〜１２は梗塞体積に関して絶食と有意な差が無かっ た。食事１２［熱量源の１００％が１．３−ブタンジオールに由来］を摂取しな がら生存した４匹の動物では、梗塞は検出されなかった。別の興味深い点が食事 １０及び１３に認められる。これらの食事はタンパク質に由来する熱量源のパー センテージにおいて異なる（食事１０は１７％、食事１３は２５％）ところ、梗 塞体積は食事１３の方が食事１０より大きかった。即ち、高レベルのタンパク質 は梗塞体積を増大させる。
タンパク質のこのように否定的な効果は、その糖原性作用に関連し得る。虚血前 （ｒ＝０．６７、Ｐ＜０．００１）及び虚血後（ｒ＝０．７４、Ｐ＜０．００１ ）のいずれにおいても、血漿グルコース濃度と梗塞の大きさとの間には強く、か つ直接的な関係が存在した。
実験■及び■で得られた有望な結果を勘案すれば、神経損傷を負った患者のため の栄養製品の開発が可能であることは明らかであった。１，３−ブタンジオール 、及びトリアセチンとトリブチリンとのブレンドを含有する実験製品は（炭水化 物レベルの高い）通常の腸溶製剤に比較して、ラットモデルの中太脳動脈の一時 性閉塞によって惹起される梗塞を減少させた。実際、上記製品は絶食同様に有効 であった。しかし、代替エネルギー基質の１，３−ブタンジオール、トリアセチ ン及びトリブチリンに関連して幾つかの問題が存在する。第一に、短鎖トリグリ セリド、特にトリアセチンは液状腸溶製品中で不安定である。製品を粉末状に製 造し、消費に際して水で戻すのであればこの問題は起こらない。そのような粉末 状製品は本発明の範囲内であると看做される。トリアセチンに関する問題は現時 点では重大であるので、この成分を含有する液状製品が商品化されるとはとても 考えられない。しかし、トリアセチンを含有する液状栄養製品が本発明の範囲内 であることは理解される。
第二に、代替エネルギー基質に関連する規制問題が存在する。上記代替エネルギ ー基質はいずれも、所期の使用レベルにおいて“通常安全と看做される（ＧＲＡ Ｓ）”ものとされていない。また、１．３−ブタンジオールに関し得られた情報 の検討により、１．３−ブタンジオールを用いる臨床研究を開始する前には毒性 研究を追加する必要が有ろうという結論が出された。代替エネルギー基質に関連 する処理及び／または規制問題は現時点では、代替エネルギー基質の液状腸溶製 品中への使用を妨げる。それでも、実験Ｉ及びＨにおいて指摘した梗塞体積と血 漿グルコースとの著しい相関関係は重要であり、なぜなら食事の炭水化物レベル と梗塞体積との間に正の相関関係が存在するからである。また、実験■には、過 剰レベルのタンパク質が梗塞体積を増大させ得るという示唆が認められる。この 情報を勘案して、代替エネルギー基質を含有する実験製品や絶食と同様に有効で あるべき製品を、単に妥当な量（熱量源の１７〜２０％）のタンパク質を用い、 かつ全炭水化物を除去して熱量源を中鎖及び長鎖トリグリセリドのブレンドに替 えることによって開発することができた。
本発明の栄養製品に、重度の頭部損傷を有する患者において抗酸化活性を示す栄 養素を含有させれば付加的な利点を得ることができると考えた。
酸素を有しないラジカルは１個以上の不対電子を持つ。
ここで不対電子とは軌道内に単独で存在する電子のことである。電子は軌道内に 対を成して存在する場合に安定であるので、ラジカルは非ラジカル種より高反応 性である。ラジカルは他の分子と幾つかの方法で反応し得る。ヒトの疾患におけ る遊離ラジカル及び過酸化水素の役割への関心は急速に増大している。
多（の危険な疾病が酸素ラジカル病態生理に関係したものであり得ることは広く 認められている。オキシラジカルは生物を構成する４種の主要な高分子を総て破 壊し得、特に重症患者においてこの有毒種が発生する機構には様々なものがある 。
ヒドロキシルラジカルは、生きた細胞中に見出されるほぼ総ての分子を攻撃及び 傷害し得るという点で最も高反応性のラジカル種である。実際、ヒドロキシルラ ジカルの生成は、放射線治療の際に悪性細胞を殺す主要な機構である。
脂質の過酸化物化は、ヒドロキシルラジカルによって惹起されるきわめて特徴的 な生体傷害である。ヒドロキシルラジカルは数個の二重結合を有する脂肪酸を好 んで攻撃するので、高度に不飽和の脂肪酸が最も攻撃されやすい。
ビタミンＣ及びＥをこれらの栄養素に関するＮＡＳ／ＮＲＣＲＤＡに一致するか またはこれを越えるレベルで大量に用いて本発明の栄養製品を強化することを決 定したが、なぜならビタミンＣ及びＥはヒトにおいて望ましい抗酸化特性を有す ると文献に報告されているからである。セレン、β−カロチン、モリブデン及び タウリンも望ましい抗酸化活性を示すと考えられる。いかなる種類の重度損傷も 細胞レベルでの脂質の酸化によって悪化し得ると考えられる。
ビタミンＣは、良く知られた抗酸化特性を有する親水性ビタミンである。ビタミ ンＥは４種の脂溶性トロフェロールの混合物である。α−トロフェロールは、ベ ルオキシルラジカルの捕捉において４種のトロフェロールのうちで最も高活性で ある。ビタミンＥラジカルは、不対電子の非局在化に起因して十分に安定である 。ビタミンＥと他の微量栄養素、特にセレン及びビタミンＣとの間の機能的相関 関係はかなり以前から認識されている。例えば、ビタミンＥ欠乏の幾つかの症状 はセレンによって予防可能であり、それらの症状の重篤度はセレンの摂取状態に 結び付いている。
ビタミンＣがビタミンＥに及ぼす協力剤としての作用はビタミンＣの抗酸化特性 にか、またはビタミンＣがビタミンＥの再生において果たす役割に帰することが できる。ビタミンＥの必要性が食事中のポリ不飽和脂肪酸の量に関連することは かなり以前から確認されている。広義に解釈して本発明の範囲内である液状栄養 製品は、β−カロチン、ビタミンＥ１ビタミンＣ１タウリン、並びにモリブデン 及びセレンなどの超微量無機質の中から選択された栄養素を１種以上含有し得る と理解される。
腸溶性栄養製品に食物繊維源、例えば米国特許第５，０８５，８８３号に教示さ れた食物繊維系を含有させることも本発明の範囲内と看做される。
先に行なった実験の結果に基づき、４種の本発明による栄養製品を製造した。こ れら４種の製品それぞれの２００ボンドバツチを製造するのに用いた材料のリス トを表７に示す。
４種いずれの場合も、本発明の栄養製品は次の手順で製造した。
米国特許第４，８８０，９１２号に開示された手順を踏襲して水中タンパク質ス ラリーを製造する。即ち、全部で約１４％の固形分を含有するスラリーの製造に 適した量の水を適当なタンクに入れ、約１５０〜１７０’Ｆの温度まで加熱する 。このように加熱した水にクエン酸カリウムを添加して１分間保持する。次に、 溶液のｐＨを測定してから酸カゼインを添加する。得られたスラリーに必要量の ２０％水酸化ナトリウム溶液（予め製造）を添加する。この水中タンパク質スラ リーを再循環させて８分間保持し、その後再びｐ）（を測定する。ｐＨ規格は６ １．４〜７．１である。ｐＨが６．４より小さい場合は水酸化ナトリウムを更に 添加する。スラリーを攪拌下に１４５〜１５５°Ｆの温度に維持する。この温度 は重要である。この製造法を後段に詳述する。
全部で１０〜２０％の固形分を含有するスラリーを製造するのに適した量の水を 適当なタンクに入れ、この水を約１４０〜１６０°Ｆの温度まで加熱して無機質 スラリーを製造する。塩化マグネシウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、 ヨウ化カリウム及び無機質プレミックスを次に添加する。スラリーを、透明な緑 色溶液が得られるまで攪拌する。次に、攪拌下に三基基リン酸カルシウム、炭酸 カルシウム及びリン酸マグネシウムを添加する。スラリーを再循環させ、１４０ 〜１６０°Ｆの温度に維持する。
海産物油（精製イワシ油）、またはルリヂサ油、またはカノーラ油、または高級 オレイン酸紅花油、またはＭＣＴ油といった適当な油同士をブレンドタンク内で 攪拌下に配合することによって油ブレンドを製造し、このブレンドを９０〜１１ ０°Ｆに加熱する。加熱した油に必要量の乳化剤、ダイズレシチンを添加する。
次に、油溶性ビタミンをプレミックスとしたうえで添加し、かつビタミンＥ濃縮 物を単独で添加する。ビタミン容器を少量の油で濯ぎ、ビタミンの全量を確実に 移す。
水中タンパク質スラリーと、無機質スラリーと、油ブレンドとを撹拌下に配合し て、固形分総量２５〜２６重量％のブレンドを得る。１３０〜１５０°Ｆの温度 に維持した上記ブレンドは、６，４５〜６．９０のｐＨを有するべきである。ｐ Ｈ調整が必要な場合はＩＮ　ＫＯＨまたはＩＮクエン酸を添加する。
ブレンドを乳化し、３９００〜４１００／４００〜６００ｐｓｉｇの二段ホモジ ナイザーで均質化し、その後（１６０〜１７５°Ｆで）１６秒間高高温時間処理 を施す。
処理したブレンドを約４０°Ｆに冷却する。
まずビタミンプレミックスを適量の５０〜１１０°Ｆの水に添加して固形分総量 ４％の溶液を得る、ことにより、ビタミン溶液を製造する。この溶液に、攪拌下 にアスコルビン酸、塩化コリン、カルニチン、タウリン及び４５％ＫＯＨを添加 する。ブレンドはｐＨ６，０〜１０．０であるべきであり、ｐＨが６．０より小 さい場合は４５％ＫＯＨで調整する。その後、上記ビタミン溶液をブレンドに添 加する。
ブレンドに更に水を添加して、ブレンド中の固形分の最終総量を２３〜２６％と する。
完成ブレンドを、そのｐＨをＩＮ　ＫＯＨで調整してから８オンス容の金属缶な どの適当な容器に入れ、最終的に滅菌する。あるいは他の場合には、製造法を、 製品の適当な容器に無菌包装するように調整し得る。好ましい具体例の完成品は 、即使用可能な液体である。
これらの好ましい具体例に用いた脂質ブレンドの組成及び特性を、表８．９及び １０に示す。
表８ 好ましい実施態様のオイルブレンド（重量％）成分　食事１４　食事１５．１６ ＆１７カノーラ油　２７３９ 中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）　２４　２４高級オレイン紅花油　２４３２ 大豆レシチン　５５ ルリチシヤ油　１〇− 魚油　１０− 表９ 好ましい実施態様のオイルブレンドの脂肪酸分析表（重量％）カプロン（６：０ ）　０．０２　０．０２カプリル（８：０）　１５．３６　１５．３６カプリン （１０：０）　８．５２　８．５２ラウリン（１２：Ｏ）　ｏ、　１１　０．１ ０ミリスチン（１４：Ｏ）　０．７０　０．０７パルミチン（１６：０）　５． ０６　４．０８パルミトレイン（１６：１ｎ７）　１．１３　０．１１ステアリ ン（１８：０）　１．５７　１．６５オレイン（１８：　１ｎ９）　３７．５７ 　４８．０１リノール（１８：２ｎ６）　１６．０４　１５．９０γ−リルン（ １８：３ｎ６）　２．３６　０．００α−リルン（１８：３ｎ３）　３．００　 ４．０３ステアリドン（１８：４ｎ３）　０．４５　０．００アラキシン（２０ ：Ｏ）　ｏ、　２９　０．３８エイコセン（２０：１ｎ９）　１．１４　０．８ ５エイコサンエン（２０：２ｎ６）　０．０２　０．００アラキドン（２０＋４ ｎ６）　０．０８　０．００エイコサペンタエン（２０：５ｎ３）　２．８５　 ０．００エルカ（２２：１ｎ９）　０．６４　０．３９ドコサペンタエン（２２ ：５ｎ３）　０．１７　０．００ドコサヘキサエン（２２：６ｎ３）　１．１２ 　０．００ネルポン（２４：１ｎ９）　０．２６　０．１４他　１．５５　．０ ．３９ 合計　１００．０　１００．０ 表１０ 好ましい製剤のオイルブレンドの特性 成分　食事１４　食事１５．１６＆１７ｎ−３脂肪酸％　７．５９　４．０３ ｎ−６脂肪酸％　１８．４９　１５．９０ｎ−９脂肪酸％　３９．６０　４９． ３９飽和脂肪酸％　３１゜６４　３０．１８モノ不飽和脂肪酸％　４０．７３　 ４９．５０ポリ不飽和脂肪酸％　２６．０８　１９．９４ｎ−６／ｎ−３比　２ ．４４　３．９４１８：２ｎ６／１８：３ｎ３比　５．３５　３．９４１８　： 　３ｎ３、全エネルギーの％　２．２５　３．０２１８　：　２ｎ６、全エネル ギーの％　１２．０３　１！、９３１８　：　１ｎ９、全エネルギーの％　２８ ．１８　３６．００ＰＵＦＡ、全カロリーの％　１９．５６　１４．９５飽和脂 肪酸、全カロリーの％　２３．７３　２２．６３本発明の栄養製剤は、ｎ−６脂 肪酸対ｎ−３脂肪酸の比が１〜６、好ましくは１．５〜５、最も好ましくは２〜 ４のオイルブレンドを含むべきであると考えられる。
表１１ 好ましい実施態様の栄養分析表 （全カロリーの％） 栄養素　食事！４　食事１５　食事１６　食事１７タンパク質　２４．７　２４ ．５　１７．２　２５．１脂肪 ＭＣＴ　１６．４　１６．５　１８．１　９．８ＬＣＴ　５７．１　５７．６　 ６３．２　３４．１脂肪合計　７３．４　７４．１　８１．３　４３．９１．３ −　ブタンジオール　ＮＡＰ　ＮＡＰ　ＮＡＰ　３１．０炭水化物　１．９　１ ．４　１．６　０．０合計　１００．０　１００．０　１００．０　１００．０ 本発明の軽小腸栄養製剤は、全カロリーの１５％〜３０％がタンパク質により提 供され、全カロリーの７０％〜８５％が脂肪により提供され、全カロリーの５％ 未満、好ましくは２％未満が炭水化物により提供される。
表１２ 好ましい実施態様の栄養分析 １．３−　ブタンジオール　ｇ／Ｌ　ＮＡＰ　ＮＡＰ　ＮＡＰ　７７．２靭　ｇ ／Ｌ　１２．１　１１．１１　１１．１　１１．７炭水化物　ｇ／Ｌ　７．３１ 　５．４４　６．０２　０［−１３，７３（差による］ 密度　ｇ／Ｌ　１０３０　１０２８　１０２０　１０３３塩化物　ｍｇ／Ｌ　１ ７３０　１７０６　１６Ｂ３　１７９Ｂ鵬　■／Ｌ　２７．３　２９．５　２６ ．９　２９．６ビタミンＣ■八　４３６　４４Ｂ　・４４７　４６５ピリド牛シ ン　ｒｒｐｇ／Ｌ　３．９８　４．７５　６．１１　５．３９本発明の経小腸栄 養製剤は、単一の栄養源どして頭部外傷患者に供給された場合に十分な栄養を提 供するのに必要な全ての栄養素を含んでいる。
表１３ 好ましい実施態様の物理的安定性の結果ｐＨ６，６９６，７１６，７Ｂ　６．７ ３粘土　ｃｐｓ　１０８　１２２　２４．４　６５．６ａ　グレインはタンパク 質安定性の程度を示すものであり、１の値が最良で、６の値が最悪である。
食事１４．１５．１６．１７として識別された栄養製剤を用いた臨床試験が近い 将来開始され、本発明の利点を支持するデータが提供されよう。梗塞の領域が最 小限になることがこのデータにより確認されると期待される。
最も好ましい実施態様に基づく経小腸栄養補給用液体栄養製剤は、水分摂取を最 小限にするためにカロリー密度を太き（してあり、また経小腸栄養補給を容易に するために粘度が低い。前記表１３に示すように、食事１４及び食事１５の粘度 は共に非常に高く、頭部外傷患者へのチューブ式栄養補給には向かない。非加水 分解（非変性（ｉｎｔａｃｔ）　）タンパク質とタンパク質水解物とのブレンド を用いて、前記食事よりも低粘度で、カロリー密度が約２０００ｋｃａｌ／Ｌの 製剤が製造されている。これらの製剤は、Ｐｒ。
ｔｅｉｎ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ。
ｎａｌ、　Ｓｔ、　Ｌｏｕｔｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ　Ｕ。
Ｓ、Ａ、から入手でき、タンパク質供給業者独自の方法によりＤＨＩＩに加水分 解した部分加水分解大豆タンパク質を含んでいた。非変性タンパク質は水中油滴 型乳濁液の生成及び安定化を助け、タンパク質水解物は粘度にそれほど作用せず に必須アミノ酸を提供する。実験用食事を表１４に記載する。
表１４ 最も好ましい実施態様 実験用製剤　Ａ　Ｂ 全タンパク質、ｇ／Ｋｇ　１２９　１２１水解物由来のタンパク質、ｇ／Ｋｇ　 ９０　９０非変性タンパク質、ｇ／Ｋｇ　３９　４８脂肪、ｇ／Ｋｇ　１７２　 １６２ 力ロリー密度、ｋｃａｌ／Ｌ　２１２３　２００１ｐＨ６，９０７，０２ グレイン　１１ 粘度、ｃｐｓ　３６．６　７２．９ 追加の乳化助剤（例えばモノジグリセリド、モノグリセリドジアセチル酒石酸エ ステル、ナトリウムステアリルラクチレート、大豆レシチン、ザンタンガム、ア ラビアゴム及びカラギーナンであるが、これらに限定はされない）を加えること もできる。
本発明の最も好ましい実施態様の経小腸栄養製剤は、約５重量％〜７０重量％（ 好ましくは３０重量％）の非変性タンパク質と、約３０重量％〜９５重量％（好 ましくは約７０重量％）の部分加水分解タンパク質とを含んでいる。
梗塞容量　（ｍｍ３） 梗塞容積　（ｍｍ３） フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／２３　 ＡＡＭ　９４５４−４Ｃ３１／３５５　９４５４−４Ｃ ３１／６６　９４５４−４Ｃ ３１／７０　９４５４−４Ｃ ３３１０４９４５４−４Ｃ （７２）発明者　ロシュ、リング・スーアメリカ合衆国、オハイオ・４３００４ 、ブラックリック、ケネディ・ロード・８２５４Ｉ （７２）発明者　フラー、マーサ・ケイアメリカ合衆国、オハイオ・４３２３１ 、コロンバス、ボンデローズ・ドライブ・５４８０（７２）発明者　ビール、ス テイーブン・リチャードアメリカ合衆国、オハイオ・４３０８１、ウェスタービ ル、ホランディア・ドライブ・

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. １．ｎ−６脂肪酸対ｎ−３脂肪酸の比が１〜６の脂質ブレンドを含み、栄養製剤 によって提供されるカロリーの約１５％〜３０％がタンパク質により提供され、 栄養製剤によって提供されるカロリーの約７０％〜８５％が脂肪により提供され 、栄養製剤によって提供されるカロリーの５％未満が炭水化物により提供される 経小腸栄養製剤。
  2. ２．β−カロチン、ビタミンＥ、ビタミンＣ、タウリン、モリブデン及びセレン からなる群の中から選択される酸化防止作用を有する少なくとも１種の栄養素を 更に含んでいる請求項１に記載の経小腸栄養製剤。
  3. ３．カロリー密度が１〜３ｋｃａｌ／ｍｌである請求項１に記載の経小腸栄養製 剤。
  4. ４．カロリー密度が１〜３ｋｃａｌ／ｍｌである請求項２に記載の経小腸栄養製 剤。
  5. ５．カロリー密度が１．５〜２ｋｃａｌ／ｍｌである請求項１に記載の経小腸栄 養製剤。
  6. ６．カロリー密度が１．５〜２ｋｃａｌ／ｍｌである請求項２に記載の経小腸栄 養製剤。
  7. ７．タンパク質が、約５％〜７０％の非変性タンパク質と約３０％〜９５％の部 分加水分解タンパク質とを含んでなる請求項１に記載の経小腸栄養製剤。
  8. ８．タンパク質が、約５％〜７０％の非変性タンパク質と約３０％〜９５％の部 分加水分解タンパク質とを含んでなる請求項２に記載の経小腸栄養製剤。
  9. ９．タンパク質が、約５％〜７０％の非変性タンパク質と約３０％〜９５％の部 分加水分解タンパク質とを含んでなる請求項３に記載の経小腸栄養製剤。
  10. １０．タンパク質が、約５％〜７０％の非変性タンパク質と約３０％〜９５％の 部分加水分解タンパク質とを含んでなる請求項４に記載の経小腸栄養製剤。
  11. １１．タンパク質が、約５％〜７０％の非変性タンパク質と約３０％〜９５％の 部分加水分解タンパク質とを含んでなる請求項５に記載の経小腸栄養製剤。
  12. １２．タンパク質が、約５％〜７０％の非変性タンパク質と約３０％〜９５％の 部分加水分解タンパク質とを含んでなる請求項６に記載の経小腸栄養製剤。
  13. １３．脂質ブレンドが、カノーラ油、大豆油、中鎖トリグリセリド、高級オレイ ン紅花油、高級オレインヒマワリ油、ルリチシャ油、魚油、トウモロコシ油、真 菌油、藻油、モノグリセリド、リン脂質、ジグリセリド、脂肪酸及び遊離脂肪酸 のエチル又はメチルエステルからなる群の中から選択される２種以上の成分を組 み合わせたものを含んでいる請求項１から１２のいずれか一項に記載の経小腸栄 養製剤。
  14. １４．更に食物繊維源を含んでいる請求項１から１２のいずれか一項に記載の経 小腸栄養製剤。
  15. １５．栄養製剤がチューブ式栄養補給に適した粘度を有する請求項１から１２の いずれか一項に記載の経小腸栄養製剤。
  16. １６．脂質ブレンドのｎ−６脂肪酸対ｎ−３脂肪酸の比が１．５〜５である請求 項１から１２のいずれか一項に記載の経小腸栄養製剤。
  17. １７．脂質ブレンドのｎ−６脂肪酸対ｎ−３脂肪酸の比が２〜４である請求項１ から１２のいずれか一項に記載の経小腸栄養製剤。
  18. １８．栄養製剤によって提供されるカロリーの２％未満が炭水化物によって提供 される請求項１から１２のいずれか一項に記載の経小腸栄養製剤。
  19. １９．栄養製剤によって提供されるカロリーの２％未満が炭水化物によって提供 される請求項１７に記載の経小腸栄養製剤。
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