JP2014511830A - 神経外傷を治療するための方法 - Google Patents

神経外傷を治療するための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、神経外傷、外傷性脳損傷、脳性麻痺及び脊髄損傷の予防又は治療に使用するための、ｉ）ウリジン及びシチジン、又はそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体若しくはエステルのうちの１種以上と、ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）及びドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ）又はそれらのエステルのうちの少なくとも１種を含む脂質画分であって、全脂肪酸の重量に基づいて算出して２重量％未満のα−リノレン酸（ＡＬＡ）を含む脂質画分と、ｉｉｉ）コリン又はその塩若しくはエステルとを含む組成物に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、医学的な栄養学の分野にあり、より詳細には、脊髄損傷（ＳＣＩ）及び脳性麻痺（ＣＰ）などの神経外傷の治療に使用するための組成物に関する。
この１０年間において、ウリジン、コリン及びω-３脂肪酸、例えば、ＤＨＡは、認知機能不全及び加齢に伴う記憶機能障害（ＡＡＭＩ）の治療における活性構成要素として注目されている。これらの化合物は、膜ホスファチド合成の律速前駆体である。
ＷＯ２００７／０８９７０３（Massachusetts Institute of Technology）は、ウリジンを含む組成物を構成する、ＡＡＭＩ、海馬機能不全、記憶障害及び脳傷害を治療するためのウリジンを開示している。一態様において、ウリジンを含む組成物は、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸又はそれらの組合せを含む脂質画分を有する。魚油以外の脂肪画分は、特定されないままである。一態様において、この公表文献は、ＵＭＰ、コリン、魚油、炭水化物及び乳タンパク質を含む組成物を開示しているが、組成物を特定の神経障害に関連付けていない。
ＷＯ２００９／０５９３０６（Massachusetts Institute of Technology）は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用いて、ウリジン食事補充剤レジメンの患者コンプライアンスを評価する方法を提供する。食事補充剤は、コリン及びω-３脂肪酸、例えば、ＤＨＡをさらに含み得る。この公表文献は、脳シチジンレベルの測定に関係しているが、治療自体は提供していない。
ＷＯ２００９／００２１６５（Ｎ．Ｖ． Ｎｕｔｒｉｃｉａ）は、脳機能を改善するための脂質画分を開示している。神経障害、例えば、アルツハイマー病及び認知機能低下に主眼が置かれ、この場合、組成物はＵＭＰをさらに含み得る。脂質組成物は、特定の比率の中鎖脂肪酸ヘキサン酸及びオクタン酸を含み、ＤＨＡ及びＥＰＡをさらに含む。存在する脂肪酸１００ｇ当たりα−リノレン酸は０．４ｇ超であるべきである。加えて、この公表文献は、（Ｃ６：０＋Ｃ７：０＋Ｃ８：０脂肪酸の合計）対（Ｃ９：０＋Ｃ１０：０の合計）の量が少なくとも２．５：１であることを教示している。
ＷＯ２００７／０７３１７８（N.V.Nutricia）は、神経障害の治療、神経細胞機能の改善、プラークの形成減少、ニューロパシーの減少、及び神経系機能の改善に使用するための、ａ）ＤＨＡ、ＤＰＡ及び／又はＥＰＡを、ｂ）システイン及び／又はタウリンを提供するタンパク質画分並びにｃ）マンガン及びモリブデンの少なくとも一方を含む無機質画分と組合せて含む組成物を開示している。ウリジン及びコリンが、さらなる構成要素として挙げられている。
ＤＨＡ／ＥＰＡ、ウリジン、コリン、リン脂質並びにビタミンＢ、Ｃ及びＥのカクテル、例えば、前述のＷＯ２００７／０７３１７８に開示されているものを含む医療用食品の、認知機能に対する効果が、軽度アルツハイマー病のある人々に関する臨床試験において精査された。結果は、Scheltensら、Alzheimer’s & Dementia 6（２０１０年）、1〜10に報告されている。言語想起作業の遅延（delayed verbal recall task）の著しい改善が注目された。
先行技術において、認知症症候群及びそれと関連する認知機能不全を予防及び治療するために医学的栄養学が発達しているのに対して、別の分類の神経障害、すなわち、神経外傷によって引き起こされるものはそれほど注目されていない。神経外傷は、脳又は脊髄への外傷性損傷を伴うものである。神経学的外傷は、毎年何千もの死亡及び壊滅的な取り返しのつかない惨事を引き起こす。これは多くのそれ以外は完全に健常な若者を苦しめるので、その破壊的損傷の結果として失われる生産年齢期間は特に長い。これらの神経障害は、認知症症候群に関しても観察される神経変性メカニズムの根底をなす多くの概念を共有するが、標的集団の患者と関連した特異的な問題が存在する。
解決すべき課題は、ＳＣＩ、ＣＰ又は神経外傷を患う患者の能力、及び傷害が与えられた後の損傷神経組織の機能回復を改善する臨床的必要性に関連する。患者は、栄養製品の適切な摂取に苦慮する可能性があり（摂取に必要な筋肉の部分麻痺により）、ＳＣＩ又は神経外傷の症状に苦しんでいる多くの患者は、体積制限、食欲不振及び味覚障害を経験するであろう。このような患者にとっては、日常生活動作、例えば、浴室を使用する能力が制限されることも課題となる。したがって、本発明の目的は、これらの課題の少なくとも１つを解決すること、好ましくはこれらの課題の少なくとも２つ又はさらには３つを同時に解決することである。
ＡＤ患者を治療するための、当技術分野において教示されている栄養組成物から（栄養）成分を単に排除すると、低体積の剤形を得ることができるが、残念なことに神経変性効果を犠牲にする可能性があることが認められている。体積基準を満たすために有効成分の量を低減することは最適以下である。したがって、当技術分野は他の解決策を探している。
本発明者らは、（ｉ）ウリジン及びシチジン、又はそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体若しくはエステルのうちの１種以上と、（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）及びドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ）又はそれらのエステルのうちの少なくとも１種を含む脂質画分であって、全脂肪酸の重量に基づいて算出して２重量％未満のα−リノレン酸（ＡＬＡ）を含む脂質画分と、（ｉｉｉ）コリン又はその塩若しくはエステルとを含む製品の投与後に、外力によって誘発された神経損傷後の神経生存期間が増加することを観察した（図２）。これは特に、ニューロン死及び最適以下のニューロン生存を特徴とする状態に関連する。このような状態としては、神経外傷、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳性麻痺、又は脳に損傷を与える他の力学的事象、例えば、外科的処置、例えば、脳腫瘍手術の後に起こる事象が挙げられる。Basso、Beattie及びBresnahan(BBB)のオープンフィールドロコモーター（locomotor）試験は、脊髄損傷の転帰を研究するための手段として当技術分野において推奨されている高評価のモデルである。これを、発見の立証に使用した。
また、本発明による組成物により、外力によって誘発された神経損傷後に、損傷部位におけるマクロファージ動員が有意に減少することが観察された。マクロファージが、組織傷害の結果として動員され、炎症反応及び免疫反応に関与することは、よく知られている。したがって、より遅い動員速度は、より遅い組織傷害及び炎症速度の存在に関連付けられる。添付した図４が注目される。神経組織傷害を経験した哺乳動物に本発明の組成物を投与後のより低い炎症の程度はまた、神経組織患部のオリゴデンドロサイトの量を検討することによって立証できる。添付の図６に示すように、これは、本発明の組成物を用いると著しく増大するようであった。したがって、本発明による組成物は、損傷又は傷害神経組織、好ましくは脳組織又は脊髄の一部の炎症状態の治療に使用できる。神経組織の傷害は、戦闘時における、出産時における又は不慮の事故によるような、組織に加えられた機械力の結果であり得る。
認知症の治療のために当技術分野において教示されているウリジン、ＤＨＡ及びコリンの組合せの効果が限定されることが認められる場合には特に、これらの結果は驚くべきものである。この結論は、図１から導くことができる。図１と図２の結果の比較は、各場合の対照「ＢＢＢスコア」について補正後に可能である。添付した結果から、当技術分野において教示されたような、システイン−タウリン供給源及びＭｎ又はＭｏを有するさらなる無機質画分による強化は、神経外傷／ＳＣＩ／ＣＰの治療への使用には必須でないことも結論付けられる。
対照（四角）、ＵＭＰ食餌（中空円）、ＤＨＡ食餌（三角）及びＵＭＰ＋ＤＨＡ食餌（中実円）に関する、７週間の期間にわたるＢＢＢスコア（ＳＣＩ後のロコモーターの回復）を示すグラフ。有意差は観察できない。 対照（四角）及び「本発明の食餌」（三角）に関する、９週間の期間にわたるＢＢＢスコア（ＳＣＩ後のロコモーターの回復）を示すグラフ。 対照及び「本発明の食餌」に関する、損傷の９週間後におけるニューロン生存を示すグラフ。 脊髄領域の後角（左）と前角（右）において測定した、対照及び「本発明の食餌」に関する炎症反応を示すグラフ。 対照及び「本発明の食餌」を餌とし、損傷の９週間後に屠殺した動物における、マクロファージとミクログリアのＩＢＡ１及びＥＤ１標識による、ＩＢＡ−１及びＥＤ１免疫反応性に対するＳＣＩ及び食餌の影響を示す図。「本発明の食餌」の動物におけるＩＢＡ１及びＥＤ１免疫反応性は、対照動物に比較して低いようであった（ＩＢＡ１免疫反応についてはＢ対Ａ、ＥＤ１免疫反応性については（Ｄ及びＦ）対（Ｃ及びＥ））。定量分析により、ＤＨ＝後角及びＶＨ＝前角におけるＩＢＡ１免疫反応性が「本発明の食餌」の動物においては対照と比較して有意に低下したことが確認された（*ｐ＜０．０５）。 対照及び「本発明の食餌」に関するオリゴデンドロサイトの応答を示すグラフ。
［好ましい態様のリスト］
一態様によれば、組成物は、神経外傷、外傷性脳損傷、脳性麻痺及び脊髄損傷の予防又は治療に使用するために、
ｉ）ウリジン及びシチジン、又はそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体若しくはエステルのうちの１種以上と、
ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）及びドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ）又はそれらのエステルのうちの少なくとも１種を含む脂質画分であって、全脂肪酸の重量に基づいて算出して２重量％未満のα−リノレン酸（ＡＬＡ）を含む脂質画分と、
ｉｉｉ）コリン又はその塩若しくはエステルと
を含む。
別の態様によれば、本発明による組成物は、中鎖脂肪酸（ＭＣＴ）を含む脂質画分を含み、（ＭＣＴ Ｃ６：０＋Ｃ７：０＋Ｃ８：０の合計）対（Ｃ９：０とＣ１０：０の合計）が２：１未満である。
別の態様によれば、前記脂質画分は、総脂肪酸に基づき２重量％未満の、炭素原子１４個未満の脂肪酸を含む。
別の態様によれば、本発明による組成物は、組成物１００ｍｌ当たり合計２５ｍｇ未満のシステイン及びタウリンをさらに含む。
別の態様によれば、本発明による組成物は、リノール酸（ＬＡ）を含み、リノール酸は１５ｇ／１００ｇ（脂肪酸）未満の量で存在する。
別の態様によれば、本発明による組成物は、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及びビタミンＢ９又はその等価物の群から選択される少なくとも１種のビタミンＢをさらに含み、好ましくはビタミンＢ６、Ｂ９及びＢ１２を含む。
別の態様によれば、本発明による組成物は、１日当たり９〜３００ｍｇ／１００ｋＪのＤＨＡ＋ＥＰＡ＋ＤＰＡ、好ましくはＤＨＡ＋ＥＰＡを含む脂質画分を含む。
別の態様によれば、本発明による組成物は、ウリジン、シチジン又はそれらの塩、ホスフェート若しくはエステルのうち１種以上を、ウリジン及びシチジンとして算出して１．５〜１３０ｍｇ／１００ｋＪ含む。
別の態様によれば、本発明による組成物は、コリン又はその塩若しくはエステルを、コリンとして算出して１〜３００ｍｇ／１００ｋＪ含む。
別の態様によれば、本発明による組成物は、ビタミンＣ若しくはその等価物、ビタミンＥ若しくはその等価物及びセレンからなる群から選択される１種以上をさらに含む。
別の態様によれば、本発明による組成物は、少なくとも１種のリン脂質をさらに含む。
別の態様によれば、本発明による組成物は、栄養製品として提供される。
別の態様によれば、本発明による組成物は、医薬製品として提供される。
別の態様によれば、本発明による水性液体組成物が提供され、前記組成物は、液体１００ｍｌ当たり、
ＥＰＡを１００〜５００ｍｇ、
ＤＨＡを１０００〜１５００ｍｇ、
リン脂質を８０〜６００ｍｇ、
コリンを２００〜６００ｍｇ、
ＵＭＰ（ウリジン一リン酸）を４００〜８００ｍｇ、
ビタミンＥ（α−ＴＥ）を２０〜６０ｍｇ、
ビタミンＣを６０〜１００ｍｇ、
セレンを４０〜８０μｇ、
ビタミンＢ１２を１〜５μｇ、
ビタミンＢ６を０．５〜２ｍｇ、及び
葉酸を２００〜６００μｇ
含む。
別の態様によれば、神経外傷、外傷性脳損傷、脳性麻痺及び脊髄損傷の予防又は治療に使用するための、
ｉ）ウリジン及びシチジン、又はそれらの塩、ホスフェート若しくはエステルのうちの１種以上と、
ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）及びドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ）のうちの少なくとも１種を含む脂質画分であって、全脂肪酸の重量に基づいて算出して２重量％未満のα−リノレン酸（ＡＬＡ）を含む脂質画分と、
ｉｉｉ）コリン又はその塩若しくはエステルと
を含むパーツのキットが提供される。
［発明の詳細な説明］
本発明の一側面において、本発明による組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体材料を含む医薬製品として使用し得る。
本発明の別の側面において、本発明による組成物は、栄養製品として、例えば、栄養補助食品として、例えば、普通食への添加物として、普通食に添加するための強化物として、又は完全栄養として使用し得る。
医薬製品、好ましくは経腸適用のための医薬製品は、固体又は液体のガレヌス製剤であり得る。固体ガレヌス製剤の例は、有効成分を従来のガレノス担体と共に含有する、錠剤、カプセル剤（例えば、外皮が硬いゼラチンカプセル剤（硬ゼラチンカプセル剤）又は外皮が軟らかいゼラチンカプセル剤（軟ゼラチンカプセル剤））、丸剤、分包剤、散剤、顆粒剤などである。任意の従来の担体材料を利用し得る。担体材料は、経口投与に好適な有機又は無機不活性担体材料であり得る。好適な担体としては、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油などが挙げられる。加えて、認められている医薬配合プラクティスに従って、添加剤、例えば、矯味矯臭剤、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤などを添加してもよい。個々の有効成分は単一組成物で投与するのが好適であるが、個別の投与単位で投与することも可能である。したがって、本発明はさらに、神経外傷、外傷性脳損傷、脳性麻痺及び脊髄損傷の予防又は治療に使用するための、ｉ）ウリジン及びシチジン、又はそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体若しくはエステルのうちの１種以上と、ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）及びドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ），又はそれらのエステルのうちの少なくとも１種を含む脂質画分であって、全脂肪酸の重量に基づいて算出して２重量％未満のα−リノレン酸（ＡＬＡ）を含む脂質画分と、ｉｉｉ）コリン又はその塩若しくはエステルとを含むパーツのキットに関する。
組成物が医薬製品である場合、このような製品は１日投与量を１つ以上の投与単位に含有し得る。投与単位は、液体形態でも又は固体形態でもよく、固体形態の場合には、１日投与量は、１つ以上の固体投与単位によって、例えば、１つ以上のカプセル剤又は錠剤で提供し得る。
本発明の別の側面において、本発明による組成物は、脂肪、タンパク質及び炭水化物の群から選択される少なくとも１種の構成要素を含む栄養製品中に使用し得る。栄養製品は、組成物を投与する対象に栄養を与える栄養素を含む点で、特にタンパク質、脂肪、可消化炭水化物及び食物繊維を含む点で医薬製品と異なることが理解される。栄養製品は、無機質、ビタミン、有機酸及び矯味矯臭剤などの成分をさらに含有し得る。用語「機能性食品」は文献中でよく用いられるが、医薬構成要素又は医薬目的を有する栄養製品を意味する。したがって、本発明による栄養組成物もまた、機能性食品に使用し得る。
本発明の製品は、経口投与を目的とする経腸用組成物である。本発明の製品は好ましくは、液体形態で投与する。一態様において、この製品は脂質画分と炭水化物及びタンパク質の少なくとも１種とを含み、脂質組成物は食品製品の２０〜５０エネルギー％を提供する。一態様において、食品製品は、ｍｌ当たり０．８〜１．４ｋｃａｌを含有する液体組成物である。
脊髄損傷、神経外傷及び脳性麻痺
加齢に伴う記憶機能障害（ＡＡＭＩ）は、正常な老化プロセスの一部として起こる認知低下の最軽度の症状を特徴とする、よく見られる状態である。ＡＡＭＩの症状は、正常な老化プロセスの結果として、非常にゆっくりと起こる。一方、脊髄損傷（ＳＣＩ）、神経外傷及び脳性麻痺（ＣＰ）は、神経組織が突然に傷害を受け且つその後に神経変性のプロセスが急速に起こる状態である。また、損傷の結果としての機能障害は、即座に出現し、罹患した個体を寿命が終わるまで損なう。さらに、ＳＣＩ／神経外傷／ＣＰとＡＡＭＩとの大きな差異は、ＡＡＭＩの問題が認知ドメインのみの定義によるのに対し、ＳＣＩ／神経外傷／ＣＰは種々の問題、例えば、非認知的な運動機能障害の存在を特徴とすることである。損傷後の非認知的な問題とＡＡＭＩにおける認知の問題とのこのような差異のため、ＳＣＩ／神経外傷／ＣＰと関連する非認知的な側面に対する効果を予想することはもちろんのこと、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、記憶機能障害などを対象とする先行技術の組成物の、ＳＣＩ又は神経外傷又はＣＰへの使用を考えることは、当業者にとって自明ではない。
本発明の方法は、ニューロン死及び最適以下のニューロン生存を特徴とする状態に苦しんでいる又はその状態のリスクがある、それを必要とするヒトに、以下に概説するように組成物を投与するステップを含む。このような状態としては、神経外傷、外傷性脳損傷、脊髄損傷、又は脳に損傷を与える他の力学的事象、例えば、外科的処置、例えば、脳腫瘍手術の後に起こる事象が挙げられる。このような状態を発現するリスクがあるヒトは、例えば、戦闘、例えば、軍事戦闘に加わっているヒト、出生時の小児、不慮の事故を被ったヒトである。外傷性脳損傷は、戦闘中の兵士（例えば、イラクとアフガニスタンにおける米軍の中の）の最も一般的な損傷のようである。
一態様によれば、本発明による組成物を含む製品は、ヒト、特に小児への投与を対象とする。
一側面において、本発明は、ニューロン死及び最適以下のニューロン生存を特徴とする状態の予防及び／又は治療に使用するための、本明細書中で以下に記載する組成物を対象とする。このような状態としては、神経外傷、外傷性脳損傷、脳性麻痺、脊髄損傷、又は脳に損傷を与える他の力学的事象、例えば、外科的処置、例えば、脳腫瘍手術の後に起こる事象が挙げられる。
あるいは、本発明は、ニューロン死及び最適以下のニューロン生存を特徴とする状態の予防及び／又は治療のための組成物の製造における、下記の組成物の使用を対象とする。このような状態としては、神経外傷、外傷性脳損傷、脳性麻痺、脊髄損傷、又は脳に損傷を与える他の機構的事象、例えば、外科的処置、例えば、脳腫瘍手術の後に起こる事象が挙げられる。
本発明は特に、神経外傷、脳損傷、脳性麻痺及び脊髄損傷の治療、好ましくはＳＣＩ治療を対象とする。
ＤＨＡ／ＥＰＡ
組成物は、ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）及びドコサペンタエン酸（２２：５ ω−３；ＤＰＡ）からなる群から選択される少なくとも１種のω−３多価不飽和脂肪酸（ＬＣ ＰＵＦＡ；炭素原子１８個以上の鎖長を有する）、好ましくはＤＨＡ及びＥＰＡのうちの少なくとも１種を含む。好ましくは、本組成物は、少なくともＤＨＡ、より好ましくはＤＨＡ及びＥＰＡを含有する。ＥＰＡは、ＤＰＡ（ω−３）に変換され、脳内におけるＤＰＡのＤＨＡへのその後の変換を増加させる。それ故に、本組成物は好ましくは、相当量のＥＰＡを含有し、したがってインビボでのＤＨＡ形成をさらに刺激する。
ＤＨＡ、ＥＰＡ及び／又はＤＰＡは好ましくは、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、遊離脂肪酸又はそれらの塩若しくはエステル、リン脂質、リゾリン脂質、グリセロールエーテル、リポタンパク質、セラミド、糖脂質あるいはそれらの組合せとして提供する。好ましくは、本組成物は、少なくともＤＨＡをトリグリセリドの形態で含む。
１日投与量の観点からいえば、本方法は好ましくは、ＤＨＡ＋ＥＰＡ＋ＤＰＡ（好ましくは、ＤＨＡ＋ＥＰＡ）を１日当たり５００〜５０００ｍｇ、より好ましくは１日当たり７５０〜４０００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１０００〜３０００ｍｇ投与するステップを含む。ＤＨＡは好ましくは、１日当たり５００〜５０００ｍｇ、より好ましくは１日当たり７５０〜４０００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１０００〜３０００ｍｇ投与する。仮にそうであるとしても、ＥＰＡは好ましくは、１日当たり５００〜５０００ｍｇ、より好ましくは１日当たり７５０〜４０００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１０００〜３０００ｍｇ投与する。ＥＰＡのこれらの量は、ＥＰＡを単独で使用する場合でも又はＤＨＡと組合せて使用する場合でも、適用される。
単位投与量の観点からいえば、総脂肪酸のＤＨＡ＋ＥＰＡ＋ＤＰＡ（好ましくは、ＤＨＡ＋ＥＰＡ）の割合は好ましくは、５〜９５重量％、より好ましくは１０〜８０重量％、最も好ましくは１５〜７０重量％である。本組成物は好ましくは、総脂肪酸に基づき５〜９５重量％のＤＨＡ、好ましくは総脂肪酸に基づき１０〜７５重量％のＤＨＡ、より好ましくは総脂肪酸に基づき１０〜６０重量％のＤＨＡを含む。本組成物は好ましくは、総脂肪酸に基づき５〜９５重量％のＥＰＡ、好ましくは１０〜７５重量％のＥＰＡ、最も好ましくは総脂肪酸に基づき１５〜６０重量％含む。
ＤＨＡ対ＥＰＡの重量比は、好ましくは１超、より好ましくは２：１〜１０：１、より好ましくは３：１〜８：１である。前記比及び量は、低体積の製剤を保持しながら、風味（高すぎるＬＣＰレベルは風味を悪化させ、コンプライアンスを低下させる）、ＤＨＡとその前駆体とのバランスを含むいくつかの側面を考慮に入れ且つ最適化して、最適有効性を確実にする。
ＤＨＡ供給源 ＤＨＡの可能な供給源：マグロ油、（他の）魚油、ＤＨＡ高含有アルキルエステル、藻類油、卵黄、又はｎ−３ＬＣＰＵＦＡを強化したリン脂質、例えば、ホスファチジルセリン−ＤＨＡ。
ＡＬＡ／ＬＡ
組成物のα−リノレン酸［ＡＬＡ］含有量は、低レベルに保持するのが好ましい。α−リノレン酸のインビボ供給が神経外傷において神経を保護することが観察されている（Kingら、J.Neurosci.(26)17:4672〜4680）にもかかわらず、本発明者らは、神経外傷の炎症性のため、高度不飽和脂肪族酸の供給過剰は、過酸化ＰＵＦＡの作用による損傷組織に対するさらなる傷害のリスクを増加させると考える。ＡＤ製品では「通常」ＡＬＡレベルが脂肪酸の３重量％超、すなわち、約５重量％であることが示されているが、本発明者らは、ＡＬＡ濃度を、全脂肪酸の重量に基づいて算出して２．０重量％未満、より好ましくは１．５重量％未満、特に１．０重量％未満のレベルに保持することが好ましいことを発見している。動物研究においては、関連レベルは脂肪酸１００ｇ当たり約０．８ｇであった。しかし、これらの低いＡＬＡレベル単独（「対照」）は効果がないようであった。
リノール酸［ＬＡ］濃度は、通常レベル、すなわち、２０〜３０重量％に保持し得るが、一態様においては、ＬＡ濃度もまた、脂肪酸１００ｇ当たり１５ｇ未満、さらには１０重量％未満の量まで著しく低下させる。ＬＡ濃度は好ましくは、脂肪酸の少なくとも１重量％である。
一態様において、本発明の組成物中の重量比ω−３／ω−６は、好ましくは０．３〜７の範囲、好ましくは１．４：１〜５．９：１の範囲、より好ましくは３：１〜５．５：１の範囲、最も好ましくは３：１〜５：１、特に５：１未満である。ω−６ ＬＣＰＵＦＡの量は、処方中の脂肪酸の、好ましくは５０重量％未満、好ましくは５〜４０重量％、より好ましくは８〜３０重量％である。
ＭＣＴ
一態様において、組成物は、炭素原子１４個未満の脂肪酸を５重量％未満、好ましくは２重量％未満含有する。
中鎖脂肪酸［ＭＣＴ］は、炭素原子数が６（Ｃ６：０）、７（Ｃ７：０）、８（Ｃ８：０）、９（Ｃ９：０）又は１０（Ｃ１０：０）の直鎖又は分枝飽和カルボン鎖と定義される。ＭＣＴの量は、総脂肪酸の、好ましくは２重量％未満、より好ましくは１．５重量％未満、最も好ましくは１．０重量％未満である。一態様において、（中鎖脂肪酸Ｃ６：０＋Ｃ７：０＋Ｃ８：０の合計）対（Ｃ９：０とＣ１０：０の合計）は、２：１未満、より好ましくは１．８：１未満、最も好ましくは１．６：１未満である。
ＵＭＰ
本組成物は、ウリジン、シチジン及び／又はその等価物（塩、ホスフェート、アシル誘導体及び／又はエステルを含む）を含む。ウリジンに関しては、組成物は好ましくは、ウリジン（すなわち、リボシルウラシル）、デオキシウリジン（デオキシリボシルウラシル）、ウリジンホスフェート（ＵＭＰ、ｄＵＭＰ、ＵＤＰ、ＵＴＰ）、核酸塩基ウラシル及びアシル化ウリジン誘導体からなる群から選択される、少なくとも１種のウリジン又はその等価物を含む。一態様において、シチジン、ＣＭＰ、シチコリン（ＣＤＰ−コリン）も、適用し得る。好ましくは、本組成物は、ウリジン一リン酸（ＵＭＰ）、ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）及びウリジン三リン酸（ＵＴＰ）からなる群から選択されるウリジンホスフェート、並びに／又はシチジンホスフェート（ＣＭＰ、ＣＤＰ、ＣＴＰ、好ましくはＣＭＰ）を含む。最も好ましくは、本組成物はＵＭＰを含む。これは、ＵＭＰが、身体によって最も効率的に吸収されているためである。好ましくは、本組成物中のウリジンの少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、最も好ましくは少なくとも９５重量％がＵＭＰによって提供される。投与しなければならない用量は、ＵＭＰとして与える。ウラシル供給源の量は、ＵＭＰ量のモル当量を利用して算出し得る。
本方法は好ましくは、ウリジン（ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンホスフェート、核酸塩基ウラシル及びアシル化ウリジン誘導体の累積量）を、（ｉ）１日当たり０．１〜６ｇ、好ましくは１日当たり０．２〜３ｇ、より好ましくは１日当たり０．４〜２ｇ、及び／又は（ｉｉ）（液体）組成物１００ｍｌ当たり０．１〜６ｇ、好ましくは（液体）組成物１００ｍｌ当たり０．２〜３ｇ、より好ましくは（液体）組成物１００ｍｌ当たり０．４〜２ｇの量で投与するステップを含む。シチジン、シチジンホスフェート及びシチコリンを組成物又は方法に組み入れるのであれば、その量も前記量に入れる。
好ましくは、本組成物は、ウリジンホスフェート、好ましくはウリジン一リン酸（ＵＭＰ）を含む。ＵＭＰは、身体によって非常に効率的に吸収される。したがって、本組成物中にＵＭＰを含ませると、最低投与量で高効率が可能になり、且つ／又は低体積を対象に投与することが可能になる。
コリン
本組成物は、コリン、コリン塩及び／又はコリンエステルを含有する。コリン塩は好ましくは、塩化コリン、酒石酸水素コリン又はステアリン酸コリンから選択される。コリンエステルは好ましくは、ホスファチジルコリン及びリゾホスファチジルコリンから選択される。本方法は好ましくは、１日当たり５０ｍｇ超のコリン、好ましくは１日当たり８０〜３０００ｍｇのコリン、より好ましくは１日当たり１００〜２０００ｍｇのコリン、最も好ましくは１日当たり１５０〜１０００ｍｇのコリンを投与するステップを含む。本組成物は好ましくは、液体組成物１００ｍｌ当たり８０ｍｇ〜３０００ｍｇのコリン、好ましくは１００ｍｌ当たり１００ｍｇ〜２０００ｍｇのコリン、好ましくは組成物１００ｍｌ当たり２００〜１０００ｍｇのコリン、最も好ましくは１００ｍｌ当たり２００ｍｇ〜６００ｍｇのコリンを含む。前記数値は、コリンに基づき、コリン等価物又は供給源の量は、コリンのモル当量を考慮して算出し得る。
リン脂質
組成物中には少なくとも１種のリン脂質を組み入れることが好ましい。用語「リン脂質」には、コリン画分中に既に入っているＰＣは含めない。本組成物は好ましくは、少なくとも１種のリン脂質を、１００ｍｌ当たり０．０１〜１グラム、より好ましくは１００ｍｌ当たり０．０５〜０．５グラム、最も好ましくは１００ｍｌ当たり８０〜６００ｍｇの量で含む。少なくとも１種のリン脂質は好ましくは、レシチンを用いて提供する。
ビタミン
本組合せは、少なくとも１種のビタミンＢ群を含む。ビタミンＢは、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン又はナイアシンアミド）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサール、又はピリドキサミン、又はピリドキシン塩酸塩）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（葉酸又はフォレート）及びビタミンＢ１２（種々のコバラミン）の群から選択される。
機能的等価物は、これらの用語に包含される。
好ましくは、少なくとも１種のビタミンＢは、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及びビタミンＢ９の群から選択される。好ましくは、本組成物は、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及びビタミンＢ９からなる群から選択される少なくとも２種を含む。特に、良好な結果は、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及びビタミンＢ９を含む組合せによって達成された。
ビタミンＢは、有効用量で投与すべきであり、その用量は、使用するビタミンＢの型によって異なる。経験則として、好適な最小用量又は最大用量は、例えば、全米科学アカデミー（U.S. National Academy of Sciences）の米国医学研究所（ＩＯＭ：Institute of Medicine）又は食品科学委員会（Scientific Committee on Food）（ＥＵの科学委員会）によって推奨されているような、既知の、食事に関する勧告（dietary recommendations）、ここに開示されている情報、及び任意選択で一定限度のルーチン試験量に基づいて、選択し得る。最小用量は、推定平均必要量（ＥＡＲ）に基づくこともできるが、それより低用量も既に有効であり得る。最大用量は通常、ＩＯＭによって推奨されるように、許容最大摂取レベル（ＵＬ）を超えない用量である。
栄養組成物又は医薬中に存在する場合、ビタミンＢ６は通常、０．１〜１００ｍｇの範囲、特定すれば０．５〜２５ｍｇの範囲、より特定すれば０．５〜５ｍｇの範囲の１日投与量を提供する量で存在する。本組成物は好ましくは、ビタミンＢ６を、（液体）製品１００ｇ当たり０．１〜１００ｍｇ、より好ましくは（液体）製品１００ｇ当たり０．５〜５ｍｇ、より好ましくは（液体）製品１００ｇ当たり０．５〜５ｍｇ含む。
栄養組成物又は医薬中に存在する場合、ビタミンＢ１２は通常、０．５〜１００μｇの範囲、特定すれば１〜１０μｇの範囲、より特定すれば１．５〜５μｇの範囲の１日投与量を提供する量で存在する。本組成物は好ましくは、ビタミンＢ１２を、（液体）製品１００ｇ当たり０．５〜１００μｇ、より好ましくは（液体）製品１００ｇ当たり１〜１０μｇ、より好ましくは（液体）製品１００ｇ当たり１．５〜５μｇ含む。用語「ビタミンＢ１２」は、当技術分野で知られている全てのコバルブミン（cobalbumin）等価物を包含する。
栄養組成物又は医薬中に存在する場合、ビタミンＢ９は通常、５０〜５０００μｇの範囲、特定すれば１００〜１０００μｇの範囲、より特定すれば２００〜８００μｇの範囲の１日投与量を提供する量で存在する。本組成物は好ましくは、葉酸を、（液体）製品１００ｇ当たり５０〜５０００μｇ、より好ましくは（液体）製品１００ｇ当たり１００〜１０００μｇ、より好ましくは（液体）製品１００ｇ当たり２００〜８００μｇ含む。フォレートは、葉酸、フォリン酸、メチル化、メテニル化及びホルミル化された形態のフォレート、それらの塩又はエステル、並びに１つ以上のグルタミン酸を含むそれらの誘導体を包含し、それら全ての還元型又は酸型を包含する。
ビタミンＣ、Ｅ
ビタミンＣ又はその機能的等価物は、２０〜２０００ｍｇの範囲、特定すれば３０〜５００ｍｇの範囲、より特定すれば７５〜１５０ｍｇの範囲の１日投与量を提供する量で存在する。一態様において、ビタミンＣ又はその機能的等価物は、組成物１００ｇ当たり２０〜２０００ｍｇの範囲、特定すれば３０〜５００ｍｇの範囲、より特定すれば７５〜１５０ｍｇの範囲の量で存在する。
トコフェロール及び／又はその等価物（すなわち、ビタミンＥ活性を有する化合物）は、食事（食餌）のＰＵＦＡに起因する損傷部位の酸化的傷害を予防するためには、１０〜３００ｍｇの範囲、特定すれば３０〜２００ｍｇの範囲、より特定すれば３５〜１００ｍｇの範囲の１日投与量を提供する量で存在する。一態様において、トコフェロール及び／又はその等価物は、組成物１００ｇ当たり１０〜３００ｍｇの範囲、特定すれば３０〜２００ｍｇの範囲、より特定すれば３５〜１００ｍｇの範囲の量で存在する。本明細書中で使用する用語「トコフェロール及び／又はその等価物」は、トコフェロール、トコトリエノール、それらの薬学的に及び／又は栄養学的に許容可能な誘導体並びにそれらの任意の組合せを含む。前記数値は、トコフェロール等価物に基づき、これは当技術分野において認められている。
セレン
本組成物は好ましくは、セレンを含有する。セレンの抗酸化活性は、脳領域の傷害を予防及び／又は阻害するので有利である。好ましくは、本方法は、セレンを液体製品１００ｍｌ当たり０．０１及び５ｍｇ、より好ましくは液体製品１００ｍｌ当たり０．０２及び０．１ｍｇ含む組成物の投与を提供する。１日当たりに投与されるセレンの量は、好ましくは０．０１ｍｇ超、より好ましくは０．０１〜５ｍｇである。
タンパク質
組成物はタンパク性材料をさらに含んでいてもよいが、このような構成要素は、優れたＳＣＩ修復を達成するのに必要とは考えられない。実際に、それ故に、低体積の組成物中に活性物質を濃縮することが可能である。タンパク質画分が含まれるとしたら、タンパク質画分は、無傷のタンパク質、無傷のタンパク質の加水分解及び合成によって得ることができるペプチド、８０重量％超のアミノ酸を含むペプチドの誘導体を含む。ヌクレオシド材料及びコリンからの窒素は、タンパク質としては計算しないものとする。
タウリン（タウリン塩を含む）の量は、１日量当たり０．１ｇ未満、好ましくは０．０５ｇ未満であるのが好ましい。加えて又はあるいは、タウリン（タウリン塩を含む）の量は、組成物１００ｇ当たり５ｍｇ未満、より好ましくは２．５ｇ未満であるのが好ましい。
一態様において、組成物は、システイン及びタウリンを、（液体）組成物１００ｍｌ当たり２５ｍｇ未満、より好ましくは２０ｍｇ未満、最も好ましくは１５ｍｇ未満含む。一態様において、組成物は、システインを、（液体）組成物１００ｍｌ当たり２５ｍｇ未満、より好ましくは２０ｍｇ未満、最も好ましくは１５ｍｇ未満含む。タンパク質画分は、７０重量％超、より好ましくは８０重量％以上のカゼイン若しくはカゼイネート又はそれらの加水分解物を含むのが好ましい。これは、カゼインが、他のタンパク質源と比較して比較的少量のシステインを含むためである。タンパク質中に存在するシステイン分子を酸化するために、液体組成物を加熱することがさらに好ましい。これは、処方中に存在するあらゆる残留システインの生物学的利用能を損なう。好ましい熱処理は、滅菌を含む。システインが酸化されるのに十分に長い時間（すなわち、３０秒超、好ましくは４０秒超）と組合せて、温度を１３５℃未満、好ましくは１３２℃未満に保持するのが好ましい。
一態様において、組成物は、組成物の全エネルギー量の１５ｅｎ％未満、より好ましくは１０ｅｎ％未満、最も好ましくは５ｅｎ％未満のタンパク質含有量を有するのが好ましい。構成要素のエネルギー百分率は、脂質についてはｇ当たり９ｋｃａｌ、タンパク質についてはｇ当たり４ｋｃａｌ又は可消化炭水化物についてはｇ当たり４ｋｃａｌ、食物繊維についてはｇ当たり２ｋｃａｌ、及び組成物中の他の構成要素についてはゼロｋｃａｌの算出因子を用いて算出する。一態様において、組成物は、タンパク質を、１００ｍｌ当たり０．５ｇ未満〜１０ｇの、より好ましくは１００ｍｌ当たり１ｇ未満〜６ｇ、最も好ましくは２〜６ｇ／１００ｍｌ含むのが好ましい。
モリブデン／マンガン
本発明による方法においては、ＳＣＩ及び神経外傷などに対して有益な効果を達成するのにマンガン及びモリブデンのレベルの増大は必要ないことが判明した。
本発明の方法において摂取／投与されるマンガンの量は、好ましくは３００μｇ／１００ｍｌ未満、好ましくは２５０μｇ／１００ｍｌ未満、より好ましくは１００μｇ／１００ｍｌ未満、特に６０μｇ／１００ｍｌ未満である。一態様において、１日当たりに投与されるマンガンの量は、好ましくは１００μｇ未満、より好ましくは５０μｇ未満である。
一態様において、本発明による１００ｍｌの液体組成物は、モリブデンを０．０５ｍｇ未満、好ましくは０．０２５ｍｇ未満含む。
一態様において、本発明による組成物は、液体、好ましくは水１００ｍｌ当たり、以下を含む：
ＥＰＡ １００〜５００ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇ、
ＤＨＡ １０００〜１５００ｍｇ、好ましくは約１２００ｍｇ、
リン脂質８０〜６００ｍｇ、好ましくは約１０６ｍｇ、
コリン２００〜６００ｍｇ、好ましくは約４００ｍｇ、
ＵＭＰ（ウリジン一リン酸）４００〜８００ｍｇ、好ましくは約６２５ｍｇ、
ビタミンＥ（α−ＴＥ）２０〜６０ｍｇ、好ましくは約４０ｍｇ、
ビタミンＣ ６０〜１００ｍｇ、好ましくは約８０ｍｇ、
セレン４０〜８０μｇ、好ましくは約６０μｇ、
ビタミンＢ１２ １〜５μｇ、好ましくは約３μｇ、
ビタミンＢ６ ０．５〜２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ、及び
葉酸２００〜６００μｇ、好ましくは約４００μｇ。
前記組成物は、栄養療法として、栄養サポートとして、医療用食品として、特殊医療目的のための食品として、又は栄養補助食品として使用できる。このような製品は、神経外傷からの回復及び／又はリハビリテーション時に、１日当たり１２５ｍＬを１サービング、２サービング又は３サービング摂取できる。
製品の有効性は、神経外傷後の患者の回復を試験することによって、例えば、身体障害の比率、外傷後健忘持続時間、生活の満足度、心理学的状態、日常生活動作を行うための認知能力、機能及び雇用適性のレベル、場所、時間及び個人情報に対する見当識、実行制御、作業記憶、発話開始（verbal initiation）及び発話流暢性（verbal fluency）、言語学習、注意力及び精神運動速度、視覚作業記憶、神経心理学的（neurophychological）機能を判定することによって、確証できる。この製品を使用することにより、機能回復、身体能力、四肢の運動能力、筋肉群を協調させる能力、感覚機能、頭痛、眩暈、機能を改善し、運動性の喪失を低減し、社会的機能障害及び認知機能障害を低減し、並びに身体能力、雇用、財務管理能力の低下による自立性の（部分的）喪失を低減することができる。
［実施例］
１．例１：製品の好ましい範囲
例２：１２５ｍｌサービング当たり以下を含有する液体製品：
エネルギー １２５ｋｃａｌ
タンパク質 ３．８ｇ
炭水化物 １６．５ｇ
脂肪 ４．９ｇ

ＥＰＡ ３００ｍｇ
ＤＨＡ １２００ｍｇ
リン脂質 １０６ｍｇ
コリン ４００ｍｇ
ＵＭＰ（ウリジン一リン酸） ６２５ｍｇ
ビタミンＥ（α−ＴＥ） ４０ｍｇ
ビタミンＣ ８０ｍｇ
セレン ６０μｇ
ビタミンＢ１２ ３μｇ
ビタミンＢ６ １ｍｇ
葉酸 ４００μｇ

ナトリウム １２５ｍｇ
カリウム １８７．５ｍｇ
塩化物 １５６．３ｍｇ
カルシウム １００ｍｇ
リン ８７．５ｍｇ
マグネシウム ２５．０ｍｇ
鉄 ２ｍｇ
亜鉛 １．５ｍｇ
ヨウ素 １６．３μｇ
マンガン ０．４１ｍｇ
銅 ２２５μｇ
モリブデン １２．５μｇ
クロム ８．４μｇ
ビタミンＡ ２００μｇ
チアミン（Ｂ１） ０．１９ｍｇ
リボフラビン（Ｂ２） ０．２０ｍｇ
ナイアシン（Ｂ３） ＮＥ２．２５ｍｇ
パントテン酸（Ｂ５） ０．６６ｍｇ
ビタミンＤ ０．８８μｇ
ビオチン ５．０μｇ
ビタミンＫ ６．６μｇ

略語：ＥＰＡ、エイコサペンタエン酸；ＤＨＡ、ドコサヘキサエン酸；ＴＥ、トコフェロール等価物；ＮＥ、ナイアシン等価物。
例３：脳性麻痺の治療に使用するための製品
脳性麻痺との診断を受けた若齢乳児（young infant）において、製品を試験した。この製品は、本発明による活性構成要素を含んでいた。この製品は、乳児が通常のミルクとは別個に摂取し得る液体処方を調製するのに使用することもできるし、通常のベビーフード又はベビーミルクへの添加物として又はそれらの強化物として使用することもできる。この実験においては、後者の投与方法を選択した。少量の強化物（１．３ｇ）を乾燥ベビーミルク粉末の標準的なアリコート（製品取扱説明書に従って約１３〜１５ｇ）に加えて、そのまま授乳できる最終的な標準ベビーミルクを得た。
強化物は、乾燥粉末１．３ｇ中に下記に示した活性物質を含んでいた。対照及び介入製品は、同様な量の他の食品構成要素を提供した。
神経組織機能及び神経発達学的な転帰に対する、この製品の投与の有益な有効性を、画像法及び最先端の診断技術を用いることによって測定した。
第１部：ＤＨＡ及びＵＭＰの神経保護効果の探索
この計画には、雌の成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（約２５０ｇ）を用いた。全ての動物の脊髄に、静的圧迫モデルを用いて胸髄レベル（thoracic level）Ｔ１２（Ｔ１２）において損傷を与えた（Ｎｙｓｔｒｏｍら、１９８８年；Ｈｕａｎｇら、２００７年）。反射性排尿が確立されるまで、手動膀胱圧出を１日２回行った。２組の動物を研究した：一部は損傷の５週間後に屠殺し、他は損傷の７週間後に屠殺した。それらのデータは、統計的な差異がなかったので統合した。
この計画の第１部において、動物に以下の処置を施した：
群Ｉ：対照食餌（ｎ＝８）
群ＩＩ：ＵＭＰ食餌（ｎ＝９）
群ＩＩＩ：ＵＭＰ＋ＤＨＡ食餌（ｎ＝９）
群ＩＶ：ＤＨＡ食餌（ｎ＝９）
詳細な説明を、表１に示す。
脊髄組織の免疫組織化学的分析のために、損傷の５又は７週間後に動物を屠殺し、前述のように灌流を行った（Ｈｕａｎｇら、２００７年）。
全ての動物に、ＳＣＩ直後から毎日、対照の又は栄養補給された新しい食餌ペレットを与えた。ラットを、対照の食餌ペレット、又は対応する化合物を強化したペレットで処置した。作業者には、動物に行う処置をわからないようにした。
研究の開始前に個体の１日の固形飼料摂取量をモニターし、それに応じて、固形飼料に加えるＤＨＡ製剤及び他の化合物の量を算出した。
餌を毎日秤量して、各ケージ（ケージ当たりの動物数３匹）において摂取された餌の量をモニターできるようにした。
動物は、あらゆる有害作用について絶えずモニターし、一定間隔で体重を量った。Basso、Beattie、Bresnahanロコモーター評価スケール（ＢＢＢ）（Basso、Beattie及びBresnahan;Bassoら、1995年）及びＢＢＢサブスコアスケール（Lankhorstら、１９９９年）を用いて行動の面から、並びに実験終了時に、脊髄ニューロンの生存を調べるための一般的なニューロンマーカーとしてＮｅｕＮを用いて組織学的に、両面から動物を分析した。ＢＢＢは、関節運動の程度、肢協調及び足の足底配置を含む後肢ロコモーター機能を判定する。ＢＢＢサブスコアスケールは、動物のより高度な運動機能、例えば、つま先クリアランス、優勢な足位（predominant paw position）、不安定性及び尾部位置を評価する（詳細については補遺を参照のこと）。行動分析は、第１週の間は毎日、次いで１０日目に、最後は、実験の終了まで週に１回行った。
損傷中心点からの横断組織切片を、ニューロン核（ＮｅｕＮ）免疫組織化学染色のために処理した。ＮｅｕＮは、ニューロン特異的核タンパク質を標識するので、成体ラットの損傷脊髄中の生き残ったニューロンの良好なマーカーであることがたびたび確認されている。
データの統計分析は、一元配置又は二元配置分散分析、続いてBonferroni検定を用いる一対事後分析（pairwise post-hoc analysis）を使用して行った。
結果を、図１にプロットする。
第２部：食品構成要素の組合せの神経保護効果の探索
我々の研究の第２部においては、動物に以下の処置を施した：
群Ｖ：対照食餌（ｎ＝８）
群ＶＩ：「本発明の食餌」（ｎ＝８）
詳細な概要を、第１部の食餌と共に、表１に示す。
動物には、前述のような圧縮ＳＣＩを負わせ、損傷直後に食餌を与えた。ＳＣＩの９週間後に動物を屠殺した。計画期間の長さ（９週間）を除いて第１部を行ったのと同じ方法で、全実験を行った。脊髄組織における炎症反応（マクロファージ、図４）を探索するために、組織学的マーカーを加えた。切片は、免疫組織化学染色のために以下の抗体を用いて処理した：ＮｅｕＮ（ニューロンマーカー、図３）、ＥＤ１及びＩＢＡ１（マクロファージマーカー、図５）並びにＡＰＣ（一般的なオリゴデンドログリアのマーカー、図６）。
ＢＢＢスコアを、図２にプロットする。
要約すれば、この研究は以下のことを示す：
− 「本発明の食餌」を餌とした動物は、対照と比較して、ロコモーションの明らかな改善を示した；
− 「本発明の食餌」を餌とした動物は、損傷の９週間後においては、対照群と比較して有意に増加したニューロン生存、及び有意に減少したマクロファージ動員を示した。
これらの結果から、損傷後に統計的に有意な保護をもたらしたプロトコールは、脊髄の圧迫後の損傷の神経学的転帰及び組織学的マーカーの両者において有意な改善をもたらす「本発明の食餌」の補充のみであることがわかる。この経口的な食餌介入による結果は、納得できるものであり、ＳＣＩの分野においてこれまで研究された最良の神経保護物質の一部と同様である。
構成要素は、標準的なＡＩＮ−９３食餌に加える。全ての食餌は等カロリーである。これは、一定量の摂取が同じカロリー摂取となることを示している。全ての値は、食餌１００グラム当たりのグラムである。

Claims (15)

  1. 神経外傷、外傷性脳損傷、脳性麻痺及び脊髄損傷の予防又は治療に使用するための、
    ｉ）ウリジン及びシチジン、又はそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体若しくはエステルのうちの１種以上と、
    ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）及びドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ）又はそれらのエステルのうちの少なくとも１種を含む脂質画分であって、全脂肪酸の重量に基づいて算出して２重量％未満のα−リノレン酸（ＡＬＡ）を含む脂質画分と、
    ｉｉｉ）コリン又はその塩若しくはエステルと
    を含む組成物。
  2. 前記脂質画分が中鎖脂肪酸（ＭＣＴ）を含み、（ＭＣＴ Ｃ６：０＋Ｃ７：０＋Ｃ８：０の合計）対（Ｃ９：０とＣ１０：０の合計）が２：１未満である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記脂質画分が、総脂肪酸に基づき２重量％未満の、炭素原子１４個未満の脂肪酸を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 組成物１００ｍｌ当たり合計２５ｍｇ未満のシステイン及びタウリンをさらに含む、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
  5. リノール酸（ＬＡ）が、１５ｇ／１００ｇ（脂肪酸）未満の量で存在する、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
  6. ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及びビタミンＢ９又はそれらの等価物の群から選択される少なくとも１種のビタミンＢをさらに含み、好ましくはビタミンＢ６、Ｂ９及びＢ１２を含む、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
  7. 前記脂質画分が、１日当たり９〜３００ｍｇ／１００ｋＪのＤＨＡ＋ＥＰＡ＋ＤＰＡ、好ましくはＤＨＡ＋ＥＰＡを含む、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
  8. ウリジン、シチジン又はそれらの塩、ホスフェート、若しくはエステルのうち１種以上を、ウリジン及びシチジンとして算出して１．５〜１３０ｍｇ／１００ｋＪ含む、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
  9. コリン又はその塩若しくはエステルを、コリンとして算出して１〜３００ｍｇ／１００ｋＪ含む、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
  10. ビタミンＣ又はその等価物、ビタミンＥ又はその等価物及びセレンからなる群から選択される１種以上をさらに含む、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
  11. 少なくとも１種のリン脂質をさらに含む、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
  12. 医薬が栄養製品として提供される、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
  13. 医薬が医薬製品として提供される、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
  14. 液体１００ｍｌ当たり、
    ＥＰＡを１００〜５００ｍｇ、
    ＤＨＡを１０００〜１５００ｍｇ、
    リン脂質を８０〜６００ｍｇ、
    コリンを２００〜６００ｍｇ、
    ＵＭＰ（ウリジン一リン酸）を４００〜８００ｍｇ、
    ビタミンＥ（α−ＴＥ）を２０〜６０ｍｇ、
    ビタミンＣを６０〜１００ｍｇ、
    セレンを４０〜８０μｇ、
    ビタミンＢ１２を１〜５μｇ、
    ビタミンＢ６を０．５〜２ｍｇ、及び
    葉酸を２００〜６００μｇ
    含む、先行する請求項の何れか一項に記載の水性液体組成物。
  15. 神経外傷、外傷性脳損傷、脳性麻痺及び脊髄損傷の予防又は治療に使用するための、
    ｉ）ウリジン及びシチジン、又はそれらの塩、ホスフェート若しくはエステルのうちの１種以上と、
    ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）及びドコサペンタエン酸（２２：５；ＤＰＡ）のうちの少なくとも１種を含む脂質画分であって、全脂肪酸の重量に基づいて算出して２重量％未満のα−リノレン酸（ＡＬＡ）を含む脂質画分と、
    ｉｉｉ）コリン又はその塩若しくはエステルと
    を含むパーツのキット。
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