JPH02502920A - てんかんの発作の治療用製薬組成物 - Google Patents
てんかんの発作の治療用製薬組成物Info
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- JPH02502920A JPH02502920A JP1506484A JP50648489A JPH02502920A JP H02502920 A JPH02502920 A JP H02502920A JP 1506484 A JP1506484 A JP 1506484A JP 50648489 A JP50648489 A JP 50648489A JP H02502920 A JPH02502920 A JP H02502920A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
てんかんの発作を改善する方法
発明の背景
&)発明の分野
本発明はてんかんにともなう全身性の強直・間代型発作を改拮抗剤をそのような
治療の必要のある晴乳動物に全身的に投与することを含む。
b)技術の状況
異常な電気的放電が、種々の電気的又は化学的な刺激により脳に生ずる。側頭葉
及び運動皮質の深部核集合体、小脳扁桃、辺縁系の海馬構造を含む脳の成る部位
は、異常な電気的放電に対して特に感受性に富む。細胞外カルシヮムに対する膜
透過性の変性は、これらの異常な電気的放電の発生に重要な出来事のように思わ
れ、そして恐らくてんかん性発作にともなう発作性ニューロン放出より先に生ず
る。
てんかんは、意識の障害又は消失をともなう発作の自然発生を共通に有する一群
の中枢神経系の障害に対する総称である。
これらの発作は、通常しかし必ずしもではないが特徴的な身体の運動C痙彎)そ
してときには自律性の活動充進をともなう。
てんかんのデトネーションの発作は、非特異性皮質下の中間脳網状系に発しそし
て脳皮質へ左右相称的に拡散するものと考えられる。運動皮質、小脳扁桃及び海
馬は、恐らく圧迫及び生化学的障害に対するそれらの脈管構造の弱さのために、
発作に対して低いしきい値及び高い感受性を有する@例えばs Glasere
pp、723−24 参照。
てんかん性発作は、発作の臨床上の発現及び脳波検査(EEG)のパターンに基
づいて部分的及び全身性の発作に分けられる。これら2種の一般的なてんかんの
カテゴリーのそれぞれは、次にさらに第1表に示されるような用いられた分類の
スケームに基づいて3種以上の下位カテゴリーに分類される。
それ故正確な診断は、薬物療法は特別なタイプのてんかん性発作について非常に
選択的なため、必須である。
第1表
てんかん性発作の国際分類(1)(2)1、部分的な発作C局所的に始まる)
A、単純な部分的発作C意識は損われない)1、運動症状あり
2 体感覚又は特別な感覚の症状あり
3、 自律性の症状あり
B、複雑な部分的発作(意識の欠陥あり)1、単純な部分的発作として始まりそ
して意識の欠陥に進むa、他の特徴なし
す、単純な部分的発作としての特徴ありC0自動性あり
λ 開始時に意識の欠陥あり
a、他の特徴なし
す、単純な部分的発作における特徴ありC0自律性あり
C0二次的に全身性となる部分的発作
]、全身性発作【左右対称、局所の開始なし)A、1.欠如発作
2 非定型欠如発作
B、ミオクローヌス発作
C0間代性発作
り0強直性発作
E0強直−間代性発作
F、アトニー性発作
■、未分類てんかん性発作C不適切又は不完全なデータ)(1)1981年9月
N International League AgainstEpilep
syにより承認◇
遊離の細胞内カルシ9ムイオン(Ca”)のレベルの変化は、筋肉及び神経細胞
を種々の外部の刺激に応答するような信号をもたらす。例えば、神経伝達物質の
遊離は特にニューロンへのCa”十の侵入に依存する。細胞外Ca” K対する
膜透過性も又ニューロン放出及び発作の発現に先立つファクターである。最近の
研究は、ニューロンへの細胞外Ca”十の流れは、てんかん例えば、5helt
on ら、Brain Rea、p402:399〜402゜1987は、カ
ルシウムチャンネル活性剤であるBAYk8644の非全身性直接脳室内投与に
よりマウスにてんかん様発作を誘発した。又周知の抗痙傘剤例えばフェニトイン
Cてんかんを治療するのに用いられる)は、ニューロンにおいてCa”十依存メ
カニズムに影響スる。フェニトインは、ニューロンによるCa”十吸収を低下さ
せ、さらにCa”十依存グアノシンーal、sl−モノホスフエート合成及び蛋
白燐酸化を阻害することが示されている。フェニトインによるニューロンのC?
+の流れの阻害は、Ca”十チャンネル調節蛋白へのその結合によるものであろ
う。それはフェニトインが、ニューロン膜への周知のCa”チャンネル拮抗剤で
あるニトレンジピンの結合を阻害することが示されているからである。例えばH
arrisら、Biochem、−′Pharmaco1,34:2187〜2
19.le 1985参照。
細胞内へのカルシウムの流れは、細胞膜にまたがる蛋白であるCa”十チャンネ
ルにより仲介されて、細胞内へのイオンの通過のための水性のルートをもたらす
。例えば、総説としてGreenberLAnn、Neurol、 21:31
7〜330* 1987参照。
Ca”十チャンネルを通るCa”十の流れは、チャンネルが開いてCa 2 +
イオンが電気化学的勾配を下って細胞内に入ることを単に要求する受動工程と考
えられる。Ca”十チャンネルの2種の主な群は周知である。(1)膜の脱分極
により開くように作動する電圧依存Ca”チャンネル及び(2)特定の細胞表面
受容体へのリガンド結合の結果開く、いわゆる受容体により操作するCaz+チ
ャンネル、しかし、顕著なCa”十チャンネルの異質性が、チャンネルを開ける
のに必要な膜ポテンシャルの差、不作動する傾向及び薬理学上の感受性に応じて
、存在する。その上、中枢神経系(CNS)のニューロン中のCa”十チャンネ
ルのサブポピユレーションは、末梢組織に見出されるCa”十チャンネルとpp
、197〜218.1985参照。
Ca”十チャンネルを通るCa”+イオンの流れは、Ca”十チャンネル拮抗剤
と呼ばれる有機化合物の種々の群により阻害できる。Ca チャンネル拮抗剤
の4種の化学上の群が一般に認められている。(1)ジヒドロピリジン類例えば
ニフェジピン及びニモジピン、(2)フェニルアルキルアミン類例えばベラパミ
ル、(3)ベンゾチアゼピン類例えばジルチアゼム及び(4)ジフェニルアルキ
ルアミン類例えばフルナラジン。
Ca”十チャンネル拮抗剤は、構造上及び立体配置上の両7jモ、高度の特異性
を示す。多くのCa”十チャンネル拮抗剤は非常に立体特異的であり、2種の光
学異性体の1種は実質的に他のものより有効である。その上、Ca”十流入を実
際に増大するCa”十チャンネル活性剤へのC?十チャンネル拮抗剤を小さな構
造上の変化が変えることが示されている。例えば、1種の異性体がCa”十流入
をブロックし、−刀他の異性体がCa”十の流れを刺激することが、成るジヒド
ロピリジン化合akついて示されている0例え′ばFranekowiakら−
IEur、J、Pharmacol。
114:223−226.1985SKongsamutら、Biochem。
に、成るカルシウムチャンネル拮抗剤は、cNs選択的であると思われるが、他
のものはCNSニューロンにおい”CCa”チャンネルについてより特異的では
ない。例えば、5criabineら、同上参照。例えば、ニモジピンはCNS
ニューロンについて選択的であることが知られているが、−刀ペラバミルはそう
247 e 1987 :Schwartzら、AnneRev、Med、35
:325−339e1984参照。他のカルシウムチャンネル拮抗剤例えばベン
ゾチアゼピンのCNS選択性はまだ分っていない。
一般に、この種々の群のCa”十チャンネル拮抗剤は崩管拡張剤として治療上分
類されてきており、そして心血管の問題例えばアンギーナ、高崩圧の治療に広く
臨床的に用いられている。
ニューロンへのCa”十流入とてんかん性発作の発達との間の示唆された関係の
ため、Ca”十チャンネル拮抗剤にょるCa”十の流れの阻害は、それ単独又は
従来の抗痙牽剤への助剤としててんかん性発作の治療に治療上有用であると思わ
れている。
種々の研究が、Ca”十チャンネル拮抗剤がそれ自体抗痙傘活性を有しないこと
を示唆している。例えば、ジルチアゼムのd。
dJ及び!−シス異性体は、たとえ200■/kg、p、o、の投与ですら、抗
化学的ショック又は抗電気ショック活性を有しないことが示されていた。例えば
、Nagoら、Japanese +LPharmacol、 2:467−4
78# 1972参照。さらに最近の研究はCa”十チャンネル拮抗剤それ自体
例えばシンナリジン、ニアニジビン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミル
が最大電気ショックテストにより測定されるときマウスで抗てんかん活性を有し
なかつたことを示している。例えばFi aherら、Pharmazie42
:420−42L1987 参照。
しかし成る研究は、成るc1+チャンネル拮抗剤が従来の抗痙傘剤の作用を増強
することを示唆している。例えば5heltonら、BrainRes、402
:399−402.1987参照。特定のジヒドロピリジン及びジフェニルアル
キルアミンCa”十チャンネル拮抗剤特ICCN5選択性を有するものが、特に
もしこのような薬剤が周知の抗痙彎薬剤への補助治療として用いられるならば、
有効な抗てんかん剤であることは、動物のてんかん性モデル系及び最小の臨床研
究にお^て若干の証拠がある。例えばGreenbergs同上: Speck
manらs Funct、Neurol、 1 : 521−527y 198
6.Aseioti ら、Br1t、J、Pharmaeol、 8g’ Su
P p l m ) : 374 p 、 p 1986 : Mey e r
ら、同上Van DerBussche らSin Calcium Ent
r7 Blockers and Ti5sueProtectionsGod
raind ら1編、IRaven PrestseNew Yor*PP、
229−236,1985:5helton ら、同上S Fischer
ら、Pharmazie42:420−421.1987SDesmedtら
、Arzneimithelforschung25:1408−1413s
1975:Waquier ら、JaPan J、Pharmacol、3旦
:1−L1985:Larkinら、Br1t、Mad、J、296:530〜
531.1988参照。しかし、現在までの所どんな研究もベンゾチアゼピン群
のCa * +チャンネル拮抗剤について正の抗痙輩活性を立証して論ない。
らまれではあるが無形成貧崩又は肝疾患による死亡に及ぶ副作は子供に出産の欠
陥を生じさせることになるかもしれないC即ち、いわゆるr Dilantin
シンドローム」)。一方、Ca”十チャンネル拮抗剤は一群の薬剤として最低の
神経病掌上及び生理学上の副作用を有することが示されている。例えば、Cha
ffmanら、Drugs29:387−4S4*1985参照。従ってCm”
+チャンネル拮抗剤特にCNS選択性を有するものは有用な抗てんかん剤である
。
W口し
全身性の強直や間代性型の発作にかかった哺乳動物のこれら発作を改善する方法
が見出された。方法は、全身性の強直・間代性型の発作にかかった乳喘動物に、
全身性の強直・間代性型てんかん性発作を改善するのに有効な量でカルシウムチ
ャ゛ンネル拮抗活性を有するベンゾチアゼピン化合物を全身的に投与することを
含む。
従って本発明は、カルシウム拮抗活性を有ししかも式C式中Xは水素、低級直鎖
又は枝分れ鎖のアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級直鎖もしくは枝分れ
鎖アルキルハライドであり;Yは低級直鎖又は枝分れ鎖アルキルであり:R3は
水素、ヒドロキシル又はアセチルオキシでおり:R1及びRsはそれぞれ低級直
鎖又は枝分れ鎖アルキル又は6個以下の炭素原子を有する非芳香族飽和又は不飽
和シクロアルキルであるか又は−緒になって複素環式である)
を有する化合物又はその製薬上許容しうる塩を全身性の強直・間代性型発作を改
善するのに有効な量でそのような治療の必要のある哺乳動物に全身的に投与する
ことにより、哺乳動物の全身性の強直争間代性型のてんかん性発作を改善する方
法である。
ここでアルキル基に関して用いられる用語「低級」は、8個以下の炭素原子を有
するものを意味するためである。「複素環式」により、6個以下の炭素原子を有
する好ましくは飽和した単環り投与されるベンゾチアゼピン化合#(1)の約0
.5〜360In9に及ぶだろう。
好ましい態様では、本発明は、有効量の中枢神経系(CNS )のニューロンへ
のCa”十侵入を選択的に阻害するベンゾチアセヒンカルシウムチャンネル拮抗
剤の使用により、哺乳動物の全身性の強直・間代性型発作を改善又は予防する方
法を提供する。
本発明で用−て最も好ましい化合物は、(+)(2S、3B)−3−アセチルオ
キシ−5−【2−ジメチルアミノエチy)−2,3−ジヒドロ−2−C4−メト
キシフエニ/L−) −1,5−ベンゾチアゼピン−4−rsH)−オン【ここ
ではジルチアゼム)及びr+) (2S # 38 ) −3−アセチルオキシ
−8−クロロ−5−C2−ジメチルアミノエチル) 二2=−ジヒドロー2−C
4−メトキシフェニル) −1,5−ベンゾチアゼピン−4−r 5H)−オン
にこでTA−3090と命名)を含む。
図面の簡単な説明
第1図は、ベンゾチアゼピン化合物の腹膣内投与後のMES誘発発作からの防護
を示すグラフである。
第2図は、ベンゾチアゼピン化合物の経口投与後のMES誘発発作に対する防護
に関する時間の経過を示す。
第3図は、ベンゾチアゼピン化合物の経口投与後のMES誘発発作からの防護を
示す棒グラフである。
第4図は、ベンゾチアゼピン化合物及びその代謝産物の投与後のMES誘発発作
からの防護を示すグラフである。
本発明は、全身性の強直O間代性型てんかん性発作にかかつている哺乳動物通常
ヒトの患者のこれら発作を予防又は改善する方法を提供する。方法は、有効量で
式C式中Xは水素、低級直鎖又は枝分れ鎖のアルキル、とドロ中シル、ハロゲン
又は低級直鎖もしくは枝分れ鎖アルキル/1ライドであり:Yは低級直鎖又は枝
分れ鎖アルキルであり:81は水素、ヒドロキシル又はアセチルオキシであり:
R2及びRSはそれぞれ低級直鎖又は枝分れ鎖アルキル又は6個以下の炭素原子
を有する非芳香族飽和又は不飽和シクロアルキルであるか又は−緒になって複素
環式である)
を有する化合物又はその製薬上許容しうる塩を全身性の強直・間代性型発作にか
かった哺乳動物に投与することを含む。ここでアルキル基に関して用いられる用
語「低級」は、8個以下の炭素原子を有するものを意味するためである。「複素
環式」により、6個以下の炭素原子を有する好ましくは飽和した単環を意味する
。有効量はミ全身性の強直・間代性型の発作を少くとも改善そして好ましくは予
防するのに必要な量を意味する。同様に、発作の改善は、完全な予防を含むすべ
ての穆度の改善に関する。
好ましくは式lの化合物は、中枢神経系(CNS )のニューロンへ100a”
+イオンの流入を選択的に阻害するベンゾチアゼピンカルシウム拮抗剤である。
本発明において有用な好ましい化合物では、Yはエチルであり、Xは水素又は塩
素であり、R1はアセチルオキシでおり、セしてR3及びR3はそれぞれ低級ア
ルキル最も好ましくはメチルである。本発明の実施で用いて最も好ましい化合物
は、Yがエチルであり、Xが水素であり−R1がアセチルオキシでありセしてR
8及びRsがそれぞれメチルであるジルチアゼム並kYがエチルであり、Xが8
−クロロであり、RIがアセチルオキシでありセしてRt及びRsがそれぞれメ
チルであるTA−3090を含む。本発明で用いるこれら化合物の最も好ましい
形は、ジルチアゼムの塩酸塩及びTA−3090のマレイン酸塩を含む。さらに
、ジルチアゼムの成る代謝産物例えばジルチアゼムの3位(Rs)の酸化脱アセ
チル化により生ずるデスアセチルジルチアゼムにこでMlと命名)も又本発明で
活性がありそして有用でおる@ジルチアゼム及びTA−3090は、マクスにお
ける最大電気シ目ツク痙Il(MES)テストの発作を改善又は予防するのに有
効であることを驚くべきことに立証した。MESテストは、全身性の強直・間代
性型のてんかん性発作に関するモデルとして認められており、そしてMESテス
トで有効である薬剤は、通常このようなてんかんの症状を治療するのに臨床上有
効である。例えば5w1nyardら、ISI At1as of Pharm
acolog7を印刷中、1988参照。MESkおける強直性の後肢拡張(T
HE)の出現又は死亡は、全身性の強直・間代性型のてんかん性発作に対する防
護の欠除を示す。ジルチアゼム及びTA−3090は、ともに経口及び腹腔内投
与の両者後MESテストにおいてTHEの出現及び/又は死亡に対してマクスを
防護するのに有効であった。結果は、薬理学上の活性を生ずるのに十分な量でジ
ルチアゼム及びTA−3090が中枢神経系に入ることが知られていない点で、
驚くべきものであった。同時j゛テスト、CN5−%異性ではないベラパミルは
、MESテストで比較的殆んど防護を与えなかった。その上、ジルチアゼム及び
TA−3090とは対照的に、CNS選択性ジヒドロピリジンカルシウムチャン
ネル拮抗剤ニモジピンの経口投与は、MES誘発発作に対して無効であったが、
ペンチレンチトラゾール誘発発作C欠如発作のためのモデル)に対して防護した
ことを、従来の研究は示している。例えばHoffmeisterら、Arzn
eimittelforschunL 32: 347−360# 1982参
熊。
本発明は従って全身性の強直・間代性型のてんかん性発作を治療するのに特に関
する。ベンゾチアゼピンCa”十チャンネルブロッカ−は通常の使用中に有害な
副作用を生ずることは殆ん副作用なしに、哺乳動物に高度の発作のコントロール
を与えることが考えられる。
本発明の実施に用いられるベンゾチアゼピン化合@(1)は、経口又は注射によ
り全身的に投与できる。1日当りの全単位投与量又は治療上有効な量は、下記の
7アクターに応じて広い範囲例えば約0.5〜約360 W /日のように変化
できる。ベンゾチアゼピン化合@【l)又はその製薬上許容しうる塩の1日当り
の好適な全投与量は、好ましくは約30〜180119/日にわたり変化し、好
ましくは数回の投与物に分割される。好都合には、ベンゾチアゼピン化合物(1
)の1日当りの全単位投与物は、3〜4回の等量に分割された1日当りの投与物
で患者に投与される。
てんかん性発作を改善又は予防するのに用いられる周知の抗痙筆削におけると同
様に、選ばれた式lの特別なベンゾチアゼピンCa”十チャンネル拮抗剤及び哺
乳動物において全身性の強直・間代性型のてんかん性発作を改善又は予防するた
めの化合物の投与の特定の経路及び時機は、本発明の実施において投与される薬
剤の治療上有効な量を決定するファクターである。投うか、患者の年令、性別及
び一般的な生理学的症状及びベンゾチアゼピン化合物rl)が周知の抗痙域剤例
えばフェニトイン又はフエノバルビタールとともに用いられるかどうかを含む。
ベンゾチアゼピン化合物(1)は、非経口又は経口投与に好適な製薬上許容しう
る担体と混合した化合物を含む製薬組成物の形で投与できる。好ましくは化合物
は、錠剤、カプセル、粉末として又は液体の形状例えば懸濁液、溶液、エマルシ
ョン又はシロップで経口投与されよう。錠剤に成形されるとき、従来の添加Pa
C例えばくえん醜ナトリクム、ラクトース、微結晶セルローへ澱粉)、滑沢剤C
例えば、無水けい酸、水和ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムラ
クリルサルフエート、メルク)及び結合剤C例えば、澱粉ペースト、グルコース
、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、三けい酸マグネシウム
、タルク)を用いることができる。液体として投与されるとき、従来の液体担体
が用いられる。固体組成物の場合、活性成分のそれぞれの単位投与物の形は、全
組成物に基づいて約5〜95重量%の活性成分を含み、残りは従来の製薬担体よ
りなる。治療剤が水溶液即ち注射として用いられるとき、溶液は全溶液に基づい
て約0.05〜5.0重量%の活性成分を含むことができる。
本発明の好ましい態様では、ジルチアゼムは全身性の強直・間代性型のてんかん
性発作にかかった晴”乳動物に全身的に投与される。高車圧を含む心血管の疾患
を治療するのに広く用いられるジルチアゼムは、米国特許第4438035号明
細書に開示されている方法に従って製造されるか、又は本発明において用いられ
るために市販の発売元例えばMarion Labsから容易に入手できる。全
身性の強直・間代性型のてんかん性発作の改善又は予防するために、ジルチアゼ
ムは、好ましくはその塩酸塩の形で、製薬上許容しうる担体と混合され、そして
このような発作にかかりそして治療の必要のbる哺乳動物に投与される。
ジルチアゼムは、前述のように経口又は注射により投与されるように処方できる
。好ましくは患者は、てんかん性発作を改善又は予防するために分割された投与
で1日当り約0.5〜360■好ましくは約(9)〜180Wの1日当り経口全
投与量を続けられる。もし化合物が発作の最初に投与されるならば、好ましい経
路は注射による。化合物の有効なi、v、投与量は、経口投与用のものより少い
だろう。成る患者の発作を加養する化合物の量を決定するのは、治療する医者の
技術の範囲内である。
ジルチアゼムは、好ましくは塩酸塩の形で、体重1kg当り約0.3〜200M
9に及ぶ量で、経口又は腹腔内注射により単一の分割されない投与物で投与され
るとき、てんかんの動物モデルで全身性の強直・間代性型のてんかん性発作に対
する防護に有効であることが示されている。マウスのモデルの量も有効な投与量
の範囲は、体重1kg当り約50〜200■であるように見える。
経口投与されるとき、体重1にg当り約200■の投与量が実験的に誘発された
強直・間代性の発作に対して優れた防護を与えることを示した。これらの発作に
対する最大の防護は、ジルチアゼムの経口投与後約ω分であるように思われ、v
f護の時間範囲は約15〜300分の間である。
ンゾチアゼビンCa”十チャンネル拮抗剤は化合1TA−3090であって、好
ましくはマレイン酸塩として投与される。TA−3090の特別な処方及び投与
の経路に関する考慮及び化合物の治療上有効な量の決定は、ジルチアゼムと同じ
である。一般に、TA−3090の治療上有効な量はジルチアゼムのそれより少
い。
腹腔内に投与されたTA−3090は、体重1kg当り約0.1−20M9の投
与量の範囲で動物モデルの実験的に生じた全身性の強直φ間代性型のてんかん性
発作に対して防護し、最も有効な投与量は体重1kg当り約toyであった。T
A−3090の体重14当り約30M9の経口投与は、又実験的に生じた全身性
の強直φ間代性型のてんかん性発作に対して非常に良好な防護をもたらした。
TA−3090の経口投与後の最大の防護は、経口投与後約ω分で見られ、良好
な防護は投与後約180分間続いた。TA−3090は、経口投与後約10〜約
300分間若干の防護を与える。
本発明のベンゾチアゼピン化合物(1)は、副作用の前記の低下とともに全身性
の強直・間代性型のてんかん性発作の治療に有用であるばかりでなく、治療が従
来無効であることが分っているてんかん性発作にかかつている成る人々に治療を
もたらすのに有用であることを立証できる。
本発明は、本発明の範囲を決して制限しないことを目的とする下記の特定の実施
例によりさらに説明される。
実施例1
カルシウムチャンネル拮抗剤ジルチアゼム、TA−3090及びベラパミルをテ
ストして、マウスにおけるてんかんの2種のモデル即ちMESテスト及び最大の
メトラゾールCベンチレンチトラゾール)痙傘(MMC)テストにおいて、人工
的に誘発された痙軍の症状の発現を阻害する腹腔内注射後のそれらの有効性を求
めた。周知の抗痙章剤フェニトイン及びバルプロン酸を正のフントロールとして
それぞれMES及びMMCテストに用いた。
MES及びMMCテストのそれぞれについて、オスのスイス・クエプスタ一種マ
クスC20〜309)をランダムに5群に分け、体重を計り、下記のように処理
した。
グループA:負のコントロールとして体重の1%の正常の塩水又は媒体、1sP
−。
グループB:MES:MESテストの正のコントロールどして21:)’IQ7
に9f)7Z二)(7、i、P、:MMCテストの酸Si、p、 (Sigma
Chemical Co、*セントル4ヌ1グループC : 0,3 〜30
0 #/kgのジルチアゼム、i,p, ( Marionロットナ41596
)。
グループD : 0.03〜301i11P/#のTA−3090 % i,p
, ( Marionロット÷503010>。
グループE : 0,3〜300■/kgのベラパミル、i,P, ( Sig
maChemical Co.pセントルイス、Mo)。
テストは次に下記のように行われた。
最大電気ショック痙輩テス)rMEs):各化合物を上述のように投与した。発
作を、0.2秒間40mAの電流の角膜適用により、薬剤投与加分後マウスに誘
発させた。強直性後肢の拡張(THE)の出現又は死亡を防護の欠如と考えた。
最大メトロゾール痙輩テスト(MMC):各テスト化合物を上述のように投与し
た。加分後、メトロゾール【ベンチレンチトラゾール、85ダ/#)を各動物に
皮下投与した。動物を次に前肢間代性痙牽の欠如又は出現についてさらに加分間
観察した。
5秒間以上の間代性痙堂の症状の発現を防護の欠如と考えた。
各テスト後、°マクスを、痙牽の出現10秒後又はメトロゾール投与又は電気シ
ョック(9)分径の何れかCどちらか早く生じたとき)で、歯頚の脱臼により直
ちに殺した。痙牽に対する防護を無か全のレスポンスとして記録した。動物の5
0%が防護される投与量( EDso )を決めるために、テスト化合物の7種
の半対数的に間のあいた投与量を10−20匹の動物の群に投与した。
EI)so 投与量はプロビット分析により得られた。
MES誘発発作の発現に対する腹腔内投与のジルチアゼム、TA−3090及び
ベラパミルの効果は、第1図及び第1表に示される。第1図は、マクスにおける
電気ショジク誘発発作に対する種々のテスト化合物の相対的防護活性を示す棒グ
ラフである。
各棒の上の数字は、強直性発作に対して防護された動物のチを最大電気ショック
痙オテスト(3)(4)におけるジルチアゼム、TA−3090及びベラパミル
の効果
0、03 + + 0 0/10 + +
0、1 + + 10 2/20 +
+0、3 10 2/20 45 9/20 0
0/1010 35 7/20 90 X8/20
30 6/2015 + + 50 5/1
0 + +20 + + 40 4/N
o + +100 90 18/20 +
十 腎200 100 9/9 −+ + +
+300 * + 十 診
普(1)強直性後肢発作から防護された動物のチ。
(2)防護された動物の数/テストした動物の数。
(3)負の塩水コント!:I−A−(<0.3CC) OTo (0/25)。
(4)正tl)yx二) イ:iコy ) o−ル(201119/kf )
100 ’Ik r 10/10 )(薬剤による100チ死亡。
+この投与量では薬剤はテストされず◇第1図及び第1表から明らかな゛ことは
、ジルチアゼム及びTA−3090が投与量依存の形で発作からマウスを防護し
、TA−3090がジルチアゼムより約10倍有効で6ったことである。
データのプロビット分析は、ジルチアゼム及びTA−3090のそれぞれのED
ss値が10,9611I9/#及び0.84119/JC9でるることを明
らかにした。それ故ジルチアゼム及びTA−3090は、マウスのMESテスト
においてTHEを予防するのにフェニトイン(EDse = 9.5 M9 /
kg )に対して少くとも等しい効力を有するように見える。200■/に9
で、ジルチアゼムは100 %の防護を生じた、しかし、恐らくこの投与量にお
ける薬剤の低血圧作用により、弱匹嗜眼状態にあるように見えた。用いたジルチ
アゼムの最高の投与量である300119/に9は、投与5〜10分以内に10
0 %の死亡を生じた。
TA−3090は、約10M9/#体重の投与量で90%の防護を与えた。しか
し、予想されなかったことでおるが、どんな防護も次の高−投与量の30m97
kgで見えなかった。この防護されない(9)内に死亡したという追加の観察も
同様に予想されなかった。
示すが、M′ESテストで35%より大きい防護を与えることは決してできなか
った。XOO*/#のベラパミルの投与量で、すべての動物は薬剤投与5〜10
分以内でMESテストに先立って死亡した。
第1表に示すように、ジルチアゼム、TA−3090及(7ベラパミルは、すべ
てMES誘発発作に対する量大の防護を与えた投与量で、MMCテストのメトラ
ゾール誘発発作からマウスを防護するのに無効であったC第■表)。これは、M
MCテストで全く発作のなりパルプロエートの正のコントロール群(175ダ/
#)と対照的である。
第1表
最大メトラゾール痙輩テスト(3)(4)(5)におけるジルチアゼム、TA−
3090及びベラパミルの効果
投与量 ジルチアゼム TA−3090ベラパミル(w9/JCfl
) チ チ チ10 + +
OO/10+ +30 + + + +
00/10100 0 0/10 + + +
+■間代性発作から防護された動物の数
(2)防護された動物の数/テストした動物の数(3)負の塩水コントロール0
チ[0/10)(荀負のとうもろどし油コントロール0チ【0/10)(5)正
のパルプo−C−):iン)o−、z100%rlO/10)(100チとうも
ろこし油中)
+この投与量では薬剤はテストされず。
MESテストで有効な薬剤は、全身性の強直・間代性及び皮質巣状痙輩の治療に
通常有効であるが、−刀MMCテストに有効な化合物は一般に欠如型発作を予防
するのに有効である。第1図及び第1表に関L1この実施例は、ベジゾチアゼピ
7Ca叶九ヤyネルブロッカ−であるジルチアゼム及びTA−3090が、成る
てんかん例えば全身性の強直・間代性型のてんかん性発作に対して抗痙撃性活性
を有することを立証している〔第■表)特に、ジルチアゼム及びTA−3090
は、全身性の強直。間代性型の発作の予防の効力でフェニトインと少くとも等し
いように見える。
実施例2
本実施例は、ジルチアゼム及びTA−3090の経口投与後の、てんかんのME
Sモデルにおける強直・間代性型のてんかん性発作の出現に対する最大の防護時
間を示す。テストのシステム及び投与した薬剤の量は以下の通りであった。
実施例1におけるように体重(9)〜3ogのオスのスイスウェブスタ一種マウ
スを5aseo Inc、 (オハマ、ネプラスカ)から得た。動物を研究前少
くとも1週間1ケージに5匹ずつ入れ、飼料及び水を自由に与えた。マウスをラ
ンダムに4群に分け、体重を測りそして下記のように処理した。
グループA:負のコントロールとして体重の1%の正常な塩水媒体〜p*Oa。
グに一プB:正のコントロールとして100■/に9のフェニトインs P、o
、(Sigma ChemLcal Co、s Oット◆106F 0670
)。
グループC: 200#/#のジルチアゼム、P、o、 (Marion aッ
トφ415760 )。
グループD : 30m1j/kgのTA−3090s p、o、 (Mari
onロットナ503010)。
各グループは5〜10匹の動物よりなった。
MESテストは以下のように行われた。各薬剤は前述のようにマウスに経口投与
された。経口の薬剤投与後の特定の時間(15−30p bo # 90 #
120−180及び300分)で、最大の電気ショックrMEs)誘発発作を、
実施例1におけるように0.2秒40艷の電流を角膜にかけることによりマクス
に生じさせた。
身体の平面に対し美を越える角度の強直性後肢拡張(THE)の出現又は死亡を
防護の欠如とした。15〜300分(0,25〜5時間)の時点は、抗痙中活性
のプロフィル及び各化合物の効力をもたらし、吸収の遅い化合物を同定できない
可能性又は代謝産物の可能な抗痙中活性を有するものを同定できない可能性を最
小にした。動物は、痙章の出現10秒後又はME830秒後【どちらか初めに生
じたとき)の何れかで歯頚の脱臼により直ちに殺した。痙glk対する防護は、
全か又は無のレスポンスとして記録した。
経口投与したジルチアゼム、TA−3090及びフェニトインに関する用量依存
曲線が、それらの抗痙景活性の時間の経過の確定後生じた。各化合物は正常の塩
水中で調製されそして経口の胃管注入により所望の投与量で投与された。6分後
、発作が実施例1におけるようにMESkよりマウスに誘発し、THEの発現又
は阻害が記録された。
経口投与されたジルチアゼム及びTA−3090によるMES誘発発作に対する
防護に関する時間の経過は、第2図及び第■表に示される。又、それぞれ負及び
正のコントロールとして投与された塩水及びフェニトインの防護活性も示される
。第2図の各時点は、それぞれの時点で第■表のデータから計算された強直性発
作から防護された動物のチを示す。5〜10匹の動物がそれぞれの時点でテスト
された。
第2図及び第N表に示すように、ジルチアゼム【200η40及びTA−309
0(30W!97kg )がともに時間に依存したやり刀で発作からマウスを防
護した。両刀の化合物の防護作用は、経口投与ω分径で最大になり、てんかんの
MESテストでTHEに対する防護にジルチアゼムは100チ有効でありTA−
3090は(イ)チ有効であった。3時間後、ジルチアゼム及びTA−3090
はそれぞれ60チ及び80%の防護を示した。5時間後、ジルチアゼム及びTA
−3090は、なおそれぞれ43チ及び20チの防護を示し魁予想したように塩
水は抗痙中剤として無効であった。示されるように、フェニトインC100■/
に9. P、O,’)は、実験の全期間にわたりモニターされる各時点でTHE
を予防するのに100 S有効であった。
第N表
最大電気ショック痙fテストにおける経口ジルチアゼム、TA−3090及びフ
ェニトインの効果(ハ) チ チ
30 60 6/10 20 !/10100 515 0 01560
100 IQ/10 90 9/10100 515 0 015(1)強
直性後肢発作から防護された動物のチ(2)防護された動物の数/テストした動
物の数。
(=ジルチアゼム、200 ’4’ / kg * P−0−0(4) TA−
3090,30”? / kgp p。0.。
(5)フェニトイン、100■/ Jc9 e p−Os。
(荀塩水、体重の1%、Peas。
第1表及び第3図は、ジルチアゼム及びTA−3090の両者は、経口投与後濃
度依存のやり刀で全身性の強直争間代性の発作を予防するのに有効であったこと
を示す。データのプロビット分析、よ、それぞれ、;い、アイ4、TA−3゜)
。及び、工=トイ、について29 、9.8及び3.7M9/に9のED so
値を明らかにした。従って、経口投与後、ジルチアゼム及びTA−3090の両
者は、ジルチアゼム又はTA−3090の何れもフェニトイン程有効ではないが
、MES誘発発作に対して防護するそれらの能力で7エ二トインと同じ位有効で
あった。
これらのテストの結果は、経口投与後、ジルチアゼム及びTA−3090の両者
は全身性の強直・間代性型のてんかんに対して抗痙輩活性を有することを明らか
に示す。
第1表
経口投与1時間後の最大電気ショック痙牽テスト(3))、cおけるジルチアゼ
ム、TA−3090及びフェニトインの効果0.3 + +
00/10 + +2.5 + + + + 30
3/103 10 1/lOI 30 3/10 +
+5 + + ++ 60 6/1010’
27 4/15 47 7/15 100 10/1015 +
+ + + 100 9/930 56 5/9 80 12/
15 + +50 + + 404/10 + +
Zoo 64 9/14 + + + +200 95
19/20 + + + +α)強直性後肢発作(THE)か
ら防護された動物のチ。
(■防護された動物の数/テストした動物の数。
O)負の塩水コントロール0チ【0/25)。・+この投与量で薬剤をテストせ
ず。
実施例3
本実施例は、マウスにおける最大電気ショックrMEs)により誘発された発作
を阻害するジルチアゼム及びTA−3090の種々の代謝産物の効力を示す。ジ
ルチアゼムの2種の代謝産物であるN−モノメチルジルチアゼム〔ここでMAと
する)(R)がアセチルオキシでありR:が水素でありセしてRnがメチルであ
る)及びデスアセチルジルチアゼム(ここでMlとする)(R,が水素でありそ
してR3及びR3がそれぞれメチルである)並にTA−3090の1種の代謝産
物であるN−モノデメチル−デアセチル−TA−309OfここでMB3とする
)rRlがヒドロキシであり、’Rtが水素でありセしてRSがメチルである)
は、全身性の強直争間代性型の発作の阻害についてテストされた。
前記の実施例におけるように、9〜30gの体重のオスのスイスウェブスタ一種
マウスを5asco Inc、 (オハマ、ネブラスカ)より得た。動物を研究
前少くとも1週間ケージに5匹ずつ入れ飼料及び水を自由に与えた。マウスをラ
ンダムに7群に分け、体重を測定しそして下記のように処理した。
グループ1 : TA−3090(Marion oットナ503010 )。
グループ2:ジルチアゼム(Marion oット÷415760 )。
グルー7” 3 : MA、 N−モノデメチルジルチアゼムC1arionロ
ツト◆0478049)。
グループ4:Ml、デスアセチルジルチアゼムfMarionロット÷9750
10 )。
グループs : MES、 N−モノデメチル−デアセチル−TA−3090(
Marion Oットナ0545078B )。
グループ6:フェニトイン(Sigma Chemical Co、ロットナ1
06 F 0670 )。
グループ7:ニモジピン(Miles Laboratoriesロットナ12
9667E)。
MESテストをテスト化合物の腹腔内注射後行った。薬剤投与9分後、MESを
実施例1におけるように0.2秒間40 m Aの電流を角膜にかけることによ
りマウスに誘発した。強直性後肢拡張(THE)の出現又は死亡を防護の欠如と
した。身体の平面に対しWの角度を超えるTHEがないことは、化合物がMES
誘発発作を防止できることを示した。動物は、痙彎の出現10秒後又はME83
0秒後【どちらか早く生じたとき)の何れかで歯頚の脱臼により直ちに殺ビた。
痙*に対する防護は、全か又は無のレスポンスとして記録した。テスト化合物は
9〜20匹の動物の群に投与された。テストした動物の全数の5oqIjが防護
されたrEDi・ )投与量を〜/#で表示した。EDso投与量はプロビット
分析により得られた。
第4図及び第■表に示すように、代謝産物M1、ジルチアゼム及びTA−309
0は、それぞれ用量依存のやり刀で発作から被処理マウスを防護し、効力の順序
はTA−3090>ジルチアゼム〉Mlであった。200TI!9/kgの投与
Iで、ジルチアゼムは100チの防護を生じた。Mlは300 W / # i
、P、の投与量で、90eIpノ防護を生じ、−刀TA−3090は30■/
ky i、p、の投与量で(イ)−の防護を与えた。フェニトインは1001n
9/ # i、p、の投与量で発作に対し完全な防護を示した。プロビット分析
は、それぞれMl、ジkf7 ゼA及びTA−3o90 Vcツイて31.06
11&/#、10.96M9/Icg及び0.84Mg/ JcgのEDsm値
を示した。ジルチアゼム、Ml及びTA−3090は、マウスのてんかんモデル
のMESテストにおいてTHEを予防するのに、フェニトイン(ED5・= 9
.51に9/#)と効力が少くとも等しいように見える。Mlは7エ二トインよ
り約3倍効力が低いが、なお90%の防護を生じさせることができた。
代謝産物MA及びMESは、テストした最高の製置で101しか有効でなかった
。しかしMAは、薬剤投与10分以内に5匹の事実に示されるように、明確な有
害な中枢神経系作用を有し九MB3の最高投与量(1009/#)により処理さ
れた動物は、明らかに鎮静化した。
ジヒドロピリジンC?+チャンネル拮抗剤ニモジピン(100M9/ kf!p
i、p、 )を受けた動物の30チは、MESに先立って死亡した。7匹の生
存した動物の中、僅か3匹が痙牽から防護された。ホリエチレンクリコール(P
EG%ニモジピン媒体コントロール)及び代謝産物媒体コントロール〔やや酸性
とした水)は、抗痙輩剤として無効であった(データを示さす〕。
本実施例の結果は、ジルチアゼムの代謝産物であるMlが抗痙牽活性を有するこ
とを示す(第4図、第■表)。Mlは約(9)〜50%ジルチアゼムと同じく有
効であるように見えるが、全身性の強直Φ間代性型の発作の予防に等しく有効で
ある。
ジルチアゼム及びTA−3090は、CNS活性に関し異常に低い分配系数を有
することが示されている(p=ジルチアゼム=0.154±0.030、TA−
3090= 0.781±0.058、オクトノール/水)。それにもかかわら
ず、ジルチアゼムは、恐らくくも膜下絨毛によるC8FからのP通よりむしろ脳
への拡散によるその除去及びC3F中の代謝酵素の欠如により、髄液(C8F)
へ急速に浸透することが考えられている。例えば、Na1toら、Arznei
mittelforsch、36 :2S 〜28 p 1986参照。本実施
例のデータは、Mlの5位のCジメチルアミノ)エチル部分がMES誘発発作へ
の防護に重要であると考えられることを示している。これは、この位置にCモノ
−メチルアミノ)エチル部分を含むに過ぎないMA及びMESの抗痙彎活性の欠
如により立証される。従って、ベンゾチアゼピン構造の5位のCジアルキルアミ
ノ)エチル部分はこのような成分の抗痙中油性に要求されるものと信じられる。
TA−3090(1) # M 1 、 MA及びMESの効果0.03
+ 、 + 0 0/100.1
+ + 10 2/20o、3
10 2/20 45 9/1015
+ + 50 5/1020
+ + 40 4/1010
0 90 18/20 + +200
100 9/9 + +3
+ + + OO/1010 0
0/10 0 Mlα 10 1/1030 1(!
’ 1/10 0 0/10 50 5/10100 10(リ
l/10(ll)10(リ x/xoO゛ 90 9/103
00 + + 0 0/10(→ 1Odll)9/9(1)実
施例1からのデータ
(2)負の塩水コン)o−x(10W/に9)Ots(0/2B)(■正のフェ
ニトイン:Iン) H−、+v (2D’li9/に9 ) 100 % C1
0/10)(荀強直性後肢発作から防護された動物のチ(7)TA−3090の
代謝産物
(8)ジルチアゼムの代謝産物
警薬剤による1009に死亡
+この投与量で薬剤はテストされず
第1図
第2図
第3図
第4図
Claims (9)
- 1.哺乳動物の全身性の強直・間代性型のてんかん性発作を改善する方法におい て、このような治療の必要な哺乳動物に、有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼I (式中Xは水素、低級直鎖又は枝分れ鎖のアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン又 は低級直鎖もしくは枝分れ鎖アルキルハライドであり;Yは低級直鎖又は枝分れ 鎖アルキルであり;R1は水素、ヒドロキシル又はアセチルオキシであり;R2 及びR3はそれぞれ低級直鎖又は枝分れ鎖アルキル又は非芳香族シクロアルキル であるか又は一緒になって複素環式である)を有する化合物又はその製薬上許容 しうる塩を全身的に投与することよりなる方法。
- 2.化合物が、Xが水素又は8−塩素であり、Yがエチルであり、R1がアセチ ルオキシでありそしてR2及びR3がそれぞれ低級アルキルであるものから選ば れる請求項1記載の方法。
- 3.R2及びR3がそれぞれメチルである請求項2記載の方法。
- 4.化合物が(+)(2S,3S)−3−アセチルオキシ−5−(2−ジメチル アミノエチル)−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)−1,5− ベンゾチアゼビン−4−(5H)−オンである請求項1記載の方法。
- 5.化合物が(+)(2S,3S)−3−アセトキシ−8−クロロ−5−(2− ジメチルアミノエチル)−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)− 1,5−べンゾチアゼビン−4−(5H)−オンである請求項1記載の方法。
- 6.化合物が1日当り約0.5〜360mgの量で投与される請求項1記載の方 法。
- 7.化合物が1日当り約30〜180mgの量で投与される請求項1記載の方法 。
- 8.化合物が経口投与される請求項1記載の方法。
- 9.化合物が1日当り3〜4回与えられる分割した投与で投与される請求項8記 載の方法。 10化合物が注射により投与される請求項1記載の方法。 ヤンネルを開けるのに必要な膜ポテンシヤルの差、不作動する傾向及び薬理学上 の感受性に応じて、存在する。その上、中枢神経系(CNS)のニューロン中の Ca2+チャンネルのサブポピユレーションは、末梢組織に見出されるCa2+ チャンネルとは薬理学上異るように見える。例えばScriabineら、Ne wDrugs Annual.A.Scriabine編、Raven Pre ss,New York,pp.197〜218,1985参照。
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