BR122020000836B1 - Uso de uma composição na fabricação de um produto para a prevenção ou tratamento de lesão cerebral traumática ou paralisia cerebral, e uso de um kit de partes na fabricação de um produto para a prevenção ou tratamento de lesão cerebral traumática ou paralisia cerebral - Google Patents

Uso de uma composição na fabricação de um produto para a prevenção ou tratamento de lesão cerebral traumática ou paralisia cerebral, e uso de um kit de partes na fabricação de um produto para a prevenção ou tratamento de lesão cerebral traumática ou paralisia cerebral Download PDF

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Mattheus Cornelis De Wilde
Johannes Wilhelmus Christina Sijben
Patrick Joseph Gerardus Hendrikus Kamphuis
Robert Johan Joseph Hageman
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N.V. Nutricia
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Abstract

a invenção refere-se a uma composição que inclui: i) uma ou mais dentre uridina e citidina ou sais, fosfatos, derivados de acila ou ésteres destes; ii) uma fração lipídica composta de pelo menos um dentre os ácidos docosahexaenoico (22:6; dha), eicosapentaenoico (20:5; epa) e docosapentaenoico (22:5; dpa) ou ésteres dos mesmos, em que a fração lipídica é composta por menos de 2% em peso de ácido ¿-linolênico (ala), calculado sobre o peso de todos os ácidos graxos; iii) colina, ou sais ou ésteres da mesma; para uso na prevenção ou tratamento de neurotrauma, lesão cerebral traumática, paralisia cerebral e lesão da coluna vertebral.

Description

[001] Dividido do BR 11 2013 023298 6 de 11 de setembro de 2013.
[002] A invenção refere-se ao campo da alimentação hospitalar e, mais especificamente, refere-se a uma composição para uso no tratamento de neurotraumas, tais como lesão da coluna vertebral (SCI) e paralisia cerebral (PC).
DESCRIÇÃO DO HISTÓRICO
[003] Durante a última década, uridina, colina e ácidos graxos ômega 3 como DHA têm atraído atenção como componentes ativos no tratamento da disfunção cognitiva e perda de memória associada à idade (AAMI). Esses compostos são limitantes precursores para a síntese de fosfatídios de membrana.
[004] WO 2007/089703 (Massachusetts Institute of Technology) revela a uridina para tratamento de AAMI, disfunção de hipocampo, distúrbios de memória e danos cerebrais, compreendendo uma composição que contém uridina. Em uma realização, a composição compreendendo a uridina tem uma fração lipídica composta por ácido docosahexaenóico, ácido eicosapentaenóico, ácido docosapentaenóico ou uma combinação destes. Ao não ser pelo óleo de peixe, a fração de gordura não é especificada. Em uma realização, essa publicação revela uma composição compreendendo UMP, colina, óleo de peixe, proteína de leite e carboidratos, sem vinculá-la a uma desordem neurológica específica.
[005] WO 2009/059306 (Massachusetts Institute of Technology) fornece um método de avaliação da conformidade de um paciente em um regime de suplementação dietética de uridina, utilizando imagens de ressonância magnética (MRI). A suplementação dietética pode incluir mais colina e ácidos graxos ômega 3 como DHA. Essa publicação está preocupada com a medição de níveis de citidina do cérebro, mas não fornece qualquer tratamento em si.
[006] WO 2009/002165 (N.V. Nutricia) revela uma fração lipídica para melhorar a função cerebral. É dado foco a doenças neurológicas como a doença de Alzheimer e a diminuição da função cognitiva, nesse caso a composição pode incluir ainda UMP. A composição de lipídios envolve uma relação específica de ácido hexanoico dos ácidos graxos de cadeia média e ácido octanoico e, além disso, inclui DHA e EPA. Deve haver mais do que 0,4 g de ácido alfalinolênico por 100 g de ácidos graxos presentes. Além disso, essa publicação ensina que a quantidade da soma de ácidos graxos C6:0 + C7:0+ C8:0 à soma de C9:0 + C10:0 é de pelo menos 2.5:1.
[007] WO 2007/073178 (N.V. Nutricia) revela uma composição compreendendo a) DHA, DPA e/ou EPA em combinação com b) uma fração proteica fornecendo cisteína e/ou taurina e c) uma fração mineral composta de pelo menos um dentre manganês e molibdênio, para uso no tratamento de distúrbios neurológicos, melhora da função das células nervosas, diminuição da formação de placas, neuropatias e a melhoria da função do sistema nervoso. Uridina e colina são listadas como componentes adicionais.
[008] O efeito sobre a função cognitiva de um alimento medicinal contendo um coquetel de DHA/EPA, uridina, colina, fosfolipídios e vitaminas B, C e, tal como revelado em 2007 WO 2007/073178 conforme mencionado acima quanto à função cognitiva, foi investigado em um ensaio clínico com pessoas com doença de Alzheimer leve. Os resultados são relatados em Scheltens et al, Alzheimer’s & Dementia 6 (2010), 1-10. Observou-se uma melhoria significativa na tarefa de recall verbal atrasado.
[009] Na medida em que uma nutrição médica é desenvolvida na técnica anterior para prevenir e tratar síndromes de demência e disfunção cognitiva associada às mesmas, menos atenção é dada para outra classe de distúrbios neurológicos, ou seja, aqueles causados por neurotrauma. Neurotrauma envolve lesão traumática ao cérebro ou coluna vertebral. O trauma neurológico causa milhares de mortes e tragédias devastadoras e irreversíveis todos os anos, pois ela aflige muitos jovens perfeitamente saudáveis, os anos produtivos perdidos em consequência de suas devastações são particularmente elevados. Embora essas doenças neurológicas compartilhem muitos dos conceitos que servem como base para o mecanismo neurodegenerativo, também observados para síndromes de demência, há problemas específicos associados ao grupo alvo dos pacientes.
[010] O problema a ser resolvido está relacionado às habilidades de um paciente que sofre de SCI, CP ou neurotrauma e a necessidade clínica de melhorar a recuperação da função do tecido nervoso lesionado depois de o dano ter sido feito. O paciente pode ter dificuldades em consumir um produto nutricional corretamente (em função da paralisia parcial dos músculos necessários para a ingestão) e muitos pacientes que sofrem de sintomas de SCI ou neurotrauma sofrerão restrições de volume, perda de apetite e uma sensação de sabor distorcida. É também um problema para esse paciente que sua capacidade para atividades cotidianas, como por exemplo usar o banheiro, esteja limitada. É, portanto, um propósito da invenção resolver pelo menos um desses problemas e, de preferência, pelo menos 2 ou mesmo 3 desses problemas simultaneamente.
[011] É observado que apenas eliminar os ingredientes (nutricionais) da composição nutricional ensinada na técnica para o tratamento de pacientes AD pode resultar em uma forma de dosagem de baixo volume, mas, infelizmente, às custas do efeito neurodegenerativo. Não é o ideal reduzir a quantidade de ingredientes ativos para atender aos critérios de volume. Portanto, a técnica procura outras soluções.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[012] Os inventores observaram que, após a administração de um produto composto por (i) um ou mais dentre uridina e citidina ou sais, fosfatos, derivados de acila ou ésteres dos mesmos, (ii) uma fração lipídica composta de pelo menos um dentre ácido docosahexaenoico (22:6; DHA), ácido eicosapentaenoico (20:5; EPA) e ácido docosapentaenóico (22:5; DPA) ou ésteres dos mesmos, no qual a fração lipídica é composta por menos de 2% em peso de a-linolênico (ALA) , calculado em cima do peso de todos os ácidos graxos, (iii) colina, sais ou ésteres da mesma, a taxa de sobrevivência neural após lesão neurológica induzida por uma força externa aumenta (Figura 2). Isso é particularmente relevante para as condições caracterizadas por morte neuronal e sobrevivência neuronal abaixo do ideal. Tais condições incluem neurotrauma, lesão cerebral traumática, lesão da coluna vertebral, paralisia cerebral ou outros eventos mecanicistas, causando lesão no cérebro, como as medidas cirúrgicas que ocorrem, por exemplo, após a cirurgia de tumor cerebral. O teste de locomoção de campo aberto Basso, Beattie e Bresnahan (BBB) é um modelo respeitado na técnica, defendido como uma ferramenta para estudar o resultado da lesão da coluna vertebral, e foi usado para demonstrar os resultados.
[013] Além disso, observou-se que com a composição de acordo com a invenção, o recrutamento de macrófagos no local da lesão é significativamente diminuído após lesão neurológica induzida por uma força externa. Sabe- se que os macrófagos são recrutados como resultado de danos nos tecidos e estão envolvidos na resposta inflamatória e na resposta imune. Uma menor taxa de recrutamento, portanto, está relacionada com a presença de uma baixa taxa de danos nos tecidos e inflamação. Com atenção para a Figura 4 anexada, o grau menor de inflamação após administração da composição da invenção de um mamífero que sofreu danos ao tecido nervoso também pode ser demonstrado considerando-se a quantidade de oligodendrócitos na área afetada do tecido nervoso. Conforme mostrado na Figura 6 anexada, isto aparentou estar significativamente aumentado com a composição da invenção. A composição de acordo com a invenção, portanto, pode ser usada no tratamento de uma condição inflamatória de um tecido nervoso lesado ou danificado, de preferência um tecido cerebral ou de uma parte da coluna vertebral. O dano ao tecido nervoso pode ser o resultado de uma força mecânica aplicada no tecido, como em combates, durante o nascimento ou em função de um acidente.
[014] Os resultados são surpreendentes, especialmente se observado que os efeitos da combinação de uridina, DHA e colina conforme ensinado na técnica no tratamento de demência eram limitados. Esta conclusão pode ser alcançada observando-se a Figura 1. Em uma comparação dos resultados nas Figuras 1 e 2 é possível após a correção para o controle “Pontuação de BBB” em cada caso. A partir dos resultados anexados, também se concluiu que a fortificação com fontes de cisteína-taurina e frações minerais adicionais com Mn ou Mo conforme ensinado na técnica não eram obrigatórias para uso no tratamento de neurotrauma/SCI/CP.
LISTA DE FIGURAS
[015] A Figura 1 mostra a pontuação de BBB (recuperação locomotora após SCI) durante um período de 7 semanas para controle (quadrados), dieta de UMP (círculos ocos) , dieta de DHA (triângulos) e dieta de UMP + DHA (círculos sólidos). Não se observam diferenças significativas.
[016] A Figura 2 mostra a pontuação de BBB (recuperação locomotora após SCI) durante um período de 9 semanas para controle (quadrados) e a “dieta da invenção” (triângulos).
[017] A Figura 3 mostra a sobrevivência neuronal em 9 semanas após a lesão para controle e a “dieta da invenção”.
[018] A Figura 4 mostra a resposta inflamatória para controle e a “dieta da invenção” medida no corno dorsal (à esquerda) e corno ventral (à direita) da área medular.
[019] A Figura 5 mostra o efeito do SCI e da dieta sobre a imunorreatividade de IBA-I e ED1 a marcação de macrófagos e micróglia IBA1 e ED1 em animais alimentados com controle e com a “dieta da invenção”, e em seguida sacrificados 9 semanas após a lesão. Aparentemente havia menos imunorreatividade de IBA1 e ED1 em animais na “dieta de invenção” em comparação com os animais do controle (B versus A para imunorreatividade de IBA1; D e F versus C e E para imunorreatividade de ED1) . A análise quantitativa confirmou que a imunorreatividade de IBA1 no DH = corno dorsal e VH = corno ventral foi significativamente reduzida em animais com a “dieta de invenção”, em comparação aos de controle (* p < 0,05) .
[020] A Figura 6 mostra a resposta do oligodendrócito para o controle e a “dieta da invenção”.
LISTA DE REALIZAÇÕES PREFERENCIAIS
[021] De acordo com uma realização, a composição é composta por: uma ou mais dentre uridina e citidina ou sais, fosfatos, derivados de acila ou ésteres uma fração lipídica composta de pelo menos um dentre ácido docosahexaenoico (22:6; DHA), ácido eicosapentaenóico (20:5; EPA) e ácido docosapentaenóico (22:5; DPA), ou ésteres destes, em que a fração lipídica é composta por menos 2% em peso de a-linolênico (ALA), calculado sobre o peso de todos os ácidos graxos; colina, sais ou ésteres destes para uso na prevenção ou tratamento de neurotrauma, lesão cerebral traumática, paralisia cerebral e lesão da coluna vertebral.
[022] De acordo com outra realização, a composição de acordo com a invenção compreende uma fração lipídica composta por ácidos graxos de cadeia média (MCT), em que a soma do MCT C6:0 + C7:0 + C8:0 sobre a soma dos C9:0 e C10:0 é menor que 2:1.
[023] De acordo com outra realização, a dita fração lipídica compreende menos de 2% em peso de ácidos graxos de menos de 14 átomos de carbono, com base no total de ácidos graxos.
[024] De acordo com outra realização, a composição de acordo com a invenção compreende ainda menos de 25 mg da soma de cisteína e taurina por 100 ml da composição.
[025] De acordo com outra realização, a composição de acordo com a invenção é composta por ácido linoleico (LA) que está presente em quantidade inferior a 15 g/100 g de ácidos graxos.
[026] De acordo com outra realização, a composição de acordo com a invenção compreende ainda pelo menos uma vitamina B selecionada do grupo da vitamina B6, vitamina B12 e vitamina B9 ou equivalentes a estes, de preferência composta por vitamina B6, B9 e B12.
[027] De acordo com outra realização, a composição de acordo com a invenção é composta por uma fração de lipídios que inclui 9 a 300 mg/100 kJ DHA + EPA + DPA, de preferência de DHA + EPA por dia.
[028] De acordo com outra realização, a composição de acordo com a invenção compreende 1,5 a 130 mg / 100 kJ de um ou mais dentre uridina, citidina ou sais, fosfatos ou ésteres destes, calculados como uridina e citidina.
[029] De acordo com outra realização, a composição de acordo com a invenção compreende 1 a 300 mg / 100 kJ de colina, ou sais ou ésteres, calculados como colina.
[030] De acordo com outra realização, a composição de acordo com a invenção é ainda composta por um ou mais selecionado do grupo que consiste de vitamina C ou seus equivalentes, vitamina E ou seus equivalentes e selênio.
[031] De acordo com outra realização, a composição de acordo com a invenção compreende ainda pelo menos um fosfolipídio.
[032] De acordo com outra realização, a composição de acordo com a invenção é fornecida como um produto nutricional.
[033] De acordo com outra realização, a composição de acordo com a invenção é fornecida como um produto farmacêutico.
[034] De acordo com outra realização, é fornecida uma composição líquida aquosa de acordo com a invenção, em que a dita composição compreende, por 100 ml de líquido: 100 a 500 mg de EPA, 1000 a 1500 mg de DHA, 80 — 600 mg de fosfolipídios, 200 - 600 mg de colina, 400 - 800 mg de UMP (monofosfato de uridina), 20 — 60 mg vitamina E (alfa-TE), 60 - 100 mg de vitamina C, 40 - 80 μg de selênio, 1 a 5 μg de vitamina B12, 0,5 — 2 mg de vitamina B6 e 200 — 600 μg de ácido fólico.
[035] De acordo com outra realização, é fornecido um kit de partes, compreendendo: um ou mais dos fosfatos uridina e citidina ou sais ou ésteres destes; uma fração lipídica composta pelo menos um dos ácidos docosahexaenoico (22:6; DHA), eicosapentaenoico (20:5; EPA) ou docosapentaenoico (22:5; DPA), em que a fração lipídica é composto por menos de 2% em peso de ácido a-linolênico (ALA), calculado sobre o peso de todos os ácidos graxos; colina, ou sais ou ésteres destes para uso na prevenção ou tratamento de neurotrauma, lesão cerebral traumática, paralisia cerebral e lesão da coluna vertebral.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[036] Em um aspecto da presente invenção, a composição de acordo com a invenção pode ser usada como um produto farmacêutico, compreendendo um ou mais materiais de veículo farmaceuticamente aceitáveis.
[037] Em outro aspecto da presente invenção, a composição de acordo com a invenção pode ser usada como um produto nutricional, por exemplo, como um suplemento nutricional, como um aditivo a uma dieta normal, como um fortificante, para ser adicionado a uma dieta normal ou como uma nutrição completa.
[038] O produto farmacêutico, de preferência para aplicação enteral, pode ser uma formulação galênica sólida ou líquida. Exemplos de formulações galênicas sólidas são comprimidos, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina de revestimento duro ou mole), comprimidos, saquinhos, pós, grânulos e similares que contenham o ingrediente ativo em conjunto com os veículos galênicos convencionais. Pode ser utilizado qualquer material convencional de veículo. O material do veículo pode ser material orgânico ou inorgânico inerte adequado para administração oral. Veículos apropriados incluem água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais e afins. Além disso, aditivos como agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, tampões e afins podem ser adicionados em conformidade com as práticas aceitas de composição farmacêutica. Ao mesmo tempo em que os ingredientes ativos individuais são devidamente administrados em uma única composição, eles também podem ser administrados em unidades de dosagem individual. Assim, a invenção se refere ainda a um kit de partes composto por i) uma ou mais dentre uridina e citidina ou sais, fosfatos, derivados de acila ou ésteres destes; II) uma fração lipídica composta de pelo menos um dentre os ácidos docosahexaenoico (22:6; DHA), eicosapentaenoico (20:5; EPA) e docosapentaenóico (22:5; DPA) ou ésteres destes, em que a fração lipídica é composto por menos de 2% em peso de α- linolênico (ALA), calculado sobre o peso de todos os ácidos graxos; e iii) colina, sais ou ésteres destes; para uso na prevenção ou tratamento de neurotrauma, lesão cerebral traumática, paralisia cerebral e lesão da coluna vertebral.
[039] Se a composição for um produto farmacêutico, esse produto pode conter a dose diária em uma ou mais unidades de dosagem. A unidade de dosagem pode ser uma forma líquida ou uma forma sólida desta, em que neste último caso a dose diária pode ser fornecida por uma ou mais unidades de dosagem sólida, por exemplo, em uma ou mais cápsulas ou comprimidos.
[040] Em outro aspecto da presente invenção, a composição de acordo com a invenção pode ser usada em um produto nutricional compreendendo pelo menos um componente selecionado do grupo de gorduras, proteínas e hidratos de carbono. Fica entendido que um produto nutricional difere de um produto farmacêutico pela presença de nutrientes que fornecem nutrição para o paciente para que a composição seja administrada, especificamente a presença de proteína, carboidratos digeríveis, gordura e fibras dietéticas. Pode conter ainda ingredientes como minerais, vitaminas, ácidos orgânicos e agentes aromatizantes. Embora o termo “produto nutracêutico” seja frequentemente utilizado na literatura, denota um produto nutricional com um componente farmacêutico ou proposta farmacêutica. Então, a composição nutricional de acordo com a invenção pode também ser utilizada em um produto nutracêutico.
[041] O produto da invenção é uma composição enteral, destinada à administração oral. De preferência, é administrado em forma líquida. Em uma realização, o produto é composto por uma fração lipídica e pelo menos um dentre carboidratos e proteínas, em que a composição lipídica fornece entre 20% e 50% de energia do produto alimentar. Em uma realização, o alimento é uma composição líquida que contém entre 0,8 e 1,4 kcal/ml.
Lesão da coluna vertebral, neurotrauma e paralisia cerebral
[042] A perda de memória associada à idade (AAMI) é uma condição comum, caracterizada por sintomas muito leves de declínio cognitivo que ocorrem como parte do processo normal de envelhecimento. Os sintomas da AAMI ocorrem muito gradualmente, como resultado do processo de envelhecimento normal. Em contraste, lesão da coluna vertebral (SCI), neurotrauma e paralisia cerebral (PC) são as condições em que o tecido nervoso é abruptamente danificado e os processos de neurodegeneração ocorrem rapidamente depois disso. Além disso, as deficiências funcionais, como resultado da lesão, aparecem instantaneamente e prejudicam os indivíduos afetados para o resto de suas vidas. Além disso, uma grande diferença entre SCI/neurotrauma/CP e AAMI é que os problemas em AAMI são, por definição, apenas no domínio cognitivo, considerando que SCI/neurotrauma/CP caracterizam-se pela presença de uma grande variedade de problemas, como deficiências motoras não cognitivas. Como a diferença entre os problemas não cognitivos após a lesão e os problemas cognitivos em AAMI não é óbvia para um técnico no assunto considerar o uso de composições de técnica anterior dirigidas para, por exemplo, a doença de Alzheimer (AD), perda de memória, etc. em SCI, neurotrauma ou CP, muito menos esperar quaisquer efeitos sobre os aspectos não cognitivos associados à SCI/neurotrauma/CP.
[043] O método da invenção compreende administrar a composição conforme descrita abaixo a uma pessoa em necessidade da mesma, ou em risco de condições caracterizadas por morte neuronal e sobrevivência neuronal abaixo do ideal. Tais condições incluem neurotrauma, lesão cerebral traumática, lesão da coluna vertebral ou outros eventos mecanicistas, causando lesão no cérebro, como medidas cirúrgicas, por exemplo, as que ocorrem após a cirurgia de tumor cerebral. Pessoas em risco de desenvolver tais condições são as que se envolvem em combates, por exemplo, combate militar, crianças em parto e pessoas envolvidas em acidentes. Como aparenta, a lesão cerebral traumática é a lesão mais prevalente de soldados em combate (por exemplo, entre as tropas dos EUA no Iraque e no Afeganistão).
[044] De acordo com uma realização, destinam-se os produtos compreendendo a composição de acordo com a invenção para administração aos seres humanos, especificamente às crianças.
[045] Em um aspecto, a invenção é voltada para uma composição conforme descrito aqui abaixo, para uso em prevenção e/ou o tratamento de condições caracterizadas por morte neuronal e sobrevivência neuronal abaixo do ideal. Tais condições incluem neurotrauma, lesão cerebral traumática, paralisia cerebral, lesão da coluna vertebral ou outros eventos mecanicistas, causando lesão no cérebro, como medidas cirúrgicas, por exemplo, as que ocorrem após a cirurgia de tumor cerebral.
[046] Alternativamente, a invenção é voltada para o uso de uma composição conforme descrita abaixo, na fabricação de uma composição para a prevenção e/ou tratamento de condições caracterizadas por morte neuronal e sobrevivência neuronal abaixo do ideal. Tais condições incluem neurotrauma, lesão cerebral traumática, paralisia cerebral, lesão da coluna vertebral ou outros eventos mecanicistas, causando lesão no cérebro, como medidas cirúrgicas, por exemplo, os que ocorrem após a cirurgia de tumor cerebral.
[047] A invenção é particularmente voltada para o tratamento de neurotrauma, lesão cerebral, paralisia cerebral e lesão da coluna vertebral; de preferência, para um tratamento de SCI.
DHA/EPA
[048] A composição inclui pelo menos um dentre w-3 ácidos graxos poli-insaturados (PUFA LC; tendo um comprimento de cadeia de 18 e mais átomos de carbono) selecionados do grupo que consiste em ácido docosahexaenoico (22:6; DHA), ácido eicosapentaenoico (20:5; EPA) e ácido docosapentaenoico (22:5 w-3; DPA), de preferência pelo menos um dentre DHA e EPA. De preferência, a presente composição contém pelo menos DHA, mais preferencialmente DHA e EPA. EPA é convertido para DPA (rn-3), aumentando a conversão subsequente de DPA de DHA no cérebro. Então, a presente composição contém de preferência uma quantidade significativa de EPA, para, dessa forma, estimular ainda mais a formação in vivo de DHA.
[049] O DHA, EPA e/ou DPA de preferência é fornecido na forma de triglicerídeos, diglicerídeos, monoglicerídeos, ácidos graxos livres ou seus sais ou ésteres, fosfolipídios, lisofosfolipídios, éteres de glicerol, lipoproteínas, ceramidas, glicolipídios ou suas combinações. De preferência, a presente composição compreende pelo menos DHA na forma de triglicerídeo.
[050] Em termos de dose diária, o presente método compreende preferencialmente a administração de 500 a 5000 mg de DHA + EPA + DPA (de preferência DHA + EPA) por dia, mais preferencialmente 750 a 4000 mg/dia, mais preferencialmente de 1000 a 3000 mg por dia. DHA é administrada de preferência em uma quantidade de 500 a 5000 mg por dia, mais preferencialmente 750 a 4000 mg/dia, mais preferencialmente de 1000 a 3000 mg por dia. No máximo, a EPA é administrada de preferência em uma quantidade de 500 a 5000 mg por dia, mais preferencialmente 750 a 4000 mg/dia, preferencialmente mais de 1000 a 3000 mg por dia. Essas quantidades de EPA se aplicam se for utilizada sozinha ou em combinação com DHA.
[051] Em termos de dosagem de unidade, a proporção de DHA + EPA + DPA (de preferência DHA + EPA), dos ácidos graxos totais é o peso de preferência 5 a 95%, mais preferencialmente 10 a 80% em peso, mais preferencialmente peso 15 a 70%. A presente composição compreende de preferência 5 a 95% em peso DHA com base no total de ácidos graxos, de preferência 10 a 75% em peso de DHA com base no total de ácidos graxos, mais preferencialmente 10 a 60% em peso de DHA com base no total de ácidos graxos. A presente composição compreende de preferência 5 a 95% em peso EPA com base no total de ácidos graxos, de preferência 10 a 75% em peso de EPA, mais preferencialmente 15 a 60% em peso, com base no total de ácidos graxos.
[052] A razão entre os pesos de DHA para EPA é de preferência maior que 1, mais preferencialmente de 2:1 a 10:1, mais preferencialmente de 3:1 a 8:1. As razões e quantidades acima mencionadas levam em conta e otimizam vários aspectos, incluindo o sabor (níveis muito elevados de LCP reduzem o paladar, resultando em uma conformidade reduzida), equilíbrio entre DHA e os respectivos precursores para assegurar a eficácia ideal, ao mesmo tempo mantendo formulações de baixo volume.
[053] Fontes possíveis de DHA: óleo de atum, óleo de (outros) peixes, ésteres alquílicos ricos em DHA, óleo de algas, gema de ovo ou fosfolipídios enriquecidos com LCPUFA n- 3, por exemplo, a fosfatidilserina-DHA.
ALA/LA
[054] É preferível que o conteúdo de ácido alfa- linolênico [ALA] da composição seja mantido em baixos níveis. Os inventores acreditam que devido à natureza inflamatória do neurotrauma, o excesso de oferta de ácidos graxos altamente insaturados aumenta o risco de causar mais danos ao tecido da lesão devido ao efeito de PUFAs peroxidizados, embora tenha sido observado que o fornecimento in vivo de ácido a-linolênico seja neuroprotetor para o neurotrauma (King et al. J. Neurosci. (26) 17:4672-4680). Ao mesmo tempo em que produtos AD mencionam níveis de ALA 'normais' superiores a 3% em peso dos ácidos graxos, ou seja, cerca de 5% em peso, foi descoberto pelos inventores que a concentração de ALA é mantida de preferência a níveis menores que 2,0% em peso, mais preferencialmente abaixo de 1,5% em peso, particularmente abaixo 1,0% em peso, calculado em função do peso de todos os ácidos graxos. Nos estudos animais anexados, os níveis eram de cerca de 0,8 g por 100 g de ácidos graxos. Esses baixos níveis ALA isolados (“controle”), no entanto, aparentaram ser ineficazes.
[055] As concentrações de ácido linoleico [LA] podem ser mantidas em níveis normais, ou seja, entre 20 a 30% em peso, embora em uma realização a concentração de LA também seja significativamente reduzida para uma quantidade de <15 g/100 g de ácidos graxos e ainda menos do que 10% em peso. As concentrações de LA são de preferência pelo menos 1% em peso dos ácidos graxos.
[056] Em uma realização, a proporção de peso o- 3 / o-6 na composição da invenção é de preferência no intervalo de 0,3 a 7, de preferência no intervalo de 1,4:1 a 5,9:1, mais preferencialmente no intervalo de 3:1 a 5,5:1, mais preferencialmente de 3:1 a 5:1, particularmente menos de 5:1. A quantidade de o-6 LCPUFAs é de preferência inferior a 50, de preferência 5 a 40, mais preferencialmente com 8 a 30% em peso dos ácidos graxos na fórmula.
MCT
[057] Em uma realização, a composição contém menos de 5% em peso, de preferência menos de 2% em peso dos ácidos graxos de menos de 14 átomos de carbono.
[058] Os ácidos graxos de cadeia média [MCT] são definidos para serem ácidos carboxílicos saturados lineares ou ramificados tendo seis (C6:0), sete (C7:0), oito (C8:0), nove (C9:0) ou dez átomos de carbono (C10:0). A quantidade de MCTs é de preferência inferior a 2% em peso, mais preferencialmente inferior a 1,5% em peso, mais preferencialmente inferior a 1,0% em peso dos ácidos graxos totais. Em uma realização, a soma de C8:0 sobre a soma dos C9:0 e C10:0 + C7:0 + C6:0 de ácidos graxos de cadeia média é menor que 2:1, mais preferencialmente menos do que 1.8:1, mais preferencialmente menos de 1,6:1.
UMP
[059] A presente composição compreende uridina, citidina e/ou um equivalente das mesmas, incluindo sais, fosfatos, derivados de acila e/ou ésteres. Em termos de uridina, a composição de preferência compreende pelo menos uma uridina ou equivalente da mesma selecionada do grupo que consiste de uridina (ou seja, ribosil uracil), deoxiuridina (deoxiribosil uracil), fosfatos de uridina (UMP, dUMP, UDP, UTP), derivados de uridina base uracil e acilados. Em uma realização, citidina, CMP, citicolina (CDP-colina) também podem ser aplicadas. De preferência, a presente composição compreende um fosfato de uridina selecionado do grupo constituído de monofosfato de uridina (UMP), difosfato de uridina (UDP) e trifosfato de uridina (UTP); e/ou um fosfato de citidina (CMP, CDP, CTP, de preferência CMP). Mais preferencialmente a presente composição compreende o UMP, pois UMP é mais eficientemente absorvido pelo organismo. De preferência, pelo menos 50% em peso da uridina na composição do presente é fornecida pelo UMP, mais preferencialmente pelo menos 75% em peso, mais preferencialmente pelo menos 95% em peso. As doses que devem ser administradas são fornecidas como UMP. A quantidade de fontes de uracila pode ser calculada tomando-se o molar equivalente à quantidade de UMP.
[060] O presente método compreende preferencialmente a administração de uridina (a quantidade cumulativa de uridina, desoxiuridina, fosfatos de uridina, nucleobase uracila e derivados de uridina acilados) em uma quantidade de (i) 0,1 a 6 g por dia, de preferência de 0,2 a 3 g por dia, mais preferencialmente de 0,4 a 2 g por dia, e/ou (ii) 0,1 a 6 g por composição de 100 ml (líquidos), de preferência de 0,2 a 3 g por composição de 100 ml (líquido), mais preferencialmente de 0,4 a 2 g por composição de 100 ml (líquidos). As quantidades acima também são responsáveis por quaisquer quantidades de citidina, fosfatos de citidina e citicolina incorporados à composição ou método.
[061] De preferência, a presente composição inclui fosfato de uridina, de preferência de monofosfato de uridina (UMP). A UMP é absorvida muito eficientemente pelo organismo. Portanto, a inclusão da UMP na presente composição permite uma alta eficácia na menor dosagem e/ou na administração de um volume baixo para o paciente.
Colina
[062] A presente composição contém colina, um sal de colina e/ou éster de colina. O sal de colina de preferência é selecionado dentre cloreto de colina, bitartarato de colina ou estearato de colina. O éster de colina de preferência é selecionado de uma fosfatidilcolina e lisofosfatidil colina. O presente método compreende de preferência a administração de mais de 50 mg de colina por dia, de preferência 80 a 3000 mg de colina por dia, mais preferencialmente 100 a 2000 mg de colina por dia, mais preferencialmente 150 a 1000 mg de colina por dia. A presente composição compreende de preferência 80 mg a 3000 gramas de colina por 100 ml da composição líquida, de preferência 100 mg a 2000 mg de colina por 100 ml, de preferência 200 a 1000 mg de colina por 100 ml de composição, mais preferencialmente 200 mg a 600 mg de colina por 100 ml. Os números acima se baseiam em colina, as quantidades de equivalentes ou fontes de colina podem ser calculadas levando-se em conta o molar equivalente à colina.
Fosfolipídios
[063] É preferido para incorporar pelo menos um fosfolipídio na composição. O termo “fosfolipídio” exclui o PC que já é contabilizado na fração de colina. A presente composição compreende de preferência pelo menos um fosfolipídio em uma quantidade de 0,01 a 1 grama por 100 ml, mais preferencialmente entre 0,05 e 0,5 grama por 100 ml, mais preferencialmente 80 a 600 mg por 100 ml. De preferência, pelo menos um fosfolipídio é fornecido para o uso de lecitina.
Vitaminas
[064] A presente combinação é composta de pelo menos uma vitamina do complexo B. A vitamina B é selecionada a partir do grupo que compreende vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina ou niacinamida), vitamina B5 (ácido pantotênico), vitamina B6 (piridoxina, piridoxal, ou piridoxamina ou cloridrato de piridoxina), vitamina B7 (biotina), vitamina B9 (ácido fólico ou folato) e vitamina B12 (cobalaminas diversas). Equivalentes funcionais são englobados dentro destes termos.
[065] De preferência, pelo menos uma vitamina B é selecionada a partir do grupo que compreende vitamina B6, vitamina B12 e vitamina B9. De preferência, a presente composição compreende pelo menos dois selecionado do grupo que consiste de vitamina B6, vitamina B12 e vitamina B9. Em particular, conseguiram-se bons resultados com uma combinação composta por vitamina B6, vitamina B12 e vitamina B9.
[066] A vitamina B é administrada em uma dose eficaz, que depende do tipo de vitamina B usado. Como regra geral, uma dose mínima ou máxima adequada pode ser escolhida com base em recomendações dietéticas conhecidas, por exemplo, como recomendado pelo Instituto de Medicina (IOM) do U.S. National Academy of Sciences ou pelo Scientific Committee on Food (um Comitê Científico da União Europeia), as informações reveladas neste documento e, opcionalmente, uma quantidade limitada de testes de rotina. Uma dose mínima pode basear-se na exigência média estimada (EAR), embora uma dose mais baixa já possa ser eficaz. A dose máxima geralmente não excede os níveis superiores de ingestão tolerável (UL), como recomendado pelo IOM.
[067] Se estiver presente na composição nutricional ou medicamento, a vitamina B6 está geralmente presente em uma quantidade para fornecer uma dose diária no intervalo de 0,1 a 100 mg, especificamente no intervalo de 0,5 a 25 mg, mais especificamente no intervalo de 0,5 a 5 mg. A presente composição de preferência é composta de vitamina B6 de 0,1 a 100 mg por 100 g de produto (líquido) , mais preferencialmente 0,5 a 5 mg de vitamina B6 por 100 g de produto (líquido), mais preferencialmente 0,5 a 5 mg de vitamina B6 por 100 g de produto (líquido).
[068] Se estiver presente na composição nutricional ou medicamento, a vitamina B12 está normalmente presente em uma quantidade para fornecer uma dose diária no intervalo de 0,5 a 100 μg, especificamente no intervalo de 1 a 10 μg, mais especificamente no intervalo de 1,5 a 5 μg. A presente composição compreende de preferência 0,5 a 100 μg de vitamina B12 por 100 g de produto (líquido) , mais preferencialmente de 1 a 10 μg de vitamina B12 por 100 g de produto (líquido), mais preferencialmente de 1,5 a 5 μg de vitamina B12 por 100 g de produto (líquido). O termo “vitamina B12” incorpora todos os equivalentes de cobalbumina conhecidos na técnica.
[069] Se estiver presente na composição nutricional ou medicamento, a vitamina B9 está geralmente presente em uma quantidade para fornecer uma dose diária no intervalo de 50 a 5000 μg, especificamente no intervalo de 100 a 1000 μg, mais especificamente no intervalo de 200 a 800 μg. A presente composição de preferência é composta por ácido de fólico 50 a 5000 μg por 100 g de produto (líquido) , ácido fólico, mais preferencialmente de 100 a 1000 μg por 100 g de produto (líquido), mais preferencialmente o ácido fólico de 200 a 800 μg por 100 g de produto (líquido). Folatos incluem ácido fólico, ácido folínico, formas metiladas, meteniladas e formiladas de folatos, seus sais ou ésteres, bem como seus derivados com um ou mais ácido glutâmico e todos na forma oxidada ou reduzida.
Vitaminas C, E
[070] Vitamina C, ou um equivalente funcional, pode estar presente em quantidade para fornecer uma dose diária no intervalo de 20 a 2000 mg, especificamente no intervalo de 30 a 500 mg, mais especificamente no intervalo de 75 a 150 mg. Em uma realização, a vitamina C, ou um equivalente funcional, está presente em uma quantidade no intervalo de 20 a 2000 mg, especificamente no intervalo de 30 a 500 mg, mais especificamente no intervalo de 75 a 150 mg por 100 ml da composição.
[071] O tocoferol e/ou um equivalente (ou seja, um composto com atividade de vitamina E) pode estar presente em quantidade para fornecer uma dose diária no intervalo de 10 a 300 mg, especificamente no intervalo de 30 a 200 mg, mais especificamente no intervalo de 35 a 100 mg, para evitar danos oxidativos ao local da lesão resultante de PUFA dietético. Em uma realização, o tocoferol e/ou equivalente está presente em uma quantidade no intervalo de 10 a 300 mg, especificamente no intervalo de 30 a 200 mg, mais especificamente no intervalo de 35 a 100 mg por 100 ml da composição. O termo “tocoferol e/ou um equivalente”, como usado nesta descrição, compreende os tocoferóis, tocotrienóis, farmacêuticos e/ou nutricionais aceitáveis seus derivados e qualquer combinação destes. Os números acima são baseados em equivalentes de tocoferol, reconhecidas na técnica.
Selênio
[072] A presente composição de preferência contém selênio. A atividade antioxidante de selênio vantajosamente impede e/ou inibe danos às áreas do cérebro. De preferência, o presente método fornece a administração de uma composição compreendendo 0,01 a 5 mg de selênio por produto líquido de 100 ml, de preferência 0,02 a 0,1 mg de selênio por produto líquido de 100 ml. A quantidade de selênio administrada por dia é de preferência superior a 0,01 mg, mais preferencialmente de 0,01 a 0,5 mg.
Proteína
[073] Embora a composição possa ainda incluir matérias proteicas, foi descoberto que tal componente não é considerado necessário para se obter excelente reparação de SCI. De fato, assim é possível concentrar os ativos em uma composição de baixo volume. Se uma fração de proteína for incluída, a fração de proteína deve ser composta por proteínas intactas, peptídeos que podem ser obtidos por hidrólise de proteínas intactas e por sínteses, derivados de peptídeos, composto por mais de 80% em peso de aminoácidos. O nitrogênio do material de nucleosídeos e da colina não será calculado como sendo a proteína.
[074] É preferível que a quantidade de taurina (incluindo sais de taurina) seja inferior a 0,1 g, de preferência, menos de 0,05 g por dose diária. Além disso, ou em alternativa, é preferível que a quantidade de taurina (incluindo sais de taurina) seja inferior a 5 mg, mais preferencialmente menos de 2,5 g por composição de 100 g.
[075] Em uma realização, a composição compreende menos de 25 mg, mais preferencialmente menos de 20 mg, mais preferivelmente inferior a 15 mg de cisteína e taurina por 100 ml da composição (líquida). Em uma realização, a composição compreende menos de 25 mg, mais preferencialmente inferior a 20 mg, mais preferencialmente menos de 15 mg de cisteína por 100 ml da composição (líquida) . É preferível que a fração proteica seja composta por mais de 70% em peso de caseína ou caseinatos ou hidrolisados da mesma, e mais preferencialmente 80% em peso ou mais, pois as caseínas incluem quantidades relativamente baixas de cisteína em comparação com outras fontes de proteína. É preferível ainda aquecer a composição líquida para oxidar as moléculas de cisteína presentes na proteína. Isso prejudica a disponibilidade biológica de qualquer cisteína residual conforme presente na fórmula. Um tratamento preferencial de calor envolve a esterilização. É preferível manter a temperatura abaixo de 135°C, de preferência menos de 132°C combinado com um tempo suficiente para a cisteína oxidar, ou seja, mais de 30 segundos, de preferência mais de 40 segundos.
[076] Em uma realização, é preferível que a composição tenha um teor de proteína de menos de 15% de energia, mais preferencialmente inferior a 10% de energia, mais preferencialmente inferior a 5% do conteúdo total de energia da composição. As percentagens de energia dos componentes são calculadas com uso dos fatores de cálculo de 9 kcal por grama de lipídio, 4 kcal/g de proteína ou carboidratos digeríveis, 2 kcal/g fibras dietéticas e zero kcal para outros componentes na composição. Em uma realização, é preferível que a composição compreenda menos de 0,5 a 10 g de proteína por 100 ml, mais preferencialmente menos de 1 a 6 gramas de proteína por 100 ml, mais preferencialmente 2 a 6 gramas de proteína por 100 ml.
Molibdênio/manganês
[077] Foi descoberto que obter níveis mais elevados de manganês e molibdênio não são necessários no método de acordo com a invenção para se obter um efeito benéfico em SCI e neurotrauma e similares.
[078] A quantidade de manganês consumida/administrada no método da invenção é de preferência inferior a 300 μg por 100 ml, de preferência menos de 250 μg por 100 ml, mais preferencialmente menos de 100 μg por 100 ml, especificamente menos de 60 μg por 100 ml. Em uma realização, a quantidade de manganês administrado por dia é de preferência inferior a 100 μg, mais preferencialmente menos de 50 μg.
[079] Em uma realização, 100 ml da composição líquida de acordo com a invenção compreendem menos de 0,05 mg molibdênio, de preferência menos de 0,025 mg de molibdênio.
[080] Em uma realização, a composição de acordo com a invenção é composta por 100 ml de líquido, de preferência de água:
[081] 100 a 500 mg, de preferência cerca de 300 mg de EPA,
[082] 1000 a 1500 mg, de preferência cerca de 1200 mg DHA,
[083] 80 a 600 mg, de preferência cerca de 106 mg fosfolipídios,
[084] 200 a 600 mg, de preferência cerca de 400 mg colina,
[085] 400 a 800 mg, de preferência cerca de 625 mg UMP (monofosfato de uridina),
[086] 20 a 60 mg, de preferência cerca de 40 mg vitamina E (alfa- TE)
[087] 60 a 100 mg, de preferência cerca de 80 mg de vitamina C,
[088] 40 a 80 μg, de preferência 60 μg selênio,
[089] 1 a 5 μg, de preferência cerca de 3 μg de vitamina B12,
[090] 0, 5 a 2 mg, de preferência cerca de 1 mg vitamina B6, e
[091] 200 a 600 μg , de preferência cerca de 400 μg de ácido fólico.
[092] As composições, conforme descritas acima, podem ser usadas como uma terapia nutricional, suporte nutricional, como um alimento médico, como um alimento para fins medicinais específicos ou como um suplemento nutricional. Tal produto pode ser consumido em uma, duas ou três porções de 125 ml por dia, durante a recuperação e/ou reabilitação de neurotrauma.
[093] A eficácia do produto pode ser estabelecida por meio de teste de recuperação do paciente após neurotrauma, por exemplo, avaliação da taxa de incapacidade, duração da amnésia pós-traumática, satisfação de vida, estado psicológico, capacidade cognitiva para realizar atividades de vida diária, nível de funcionamento e empregabilidade, orientação de lugar, tempo e informações pessoais, controle executivo, memória de trabalho, iniciação verbal e fluência, aprendizagem verbal, atenção e velocidade psicomotora, memória de trabalho visual, funcionamento neuropsicológico. O produto pode ser usado para melhorar a recuperação funcional, as capacidades físicas, habilidades de movimento das extremidades, capacidade de coordenar grupos musculares, função sensorial, dor de cabeça, tontura, função, diminuir a perda de mobilidade, reduzir o comprometimento social e cognitivo, e reduzir a perda (parcial) de independência devido à redução das capacidades físicas, emprego, gestão financeira. EXEMPLOS 1. Exemplo 1: Intervalos preferenciais dos produtos Tabela 1
Figure img0001
Figure img0002
Exemplo 2: O produto líquido contendo por porção de 125 ml: Energia, 125 kcal Proteína, 3,8 g Carboidratos, 16,5 g Gordura, 4,9 g EPA, 300 mg DHA, 1200 mg Fosfolipídios, 106 mg Colina, 400 mg UMP (monofosfato de uridina), 625 mg Vitamina E (alfa-TE), 40 mg Vitamina C, 80 mg Selênio, 60 μg Vitamina B12, 3 μg Vitamina B6, 1 mg Ácido fólico, 400 μg Sódio, 125 mg Potássio, 187,5 mg Cloreto, 156,3 mg Cálcio, 100 mg Fósforo, 87,5 mg Magnésio, 25,0 mg Ferro, 2 mg Zinco, 1,5 mg Iodo, 16,3 μg Manganês, 0,41 mg Cobre, 225 μg Molibdênio, 12,5 μg Cromo, 8,4 μg Vitamina A, 200 μg Tiamina (B1), 0,19 mg Riboflavina (B2), 0,20 mg Niacina (B3), 2,25 mg NE Ácido pantotênico (B5), 0,66 mg Vitamina D, 0,88 μg Biotina, 5,0 μg Vitamina K, 6, 6 μg Abreviaturas: EPA, o ácido eicosapentaenóico; DHA, ácido docosahexaenóico; TE, equivalentes de tocoferol; NE, equivalentes de niacina.
Exemplo 3: Produto para uso no tratamento da paralisia cerebral:
[094] O produto foi testado em lactentes jovens que foram diagnosticados como portadores de paralisia cerebral. O produto compreende os componentes ativos de acordo com a invenção. O produto pode ser usado para preparar uma fórmula líquida, que pode ser consumida pela criança separadamente do leite normal, ou pode ser usada como um aditivo para ou fortificante de comida de bebê normal ou leite do bebê. No experimento foi selecionada a segunda forma de administrar. Uma pequena quantidade do fortificante (1,3 g) foi adicionada a uma alíquota padrão de leite em pó de bebê seco (cerca de 13 a 15 g de acordo com o manual do produto) para chegar a um produto final de leite padrão para bebê pronto para alimentar.
[095] O fortificante é composto por ativos conforme indicado abaixo em 1,3 g de pó seco. O produto de controle e o de intervenção forneceram quantidades semelhantes de outros componentes alimentares.
Figure img0003
[096] Uma eficácia benéfica da administração do produto sobre a função do tecido nervoso e o neurodesenvolvimento foi medida com uso de geração de imagens e técnicas de diagnóstico da técnica.
Parte 1: Exploração dos efeitos neuroprotetores do DHA e UMP
[097] Ratas adultas Sprague-Dawley (com ~ 250g) foram utilizadas neste projeto. A coluna vertebral de todos os animais foi ferida no nível torácico T12 (T12) com uso de um modelo de compressão estática (Nystrom et al., 1988; Huang et al., 2007) . A expressão manual da bexiga foi realizada duas vezes por dia até o estabelecimento do reflexo de micção. Foram estudados dois conjuntos de animais: alguns foram sacrificados em 5 semanas e outros em 7 semanas após a lesão, e os dados foram combinados, desde que eles não fossem estatisticamente diferentes.
[098] Na primeira parte do projeto, os animais receberam os seguintes tratamentos: Grupo I: dieta de controle (n = 8) Grupo II: dieta de UMP (n = 9) Grupo III: dieta de UMP + DHA (n = 9) Grupo IV: dieta de DHA (n = 9) Uma descrição detalhada é dada na tabela 1.
[099] Os animais foram sacrificados e perfundidos conforme descrito anteriormente (Huang et al., 2007) em 5 ou 7 semanas após a lesão, para a análise imuno- histoquímica do tecido da coluna vertebral.
[0100] Todos os animais receberam dieta fresca granulada diariamente, de controle ou suplementada, começando imediatamente após o SCI. Os ratos foram tratados com granulado dietético de controle ou granulado enriquecido com os compostos correspondentes. O operador não tinha informações sobre o regime de tratamento dado aos animais.
[0101] O consumo diário de ração do indivíduo foi monitorado antes do início do estudo e da quantidade de preparação de DHA e outros compostos adicionados à ração calculados proporcionalmente.
[0102] O alimento foi pesado todos os dias para permitir a monitoração da quantidade de alimentos consumidos em cada gaiola (3 animais por gaiola).
[0103] Os animais foram monitorados constantemente quanto a quaisquer efeitos adversos e tinham peso regular. Eles foram analisados tanto por comportamento com uso da escala locomotora Basso, Beattie, Bresnahan (BBB) (Basso, Beattie e Bresnahan; Basso et al, 1995) como por escala de subclassificação BBB (Lankhorst et al., 1999), e histologicamente no final do experimento, com uso de NeuN como um marcador neuronal geral para examinar a sobrevivência dos neurônios da coluna vertebral. BBB avalia a função locomotora dos membros posteriores, incluindo o grau de movimento comum, a coordenação dos membros e a colocação plantar da pata. A escala BBB subtotal avalia a função motora superior dos animais, tais como o afastamento do dedo do pé, posição predominante da pata, instabilidade e cauda (consulte o anexo para obter detalhes). A análise comportamental foi realizada todos os dias na primeira semana, em seguida no dia 10 e, finalmente, uma vez por semana até o final do experimento.
[0104] Seções transversais do tecido desde o epicentro da lesão foram processadas para núcleos neuronais (NeuN) imuno-histoquímica. NeuN rotula proteína nuclear neurônio-específico e confirmou várias vezes como um bom marcador de sobreviver os neurônios na coluna vertebral de ratos adultos feridos.
[0105] A análise estatística dos dados foi realizada utilizando ANOVA de uma ou duas formas, seguida de análise post-hoc emparelhada com uso do teste de Bonferroni.
[0106] Os resultados estão plotados na Figura 1.
Parte 2: Exploração dos efeitos neuroprotetores das combinações de componentes de alimentos
[0107] Na segunda parte de nosso estudo, os animais receberam os seguintes tratamentos: Grupo V: dieta de controle (n = 8) Grupo VI: “dieta da invenção” (n = 8) Uma visão geral detalhada é dada na tabela 1, com as dietas da parte 1.
[0108] Os animais receberam SCI de compressão, conforme descrito anteriormente, receberam as dietas imediatamente após a lesão e foram sacrificados 9 semanas após SCI. Todo o experimento foi conduzido da mesma forma como foi na primeira parte, exceto pela duração do projeto (9 semanas). Um marcador histológico foi adicionado, para explorar a reação inflamatória (macrófagos, Figura 4) no tecido da coluna vertebral. Seções foram processadas por imuno-histoquímica utilizando os seguintes anticorpos: NeuN (marcador neuronal, Figura 3), ED1 e IBA1 (marcador para macrófagos, Figura 5) e APC (marcador oligodendroglial geral, Figura 6).
[0109] As pontuações de BBB estão plotadas na Figura 2.
[0110] Em resumo, este estudo mostra que: - animais alimentados com a 'dieta da invenção' mostraram uma clara melhoria na locomoção quando comparados com o controle; - animais alimentados com a 'dieta da invenção' mostraram uma sobrevivência neuronal significativamente aumentada em 9 semanas após a lesão, quando comparados com o grupo de controle e um recrutamento de macrófagos significativamente diminuído.
[0111] Os resultados mostram que o único protocolo que deu proteção estatisticamente significativa após a lesão foi a suplementação com a “dieta da invenção” que conduz à melhoria significativa no resultado neurológico e dos marcadores histológicos de lesões após a compressão da medula. Os resultados com esta intervenção dietética oral são convincentes, e em paridade com algumas das melhores substâncias neuroprotetoras estudadas até o momento no campo de SCI. Tabela 1: Dieta utilizada nos experimentos.
Figure img0004
[0112] Componentes são adicionados à dieta padrão da AIN-93. Todas as dietas são isocalóricas, indicando que a ingestão de uma quantidade fixa leva à mesma ingestão calórica. Todos os valores estão em gramas por 100 gramas de dieta.

Claims (25)

1. USO DE UMA COMPOSIÇÃO NA FABRICAÇÃO DE UM PRODUTO PARA TRATAMENTO DE LESÃO CEREBRAL TRAUMÁTICA OU PARALISIA CEREBRAL, sendo a dita composição caracterizada por compreender: i) uma ou mais dentre uridina e citidina, ou sais, fosfatos, derivados de acila ou ésteres destas; ii) uma fração lipídica compreendendo pelo menos um dentre ácido docosahexaenóico (22:6; DHA), ácido eicosapentaenóico (20:5; EPA) e ácido docosapentaenóico (22:5; DPA), ou ésteres destes; iii) colina, ou sais ou ésteres desta; a dita composição compreendendo ainda pelo menos uma vitamina do complexo B selecionada do grupo de vitamina B6, vitamina B12 e vitamina B9, ou equivalentes destas.
2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser na fabricação de um produto para a recuperação da função de tecido lesionado danificado no tratamento de lesão cerebral traumática ou paralisia cerebral.
3. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, na fabricação de um produto para tratamento de lesão cerebral traumática, caracterizado pela dita composição compreender (i) um ou mais de uridina, citidina, ou fosfatos destas.
4. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pela fração lipídica compreender menos de 2% em peso de um ácido a-linolênico (ALA), calculada sobre o peso de todos os ácidos graxos.
5. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pela dita fração lipídica compreender ácidos graxos de cadeia média (MCT), em que a soma de MCT C6:0 + C7:0 + C8:0 sobre a soma de C9:0 e C10:0 é menor que 2:1.
6. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pela dita fração lipídica compreender menos que 2% em peso de ácidos graxos com menos de 14 átomos de carbono, com base nos ácidos graxos totais.
7. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pela dita composição compreender adicionalmente menos que 25 mg da soma de cisteína e taurina a cada 100 ml da composição.
8. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo ácido linoléico (LA) estar presente em uma quantidade menor que 15 g/100 g de ácidos graxos.
9. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pela dita composição compreender vitamina B6, vitamina B9, e B12.
10. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que a dita fração lipídica é caracterizada por compreender de 9 a 300 mg/100 kJ de DHA+EPA+DPA.
11. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pela dita fração lipídica compreender de 9 a 300 mg/100 kJ de DHA+EPA ao dia.
12. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que a dita composição é caracterizada por compreender de 1,5 a 130 mg/100 kJ de uma ou mais dentre uridina, citidina, ou sais, fosfatos ou ésteres destas, calculada como uridina e citidina.
13. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que a dita composição é caracterizada por compreender de 1 a 300 mg/100 kJ de colina, ou sais ou ésteres desta, calculada como colina.
14. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que a dita composição é caracterizada por compreender adicionalmente um ou mais selecionados do grupo consistindo em vitamina C ou seus equivalentes, vitamina E ou seus equivalentes, e selênio.
15. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que a dita composição é caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um fosfolipídio.
16. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo produto ser provido como um produto nutricional.
17. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo produto ser provido como um produto farmacêutico.
18. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que a dita composição é caracterizada por compreender, a cada 100 ml de líquido: 100 - 500 mg de EPA, 1000 - 1500 mg de DHA, 80 - 600 mg de fosfolipídios, 200 - 600 mg de colina, 400 - 800 mg de UMP (monofosfato de uridina), 20 - 60 mg de vitamina E (alfa-TE), 60 - 100 mg de vitamina C, 40 - 80 μg de selênio, 1 - 5 μg de vitamina B12, 0.5 - 2 mg de vitamina B6, e 200 - 600 μg de ácido fólico.
19. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pela dita composição compreender vitamina B6, B9 e B12.
20. USO DE UM KIT DE PARTES NA FABRICAÇÃO DE UM PRODUTO PARA TRATAMENTO DE LESÃO CEREBRAL TRAUMÁTICA OU PARALISIA CEREBRAL, em que o dito kit de partes é caracterizado por compreender: i) uma ou mais dentre uridina e citidina, ou sais, fosfatos ou ésteres destas; ii) uma fração lipídica compreendendo pelo menos um dentre ácido docosahexaenóico (22:6; DHA), ácido eicosapentaenóico (20:5; EPA) e ácido docosapentaenóico (22:5; DPA); iii) colina, ou sais ou ésteres desta; em que o dito kit compreende ainda pelo menos uma vitamina do complexo B selecionada do grupo de vitamina B6, vitamina B12 e vitamina B9, ou equivalentes destas.
21. USO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por ser na fabricação de um produto para a recuperação da função de tecido lesionado danificado no tratamento de lesão cerebral traumática ou paralisia cerebral.
22. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 21, caracterizado pela fração lipídica compreender menos que 2% em peso de ácido a-linolênico (ALA), calculada sobre o peso de todos os ácidos graxos.
23. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 21, em que o dito kit é caracterizado por compreender vitamina B6, B9 e B12.
24. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 21, em que o dito kit é caracterizado por compreender (i) um ou mais de uridina, citidina, ou fosfatos destas.
25. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 21, para tratamento de lesão cerebral traumática, em que o dito kit é caracterizado por compreender (i) um ou mais de uridina, citidina, ou fosfatos destas.
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