RU2749191C2 - Способ лечения нейротравмы - Google Patents

Способ лечения нейротравмы Download PDF

Info

Publication number
RU2749191C2
RU2749191C2 RU2017119470A RU2017119470A RU2749191C2 RU 2749191 C2 RU2749191 C2 RU 2749191C2 RU 2017119470 A RU2017119470 A RU 2017119470A RU 2017119470 A RU2017119470 A RU 2017119470A RU 2749191 C2 RU2749191 C2 RU 2749191C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
vitamin
composition
dha
choline
use according
Prior art date
Application number
RU2017119470A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017119470A (ru
RU2017119470A3 (ru
Inventor
ВИЛЬДЕ Маттеус Корнелис ДЕ
Йоханнес Вильхельмус Кристина СЕЙБЕН
Патрик Йозеф Герардус Хендрикус КАМПХЕЙС
Роберт Йохан Йозеф ХАГЕМАН
Original Assignee
Н.В. Нютрисиа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Н.В. Нютрисиа filed Critical Н.В. Нютрисиа
Publication of RU2017119470A publication Critical patent/RU2017119470A/ru
Publication of RU2017119470A3 publication Critical patent/RU2017119470A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2749191C2 publication Critical patent/RU2749191C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS, COOKING OILS
    • A23D7/00—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines
    • A23D7/003—Compositions other than spreads
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS, COOKING OILS
    • A23D7/00—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines
    • A23D7/005—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines characterised by ingredients other than fatty acid triglycerides
    • A23D7/0053—Compositions other than spreads
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/13—Nucleic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к лечению травматического повреждения мозга и церебрального паралича. Раскрыто применение композиции для получения продукта для лечения травматического повреждения головного мозга и церебрального паралича, содержащей i) фосфаты уридина и/или цитидина; ii) липидную фракцию, содержащую докозагексаеновую кислоту (22:6; DHA) и эйкозапентаеновую кислоту (20:5; EPA), где липидная фракция содержит менее чем 2 масс.% α-линоленовой кислоты (ALA) в пересчете на массу всех жирных кислот; iii) холин или его соли; где указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один витамин группы B. Также раскрыто применение набора для получения продукта для лечения травматического повреждения головного мозга и церебрального паралича. Группа изобретений обеспечивает лечение травматического повреждения мозга и церебрального паралича. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к области лечебного питания, а конкретнее, к композиции для применения при лечении нейротравм, таких, как повреждение спинного мозга (SCI) и церебральный паралич (CP).
Предпосылки изобретения
В течение последнего десятилетия уридин, холин и Омега-3 жирные кислоты, такие как DHA, привлекали внимание в качестве активных компонентов при лечении когнитивной дисфункции и возрастного нарушения памяти (AAMI). Эти соединения являются предшественниками, ограничивающими скорость при мембранном фосфатидном синтезе.
WO2007/089703 (Массачусетский технологический институт) раскрывает уридин для лечения AAMI, гиппокампальной дисфункции, нарушений памяти и повреждения мозга, включая композицию, содержащую уридин. В одном варианте осуществления композиция, содержащая уридин, содержит липидную фракцию, включающую докозагексаеновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, докозапентаеновую кислоту или их комбинацию. За исключением рыбьего жира, жировая фракция остается неопределенной. В одном варианте осуществления эта публикация раскрывает композицию, содержащую UMP, холин, рыбий жир, углевод и белок молока, без ее привязки к конкретному неврологическому расстройству.
WO 2009/059306 (Массачусетский технологический институт) предоставляет способ оценивания комплаентности субъекта с режимом диетического добавления уридина при помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ). Диетическая добавка может также включать холин и Омега-3 жирные кислоты, такие как DHA. Эта публикация касается определения уровней цитидина в мозге, но сама по себе не предоставляет какого-либо лечения.
WO 2009/002165 (N.V. Nutricia) раскрывает липидную фракцию для улучшения работы головного мозга. Акцент делается на неврологические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и снижение когнитивной функции, в этом случае композиция может дополнительно содержать UMP. Липидная композиция предусматривает определенное соотношение среднецепочечных жирных кислот гексановой кислоты и октановой кислоты, и дополнительно содержит DHA и EPA. В ней должно присутствовать не менее 0,4 г альфа-линоленовой кислоты на 100 г жирных кислот. Кроме того, эта публикация указывает, что величина суммарного количества жирных кислот C6:0 + C7:0 + C8:0 к суммарному количеству C9:0 + C10:0 составляет по меньшей мере 2,5:1.
WO 2007/073178 (N.V. Nutricia) раскрывает композицию, содержащую а) DHA, DPA и/или EPA в сочетании с b) белковой фракцией, предоставляющей цистеин и/или таурин, а также c) минеральной фракцией, содержащей по меньшей мере один из марганца и молибдена, для использования при лечении неврологических расстройств, улучшения функции нервных клеток, уменьшения образования бляшек, нейропатии и улучшении функции нервной системы. Уридин и холин указаны в качестве дополнительных компонентов.
Действие медицинских продуктов, содержащих коктейль из DHA/EPA, уридина, холина, фосфолипидов и витаминов B, C и E, таких как раскрыто в WO 2007/073178, как упоминалось выше, на когнитивную функцию исследовали в клинических испытаниях у людей с болезнью Альцгеймера в легкой форме. Результаты представлены в Scheltens et al., Alzheimer's & Dementia 6 (2010), 1-10. Было отмечено значительное улучшение при задержках вербальных заданий на запоминание.
Если в прототипах лечебное питание разрабатывали для профилактики и лечения синдромов слабоумия и связанной с этим когнитивной дисфункции, то меньше внимания обращалось на другой класс неврологических расстройств, т.е. расстройств, которые вызваны нейротравмой. Нейротравма включает травматическое повреждение головного или спинного мозга. Ежегодно неврологические травмы приводят к тысячам смертей и необратимых разрушительных трагедий. Из-за того, что они поражают множество в остальном совершенно здоровых молодых людей, в продуктивные годы потери в результате их разрушительного действия являются особенно высокими. Несмотря на то, что эти неврологические расстройства имеют много общих причин, лежащих в основе нейродегенеративного механизма, наблюдаемого также при синдромах слабоумия, существуют определенные проблемы, связанные с отмеченной группой пациентов.
Проблема, которую следует разрешить, относится к способностям пациента, который страдает от SCI, CP или нейротравмы, и клинической необходимости улучшения восстановления функции поврежденной нервной ткани после нанесенного повреждения. У пациента могут возникнуть трудности в потреблении должным образом пищевого продукта (из-за частичного паралича мышц, необходимых для потребления), и многие пациенты, страдающие от симптомов SCI или нейротравмы, будут испытывать объемные ограничения, потерю аппетита и нарушение вкусовых ощущений. Для таких пациентов также является проблемой, что их активности в повседневной жизни, например, пользование ими ванной комнатой, являются ограниченными. Поэтому задачей изобретения является разрешение хотя бы одной из этих проблем и предпочтительно по меньшей мере 2 или даже 3 из этих проблем одновременно.
Следует отметить, что простое устранение (пищевых) ингредиентов из питательной композиции, рассматриваемой в данной области, для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера, может привести к получению низкообъемной лекарственной формы, но, к сожалению, за счет нейродегенеративного эффекта. Недостаточно снизить количества активных ингредиентов для удовлетворения объемным критериям. Таким образом, в рассматриваемой области предпринимаются поиски других решений.
Сущность изобретения
Заявители наблюдали, что после введения продукта, содержащего (i) один или более из уридина и цитидина, или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров, (ii) липидную фракцию, включающую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; EPA) и докозапентаеновой кислоты (22:5; DPA) или их сложных эфиров, в которой липидная фракция содержит менее 2 масс.% α-линоленовой кислоты (ALA), в пересчете на массу всех жирных кислот, (iii) холин или его соли или сложные эфиры, увеличивалось выживание нейронов после неврологического повреждения, вызванного внешним воздействием (Фиг.2). Это особенно актуально при состояниях, характеризующихся гибелью нейронов и недостаточным выживанием нейронов. Такие состояния включают нейротравму, черепно-мозговую травму, повреждение спинного мозга, церебральный паралич или другие механистические события, которые вызывают повреждение мозга, наподобие хирургических мер, например, которые имеют место после операции по удалению опухоли головного мозга. В рассматриваемой области опорно-двигательный тест "Открытое поле" Basso, Beattie и Bresnahan (BBB) представляет собой авторитетную модель, выступающую в качестве инструмента для изучения последствия травмы спинного мозга, и он был использован для демонстрации открытий.
Кроме того, было отмечено, что с композицией в соответствии с изобретением привлечение макрофагов в участок повреждения значительно снижается после неврологической травмы, вызванной внешним воздействием. Хорошо известно, что макрофаги привлекаются в результате повреждения тканей и принимают участие в воспалительной реакции и иммунном ответе. Поэтому уменьшение скорости привлечения связано с наличием более слабой степени повреждения тканей и воспаления. Обращает внимание Фиг.4 в приложении. Более слабая степень воспаления после введения композиции по изобретению млекопитающему, которое испытало повреждение нервной ткани, также может быть продемонстрирована путем подсчета количества олигодендроцитов в зоне поражения нервной ткани. Как показано на прилагаемой Фиг.6, оказалось, это значительно увеличивается при помощи композиции по изобретению. Поэтому композиция, в соответствии с изобретением, может применяться при лечении воспалительного состояния поврежденной или нарушенной нервной ткани, предпочтительно ткани мозга или спинного мозга. Повреждение нервной ткани могут быть результатом механического воздействия на ткань, такого как во время боевых действий, во время рождения ребенка или из-за несчастного случая.
Результаты удивительны, особенно если отметить, что эффект сочетания уридина, DHA и холина, как указывается в рассматриваемой области для лечения слабоумия, был ограниченным. Такой вывод можно сделать из Фиг.1. Сравнение результатов на Фиг.1 и 2 возможно после корректировки для Контроля в "балльной оценке по ВВВ" в каждом конкретном случае. Из приведенных результатов делается также вывод о том, что обогащение продуктов источниками цистеина-таурина и дополнительными минеральными фракциями с содержанием Mn или Мо, как указывается в рассматриваемой области, не является обязательным для использования при лечении нейротравмы/SCI/CP.
Список фигур
На Фиг.1 показана балльная оценка по ВВВ (восстановление опорно-двигательной функции после SCI) в течение периода в 7 недель для контроля (квадраты), UMP-диеты (пустые кружки), DHA-диеты (треугольники) и UMP+DHA-диеты (черные кружки). Никаких существенных различий не наблюдается.
На Фиг.2 показана балльная оценка по ВВВ (восстановление опорно-двигательной функции после SCI) в течение 9 недель для контроля (квадраты) и "диеты по изобретению" (треугольники).
На Фиг.3 продемонстрировано выживание нейронов на 9 неделе после травмы для контроля и "диеты по изобретению".
На Фиг.4 продемонстрирована воспалительная реакция для контроля и "диеты по изобретению", определенная для спинного рога (слева) и вентрального рога (справа) области спинного мозга.
На Фиг.5 показан эффект SCI и диеты на IBA-1 и ED1 иммунореактивность IBA1 и ED1 мечения макрофагов и микроглии у животных, питаемых контрольным питанием и "диетой по изобретению", а затем умерщвленных на 9 неделе после травмы. Оказалось, что у животных с "диетой по изобретению", IBA1 и ED1 иммунореактивность была меньше по сравнению с контрольными животными (B vs. А для IBA1-иммунореактивности; D и F vs. C и E для ED1-иммунореактивности). Количественный анализ подтвердил, что IBA1-иммунореактивность в DH=спинном роге и VH=вентральном роге, была значительно уменьшена у животных, которых кормили "диетой по изобретению", по сравнению с контролем (*p<0,05).
Фиг.6 показывает олигодендроцитарный ответ для контроля и "диеты по изобретению".
СПИСОК ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
В соответствии с одним вариантом осуществления композиция включает:
i) один или более из уридина и цитидина, или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров;
ii) липидную фракцию, содержащую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; EPA) и докозапентаеновой кислоты (22:5; DPA), или их сложных эфиров, в которой липидная фракция содержит менее чем 2 масс.% α-линоленовой кислоты (ALA), в пересчете на массу всех жирных кислот;
iii) холин или его соли и сложные эфиры;
для применения в целях профилактики или лечения нейротравмы, травматического повреждения мозга, церебрального паралича и повреждения спинного мозга.
В соответствии с другим вариантом осуществления композиция по изобретению содержит липидную фракцию, включающую среднецепочечные жирные кислоты (MCT), где отношение количества MCT C6:0 + C7:0 + C8:0 к количеству C9:0 и С10:0 составляет менее чем 2:1.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанная липидная фракция содержит менее 2 масс.% жирных кислот с менее чем 14 атомами углерода, в пересчете на общее количество жирных кислот.
В соответствии с другим вариантом осуществления композиция в соответствии с изобретением дополнительно содержит менее 25 мг суммарного количества цистина и таурина на 100 мл композиции.
В соответствии с другим вариантом осуществления композиция в соответствии с изобретением содержит линолевую кислоту (LA), которая присутствует в количестве менее 15 г/100 г жирных кислот.
В соответствии с другим вариантом осуществления композиция в соответствии с изобретению, дополнительно содержит по меньшей мере один витамин B, выбранный из витамина В6, витамина В12 и витамина В9 или их эквивалентов, предпочтительно содержащих витамин В6, В9 и В12.
В соответствии с другим вариантом осуществления композиция в соответствии с изобретением содержит липидную фракцию, содержащую от 9 до 300 мг/100 кДж DHA+EPA+DPA, предпочтительно DHA+EPA, в день.
В соответствии с другим вариантом осуществления композиция в соответствии с изобретением включает от 1,5 до 130 мг/100 кДж одного или более из уридина, цитидин или их солей, фосфатов или сложных эфиров, рассчитанная как для уридина и цитидина.
В соответствии с другим вариантом осуществления композиция в соответствии с изобретением содержит от 1 до 300 мг/100 кДж холина или его солей или сложных эфиров, рассчитанная как для холина.
В соответствии с другим вариантом осуществления композиция в соответствии с изобретением дополнительно содержит один или несколько выбранных из группы, состоящей из витамина C или его эквивалентов, витамина Е или его эквивалентов и селена.
В соответствии с другим вариантом осуществления композиция в соответствии с изобретением дополнительно содержит по меньшей мере один фосфолипид.
В соответствии с другим вариантом осуществления композиция в соответствии с изобретением предоставлена в виде продукта питания.
В соответствии с другим вариантом осуществления композиция в соответствии с изобретением предоставлена в виде фармацевтического препарата.
В соответствии с другим вариантом осуществления предоставляется водная жидкая композиция в соответствии с изобретением, указанная композиция, содержащая в расчете на 100 мл жидкости:
100-500 мг EPA,
1000-1500 мг DHA,
80-600 мг фосфолипидов,
200-600 мг холина,
400-800 мг UMP (уридинмонофосфата),
20-60 мг витамина E (альфа-TE),
60-100 мг витамина C,
40-80 мкг селена,
1-5 мкг витамина B12,
0,5-2 мг витамина В6 и
200-600 мкг фолиевой кислоты.
В соответствии с другим вариантом осуществления предоставляется набор, содержащий:
i) один или более из уридина и цитидина, или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров;
ii) липидную фракцию, содержащую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; EPA) и докозапентаеновой кислоты (22:5; DPA), или их сложные эфиры, где липидная фракция содержит менее чем 2 масс.% α-линоленовой кислоты (ALA), в пересчете на массу всех жирных кислот;
iii) холин или его соли и сложные эфиры;
для применения в профилактике или лечении нейротравмы, травматического повреждения мозга, церебрального паралича и повреждения спинного мозга.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящего изобретения композицию в соответствии с изобретением можно применять в качестве фармацевтического препарата, содержащего один или более фармацевтически приемлемых материалов-носителей.
В другом аспекте настоящего изобретения композицию в соответствии с изобретением можно применять в качестве продукта питания, например в качестве пищевой добавки, например, в качестве добавки к нормальной диете, в качестве обогатителя, добавляемого к нормальной диете, или в качестве сбалансированного питания.
Фармацевтический продукт, предпочтительно для энтерального применения, может представлять собой твердый или жидкий галенов состав. Примерами твердых галеновых составов являются таблетки, капсулы (например, жесткие или мягкие капсулы с желатиновой оболочкой), пилюли, саше, порошки, гранулы и т.п., которые содержат активный ингредиент вместе с традиционный галеновыми носителями. Может быть использован любого традиционный материал-носитель. Материал-носитель может представлять собой органический или неорганический инертный материал-носитель, подходящий для перорального применения. Подходящие носители включают воду, желатин, гуммиарабик, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла и т.п. Кроме того, добавки, например, ароматизирующие вещества, консерванты, стабилизаторы, эмульсирующие вещества, буферы и т.п., могут быть добавлены в соответствии с принятой практикой фармацевтической рецептуры. Несмотря на то, что отдельные активные ингредиенты надлежащим образом вводятся в единую композицию, их также можно вводить в индивидуальных дозовых единицах. Следовательно, изобретения дополнительно относится к набору, содержащему: i) один или более из уридина и цитидина или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров; ii) липидную фракцию, содержащую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; EPA) и докозапентаеновой кислоты (22:5; DPA) или их сложные эфиры, где липидная фракция содержит менее чем 2 масс.% α-линоленовой кислоты (ALA), в пересчете на массу всех жирных кислот; iii) холин или его соли и сложные эфиры; для применения в профилактике или лечении нейротравмы, травматического повреждения мозга, церебрального паралича и повреждения спинного мозга.
Если композиция представляет собой фармацевтический препарат, такой продукт может содержать суточную дозу в одной или более дозовых единицах. Дозовая единица может быть в жидкой форме или в твердой форме, при этом в последнем случае суточная доза может обеспечиваться одной или несколькими твердыми дозовыми единицами, например, в одной или нескольких капсулах или таблетках.
В другом аспекте настоящего изобретения, композицию, в соответствии с изобретением, можно использовать в пищевом продукте, содержащем по меньшей мере один компонент, выбранный из группы жиров, белков и углеводов. Подразумевается, что пищевой продукт отличается от фармацевтического препарата наличием питательных веществ, которые обеспечивают питание субъекта, которому вводят композицию, в частности, наличие белков, жиров, легкоусваимых углеводов и пищевых волокон. Он может дополнительно содержать ингредиенты, такие как минералы, витамины, органические кислоты и ароматизирующие вещества. Несмотря на то, что термин "нутрицевтический продукт" нередко используется в литературе, он обозначает пищевой продукт с фармацевтическим компонентом или фармацевтического назначения. Следовательно, питательная композиция, в соответствии с изобретением, также может использоваться в нутрицевтических продуктах.
Продукт по изобретению представляет собой энтеральную композицию, предназначенную для перорального применения. Его предпочтительно вводят в жидком виде. В одном варианте осуществления продукт содержит липидную фракцию и по меньшей мере один из углеводов и белков, где липидная композиция обеспечивает от 20 и 50% энергии пищевого продукта. В одном варианте осуществления пищевой продукт представляет собой жидкую композицию, содержащую от 0,8 до 1,4 ккал/мл.
Повреждение спинного мозга, нейротравма и церебральный паралич
Связанное с возрастом нарушение памяти (AAMI) представляет собой распространенное заболевание, характеризующееся очень мягкими симптомами ухудшения памяти, которые возникают как часть нормального процесса старения. Симптомы AAMI проявляются постепенно в результате нормального процесса старения. В отличие от этого, травматическое повреждение спинного мозга (SCI), нейротравма и церебральный паралич (CP) представляют собой состояния, при которых нервная ткань внезапно повреждается и вскоре после этого происходят нейродегенеративные процессы. Кроме того, функциональные расстройства в результате травмы появляются мгновенно и причиняют ущерб пострадавшим лицам в течение остатка своей жизни. Далее, большой контраст между SCI/нейротравмой/CP и AAMI состоит в том, что проблемы при AAMI, по определению, находятся только в когнитивной сфере, тогда как SCI/нейротравма/CP характеризуются наличием широкого спектра проблем, таких как двигательные нарушения, не связанные с когнитивной сферой. Из-за контраста между некогнитивными проблемами после травматического повреждения и когнитивными проблемами при AAMI, для специалиста не является очевидным рассмотрение использования прототипных композиций, предназначенных для применения, например, при болезни Альцгеймера (AD), ухудшении памяти и т.д., при SCI или нейротравме или CP, не говоря уже об ожидании какого-либо воздействия на некогнитивные аспекты, связанные с SCI/нейротравма/CP.
Способ по изобретению включает введение композиции, описанной ниже, лицу, которые в этом нуждаются, страдающему от или находящемуся в зоне риска от состояний, характеризующихся гибелью нейронов и недостаточным выживанием нейронов. Такие состояния включают нейротравму, травматическое повреждение мозга, травму спинного мозга или другие механистические события, которые вызывают повреждение мозга, как хирургические меры, например, такие, какие имеют место после операции по удалению опухоли головного мозга. Лица, подверженные риску развития таких состояний, представляют собой тех, кто связан, например, с боевыми действиями, например, военными действиями, у детей во время родов и из-за несчастного случая. Как представляется, черепно-мозговая травма является наиболее распространенным повреждением солдат в бою (например, среди американских войск в Ираке и Афганистане).
В соответствии с одним вариантом осуществления продукты, содержащие композицию, в соответствии с изобретением, предназначены для введения людям, в частности детям.
В одном аспекте изобретение относится к композиции, как описано в настоящем документе ниже, для применения в профилактике и/или лечении состояний, характеризующихся гибелью нейронов и недостаточным выживанием нейронов. Такие состояния включают нейротравму, травму головного мозга, церебральный паралич, травму спинного мозга или другие механистические события, которые вызывают повреждение мозга, как и хирургические меры, например, такие, которые имеют место после операции по удалению опухоли головного мозга.
Кроме того, изобретение направлено на применение композиции, как описано ниже, при получении композиция для профилактики и/или лечения состояний, характеризующихся гибелью нейронов и недостаточным выживанием нейронов. Такие состояния включают нейротравму, травму головного мозга, церебральный паралич, травму спинного мозга или другие механистические события, которые вызывают повреждение мозга, как и хирургические меры, например, такие, которые имеют место после операции по удалению опухоли головного мозга.
Изобретение, в частности, направлено на лечение нейротравмы, травмы головного мозга, церебрального паралича и травмы спинного мозга, предпочтительно на SCI.
DHA/EPA
Композиция содержит по меньшей мере одну ω-3 полиненасыщенную жирную кислоту (LC PUFA; обладающую длиной цепи 18 и более атомов углерода), выбранную из группы, включающей докозагексаеновую кислоту (22:6; DHA), эйкозапентаеновую кислоту (20:5; EPA) и докозапентаеновую кислоту (22:5; ω-3; DPA), предпочтительно по меньшей мере одну из DHA и EPA. Предпочтительно, настоящая композиция содержит по меньшей мере DHA, более предпочтительно DHA и EPA. EPA преобразуется DPA (ω-3), усиливая последующее преобразование DPA в DHA в мозге. Таким образом, настоящая композиция предпочтительно содержит значительное количество EPA, так, чтобы стимулировать образование DHA in vivo.
DHA и EPA и/или DPA предоставляются предпочтительно в виде триглицеридов, диглицеридов, моноглицеридов, свободных жирных кислот или их солей и сложных эфиров, фосфолипидов, лизофосфолипидов, сложных эфиров глицерина, липопротеинов, церамидов, гликолипидов или их комбинаций. Предпочтительно, настоящая композиция включает по меньшей мере DHA в форме триглицеридов.
В терминах суточной дозы, данный способ предпочтительно включает введение от 500 до 5000 мг DHA+EPA+DPA (предпочтительно DHA+EPA) в день, более предпочтительно от 750 до 4000 мг в день, наиболее предпочтительно от 1000 до 3000 мг в день. DHA предпочтительно вводят в количестве от 500 до 5000 мг в день, более предпочтительно от 750 до 4000 мг в день, наиболее предпочтительно от 1000 до 3000 мг в день. Если вообще, EPA предпочтительно вводят в количестве от 500 до 5000 мг в день, более предпочтительно от 750 до 4000 мг в день, наиболее предпочтительно от 1000 до 3000 мг в день. Эти количества EPA применяются, если она используется сама по себе или в комбинации с DHA.
В терминах единицы дозы, пропорция DHA+EPA+DPA (предпочтительно DHA+EPA) от общего количества жирных кислот предпочтительно составляет от 5 до 95 масс.%, более предпочтительно от 10 до 80 масс.%, наиболее предпочтительно от 15 до 70 масс.%. Настоящая композиция предпочтительно содержит от 5 до 95 масс.% DHA, в пересчете на общее количество жирных кислот, предпочтительно от 10 до 75 масс.% DHA на основе общих жирных кислот, более предпочтительно от 10 до 60 масс.% DHA, в пересчете на общее количество жирных кислот. Настоящая композиция предпочтительно содержит от 5 до 95 масс.% EPA, в пересчете на общее количество жирных кислот, предпочтительно от 10 до 75 масс.% EPA, наиболее предпочтительно от 15 до 60 масс.%, в пересчете на общее количество жирных кислот.
Отношение массы DHA к EPA составляет предпочтительно больше, чем 1, более предпочтительно от 2:1 до 10:1, более предпочтительно от 3:1 до 8:1. Вышеприведенные соотношения и количества учитывают и оптимизируют несколько аспектов, в том числе вкус (слишком высокие уровни LCP ослабляют вкус, в результате чего снижается комплаентность), баланс между DHA и ее предшественниками для обеспечения оптимальной эффективности при сохранении составов с небольшими объемами.
Источниками DHA являются возможные источники DHA: масло тунца (прочие) рыбьи жиры, богатые DHA алкиловые эфиры, масло водорослей, яичный желток или фосфолипиды, обогащенные n-3 LC PUFA, например, фосфатидилсерин-DHA.
ALA/LA
Предпочтительно, чтобы содержание альфа-линоленовой кислоты [ALA] композиции сохранялось на низких уровнях. Авторы изобретения считают, что из-за воспалительного характера нейротравмы, избыточное поступление в высокой степени ненасыщенных жирных кислот увеличивает риск дополнительного нарушения поврежденной ткани вследствие действия окисленного в перекисное соединение PUFA, несмотря на то, что было замечено, что поступление α-линоленовой кислоты in vivo является нейропротекторным при нейротравме (King et al., J. Neurosci. (26) 17:4672-4680). Несмотря на то, что в AD-продуктах отмечены "нормальные" уровни ALA, превышающие 3 масс.% от жирных кислот, т.е. около 5 масс.%, авторами изобретения было обнаружено, что концентрация ALA предпочтительно поддерживается на уровне, меньшем, чем 2,0 масс.%, более предпочтительно ниже 1,5 масс.%, в частности, ниже 1,0 масс.%, в пересчете на массу всех жирных кислот. В исследованиях на животных достигнутые уровни составляли около 0,8 г на 100 г жирных кислот. Такие низкие уровни ALA сами по себе ("Контроль") оказались при этом неэффективным.
Концентрации линолевой кислоты [LA] можно поддерживать на нормальном уровне, т.е. от 20 до 30 масс.%, хотя в одном из вариантов осуществления концентрация LA также значительно уменьшена до количества <15 г/100 г жирных кислот, и даже меньше, чем 10 масс.%. Концентрации LA предпочтительно составляют не менее 1 масс.% от жирных кислот.
В одном варианте осуществления массовое соотношение ω-3/ω-6 в композиция по изобретению предпочтительно находится в диапазоне от 0,3 до 7, предпочтительно в диапазоне от 1,4:1 до 5,9:1, более предпочтительно в диапазоне от 3:1 до 5,5:1, наиболее предпочтительно от 3:1 до 5:1, в частности, менее чем 5:1. Количество ω-6 LC PUFA составляет предпочтительно менее 50, предпочтительно от 5 до 40, более предпочтительно от 8 до 30 масс.% от жирных кислот в формуле.
MCT
В одном варианте осуществления композиция содержит менее 5 масс.%, предпочтительно менее чем 2 масс.% жирных кислот с числом атомов углерода, меньшим чем 14.
Среднецепочечные жирные кислоты [MCT] определяются как неразветвленные или разветвленные насыщенные карбоновые кислоты, имеющие шесть (C6:0), семь (С7:0), восемь (C8:0), девять (C9:0) или десять (С10:0) атомов углерода. Количество MCT предпочтительно составляет не более 2 масс.%, более предпочтительно менее чем 1,5 масс.%, наиболее предпочтительно ниже, чем 1,0 масс.% от общего количества жирных кислот. В одном варианте осуществления отношение суммарного количества среднецепочечных жирных кислот C6:0 + C7:0 + C8:0 к суммарному количеству C9:0 и С10:0 составляет меньше, чем 2:1, более предпочтительно менее чем 1,8:1, наиболее предпочтительно менее чем 1,6:1.
UMP
Настоящая композиция содержит уридин, цитидин и/или их эквивалент, включая соли, фосфаты, ацильные производные и/или сложные эфиры. В отношении уридина, композиция предпочтительно содержит по меньшей мере один уридин или его эквивалент, выбранный из группы, включающей уридин (т.е. рибозилурацил), дезоксиуридин (дезоксирибозилурацил), уридинфосфаты (UMP, dUMP, UDP, UTP), нуклеиновое основание урацила и ацилированные производные уридина. В одном варианте осуществления цитидин, CMP, цитиколина (CDP-холин), также могут быть применены. Предпочтительно, настоящая композиция содержит уридинфосфат, выбранный из группы, состоящей из уридинмонофосфата (UMP), уридиндифосфата (UDP) и уридинтрифосфата (UTP); и/или цитидинфосфата (CMP, CDP, CTP, предпочтительно CMP). Наиболее предпочтительно, настоящая композиция содержит UMP, поскольку UMP наиболее эффективно усваивается организмом. Предпочтительно, не менее 50 масс.% уридина в настоящей композиции обеспечивается UMP, более предпочтительно по меньшей мере 75 масс.%, наиболее предпочтительно не менее 95 мас.%. Дозы, которые должны вводиться, заданы в пересчете на UMP. Количество источников урацила можно рассчитать, принимая молярный эквивалент количества UMP.
Данный способ предпочтительно включает введение уридина (совокупное количество уридина, дезоксиуридина, уридинфосфатов, нуклеинового основания урацила и ацилированных производных уридина) в количестве (i) от 0,1 до 6 г в день, предпочтительно от 0,2 до 3 г в день, более предпочтительно от 0,4 до 2 г в день, и/или (ii) от 0,1 до 6 г на 100 мл (жидкой) композиции, предпочтительно от 0,2 до 3 г на 100 мл (жидкой) композиции, более предпочтительно от 0,4 до 2 г на 100 мл (жидкой) композиции. Указанные количества также рассчитываются для любых количеств цитидина, цитидинфосфатов и цитиколина, включенных в композицию или способ.
Предпочтительно, настоящая композиция содержит уридинфосфат, предпочтительно уридинмонофосфат (UMP). UMP очень эффективно усваивается организмом. Следовательно, включение UMP в настоящую композицию предоставляет высокую эффективность при минимальной дозировке и/или введении низкого объема субъекту.
Холин
Настоящая композиция содержит холин, холиновую соль и/или холиновый эфир. Холиновую соль предпочтительно выбирают из холинхлорида, битартрата холина или стеарата холина. Холиновый эфир, предпочтительно выбирают из фосфатидилхолина и лизофосфатидилхолина. Данный способ предпочтительно включает введения более чем 50 мг холина в день, предпочтительно от 80 до 3000 мг холина в день, более предпочтительно от 100 до 2000 мг холина в день, наиболее предпочтительно от 150 до 1000 мг холина в день. Настоящая композиция предпочтительно содержит от 80 мг до 3000 грамм холина на 100 мл жидкой композиции, предпочтительно от 100 мг до 2000 мг холина на 100 мл, предпочтительно от 200 до 1000 мг холина на 100 мл композиции, наиболее предпочтительно от 200 мг до 600 мг холина на 100 мл. Вышеприведенные числа основаны на холине, количества холиновых эквивалентов или источников можно рассчитать, принимая при расчете молярный эквивалент за холин.
Фосфолипиды
Предпочтительно включать по меньшей мере один фосфолипид в композицию. Термин "фосфолипидных" исключает РС, который уже учтен во фракции холина. Настоящая композиция предпочтительно включает по меньшей мере один фосфолипид в количестве от 0,01 до 1 г на 100 мл, более предпочтительно от 0,05 до 0,5 г на 100 мл, наиболее предпочтительно от 80 до 600 мг на 100 мл. По меньшей мере один из фосфолипидов предпочтительно предоставляется при помощи лецитина.
Витамины
Настоящая комбинация содержит по меньшей мере один комплекс витаминов группы B. Витамин B выбирают из группы витамина B1 (тиамин), витамина B2 (рибофлавин), витамина B3 (ниацин или ниацинамид), витамина В5 (пантотеновая кислота), витамина В6 (пиридоксин, пиридоксаль или пиридоксамин или пиридоксина гидрохлорид), витамина B7 (биотин), витамина В9 (фолиевая кислота или соль или сложный эфир фолиевой кислоты) и витамина В12 (различные кобаламины). Функциональные эквиваленты охватываются этими терминами.
Предпочтительно, по меньшей мере один витамин B выбирают из группы витамина В6, витамина В12 и витамина B9. Предпочтительно, настоящая композиция включает по меньшей мере два, выбранных из группы, содержащей витамин В6, витамин В12 и витамин B9. В частности, хорошие результаты были достигнуты с комбинацией, содержащей витамин В6, витамин В12 и витамин B9.
Витамин B подлежит введению в эффективной дозе, которая зависит от типа используемого витамина B. В качестве правила, подходящая минимальная или максимальная доза может быть выбрана на основании известных диетических рекомендаций, например, как рекомендуется Институтом Медицины (IОМ) Национальной академии наук США или Научным Комитетом по пищевым продуктам (Научный комитет ЕС), информации, раскрытой в настоящем документе, и дополнительно ограниченного количества типовых испытаний. Минимальная доза может основываться на средней расчетной потребности (EAR), хотя меньшая доза уже может быть эффективной. Максимальная доза обычно не превышает верхний допустимый уровни приема (UL), как это рекомендовано IОМ.
При наличии в пищевой композиции или лекарственного средства витамин В6 обычно присутствует в количестве для обеспечения суточной дозы в диапазоне от 0,1 до 100 мг, в частности, в диапазоне от 0,5 до 25 мг, в частности, в диапазоне от 0,5 до 5 мг. Настоящая композиция предпочтительно содержит от 0,1 до 100 мг витамина В6 в 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно от 0,5 до 5 мг витамина В6 в 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно от 0,5 до 5 мг витамина В6 в 100 г (жидкого) продукта.
При наличии в настоящей композиции или лекарственного средства, витамин В12 обычно присутствует в количестве для обеспечения суточной дозы в диапазоне 0,5-100 мкг, в частности, в диапазоне от 1 до 10 мкг, в частности, в диапазоне от 1,5 до 5 мкг. Настоящая композиция предпочтительно содержит 0,5-100 мкг витамина B12 в 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно от 1 до 10 мкг витамина В12 в 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно 1,5-5 мкг витамина В12 в 100 г (жидкого) продукта. Термин "витамин B12" включает все кобаламиновые эквиваленты, известные в рассматриваемой области.
При наличии в настоящей композиции или лекарственного средства, витамин В9 обычно присутствует в количестве для обеспечения суточной дозы в диапазоне от 50 до 5000 мкг, в частности, в диапазоне от 100 до 1000 мкг, в частности, в диапазоне от 200 до 800 мкг. Настоящая композиция предпочтительно содержит от 50 до 5000 мкг фолиевой кислоты на 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно от 100 до 1000 мкг фолиевой кислоты на 100 г (жидкого) продукта, более предпочтительно от 200 до 800 мкг фолиевой кислоты на 100 г (жидкого) продукта.
Фолаты включают фолиевую кислоту, формилтетрагидрофолиевую кислоту, метилированную, метиленированную и формилированную формы фолатов, их соли и сложные эфиры, а также их производные с одной или более глутаминовыми кислотами, и все либо в редуцированной, либо окисленной форме.
Витамины C, E
Витамин C или его функциональный эквивалент может присутствовать в количестве для обеспечения суточной дозы в диапазоне от 20 до 2000 мг, в частности, в диапазоне от 30 до 500 мг, в частности, в диапазоне от 75 до 150 мг. В одном варианте осуществления витамин C или функциональный эквивалент присутствует в количестве, находящимся в диапазоне от 20 до 2000 мг, в частности, в диапазоне от 30 до 500 мг, в частности, в диапазоне от 75 до 150 мг на 100 мл композиции.
Токоферол и/или его эквивалент (т.е. соединение, имеющее активность витамина Е) может присутствовать в количестве для обеспечения суточной дозы в диапазоне от 10 до 300 мг, в частности, в диапазоне от 30 до 200 мг, в частности, в диапазоне 35 до 100 мг, для предотвращения окислительного повреждения в травмированном участке, обусловленного поступающими с пищей PUFA. В одном варианте осуществления токоферол и/или его эквивалент присутствует в количестве в диапазоне от 10 до 300 мг, в частности, в диапазоне от 30 до 200 мг, в частности, в диапазоне 35 до 100 мг на 100 мл композиции. Термин "токоферол и/или его эквивалент", используемый в этом описании, включает токоферолы, токотриенолы, их фармацевтически приемлемые и/или приемлемые в плане питания производные в любой комбинации. Вышеприведенные цифры основаны на эквивалентах токоферола, признанных в рассматриваемой области.
Селен
Настоящая композиция предпочтительно содержит селен. Антиоксидантная активность селена успешно предотвращает и/или ингибирует повреждение областей мозга. Предпочтительно, данный способ предоставляет введение композиции, содержащей от 0,01 до 5 мг селена на 100 мл жидкого продукта, предпочтительно от 0,02 до 0,1 мг селена на 100 мл жидкого продукта. Количество селена, вводимого в день, предпочтительно составляет более чем 0,01 мг, более предпочтительно от 0,01 до 0,5 мг.
Белок
Несмотря на то, что композиция дополнительно может содержать белковый материал, было установлено, что такой компонент не считается необходимым для достижения превосходного восстановления после SCI. Фактически, возможно поэтому сконцентрировать активные вещества в небольшом объеме композиции. Если включена белковая фракция, белковая фракция содержит интактные белки, пептиды, которые могут быть получены путем гидролиза интактных белков и путем синтеза, пептиды, производные пептидов, содержащие более чем 80 масс.% аминокислот. Азот из нуклеозидного материала и холина не следует рассматривать как относящийся к белку.
Предпочтительно, чтобы количество таурина (в том числе, солей таурина) составляло менее чем 0,1 г, предпочтительно не менее чем 0,05 г в суточной дозе. Дополнительно или альтернативно, количество таурина (в том числе, солей таурина) предпочтительно составляло менее чем 5 мг, более предпочтительно менее чем 2,5 г на 100 г композиции.
В одном варианте осуществления композиция содержит менее 25 мг, более предпочтительно менее 20 мг, наиболее предпочтительно менее 15 мг цистеина и таурина на 100 мл (жидкой) композиции. В одном варианте осуществления композиция содержит менее 25 мг, более предпочтительно менее 20 мг, наиболее предпочтительно менее 15 мг цистеина на 100 мл (жидкой) композиции. Предпочтительнее, белковая фракция содержит более чем 70 масс.% казеина или казеинатов, или их гидролизатов, и более предпочтительно 80 масс.% или более, потому что казеин содержит сравнительно небольшое количество цистеина, по сравнению с другими источниками белка. Также предпочтительно нагревание жидкой композиции, чтобы окислить молекулы цистеина, присутствующие в белке. Это ухудшает биологическую доступность любых остатков цистеина, присутствующих в формуле. Предпочтительная термическая обработка включает стерилизацию. Предпочтительно поддерживать температуру такой, чтобы она оставалась ниже 135°C, предпочтительно менее 132°C в сочетании с достаточно длительным периодом времени, чтобы получить окисленный цистеин, т.е. более чем 30 секунд, предпочтительно более чем 40 секунд.
В одном варианте осуществления предпочтительно чтобы композиция имела содержание белка менее чем 15 эн.%, более предпочтительно менее чем 10 эн.%, наиболее предпочтительно менее чем 5 эн.% от содержания общей энергии композиции. Энергетические процентные отношения компонентов рассчитывается с использованием показателей расчета 9 ккал/г липидов, 4 ккал/г протеина или г перевариваемых углеводов, 2 ккал/г пищевых волокон и ноль ккал для других компонентов в композиции. В одном варианте осуществления композиция предпочтительно содержит менее чем 0,5-10 г белка на 100 мл, более предпочтительно менее чем 1-6 граммов белка на 100 мл, наиболее предпочтительно 2-6 граммов белка/100 мл.
Молибден/Марганец
Было установлено, что повышенные концентрации марганца и молибдена не нужны в способе в соответствии с изобретением, чтобы достичь благотворного воздействия на SCI и нейротравму и тому подобное.
Количество марганца, потребляемого/вводимого в способе по изобретению, составляет предпочтительно менее чем 300 мкг на 100 мл, предпочтительно менее чем 250 мкг на 100 мл, более предпочтительно менее 100 мкг на 100 мл, в частности, менее чем 60 мкг на 100 мл. В одном варианте осуществления количество марганца, вводимого в день, предпочтительно составляет менее чем 100 мкг, более предпочтительно менее 50 мкг.
В одном варианте осуществления 100 мл жидкой композиции в соответствии с изобретением, включает менее чем 0,05 мг молибдена, предпочтительно менее чем 0,025 мг молибдена.
В одном варианте осуществления композиция, в соответствии с изобретением, включает в расчете на 100 мл жидкости, предпочтительно воды:
100-500 мг, предпочтительно около 300 мг EPA,
1000-1500 мг, предпочтительно около 1200 мг DHA,
80-600 мг, предпочтительно около 106 мг фосфолипидов,
200-600 мг, предпочтительно около 400 мг холина,
400-800 мг, предпочтительно около 625 мг UMP (уридинмонофосфата),
20-60 мг, предпочтительно около 40 мг витамина E (Альфа-TE),
60-100 мг, предпочтительно около 80 мг витамина C,
40-80 мкг, предпочтительно около 60 мкг селена,
1-5 мкг, предпочтительно около 3 мкг витамина B12,
0,5-2 мг, предпочтительно около 1 мг витамина В6 и
200-600 мкг, предпочтительно около 400 мкг фолиевой кислоты.
Композиции, как описано выше, могут применяться в качестве пищевой терапии, пищевой поддержки, в качестве лечебного питания, в качестве пищи для специальных медицинских целей или в качестве пищевой добавки. Такой продукт можно употреблять в одной, двух или трех порциях по 125 мл в день во время восстановления и/или реабилитации после нейротравмы.
Эффективность продукта может быть установлена путем тестирования восстановления пациента после нейротравмы, например, оценивая показатель инвалидности, продолжительность посттравматической амнезии, удовлетворенность жизнью, психологический статус, когнитивную способность выполнять повседневную деятельность, уровень функционирования и потенциала к трудоустройству, ориентацию на месте, во времени и личной информации, контроль со стороны исполнителя, рабочую память, вербальную инициацию и беглость речи, словесное обучение, внимание и психомоторную скорость, зрительную рабочую память, нейропсихологическое функционирование. Продукт может быть использован для улучшения функционального восстановления, физических способностей, двигательных способностей конечностей, способности координировать группы мышц, сенсорной функции, при головной боли, головокружении, функционирования, для уменьшения потери подвижности, для снижения социального и когнитивного поражения и для уменьшения (частично) утраты самостоятельности вследствие уменьшения физических способностей, возможностей трудоустройства, финансового менеджмента.
ПРИМЕРЫ
1. Пример 1: Предпочтительный диапазон продуктов
Таблица 1
Диапазоны для заявленных продуктов (мг/100кДж) Полный для младенцев (мг/100кДж) Обогатитель (мг/100кДж) Полный для взрослых (мг/100кДж)
DHA 7-240 7-50 50-120 120-240
DHA+EPA 9-300 9-70 70-150 150-300
UMP,CMP 1,5-130 1,5-20 3-130 35-130
UMP+CMP 3-130 3-30 6-130 50-130
Холин 1-300 4-10 1-60 60-300
Пример 2: Жидкий продукт, содержащий в 125 мл порции:
Энергетическая ценность, ккал - 125
Белок – 3,8 г
Углеводы - 16,5 г
Жир – 4,9 г
EPA - 300 мг
DHA - 1200 мг
Фосфолипиды - 106 мг
Холин - 400 мг
UMP (уридинмонофосфат) - 625 мг
Витамин E (альфа-TE) - 40 мг
Витамин C - 80 мг
Селен – 60 мкг
Витамин В12 - 3 мкг
Витамин В6 - 1 мг
Фолиевая кислота - 400 мкг
Натрий – 125 мг
Калий – 187,5 мг
Хлорид - 156,3 мг
Кальций - 100 мг
Фосфор – 87,5 мг
Магний – 25,0 мг
Железо - 2 мг
Цинк – 1,5 мг
Йод - 16,3 мкг
Марганец – 0,41 мг
Медь - 225 мкг
Молибден - 12,5 мкг
Хром - 8,4 мкг
Витамин A - 200 мкг
Тиамин (B1) – 0,19 мг
Рибофлавин (В2) – 0,20 мг
Ниацин (В3) – 2,25 мг NE
Пантотеновая кислота (В5) – 0,66 мг
Витамин D – 0,88 мкг
Биотин – 5,0 мкг
Витамин K – 6,6 мкг
Сокращения: EPA, эйкозапентаеновая кислота; DHA, докозагексаеновая кислота; ТЕ, токоферол; NE, эквиваленты ниацина.
Пример 3: Продукт для применения при лечении церебрального паралича
Продукт тестировали на младенцах, которые были диагностированы как страдающие церебральным параличом. Продукт содержал активные компоненты, в соответствии с изобретением. Продукт может быть использован для приготовления жидкой формулы, которая может потребляться младенцем отдельно от обычных молочных продуктов или использоваться в виде добавки или обогатителя нормального детского питания или детского молока. В эксперименте был выбран последний способ введения. Небольшое количество обогатителя (1,3 г) добавляли к стандартной аликвоте сухого порошка детской молочной смеси (около 13-15 г в соответствии с инструкцией по эксплуатации товара), чтобы получить конечное готовое к употреблению стандартное детское молоко.
Обогатитель содержал активные вещества, как указано ниже, в 1,3 г сухого порошка. Контроль и продукт по изобретению предоставляли аналогичные количества других пищевых компонентов.
Активный ингредиент Активное вещество (мг/100 мл) Контроль (мг/100 мл)
DHA+EPA 30 0
UMP+CMP 2,4 0
Холин 7 0
Витамин В12 0,08 мкг (0,12 мкг/100 ккал) 0,1 мкг/100 ккал
Zn 0,5 (0,76 мг/100 ккал) 0,5 мг/100 ккал
Йод 10 мкг (15,2 мкг/100 ккал) 10 мкг/100 ккал
Благотворную эффективность введения продукта на функции нервной ткани и исход нервного развития определяли с помощью визуализации и современных способов диагностики.
Часть 1: Изучение нейропротективного действия DHA и UMP
Взрослые самки крыс Sprague-Dawley (около 250 г) были использованы в этом проекте. Спинной мозг всех животных был поврежден на грудном уровне T12 (T12), используя модель статического сжатия (Nystrom et al., 1988; Huang et al., 2007). Отжимание мочевого пузыря вручную проводили два раза в день вплоть до установления рефлекторного мочеиспускания. Исследовались две группы животных: некоторых умерщвляли через 5 недель, а другие через 7 недель после травмы, и данные были объединены, так как они не отличались статистически.
В первой части проекта, животные получали следующие процедуры:
Группа I: контрольный рацион (n=8)
Группа II: диета с UMP (n=9)
Группа III: диета с UMP+DHA (n=9)
Группа IV: диета с DHA (n=9)
Подробное описание приведено в Таблице 1.
Животных умерщвляли и перфузировали, как описано ранее (Huang et al., 2007 г.), на 5 или 7 неделе после травмы для иммуногистохимического анализа ткани спинного мозга.
Все животные ежедневно получали свежие диетические гранулы, контрольные или с добавками, начиная сразу же после SCI. Крыс подвергали действию контрольных пищевых гранул и гранул, обогащенных соответствующими соединениями. Оператор действовал вслепую во время лечения, которому подвергались животные.
Индивидуальное ежедневное потребление пищи проверяли перед началом исследования, и количество препарата DHA и других соединений, добавленных к пище, рассчитывали соответственно.
Пищу взвешивали каждый день, чтобы иметь возможность контролировать количество пищи, съеденной в каждой клетке (3 животных в клетке).
У животных постоянно отслеживали наличие каких-либо побочных эффектов и регулярно взвешивали. Их анализировали и по поведению с помощью опорно-двигательной рейтинговой шкалы Basso, Beattie, Bresnahan (BBB) (Basso, Beattie и Bresnahan; Basso et al., 1995), и по оценочной шкале BBB (Lankhorst et al., 1999) и гистологически в конце эксперимента, используя NeuN в качестве общего нейронального маркера для изучения выживания нейронов спинного мозга. BBB позволяет оценивать опорно-двигательную функцию задних конечностей, в том числе степень подвижности суставов, координации конечностей и подошвенное размещение лап. Оценочная шкала BBB позволяет оценивать высшую моторную функцию животных, такую как просвет пальцев, преобладающее положение лап, нестабильность и положение хвоста (см. приложение для подробностей). Анализ поведения проводили каждый день в течение первой недели, затем на 10-й день, и, наконец, один раз в неделю до конца эксперимента.
Поперечные срезы тканей из эпицентра повреждения обрабатывали иммуногистохимически для выявления ядер нейронов (NeuN). NeuN метят нейрон-специфический ядерный белок и неоднократно подтверждались в качестве хорошего маркера выживания нейронов при травме спинного мозга взрослой крысы.
Статистический анализ данных проводили с использованием одностороннего или двустороннего дисперсионного анализа ANOVA, затем попарного постхок-анализа с использованием теста Bonferroni. Результаты приведены на Фиг.1.
Часть 2: Исследование нейропротективного действия сочетания пищевых компонентов
Во второй части нашего исследования, животные получали следующие процедуры:
Группа V: контрольная диета (n=8),
Группа VI: диета по изобретению (n=8)
Подробное описание приведено в Таблице 1, вместе с диетами Части 1.
Животные получали компрессионное SCI, как описано ранее, получили диеты сразу после травмы и были забиты на 9 неделе после SCI. Весь эксперимент был проведен таким же образом, как это было в первой части, за исключением продолжительности проекта (9 недель). Гистологический маркер добавляли, чтобы исследовать воспалительную реакцию (макрофаги, Фиг.4) в ткани спинного мозга. Срезы были обработаны иммуногистохимически, используя следующие антитела: NeuN (маркер нейронов, Фиг.3), EDI и IBA1 (маркер макрофагов, Фиг.5) и APC (общий олигодендроглиальный маркер, Фиг.6).
Балльные оценки BBB представлены на Фиг.2.
В целом, это исследование показывает, что:
- животные, получавшие "диету по изобретению", продемонстрировали явное улучшение в опорно-двигательной функции, по сравнению с контролем;
- животные, получавшие "диету по изобретению", продемонстрировали значительный рост выживания нейронов на 9 неделе после травмы, по сравнению с контрольной группой, и значительное снижение привлечения макрофагов.
Результаты показывают, что только протокол, который дал статистически значимую защиту после травмы, был с добавлением "диеты по изобретению", которая приводит к значительному улучшению как неврологического исхода, так и гистологических маркеров повреждения после компрессии спинного мозга. Результаты с этим пероральным диетическим вмешательством являются убедительными и находятся наравне с лучшими нейропротекторными веществами, исследованными до сих пор в области SCI.
Таблица 1
Диета, используемая в экспериментах.
Компонент Контроль DHA UMP+Холин DHA+UMP+ Холин Диета по изобретению
UMP - - 1,0 UMP 1,0 UMP 1,0 UMP
Жирные кислоты (% жировой фракции) - 13% DHA - 13% DHA 13% DHA
2,8% ALA 2,5% ALA 2,7% ALA 2,5% ALA 0,79% ALA
Холин 0,3% Холин 0,3% Холин 0,3% Холин 0,3% Холин 0,3% Холин
Компоненты добавляются к стандартной диете AIN-93. Все диеты являются изокалорийными, указывая на то, что потребление фиксированного количества приводит к тому же потреблению калорий. Все значения указаны в граммах в расчете на 100 граммов диеты.

Claims (32)

1. Применение композиции для получения продукта для лечения травматического повреждения головного мозга и церебрального паралича, где указанная композиция содержит:
i) фосфаты уридина и/или цитидина;
ii) липидную фракцию, содержащую докозагексаеновую кислоту (22:6; DHA) и эйкозапентаеновую кислоту (20:5; EPA), где липидная фракция содержит менее чем 2 масс.% α-линоленовой кислоты (ALA) в пересчете на массу всех жирных кислот;
iii) холин или его соли;
где указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один витамин группы B.
2. Применение по п.1, где указанная липидная фракция содержит среднецепочечные жирные кислоты (MCT) и где отношение суммарного количества MCT C6:0 + C7:0 + C8:0 к суммарному количеству C9:0 и С10:0 является меньшим, чем 2:1.
3. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанная липидная фракция содержит менее чем 2 масс.% жирных кислот с менее чем 14 атомами углерода от общей массы жирных кислот.
4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция дополнительно содержит менее 25 мг суммарного количества цистина и таурина на 100 мл композиции.
5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где линолевая кислота (LA) присутствует в количестве меньшем, чем 15 г/100 г жирных кислот.
6. Применение по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один витамин группы B выбран из группы витамина В6, витамина В12 и витамина В9, предпочтительно содержащей витамины В6, В9 и В12.
7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанная липидная фракция содержит от 9 до 300 мг/100 кДж DHA+EPA.
8. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция содержит от 1,5 до 130 мг/100 кДж фосфатов уридина и/или цитидина.
9. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция содержит от 1 до 300 мг/100 кДж холина или его солей.
10. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция дополнительно содержит один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из витамина C или его эквивалентов, витамина Е или его эквивалентов и селена.
11. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере один фосфолипид.
12. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция содержит в расчете на 100 мл жидкости:
100-500 мг EPA,
1000-1500 мг DHA,
80-600 мг фосфолипидов,
200-600 мг холина,
400-800 мг UMP (уридинмонофосфата),
20-60 мг витамина E (альфа-TE),
60-100 мг витамина C,
40-80 мкг селена,
1-5 мкг витамина B12,
0,5-2 мг витамина В6 и
200-600 мкг фолиевой кислоты.
13. Применение набора для получения продукта по п.1 для лечения травматического повреждения головного мозга и церебрального паралича, где набор содержит:
i) фосфаты уридина и/или цитидина;
ii) липидную фракцию, содержащую докозагексаеновую кислоту (22:6; DHA) и эйкозапентаеновую кислоту (20:5; EPA), где липидная фракция содержит менее чем 2 масс.% α-линоленовой кислоты (ALA) в пересчете на массу всех жирных кислот;
iii) холин или его соли;
где указанный набор дополнительно содержит по меньшей мере один витамин группы B.
RU2017119470A 2011-03-14 2012-03-14 Способ лечения нейротравмы RU2749191C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NLPCT/NL2011/050176 2011-03-14
PCT/NL2011/050176 WO2012125020A1 (en) 2011-03-14 2011-03-14 Method for treating neurotrauma

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013145701A Division RU2622999C2 (ru) 2011-03-14 2012-03-14 Способ лечения нейротравмы

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017119470A RU2017119470A (ru) 2018-11-08
RU2017119470A3 RU2017119470A3 (ru) 2020-09-11
RU2749191C2 true RU2749191C2 (ru) 2021-06-07

Family

ID=45928978

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013145701A RU2622999C2 (ru) 2011-03-14 2012-03-14 Способ лечения нейротравмы
RU2017119470A RU2749191C2 (ru) 2011-03-14 2012-03-14 Способ лечения нейротравмы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013145701A RU2622999C2 (ru) 2011-03-14 2012-03-14 Способ лечения нейротравмы

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9579336B2 (ru)
EP (2) EP2685961B1 (ru)
JP (2) JP6022488B2 (ru)
CN (2) CN106902104A (ru)
AU (2) AU2012229649B2 (ru)
BR (2) BR112013023298B1 (ru)
CA (1) CA2830165C (ru)
ES (1) ES2687445T3 (ru)
MX (2) MX355035B (ru)
PL (1) PL2685961T3 (ru)
RU (2) RU2622999C2 (ru)
WO (2) WO2012125020A1 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014020177A8 (pt) * 2012-03-02 2021-10-19 Nutricia Nv Uso de uma composição para a fabricação de um produto para diminuir, prevenir ou reverter a conectividade cerebral funcional prejudicada e/ou organização da rede cerebral prejudicada
CN102823778B (zh) * 2012-09-24 2013-06-26 吴江市田宇生物科技有限公司 一种实验小型猪专用功能性饲料添加剂
US9301966B2 (en) * 2013-01-11 2016-04-05 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing magnesium threonate and uses thereof
US20140199265A1 (en) * 2013-01-11 2014-07-17 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing a neurologic component and uses thereof
US20150139972A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 Gerald Haase Micronutrient Formulation For Concussive Head Injuries
WO2015084158A1 (en) * 2013-12-06 2015-06-11 N.V. Nutricia A pyrimidine derivative and a fatty acid source for use in the treatment of constipation
US20160331712A1 (en) * 2013-12-19 2016-11-17 Tassos Georgiou Compositions of omega 3 fatty acids to treat diseases which involve damage to the nervous system
WO2015115885A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 N.V. Nutricia Method for reducing white matter lesions, white matter hyperintensities (wmh), leukoaraiosis or periventricular white matter disease in elderly
DE102015101273A1 (de) 2015-01-29 2016-08-04 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Prophylaxe und Behandlung von frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörungen
WO2016148561A1 (en) * 2015-03-16 2016-09-22 N.V. Nutricia Method for improving bladder function
WO2017069611A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Nutritional product for decreasing phenylalanine levels in pku patients
WO2017069613A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Method for improving recognition and/or working memory in hyperphenylalanimenia and phenylketonuria patients
WO2017155387A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for supporting memory function and/or cognitive function
WO2017155386A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for treating brain atrophy
US20190151273A1 (en) 2016-04-04 2019-05-23 N.V. Nutricia Method for reducing or preventing global developmental delay in children
US20190151343A1 (en) * 2016-04-04 2019-05-23 N.V. Nutricia Method for improving language skills in children with suspected or confirmed cerebral palsy or children at increased risk thereof
AU2017417888B9 (en) * 2017-06-09 2023-09-28 N.V. Nutricia Composition for improving efficacy of L-DOPA treatment
WO2019013616A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 N.V. Nutricia TREATMENT OF TRAUMATIC BRAIN INJURY
CN110869010A (zh) * 2017-07-12 2020-03-06 N·V·努特里奇亚 治疗创伤性脑损伤的方法
MX2020001766A (es) * 2017-08-14 2020-07-29 Axcella Health Inc Composiciones de aminoacidos para el tratamiento de lesion neuronal.
AU2018321407A1 (en) * 2017-08-25 2020-03-26 Struct Nutrition, Llc Compositions and methods for preventing, alleviating, and treating neurological injury following head trauma
CN111511373A (zh) * 2017-12-21 2020-08-07 国立大学法人大阪大学 神经系统疾病治疗剂
CN108578367A (zh) * 2018-06-19 2018-09-28 吉林百年汉克制药有限公司 一种胞二磷胆碱注射液药物组合物及其制备方法和应用
WO2020224795A1 (en) * 2019-05-06 2020-11-12 Ferrer Internacional, S.A. Multilayer pharmaceutical or nutraceutical solid dosage forms comprising pyrimidine and/or purine derivatives and b vitamins, preparation and uses thereof
US20230398088A1 (en) * 2020-10-30 2023-12-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Lipid Prophylactic Brain Injury Treatment
AU2022345465A1 (en) 2021-09-17 2024-03-21 N.V. Nutricia Solid composition suitable as a nutritional composition or supplement for animals that suffer from brain related disorders, decline or diseases
WO2024003385A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 N.V. Nutricia Nutritional composition for neurodegeneration and neurotrauma

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001049282A2 (en) * 2000-01-06 2001-07-12 Martek Biosciences Corporation Therapeutic preparations of highly unsaturated fatty acids
RU2276996C2 (ru) * 2000-01-18 2006-05-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Лечение повреждений головного мозга, спинного мозга и нервов
WO2007127790A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for the treatment of open and closed wound spinal cord injuries
US20080292724A1 (en) * 2005-12-23 2008-11-27 N.V. Nutricia Composition for improving membrane composition and functioning cells

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3734147C2 (de) * 1987-10-09 1998-10-29 Braun Melsungen Ag Isotone omega-3-fettsäurenhaltige Fettemulsion und ihre Verwendung
ATE93236T1 (de) * 1987-10-28 1993-09-15 Pro Neuron Inc Acylatiertes uridin und cytidin und deren verwendungen.
US5744500A (en) * 1990-01-03 1998-04-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof
US5308832A (en) 1992-07-27 1994-05-03 Abbott Laboratories Nutritional product for persons having a neurological injury
US20050203053A1 (en) * 1999-07-30 2005-09-15 Wurtman Richard J. Uridine administration improves phosphatide synthesis, synaptic transmission and cogntive function
US8518882B2 (en) 1998-07-31 2013-08-27 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for ameliorating or inhibiting decline in memory or intelligence or improving same
WO2003011271A2 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for modulating brain damage
WO2003103583A2 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Oklahoma Medical Research Foundation A method for using tethered bis(polyhydroxyphenyls) and o-alkyl derivatives thereof in treating inflammatory conditions of the central nervous system
CA2579851C (en) * 2004-09-15 2018-09-04 Massachusetts Institute Of Technology Use of uridine for improving cognitive and neurological functions
CN101495490B (zh) * 2005-05-23 2018-05-08 麻省理工学院 含有多不饱和脂肪酸和/或尿苷的组合物及其使用方法
PL1888081T3 (pl) * 2005-05-23 2017-07-31 Massachusetts Institute Of Technology Kompozycje zawierające PUFA i sposoby ich zastosowania
EP2015796B1 (de) * 2006-05-09 2009-10-21 Medela Holding AG tragbare Absaugpumpeneinheit für Körperflüssigkeiten
WO2009002146A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Supporting activities of daily living
WO2009002145A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Lipid composition for improving function of brain functioning
CN101820754A (zh) 2007-10-04 2010-09-01 雀巢产品技术援助有限公司 用于增强认知功能的组合物与方法
CN101896119A (zh) * 2007-11-02 2010-11-24 麻省理工学院 尿苷饮食添加顺应性方法及其用途
JP2013507454A (ja) * 2009-10-13 2013-03-04 マーテック バイオサイエンシーズ コーポレーション 外傷性脳損傷の病理学的影響の危険を軽減する方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001049282A2 (en) * 2000-01-06 2001-07-12 Martek Biosciences Corporation Therapeutic preparations of highly unsaturated fatty acids
RU2276996C2 (ru) * 2000-01-18 2006-05-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Лечение повреждений головного мозга, спинного мозга и нервов
US20080292724A1 (en) * 2005-12-23 2008-11-27 N.V. Nutricia Composition for improving membrane composition and functioning cells
WO2007127790A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for the treatment of open and closed wound spinal cord injuries

Also Published As

Publication number Publication date
EP2685961B1 (en) 2018-06-27
AU2012229649A2 (en) 2013-10-24
JP6196359B2 (ja) 2017-09-13
MX2013010600A (es) 2014-02-28
RU2017119470A (ru) 2018-11-08
RU2017119470A3 (ru) 2020-09-11
JP2014511830A (ja) 2014-05-19
EP2685961A1 (en) 2014-01-22
CN103533921A (zh) 2014-01-22
CA2830165A1 (en) 2012-09-20
AU2012229649A9 (en) 2017-02-16
US20140066397A1 (en) 2014-03-06
CA2830165C (en) 2019-09-17
JP2017052760A (ja) 2017-03-16
MX2018003636A (es) 2022-06-27
MX355035B (es) 2018-04-02
CN103533921B (zh) 2017-09-08
US9579336B2 (en) 2017-02-28
US10071072B2 (en) 2018-09-11
AU2012229649B2 (en) 2017-02-16
CN106902104A (zh) 2017-06-30
BR112013023298A2 (pt) 2017-02-07
BR122020000836B1 (pt) 2021-05-04
AU2012229649A1 (en) 2013-10-17
WO2012125020A1 (en) 2012-09-20
JP6022488B2 (ja) 2016-11-09
BR112013023298B1 (pt) 2020-09-01
RU2013145701A (ru) 2015-04-20
PL2685961T3 (pl) 2018-12-31
RU2622999C2 (ru) 2017-06-21
WO2012125034A1 (en) 2012-09-20
US20170135975A1 (en) 2017-05-18
AU2017201766B2 (en) 2018-05-17
ES2687445T3 (es) 2018-10-25
EP3251666A1 (en) 2017-12-06
AU2017201766A1 (en) 2017-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2749191C2 (ru) Способ лечения нейротравмы
US11395810B2 (en) Memory in subjects with mini-mental state examination of 24-26
AU2016202656B2 (en) Combination of components for the prevention and treatment of frailty
RU2667968C2 (ru) Способ улучшения функциональной синаптической связи
RU2637089C2 (ru) Способ улучшения управляющих функций
RU2705208C2 (ru) Способ для оценки и лечения или профилактики нарушенных уровней полярных липидов в плазме
AU2017423466B2 (en) Method for treating traumatic brain injury