RU2276996C2 - Лечение повреждений головного мозга, спинного мозга и нервов - Google Patents

Лечение повреждений головного мозга, спинного мозга и нервов Download PDF

Info

Publication number
RU2276996C2
RU2276996C2 RU2002121640/15A RU2002121640A RU2276996C2 RU 2276996 C2 RU2276996 C2 RU 2276996C2 RU 2002121640/15 A RU2002121640/15 A RU 2002121640/15A RU 2002121640 A RU2002121640 A RU 2002121640A RU 2276996 C2 RU2276996 C2 RU 2276996C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substance
receptor antagonist
brain
damage
composition according
Prior art date
Application number
RU2002121640/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002121640A (ru
Inventor
Роберт ВИНК (AU)
Роберт ВИНК
Алан Джон НИММОУ (AU)
Алан Джон НИММОУ
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2002121640A publication Critical patent/RU2002121640A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2276996C2 publication Critical patent/RU2276996C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Предложено: композиция для инъекций на основе антагониста рецептора вещества Р и соли магния для лечения повреждений головного мозга, спинного мозга и нервов и соответствующий способ лечения, а также способы использования данной композиции: для снижения проницаемости гематоэнцефалического барьера, для уменьшения образования вазогенного отека, для предупреждения накопления высокого уровня воды в головном мозге, для облегчения последствия, связанного с нарушением познавательной способности после повреждения головного мозга, или последствия, связанного с нарушением моторной и познавательной способности после повреждения головного мозга, способ предупреждения вызванной дефицитом вещества Р способности к обучению и памяти. Показано, что совместное введение антагониста рецептора вещества Р и соли магния приводило к более выраженной защите нервов от повреждения, чем при их использовании по отдельности, при условии, что количество соли магния обеспечивает повышение концентрации свободного магния в крови до примерно 1 мМ. 8 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл., 2 ил.

Description

Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения повреждений головного мозга, спинного мозга и нервов. Оно относится также к композиции, особенно предпочтительной для воплощения способа.
Повреждения головного мозга приводят к развитию моторного дефицита и дефицита познавательной способности, что обусловливает серьезные заболевания людей, выживших после травмы головного мозга. Кроме того, они наиболее часто встречаются у более молодых представителей общества. Вследствие этого повреждение головного мозга приводит к наиболее значительному снижению качества жизни по сравнению с любым другим болезненным процессом. Несмотря на это в настоящее время отсутствует эффективное лечение, обеспечивающее облегчение последствий повреждения головного мозга. В настоящем изобретении предложено применение способа лечения повреждения головного мозга, который представляет собой способ эффективного фармакологического вмешательства. С помощью экспериментального повреждения головного мозга от средней до сильной степени тяжести установлено, что применение такого лечения существенно улучшает последствия, связанные с нарушениями как моторных, так и познавательных процессов, а также оказывает положительное воздействие при лечении повреждений спинного мозга и нервов.
Предпосылки создания изобретения
Хорошо известно, что повреждение головного мозга приводит к развитию неврологических дефицитов посредством двух механизмов. Первый из них связан с первичными процессами. Они характерны для момента поражения и включают механические процессы, такие как ранение, разрыв, растяжение и сдавливание нервных волокон. Мало что можно сделать при этом типе повреждения после того, как оно произошло. Второй механизм представляет собой вторичное повреждение, и он включает биохимические и физиологические процессы, которые инициируются первичным повреждением, но проявляются с течением времени после повреждения. Было установлено, что большая часть заболеваний после повреждения головного мозга связана с развитием этого вторичного повреждения. Поскольку вторичное повреждение развивается в течение периода времени от нескольких минут до нескольких дней с момента первичного повреждения, то существует промежуток времени, благоприятный для предупреждения этого типа повреждения и существенного облегчения его последствий с помощью фармакологических средств. Однако сначала необходимо определить факторы, обусловливающие вторичное повреждение, а затем разработать "антифакторы", ингибирующие процесс повреждения.
Исследование, проведенное при создании настоящего изобретения, касается выявления вторичных факторов повреждения после травмы головного мозга и развития путей терапевтического вмешательства. Один из ранее выявленных факторов [1-4], который имеет решающее значение для преодоления последствий повреждения головного мозга, является концентрация ионов магния в головном мозге. Этот ион является регуляторным фактором в целом ряде биохимических и физиологических процессов, которые активируются после повреждения головного мозга. Так, установлено, что снижение концентрации ионов магния приводит к обострению процесса повреждения, в то время как повышение концентрации ионов магния ослабляет процесс повреждения и приводит к облегчению последствий [5]. Установлено, что лечение повреждения головного мозга с помощью магния является эффективным [1, 6-10] даже при введении вплоть до 24 ч после момента повреждения и является успешным методом лечения, что доказано с помощью исследований на экспериментальных животных и позволило начать проведение клинических испытаний на людях с повреждением головного мозга.
Несмотря на облегчение симптомов дефицитов после повреждения головного мозга путем введения магния ясно, что существуют моторный дефицит и дефицит познавательной способности, сохраняющиеся после такого лечения. При создании изобретения, прежде всего, учитывался тот факт, что у более молодых животных накопление воды в головном мозге (т.е. церебральный отек или набухание головного мозга) сохраняется после такого лечения, и это может являться важным фактором риска. Так, согласно современным клиническим исследованиям [11] замедленное набухание головного мозга является причиной гибели 50% молодых людей из числа всех погибших в результате повреждения головного мозга.
Изложение сущности изобретения
Таким образом, объектом изобретения является способ лечения состояния, связанного с повреждением головного мозга, и композиция, предназначенная для применения согласно указанному способу.
Композиция, которая является одним из объектов изобретения, содержит антагонист рецептора вещества Р и магнийсодержащее соединение, причем совместное применение магнийсодержащего соединения и антагониста рецептора вещества Р приводит к более выраженной защите от повреждения, чем применение по отдельности либо магнийсодержащего соединения, либо антагониста рецептора вещества Р.
Способ по изобретению предусматривает стадию введения композиции пациенту, страдающему от повреждения головного мозга. В альтернативном варианте каждый из компонентов композиции вводят по отдельности или через такой промежуток времени после повреждения, который как указано выше, не влияет на эффективность лечения, например через 1-30 мин и вплоть до 24 ч.
Вещество Р является нейромедиатором возбуждения и играет роль в передаче боли, оно представляет собой пептид, имеющий строение RPKPEEFFGLM-NH2. Оно вырабатывается гипоталамусом, ЦНС и кишечником и повышает сокращение гладких мышц желудочно-кишечного тракта.
Известно, что вещество Р связывается с различными рецепторами, включая рецептор NK1 (т.е. рецептор нейрокинина 1), рецептор NK2 и рецептор NK3. Эти рецепторы, вероятно, принимают участие в движении крови в головном мозге.
Таким образом, антагонист вещества Р представляет собой субстанцию, которая ингибирует связывание вещества Р с любым из указанных выше рецепторов. Список приемлемых антагонистов вещества Р приведен ниже в таблицах 1, 2 и 3.
В качестве примеров антагонистов рецептора NK1 можно привести антагонисты, описанные в патенте US 5990125, который включен в настоящее описание в качестве ссылки, поскольку указанные в нем антагонисты вещества Р можно применять в композиции, предназначенной для использования согласно способу по изобретению. В качестве конкретных примеров можно упомянуть соединения, имеющие строение, представленное формулами Ia, Ib, Ic, Id, Ie, X, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX и XXI, а также другие антагонисты, которые представляют собой производные хинуклидина, пиперидинэтилендиамина, пирролидина и азаборнана и родственные соединения, обладающие активностью антагонистов вещества Р, которые описаны в столбце 33 патента US 5990125.
Такие антагонисты рецептора можно применять в дозах, указанных в колонке 34 патента US 5990125, и в виде различных форм введения, т.е. индивидуально или в сочетании с различными фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, путем перорального введения или парентерального введения, как указано в колонке 34 патента US 5990125.
Активность различных субстанций в качестве антагонистов рецептора вещества Р, предназначенных для применения согласно изобретению, можно также определять с помощью анализов, приведенных в колонках 35-36 патента US 5990125.
В качестве примеров можно упомянуть также антагонисты рецептора вещества Р, описанные в патенте US 5977104, включая различные дозируемые формы и дозы, указанные в этом патенте, который также полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки.
Можно упомянуть также патент US 4481139, в котором описаны различные пептидные антагонисты, который также полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки.
Следует понимать также, что понятие "вещество Р" в контексте настоящего описания также включает его различные укороченные формы или аналоги, описанные в патенте US 4481139, который полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки.
В качестве антагонистов рецептора вещества Р, которые можно применять согласно настоящему изобретению, следует упомянуть различные пиперидиновые и морфолиновые производные, описанные в патенте US 4985896, или пиперазиновые производные, описанные в патенте US 5981520. Обе эти публикации полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки.
В качестве антагонистов рецепторов NK1 и NK2, которые можно применять согласно изобретению, следует отметить антагонисты, описанные в патенте US 5998444, который также полостью включен в настоящее описание в качестве ссылки.
Также следует упомянуть, что антагонисты тахикинина, описанные в патенте US 4981744, можно также применять в качестве антагонистов рецептора вещества Р, и этот патент также полостью включен в настоящее описание в качестве ссылки.
Следует упомянуть также ЕР-А-1035115, полностью включенную в настоящее описание в качестве ссылки, в которой описаны N-бензил-4-толилникотинамиды и родственные соединения в качестве антагонистов рецептора NK1, которые можно применять согласно настоящему изобретению.
Следует упомянуть также международную заявку на патент WO 00/50398, полностью включенную в настоящее описание в качестве ссылки, в которой описаны различные фенильные и пиридинильные производные в качестве антагонистов рецептора NK1, которые можно применять согласно настоящему изобретению.
Следует упомянуть также международные заявки на патенты WO 00/50401, WO 00/53572, WO 00/73278 и WO 00/73279, полностью включенные в настоящее описание в качестве ссылки, в которых описаны 3-фенилпиридины, бифенильные производные, 5-фенилпиримидиновые производные и 4-фенилпиримидиновые производные соответственно. Указанные описания относятся к антагонистам рецептора NK1, которые можно применять согласно настоящему изобретению.
Следует упомянуть также каталог фирмы Sigma 1998 г. и более конкретно стр. 1194-1997, где описаны модификации вещества Р или фрагментов вещества Р, которые можно применять в качестве антагонистов вещества Р согласно настоящему изобретению. Эта публикация также полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Что касается магнийсодержащего соединения, то оно может представлять собой любой источник ионов магний, такой как хлорид магния, сульфат магния, оксалат магния, глюконат магния или другую нетоксичную соль магния.
Фармацевтически композиции по изобретению могут содержать также консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать и другие терапевтически приемлемые субстанции. Так, понятие "содержащий" должно интерпретироваться в контексте настоящего описания. Доза может варьироваться в широких пределах и ее, естественно, можно приспосабливать к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В целом, доза составляет от 1 до 20000 мг на пациента, предпочтительно от 10 до 5000 мг и наиболее предпочтительно она должна включать от 50 до 2000 мг антагониста рецептора вещества Р.
При создании настоящего изобретения было установлено, что одной из причин высокого уровня накопления воды в головном мозге после повреждения является образование вазогенного отека. Это происходит в результате повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера, что позволяет сосудистым протеинам и воде проникать во внеклеточное пространство и вызывать набухание. Известно лишь несколько исследований, в которых оценивали связь между повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера и развитием неврологических дефицитов после повреждения, однако отсутствуют данные о том, может ли ингибирование набухания головного мозга преодолеть последствия повреждения. Изучение мигрени [12, 13] позволило предположить, что сосудистая сеть твердой мозговой оболочки (внешний менингеальный слой) становится более проницаемой для сосудистых компонентов в результате выделения вещества Р. Отсюда авторы настоящего изобретения выдвинули гипотезу о том, что вещество Р может оказывать аналогичное действие на церебральную сосудистую сеть, причем это воздействие может привести к повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера и вазогенному церебральному отеку. Также была высказана гипотеза о том, что введение антагониста рецептора вещества Р может предупредить набухание головного мозга и развитие замедленных неврологических дефицитов после повреждения. Эта гипотеза привела к указанному выше открытию того факта, что вода, накопленная в головном мозге, является результатом образования вазогенного отека.
Таким образом, еще одним объектом изобретения является применение антагониста рецептора вещества Р для уменьшения проницаемости гематоэнцефалического барьера и/или вазогенного церебрального отека.
Экспериментальная часть
Большое количество синтезируемых с коммерческой целью антагонистов рецептора вещества Р, приведенных в таблицах 1, 2 и 3, в настоящее время можно получить от известных поставщиков научной химической продукции. Для применения было выбрано такое соединение, как N-ацетил-L-триптофан, на основе его низкой растворимости в жирах и способности в естественных условиях проникать через гематоэнцефалический барьер, а также с учетом его относительно невысокой стоимости. Введение N-ацетил-L-триптофана внутривенно в дозе 246 мг/кг (носитель - физиологический раствор) через 30 мин после повреждения головного мозга приводило к значительному облегчению последствия, связанного с дефицитом познавательной способности, у животных с повреждением головного мозга при оценке с помощью кольцевого лабиринта Barnes. Аналогично этому обнаружено значительное облегчение последствий, связанных с моторным дефицитом, которое было установлено с помощью Rotarod-теста. Эти облегчения последствий были выявлены через 24 ч после повреждения головного мозга, и они сохранялись в течение 14 дневного периода проведения наблюдений. У контрольных (обработанных носителем) животных обнаружены существенно более серьезные неврологические последствия по сравнению с обработанными животными во все изученные моменты времени.
У животных, обработанных N-ацетил-L-триптофаном, существенно снижалось накопление воды в головном мозге (т.е. церебральный отек) через 24 ч после повреждения по сравнению с обработанными носителем контрольными животными. Это согласуется с данными о том, что N-ацетил-L-триптофан снижал проникновение в головной мозг красителя голубого Эванса через 5 ч после повреждения, т.е. в период времени, для которого характерна максимальная проницаемость гематоэнцефалического барьера после повреждения головного мозга. Так, введение N-ацетил-L-триптофана через 30 мин после повреждения головного мозга приводило к снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера и снижению образования вазогенного отека. Тот факт, что эти явления наблюдали при использовании композиции антагониста NK1, не обладающей способностью к проникновению, позволяет предположить, что эти явления в основном опосредуются сосудистыми рецепторами и не зависят от центральных рецепторов.
Введение N-ацетил-L-триптофана в дозе 24,6 мг/кг также заметно улучшало последствие, связанное с нарушением познавательной способности, у животных с повреждением головного мозга. Однако лекарство оказывало менее выраженное положительное воздействие на преодоление нарушения моторной функции. Кроме того, поскольку всегда у всех обработанных животных сохранялся остаточный моторный дефицит и дефицит познавательной способности, было сделано заключение о том, что положительные воздействия лечения с использованием антагониста NK1 проявлялись в меньшей степени при повреждении средней тяжести, чем при более серьезном повреждении. Это является основным ограничивающим фактором, поскольку повреждение головы средней тяжести наиболее часто встречаются у пациентов с повреждением головного мозга.
Комбинация магния и N-ацетил-L-триптофана
Наиболее часто встречающейся формой повреждения головного мозга является повреждение головы средней тяжести. Согласно руководствам, которые должны быть введены в следующем (2000 г.) Всемирной Федерацией нейрохирургов, рекомендовано во всех случаях небольшого повреждения головы, сопровождающегося любыми осложнениями, такими как рвота, тошнота, потеря сознания или амнезия, обязательно направлять пациентов в больницу. Это требует от системы здравоохранения разработки соответствующего лечения этих пациентов, которое препятствовало бы дальнейшему развитию вторичного повреждения. В настоящее время такая терапия отсутствует.
Полученные результаты с использованием N-ацетил-L-триптофана позволяют предположить, что это соединение закрывает гематоэнцефалический барьер после повреждения головы и снижает набухание головного мозга или церебральный отек. Это особенно важно для молодых жертв, получивших повреждения головы, которые особенно уязвимы к замедленному набуханию головного мозга. Кроме того, результаты, полученные с помощью терапии с использованием магния, позволяют предположить, что лечение магнием эффективно в отношении снижения неврологических дефицитов, не обязательно связанных с повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера. Таким образом, в настоящем изобретении предложена комбинация, содержащая антагонист рецептора вещества Р и магнийсодержащее соединение или его соль, которая может представлять собой эффективное средство лечения повреждения головного мозга, независимо от его серьезности.
Введение комбинации, содержащей 246 мг/кг N-ацетил-L-триптофана плюс 30 мг/кг сульфата магния (внутривенно), приводило к выраженному смягчению как моторного дефицита, так и дефицита познавательной способности, существенно превышающему действие любого из указанных лекарственных средств по отдельности (фиг.1 и фиг.2).
Каждое соединение в объединенной композиции обладает рядом свойств, делающих его особенно ценным агентом для применения при повреждении головного мозга.
Установлено, что антагонисты вещества Р (SP) быстро улучшают настроение, оказывая антагонистическое воздействие на вызываемое веществом Р тревожное состояние. В результате этого они обладают эффективностью для лечения депрессии после повреждения. Из вышесказанного ясно, что антагонисты SP снижают проницаемость гематоэнцефалического барьера и ингибируют образование вазогенного отека и набухания головного мозга или церебрального отека после повреждения. Установлено, что антагонисты могут также ингибировать боль. Большое количество рецепторов вещества Р присутствует в гиппокампе и полосатом теле, т.е. в тех частях головного мозга, которые, как известно, связаны со способностью к обучению и памятью. Таким образом, путем ингибирования связывания антагонистов SP можно предупреждать вызываемую веществом Р индукцию дефицита способности к обучению и памяти. Представленные выше данные позволяют предположить, что это может происходить в данном случае. Этот факт никогда ранее не был установлен. Фактически литература о роли вещества Р или любых других нейропептидов в повреждении головного мозга отсутствует.
Магний оказывает воздействие более чем на 300 клеточных ферментов. Поэтому не является неожиданным тот факт, что магний имеет многочисленные мишени, посредством которых он может улучшать последствия повреждения. Они включают среди прочего блокаду индуцируемой глутаматом эксцитотоксичности, улучшение стабильности мембран и снижение производства реакционноспособных видов кислорода, улучшение энергетического статуса, ингибирование кальциевых каналов, снижение уровня высвобождения нейромедиаторов, ингибирование митохондриального переходного открытия пор и ингибирование апоптоза. Кроме того, магний также блокирует индуцируемое глутаматом высвобождение вещества Р. С помощью физиологических экспериментов установлено [14-17], что магний улучшает церебральный кровоток, снижает церебральный вазоспазм и снижает производство в сосудах керамида и простагландина.
Совместное применение магния и антагониста вещества Р приводит к более выраженной защите нервов от повреждения, чем при использовании любого лекарственного средства по отдельности.
Ранее заявители установили, что магний оказывает благоприятное воздействие при травме при введении внутривенно в дозах от 16 до 60 мг/кг. При введении с помощью внутримышечной инъекции эффективная доза составляет от 45 до 90 мг/кг. Цель заключается в повышении концентрации свободного магния в крови до примерно 1,0 мМ, что в два раза превышает нормальную концентрацию в крови свободного магния. Положительные результаты были получены независимо от применяемой соли магния.
Проведенные исследования с использованием антагониста вещества Р продемонстрировали, что эффективная внутривенная доза варьируется от 24,6 до 240,6 мг/кг или выше, при этом более высокие дозы оказывают более выраженное благоприятное воздействие на последствие, связанное с моторным дефицитом. Кроме того, эти дозы подходят для антагонистов, которые обладают низкой растворимостью в липидах и вследствие этого ограниченным проникновением через гематоэнцефалический барьер. Композиция, обладающая высокой растворимостью в липидах, может оказывать абсолютно такие благоприятные воздействия, но она может также опосредовать побочное действие, которое может быть нежелательным.
При применении в виде комбинации в композиции может варьироваться указанный диапазон отдельных компонентов. При создании изобретения самые хорошие результаты были получены при использовании максимальных внутривенных доз, указанных для отдельных компонентов.
Ожидается, что комбинация магния/антагонистов SP может найти применение при следующих состояниях:
- в качестве профилактического лечения в виде "первой помощи" после травматического повреждения головного мозга,
- в качестве профилактического лечения в виде "первой помощи" после слабых повреждений головы, включая сотрясение,
- в качестве лечения последствий нетравматических повреждений головного мозга, включая удар, гипоксию и любую форму повреждения головного мозга, сопровождающуюся отеком,
- в качестве поддерживающей терапии после повреждения головного мозга.
ССЫЛКИ
1. Vink R., Mclntosh Т.К., Demediuk P., Weiner M.W., Faden A.I.: Decline in intracellular free magnesium concentration is associated with irreversible tissue injury following brain trauma. J. Biol. Chem., 263: 757-761, 1988.
2. Vink R., Heath D.L., Mclntosh Т.К.: Acute and prolonged alteration in brain free magnesium following fluid percussion induced brain trauma in rats. J. Nurochem. 66:2477-2483, 1996.
3. Heath D.L., Vink R.: Brain intracellular free magnesium concentration declines following impact-acceleration induced brain injury in rats. Neurosci. Res. Commun., 18: 163-168, 1996.
4. Heath D.L., Vink R.: Traumatic brain axonal injury produces sustained decline in intracellular free magnesium concentration. Brain Research, 738: 150-153, 1996.
5. Mclntosh Т.К., Faden A.I., Yamakami I., Vink R.: Magnesium deficiency exacerbates and pretreatment improves outcome following traumatic brain injury in rats: 31P magnetic resonance spectroscopy and behavioural studies. J. Neurotrauma 5:17-31, 1988.
6. Vink R., Mclntosh Т.К.: Pharmacological and physiological effects of magnesium on experimental traumatic brain injury. Magnesium Res. 3: 163-169, 1990.
7. Heath D.L., Vink R.: Magnesium sulphate improves neurologic outcome following severe closed head injury in rats. Neuroscience Letters 228: 175-178, 1997.
8. Heath D.L., Vink R.: Neuroprotective effects of MgSO4 and MgCl2 in closed head injury: a comparative phosphorus NMR study. J. Neurotrauma 15: 183-189, 1998.
9. Heath D.L., Vink R.: Delayed therapy with magnesium up to 24 hours following traumatic brain injury improves motor outcome. J. Neurosurg. 90: 504-509, 1999.
10. Heath D.L., Vink R.: Optimisation of magnesium therapy following sever diffuse axonal brain injury in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 1311-1316, 1999.
11. Feickert H.G., Drommer S., Heyer R.: Severe head injury in children: impact of risk factors. J. Trauma 47: 33-38, 1999.
12. Moskowitz M.A.: The neurobiology of vascular head pain. Ann. Neurol. 16: 157-168, 1984.
13. Ferrari M.D.: Migraine. Lancet 351: 1043-1052, 1998.
14. Altura B.T., Altura B.M.: The role of magnesium in etiology of strokes and cerebrovasoxpasm. Magnesium 1: 277-291, 1982.
15. Farado M., Szabo С., Dora E., Horvath I., Kovach A.G.B.: Contractile and endothelium-dependent dilatory responses of cerebral arteries at various extracellular magnesium concentration. J. Cereb. Blood Flow Metab. 11: 161-164, 1991.
16. Kemp P.A., Gardiner S.M., March J.E., Rubin P.C., Bennett Т.: Assessment of the effects of endothelin-1 and magnesium sulphate on regional blood flows in conscious rats. Br. J. Parmacol. 126: 621-626, 1999.
17. Morril M.A., Gupta R.K., Kostellow A.B., Gy M., Zhang A., Altura B.T., Altura B.M.: Mg2+ modulates membrane sphingolipid and lipid second messenger levels in vascular smooth muscle cells. FEBS Lett., 167-171, 1998.
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Таблица 2
Антагонисты рецептора NK2
Химический код Химическое название
SR-48,968 (S)-N-метил-N-[4-(4-ацетиламино-4-(фенилпиперидино)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]бензамид
L-659877 Цикло[Gln, Trp, Phe, Gly, Leu, Met]
MEN 10627 Цикло(Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2бета-5бета)
SR 144190 (R)-3-(1-[2-(4-бензоил-2-(3,4-дифторфенил)морфолин-2-ил)этил]-4-фенилпиперидин-4-ил)-1-диметилмочевина
GR 94800 PhCO-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle-NH2
Таблица 3
Антагонисты рецептора NK3
Химический код Химическое название
SR-142,801 (S)-N-(1-(3-(1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-3-ил)пропил)-4-фенилпиперидин-4-ил)-N-метилацетамид
R 820 3-индолилкарбонил-Hup-Phg-N(Me)-Bzl
R 486 H-Asp-Ser-Phe-Trp-бета-Ala-Leu-Met-NH2
SB 222200 (S)-(-)-N(а-эталбензил)-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоксимид
L 758, 298 фосфоновая кислота, [3-[[2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-2,5-дигидро-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-, [2R-[2α(R*), 3α]]-
NK-608 (2R,4S)-N-[1-{3,5-бис(трифторметил)бензоил}-2-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]хинолин-4-карбоксамид

Claims (23)

1. Инъецируемая композиция для лечения повреждения головного мозга, спинного мозга и нервов, содержащая терапевтически эффективное количество антагониста рецептора вещества Р и соль магния в количестве, достаточном для повышения концентрации свободного магния в крови примерно до 1,0 мМ.
2. Инъецируемая композиция по п.1, где совместное применение антагониста рецептора вещества Р и соли магния приводит к более выраженной защите от повреждения, чем индивидуальное применение антагониста рецептора вещества Р и соли магния.
3. Композиция по п.1 или 2, где антагонист рецептора вещества Р представляет собой антагонист рецептора NK1.
4. Композиция по п.3, где антагонист рецептора NK1 выбирают из группы, включающей CGP49823, СР-96,345, СР99,994, СР-122,721, FK88, GR203040, GR205171, GR82334, GR94800, HSP-117, L-703,606 оксалат, L-732,138, L-733060, L-742,694, L-745,030, L-668,169, LY-303241, LY-303870, LY306740, MEN-11149, MK-869, PD-154075, R-544, RP-67580, RPR100893, Сендид, Спантид II, Спантид III, SR140333, WIN-41,7098, WIN-62,577.
5. Композиция по любому из пп.1-4, где антагонист рецептора вещества Р представляет собой антагонист рецептора NK2.
6. Композиция по п.5, где антагонист рецептора Р выбирают из группы, включающей SR-48968, L-659877, GR103637, MGN-10627, SR144190 и GR94800.
7. Композиция по п.1 или 2, где антагонист рецептора вещества Р представляет собой антагонист рецептора NK3.
8. Композиция по п.7, где антагонист рецептора Р выбирают из группы, включающей SR-143,801, R820, R486, SB222200, L758,298 и NKP608.
9. Композиция по любому из пп.1-8, где соль магния выбирают из группы, включающей хлорид магния, сульфат магния, оксалат магния, глюконат магния или другую нетоксичную соль магния.
10. Композиция по любому из пп.1-9, где терапевтически эффективное количество антагониста рецептора вещества Р составляет 1-20000 мг.
11. Композиция по любому из пп.1-9, где терапевтически эффективное количество антагониста рецептора вещества Р составляет 10-5000 мг.
12. Композиция по любому из пп.1-9, где терапевтически эффективное количество антагониста рецептора вещества Р составляет 50-2000 мг.
13. Способ лечения повреждения головного мозга, спинного мозга и нервов путем введения пациенту, страдающему таким повреждением, терапевтически эффективного количества антагониста рецептора вещества Р и соли магния в количестве, достаточном для повышения концентрации свободного магния в крови примерно до 1,0 мМ, раздельно или в виде композиции по пп.1-12.
14. Способ по п.13, где повреждение обусловлено ранением, разрывом, растяжением и сдавливанием нервных волокон.
15. Способ снижения проницаемости гематоэнцефалического барьера путем введения пациенту, нуждающемуся в таком снижении, композиции по пп.1-12.
16. Способ уменьшения образования вазогенного отека путем введения пациенту, страдающему таким отеком, композиции по пп.1-12.
17. Способ по п.16. где вазогенный отек представляет собой вазогенный церебральный отек.
18. Способ предупреждения высокого уровня накопления воды в головном мозге после повреждения путем введения пациенту, нуждающемуся в таком предупреждении, композиции по пп.1-12.
19. Способ облегчения последствия, связанного с нарушением познавательной способности после повреждения головного мозга, путем введения пациенту, страдающему таким нарушением, композиции по пп.1-12.
20. Способ предупреждения вызванных веществом Р дефицитов способности к обучению и памяти после повреждения головного мозга путем введения пациенту, нуждающемуся в таком предупреждении, композиции по пп.1-12.
21. Способ облегчения последствия, связанного с нарушением моторной и познавательной способности после повреждения головного мозга от средней до серьезной тяжести путем введения пациенту, страдающему таким нарушением, композиции по пп.1-12.
22. Способ по любому из пп.13-21, где антагонист рецептора вещества Р обладает низкой растворимостью в липидах.
23. Способ по любому из пп.13-21, где антагонист рецептора вещества Р указан в пп.3-8.
RU2002121640/15A 2000-01-18 2001-01-18 Лечение повреждений головного мозга, спинного мозга и нервов RU2276996C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPQ5146A AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-01-18 Brain injury treatment
AUPQ5146 2000-01-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002121640A RU2002121640A (ru) 2004-03-27
RU2276996C2 true RU2276996C2 (ru) 2006-05-27

Family

ID=3819274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002121640/15A RU2276996C2 (ru) 2000-01-18 2001-01-18 Лечение повреждений головного мозга, спинного мозга и нервов

Country Status (20)

Country Link
US (5) US6841551B2 (ru)
EP (1) EP1261335B1 (ru)
JP (1) JP4794794B2 (ru)
KR (1) KR100780119B1 (ru)
CN (1) CN1261095C (ru)
AU (2) AUPQ514600A0 (ru)
BR (1) BR0107695A (ru)
CA (1) CA2397723C (ru)
CZ (1) CZ20022804A3 (ru)
DE (1) DE60139244D1 (ru)
HR (1) HRP20020593B1 (ru)
HU (1) HUP0301920A3 (ru)
IL (2) IL150548A0 (ru)
MX (1) MXPA02007004A (ru)
NO (1) NO329320B1 (ru)
NZ (2) NZ519990A (ru)
RU (1) RU2276996C2 (ru)
WO (1) WO2001052844A1 (ru)
YU (1) YU54702A (ru)
ZA (1) ZA200205715B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2749191C2 (ru) * 2011-03-14 2021-06-07 Н.В. Нютрисиа Способ лечения нейротравмы

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR101227626B1 (ko) 2003-01-28 2013-02-01 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 위장병 치료 방법 및 위장병 치료용 조성물
GB0410215D0 (en) * 2004-05-07 2004-06-09 Lescroart Pol Nerve damage
JP2008514612A (ja) * 2004-09-23 2008-05-08 ミシャロウ、アレクサンダー 対抗適応を誘発することにより神経伝達物質系を調節する方法
US20080045610A1 (en) * 2004-09-23 2008-02-21 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
CN101128189A (zh) 2005-02-25 2008-02-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 药物物质分散性改善的片剂
WO2006110118A1 (fr) * 2005-04-15 2006-10-19 Victor Pavlovich Kutnyak Produit cytoprotecteur
US20060239921A1 (en) 2005-04-26 2006-10-26 Novadaq Technologies Inc. Real time vascular imaging during solid organ transplant
WO2006116634A2 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Novadaq Technologies, Inc. Method and apparatus for vasculature visualization with applications in neurosurgery and neurology
US10231624B2 (en) * 2005-08-10 2019-03-19 Nov Adaq Technologies Ulc Intra-operative head and neck nerve mapping
US20070122344A1 (en) * 2005-09-02 2007-05-31 University Of Rochester Medical Center Office Of Technology Transfer Intraoperative determination of nerve location
US20070154448A1 (en) * 2005-11-22 2007-07-05 Ted Reid Methods and compositions using Substance P to promote wound healing
US8945623B2 (en) * 2006-05-03 2015-02-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions comprising biomembrane sealing agent for treatment of neuronal injury, and methods of use
US20080161744A1 (en) * 2006-09-07 2008-07-03 University Of Rochester Medical Center Pre-And Intra-Operative Localization of Penile Sentinel Nodes
US20080241121A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Daniela Salvemini Inhibitors of the ceramide metabolic pathway as adjuncts to opiates for pain
US20100086543A1 (en) * 2007-04-02 2010-04-08 Saint Louis University Compositions and methods for treating conditions associated with ceramide biosynthesis
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
MX2010000724A (es) * 2007-07-19 2010-06-02 Adelaide Res & Innovation Pty Metodo para reducir presion intracraneal.
US8406860B2 (en) 2008-01-25 2013-03-26 Novadaq Technologies Inc. Method for evaluating blush in myocardial tissue
US10219742B2 (en) 2008-04-14 2019-03-05 Novadaq Technologies ULC Locating and analyzing perforator flaps for plastic and reconstructive surgery
US20090263507A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Biological markers and response to treatment for pain, inflammation, neuronal or vascular injury and methods of use
EP2285421B1 (en) 2008-05-02 2018-04-11 Novadaq Technologies ULC Methods for production and use of substance-loaded erythrocytes for observation and treatment of microvascular hemodynamics
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CA2748607A1 (en) 2008-12-31 2010-07-08 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
US8852566B2 (en) * 2009-03-26 2014-10-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for preferential distribution of active agents to injury sites
US10492671B2 (en) 2009-05-08 2019-12-03 Novadaq Technologies ULC Near infra red fluorescence imaging for visualization of blood vessels during endoscopic harvest
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012074043A1 (ja) * 2010-12-03 2012-06-07 国立大学法人 岡山大学 外傷性神経障害治療剤
WO2013190391A2 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Novadaq Technologies Inc. Quantification and analysis of angiography and perfusion
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2014029983A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
ES2735992T3 (es) 2013-04-12 2019-12-23 Ardelyx Inc Compuestos de unión a NHE3 y procedimientos para inhibir el transporte de fosfatos
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
HK1221637A1 (zh) * 2013-07-02 2017-06-09 尤斯特拉里斯制药有限公司（以普雷舒拉纽罗作为商号） 用於预防和/或治疗ii型慢性创伤性脑病的方法
EP3016658A4 (en) * 2013-07-02 2017-03-15 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading as Pressura Neuro) Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-iv
EP3016659A4 (en) * 2013-07-02 2017-03-15 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading as Pressura Neuro) Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-iii
JP2016523866A (ja) * 2013-07-02 2016-08-12 ユーストラリス ファーマシューティカルズ リミテッド （トレーディング アズ プレススラ ニューロ） 慢性外傷性脳障害ｉを予防及び／又は治療する方法
EP3201607B1 (en) 2014-09-29 2020-12-30 Novadaq Technologies ULC Imaging a target fluorophore in a biological material in the presence of autofluorescence
CA2963450A1 (en) 2014-10-09 2016-04-14 Novadaq Technologies Inc. Quantification of absolute blood flow in tissue using fluorescence-mediated photoplethysmography
JP7292207B2 (ja) 2017-01-09 2023-06-16 アルデリックス， インコーポレイテッド 消化管障害を処置するために有用な化合物
EA201991676A1 (ru) 2017-01-09 2020-01-30 Арделикс, Инк. Ингибиторы nhe-опосредованного антипорта
JP6931705B2 (ja) 2017-02-10 2021-09-08 ノバダック テクノロジーズ ユーエルシー オープンフィールドハンドヘルド蛍光イメージングシステムおよび方法
KR20220050956A (ko) * 2019-08-23 2022-04-25 유스트랄리스 파마슈티칼스 리미티드 (트레이딩 애즈 프레스수라 뉴로) 치료 방법 및 이의 용도
WO2021202286A1 (en) * 2020-03-30 2021-10-07 Dignify Therapeutics, Llc Compositions and methods for treating autonomic dysreflexia

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2055078C1 (ru) * 1989-12-22 1996-02-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные дипептидов и способ их получения
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
US5716979A (en) * 1992-08-13 1998-02-10 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
WO1999064009A1 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Merck Sharp & Dohme Limited Use of an nk-1 receptor antagonist for treating cognitive disorders

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4481139A (en) * 1983-04-13 1984-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Peptide antagonists of substance P
US4985896A (en) * 1985-03-29 1991-01-15 Canon Kabushiki Kaisha Laser driving device
US4981744A (en) * 1990-04-24 1991-01-01 Swank Michael W Non-planar expandable honeycomb structure
US5744482A (en) * 1994-10-05 1998-04-28 Eli Lilly And Company Serotonin agonist in combination with a tachykinin receptor antagonist in the treatment or prevention of migraine
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
IL116249A (en) * 1994-12-12 2003-07-06 Pfizer Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke
WO1996024353A1 (en) * 1995-02-10 1996-08-15 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing psychiatric disorders
US5795894A (en) * 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
US5990125A (en) 1996-01-19 1999-11-23 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer
WO1997038701A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Neotech Medical Innovations In Composition and method for the treatment of premenstrual syndrome
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
AU749976B2 (en) * 1997-08-28 2002-07-04 Merck & Co., Inc. Method for treating premenstrual or late luteal phase syndrome
DE60045564D1 (de) * 1999-02-24 2011-03-03 Hoffmann La Roche 4-Phenylpyridinderivate und deren Verwendung als NK-1 Rezeptorantagonisten
CN1131212C (zh) 1999-02-24 2003-12-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯基－和吡啶基衍生物
CN1134417C (zh) 1999-02-24 2004-01-14 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 3-苯基吡啶衍生物及其作为nk-1受体拮抗剂的应用
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
JO2308B1 (en) 1999-05-31 2005-09-12 اف. هوفمان- لاروش أيه جي‏ Derivatives of phenylpyrmidine
TW550258B (en) 1999-05-31 2003-09-01 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyrimidine derivatives
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
US6479433B1 (en) * 2000-10-02 2002-11-12 Smithers-Oasis Company Polyurethane foam composites for grower applications and related methods

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2055078C1 (ru) * 1989-12-22 1996-02-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные дипептидов и способ их получения
US5716979A (en) * 1992-08-13 1998-02-10 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
WO1999064009A1 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Merck Sharp & Dohme Limited Use of an nk-1 receptor antagonist for treating cognitive disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Руководство по медицине. THE MERCK MANUAL. - M.: Мир, 1997, т.1, c.991. Реферат из АБД Medline: Heald D.L. Vink R. Magnesium sulphate improves neurologic outcome following severe closed head injury in rats.Neurosci. Lett. 1997, Jun. 13; 228(3):175-8. Реферат из АБД Medline: Heald D.L., Vink R. Optimization of magnesium therapy after severe diffuse axonal brain injury in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, Mar; 288(3):1311-6. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2749191C2 (ru) * 2011-03-14 2021-06-07 Н.В. Нютрисиа Способ лечения нейротравмы

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020593B1 (hr) 2011-03-31
JP4794794B2 (ja) 2011-10-19
AU782799B2 (en) 2005-09-01
YU54702A (sh) 2006-01-16
HRP20020593A2 (en) 2005-10-31
RU2002121640A (ru) 2004-03-27
HK1054872A1 (en) 2003-12-19
EP1261335B1 (en) 2009-07-15
IL150548A0 (en) 2003-02-12
US20090253698A1 (en) 2009-10-08
EP1261335A1 (en) 2002-12-04
AUPQ514600A0 (en) 2000-02-10
NO329320B1 (no) 2010-09-27
CA2397723A1 (en) 2001-07-26
CA2397723C (en) 2010-08-31
KR100780119B1 (ko) 2007-11-27
KR20020075784A (ko) 2002-10-05
JP2003520232A (ja) 2003-07-02
HUP0301920A3 (en) 2010-03-29
US20050107380A1 (en) 2005-05-19
US20030109417A1 (en) 2003-06-12
PL358251A1 (en) 2004-08-09
ZA200205715B (en) 2003-10-17
US6841551B2 (en) 2005-01-11
CN1261095C (zh) 2006-06-28
NZ519990A (en) 2004-10-29
NO20023423D0 (no) 2002-07-17
MXPA02007004A (es) 2004-10-15
BR0107695A (pt) 2002-10-15
CN1426302A (zh) 2003-06-25
EP1261335A4 (en) 2004-09-22
WO2001052844A1 (en) 2001-07-26
HUP0301920A2 (hu) 2003-09-29
NZ534278A (en) 2005-08-26
IL150548A (en) 2011-05-31
DE60139244D1 (de) 2009-08-27
AU2656001A (en) 2001-07-31
US9186404B2 (en) 2015-11-17
US10201568B2 (en) 2019-02-12
US20160030474A1 (en) 2016-02-04
US20180071333A1 (en) 2018-03-15
NO20023423L (no) 2002-09-16
CZ20022804A3 (cs) 2002-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2276996C2 (ru) Лечение повреждений головного мозга, спинного мозга и нервов
RU2244558C2 (ru) Анестетическая композиция, включающая антагонист nmda и альфа-2 адренергический агонист
Pazzaglia et al. Preliminary controlled trial of nimodipine in ultra-rapid cycling affective dysregulation
Klamt et al. Postoperative analgesic effect of intrathecal neostigmine and its influence on spinal anaesthesia
JP2010504926A (ja) 痛みの治療のための混合されたＯＲＬ１／μ−アゴニスト
CA2700477A1 (en) Method for reducing intracranial pressure
KR20020068404A (ko) 미르타자핀을 포함하는, 우울증 및 관련 장애 치료용 약물조합물
JPH02502920A (ja) てんかんの発作の治療用製薬組成物
JPWO2008111668A1 (ja) 神経因性疼痛新規予防剤及び／又は治療剤
DE60305018T2 (de) Citalopram zur behandlung von bluthochdruck
RU2112558C1 (ru) Способ внутривенного общего обезболивания
HK1054872B (en) Brain, spinal and nerve injury treatment
PL203468B1 (pl) Preparat do do zylnego lub domi esniowego leczenia uszkodzenia mózgu, rdzenia kr egowego i nerwów
Hu et al. Tolfenamic acid and meloxicam both provide an adequate degree of postoperative analgesia in dogs undergoing ovariohysterectomy
MX2007012517A (es) Composicion farmaceutica sinergistica de carisoprodol y clonixinato de lisina.
Kadian et al. INTRAINCISIONAL VS INTRAPERITONEAL INFILTRATION OF LOCAL ANAESTHETIC FOR CONTROLLING POST-LAPAROSCOPIC CHOLECYSTECTOMY PAIN
BRANCH DEXMEDETOMIDINE AS AN ADJUVANT TO LIGNOCAINE IN INTRAVENOUS REGIONAL ANAESTHESIA

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120119