JPH02502920A

JPH02502920A - てんかんの発作の治療用製薬組成物

Info

Publication number: JPH02502920A
Application number: JP1506484A
Authority: JP
Inventors: ゾブリスト，レイ，ホワード; モロン，ウィリアム，レイ
Original assignee: マリオン　メレル　ダウ　インコーポレーテッド
Priority date: 1988-05-24
Filing date: 1989-05-23
Publication date: 1990-09-13
Anticipated expiration: 2009-03-30
Also published as: EP0368994B1; DE68911273T2; AU3760189A; JPH0623105B2; CA1317593C; EP0368994A1; AU606531B2; DE68911273D1; US4879289A; WO1989011281A1; IL90397A0; IL90397A; EP0368994A4; USRE35095E

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】てんかんの発作を改善する方法発明の背景＆）発明の分野本発明はてんかんにともなう全身性の強直・間代型発作を改拮抗剤をそのような治療の必要のある晴乳動物に全身的に投与することを含む。

ｂ）技術の状況異常な電気的放電が、種々の電気的又は化学的な刺激により脳に生ずる。側頭葉及び運動皮質の深部核集合体、小脳扁桃、辺縁系の海馬構造を含む脳の成る部位は、異常な電気的放電に対して特に感受性に富む。細胞外カルシヮムに対する膜透過性の変性は、これらの異常な電気的放電の発生に重要な出来事のように思われ、そして恐らくてんかん性発作にともなう発作性ニューロン放出より先に生ずる。

てんかんは、意識の障害又は消失をともなう発作の自然発生を共通に有する一群の中枢神経系の障害に対する総称である。

これらの発作は、通常しかし必ずしもではないが特徴的な身体の運動Ｃ痙彎）そしてときには自律性の活動充進をともなう。

てんかんのデトネーションの発作は、非特異性皮質下の中間脳網状系に発しそして脳皮質へ左右相称的に拡散するものと考えられる。運動皮質、小脳扁桃及び海馬は、恐らく圧迫及び生化学的障害に対するそれらの脈管構造の弱さのために、発作に対して低いしきい値及び高い感受性を有する＠例えばｓ　Ｇｌａｓｅｒｅｐｐ、７２３−２４　参照。

てんかん性発作は、発作の臨床上の発現及び脳波検査（ＥＥＧ）のパターンに基づいて部分的及び全身性の発作に分けられる。これら２種の一般的なてんかんのカテゴリーのそれぞれは、次にさらに第１表に示されるような用いられた分類のスケームに基づいて３種以上の下位カテゴリーに分類される。

それ故正確な診断は、薬物療法は特別なタイプのてんかん性発作について非常に選択的なため、必須である。

第１表てんかん性発作の国際分類（１）（２）１、部分的な発作Ｃ局所的に始まる）Ａ、単純な部分的発作Ｃ意識は損われない）１、運動症状あり２　体感覚又は特別な感覚の症状あり３、　自律性の症状ありＢ、複雑な部分的発作（意識の欠陥あり）１、単純な部分的発作として始まりそして意識の欠陥に進むａ、他の特徴なしす、単純な部分的発作としての特徴ありＣ０自動性あり λ　開始時に意識の欠陥ありａ、他の特徴なしす、単純な部分的発作における特徴ありＣ０自律性ありＣ０二次的に全身性となる部分的発作］、全身性発作【左右対称、局所の開始なし）Ａ、１．欠如発作２　非定型欠如発作Ｂ、ミオクローヌス発作Ｃ０間代性発作り０強直性発作Ｅ０強直−間代性発作Ｆ、アトニー性発作 ■、未分類てんかん性発作Ｃ不適切又は不完全なデータ）（１）１９８１年９月Ｎ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｌｅａｇｕｅ　ＡｇａｉｎｓｔＥｐｉｌｅｐｓｙにより承認◇ 遊離の細胞内カルシ９ムイオン（Ｃａ”）のレベルの変化は、筋肉及び神経細胞を種々の外部の刺激に応答するような信号をもたらす。例えば、神経伝達物質の遊離は特にニューロンへのＣａ”十の侵入に依存する。細胞外Ｃａ”　Ｋ対する膜透過性も又ニューロン放出及び発作の発現に先立つファクターである。最近の研究は、ニューロンへの細胞外Ｃａ”十の流れは、てんかん例えば、５ｈｅｌｔｏｎ　　ら、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅａ、ｐ４０２：３９９〜４０２゜１９８７は、カルシウムチャンネル活性剤であるＢＡＹｋ８６４４の非全身性直接脳室内投与によりマウスにてんかん様発作を誘発した。又周知の抗痙傘剤例えばフェニトインＣてんかんを治療するのに用いられる）は、ニューロンにおいてＣａ”十依存メカニズムに影響スる。フェニトインは、ニューロンによるＣａ”十吸収を低下させ、さらにＣａ”十依存グアノシンーａｌ、ｓｌ−モノホスフエート合成及び蛋白燐酸化を阻害することが示されている。フェニトインによるニューロンのＣ？＋の流れの阻害は、Ｃａ”十チャンネル調節蛋白へのその結合によるものであろう。それはフェニトインが、ニューロン膜への周知のＣａ”チャンネル拮抗剤であるニトレンジピンの結合を阻害することが示されているからである。例えばＨａｒｒｉｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、−′Ｐｈａｒｍａｃｏ１，３４：２１８７〜２１９．ｌｅ　１９８５参照。

細胞内へのカルシウムの流れは、細胞膜にまたがる蛋白であるＣａ”十チャンネルにより仲介されて、細胞内へのイオンの通過のための水性のルートをもたらす。例えば、総説としてＧｒｅｅｎｂｅｒＬＡｎｎ、Ｎｅｕｒｏｌ、　２１：３１７〜３３０＊　１９８７参照。

Ｃａ”十チャンネルを通るＣａ”十の流れは、チャンネルが開いてＣａ　２　＋イオンが電気化学的勾配を下って細胞内に入ることを単に要求する受動工程と考えられる。Ｃａ”十チャンネルの２種の主な群は周知である。（１）膜の脱分極により開くように作動する電圧依存Ｃａ”チャンネル及び（２）特定の細胞表面受容体へのリガンド結合の結果開く、いわゆる受容体により操作するＣａｚ＋チャンネル、しかし、顕著なＣａ”十チャンネルの異質性が、チャンネルを開けるのに必要な膜ポテンシャルの差、不作動する傾向及び薬理学上の感受性に応じて、存在する。その上、中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン中のＣａ”十チャンネルのサブポピユレーションは、末梢組織に見出されるＣａ”十チャンネルとｐｐ、１９７〜２１８．１９８５参照。

Ｃａ”十チャンネルを通るＣａ”＋イオンの流れは、Ｃａ”十チャンネル拮抗剤と呼ばれる有機化合物の種々の群により阻害できる。Ｃａ　　チャンネル拮抗剤の４種の化学上の群が一般に認められている。（１）ジヒドロピリジン類例えばニフェジピン及びニモジピン、（２）フェニルアルキルアミン類例えばベラパミル、（３）ベンゾチアゼピン類例えばジルチアゼム及び（４）ジフェニルアルキルアミン類例えばフルナラジン。

Ｃａ”十チャンネル拮抗剤は、構造上及び立体配置上の両７ｊモ、高度の特異性を示す。多くのＣａ”十チャンネル拮抗剤は非常に立体特異的であり、２種の光学異性体の１種は実質的に他のものより有効である。その上、Ｃａ”十流入を実際に増大するＣａ”十チャンネル活性剤へのＣ？十チャンネル拮抗剤を小さな構造上の変化が変えることが示されている。例えば、１種の異性体がＣａ”十流入をブロックし、−刀他の異性体がＣａ”十の流れを刺激することが、成るジヒドロピリジン化合ａｋついて示されている０例え′ばＦｒａｎｅｋｏｗｉａｋら− ＩＥｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

１１４：２２３−２２６．１９８５ＳＫｏｎｇｓａｍｕｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍ。

に、成るカルシウムチャンネル拮抗剤は、ｃＮｓ選択的であると思われるが、他のものはＣＮＳニューロンにおい”ＣＣａ”チャンネルについてより特異的ではない。例えば、５ｃｒｉａｂｉｎｅら、同上参照。例えば、ニモジピンはＣＮＳニューロンについて選択的であることが知られているが、−刀ペラバミルはそう２４７　ｅ　１９８７　：Ｓｃｈｗａｒｔｚら、ＡｎｎｅＲｅｖ、Ｍｅｄ、３５：３２５−３３９ｅ１９８４参照。他のカルシウムチャンネル拮抗剤例えばベンゾチアゼピンのＣＮＳ選択性はまだ分っていない。

一般に、この種々の群のＣａ”十チャンネル拮抗剤は崩管拡張剤として治療上分類されてきており、そして心血管の問題例えばアンギーナ、高崩圧の治療に広く臨床的に用いられている。

ニューロンへのＣａ”十流入とてんかん性発作の発達との間の示唆された関係のため、Ｃａ”十チャンネル拮抗剤にょるＣａ”十の流れの阻害は、それ単独又は従来の抗痙牽剤への助剤としててんかん性発作の治療に治療上有用であると思われている。

種々の研究が、Ｃａ”十チャンネル拮抗剤がそれ自体抗痙傘活性を有しないことを示唆している。例えば、ジルチアゼムのｄ。

ｄＪ及び！−シス異性体は、たとえ２００■／ｋｇ、ｐ、ｏ、の投与ですら、抗化学的ショック又は抗電気ショック活性を有しないことが示されていた。例えば、Ｎａｇｏら、Ｊａｐａｎｅｓｅ　＋ＬＰｈａｒｍａｃｏｌ、　２：４６７−４７８＃　１９７２参照。さらに最近の研究はＣａ”十チャンネル拮抗剤それ自体例えばシンナリジン、ニアニジビン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミルが最大電気ショックテストにより測定されるときマウスで抗てんかん活性を有しなかつたことを示している。例えばＦｉ　ａｈｅｒら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ４２：４２０−４２Ｌ１９８７　参照。

しかし成る研究は、成るｃ１＋チャンネル拮抗剤が従来の抗痙傘剤の作用を増強することを示唆している。例えば５ｈｅｌｔｏｎら、ＢｒａｉｎＲｅｓ、４０２：３９９−４０２．１９８７参照。特定のジヒドロピリジン及びジフェニルアルキルアミンＣａ”十チャンネル拮抗剤特ＩＣＣＮ５選択性を有するものが、特にもしこのような薬剤が周知の抗痙彎薬剤への補助治療として用いられるならば、有効な抗てんかん剤であることは、動物のてんかん性モデル系及び最小の臨床研究にお＾て若干の証拠がある。例えばＧｒｅｅｎｂｅｒｇｓ同上：　Ｓｐｅｃｋｍａｎらｓ　Ｆｕｎｃｔ、Ｎｅｕｒｏｌ、　１　：　５２１−５２７ｙ　１９８６．Ａｓｅｉｏｔｉ　ら、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、　８ｇ’　ＳｕＰ　ｐ　ｌ　ｍ　）　：　３７４　ｐ　、　ｐ　１９８６　：　Ｍｅｙ　ｅ　ｒら、同上Ｖａｎ　ＤｅｒＢｕｓｓｃｈｅ　　らＳｉｎ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｅｎｔｒ７　Ｂｌｏｃｋｅｒｓ　ａｎｄ　Ｔｉ５ｓｕｅＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｓＧｏｄｒａｉｎｄ　　ら１編、ＩＲａｖｅｎ　ＰｒｅｓｔｓｅＮｅｗ　Ｙｏｒ＊ＰＰ、２２９−２３６，１９８５：５ｈｅｌｔｏｎ　　ら、同上Ｓ　Ｆｉｓｃｈｅｒ　　ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ４２：４２０−４２１．１９８７ＳＤｅｓｍｅｄｔら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｈｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ２５：１４０８−１４１３ｓ　１９７５：Ｗａｑｕｉｅｒ　　ら、ＪａＰａｎ　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３旦：１−Ｌ１９８５：Ｌａｒｋｉｎら、Ｂｒ１ｔ、Ｍａｄ、Ｊ、２９６：５３０〜５３１．１９８８参照。しかし、現在までの所どんな研究もベンゾチアゼピン群のＣａ　＊　＋チャンネル拮抗剤について正の抗痙輩活性を立証して論ない。

らまれではあるが無形成貧崩又は肝疾患による死亡に及ぶ副作は子供に出産の欠陥を生じさせることになるかもしれないＣ即ち、いわゆるｒ　Ｄｉｌａｎｔｉｎシンドローム」）。一方、Ｃａ”十チャンネル拮抗剤は一群の薬剤として最低の神経病掌上及び生理学上の副作用を有することが示されている。例えば、Ｃｈａｆｆｍａｎら、Ｄｒｕｇｓ２９：３８７−４Ｓ４＊１９８５参照。従ってＣｍ” ＋チャンネル拮抗剤特にＣＮＳ選択性を有するものは有用な抗てんかん剤である。

Ｗ口し全身性の強直や間代性型の発作にかかった哺乳動物のこれら発作を改善する方法が見出された。方法は、全身性の強直・間代性型の発作にかかった乳喘動物に、全身性の強直・間代性型てんかん性発作を改善するのに有効な量でカルシウムチャ゛ンネル拮抗活性を有するベンゾチアゼピン化合物を全身的に投与することを含む。

従って本発明は、カルシウム拮抗活性を有ししかも式Ｃ式中Ｘは水素、低級直鎖又は枝分れ鎖のアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級直鎖もしくは枝分れ鎖アルキルハライドであり；Ｙは低級直鎖又は枝分れ鎖アルキルであり：Ｒ３は水素、ヒドロキシル又はアセチルオキシでおり：Ｒ１及びＲｓはそれぞれ低級直鎖又は枝分れ鎖アルキル又は６個以下の炭素原子を有する非芳香族飽和又は不飽和シクロアルキルであるか又は−緒になって複素環式である）を有する化合物又はその製薬上許容しうる塩を全身性の強直・間代性型発作を改善するのに有効な量でそのような治療の必要のある哺乳動物に全身的に投与することにより、哺乳動物の全身性の強直争間代性型のてんかん性発作を改善する方法である。

ここでアルキル基に関して用いられる用語「低級」は、８個以下の炭素原子を有するものを意味するためである。「複素環式」により、６個以下の炭素原子を有する好ましくは飽和した単環り投与されるベンゾチアゼピン化合＃（１）の約０．５〜３６０Ｉｎ９に及ぶだろう。

好ましい態様では、本発明は、有効量の中枢神経系（ＣＮＳ　）のニューロンへのＣａ”十侵入を選択的に阻害するベンゾチアセヒンカルシウムチャンネル拮抗剤の使用により、哺乳動物の全身性の強直・間代性型発作を改善又は予防する方法を提供する。

本発明で用−て最も好ましい化合物は、（＋）（２Ｓ、３Ｂ）−３−アセチルオキシ−５−【２−ジメチルアミノエチｙ）−２，３−ジヒドロ−２−Ｃ４−メトキシフエニ／Ｌ−）　−１，５−ベンゾチアゼピン−４−ｒｓＨ）−オン【ここではジルチアゼム）及びｒ＋）　（２Ｓ　＃　３８　）　−３−アセチルオキシ −８−クロロ−５−Ｃ２−ジメチルアミノエチル）　二２＝−ジヒドロー２−Ｃ４−メトキシフェニル）　−１，５−ベンゾチアゼピン−４−ｒ　５Ｈ）−オンにこでＴＡ−３０９０と命名）を含む。

図面の簡単な説明第１図は、ベンゾチアゼピン化合物の腹膣内投与後のＭＥＳ誘発発作からの防護を示すグラフである。

第２図は、ベンゾチアゼピン化合物の経口投与後のＭＥＳ誘発発作に対する防護に関する時間の経過を示す。

第３図は、ベンゾチアゼピン化合物の経口投与後のＭＥＳ誘発発作からの防護を示す棒グラフである。

第４図は、ベンゾチアゼピン化合物及びその代謝産物の投与後のＭＥＳ誘発発作からの防護を示すグラフである。

本発明は、全身性の強直Ｏ間代性型てんかん性発作にかかつている哺乳動物通常ヒトの患者のこれら発作を予防又は改善する方法を提供する。方法は、有効量で式Ｃ式中Ｘは水素、低級直鎖又は枝分れ鎖のアルキル、とドロ中シル、ハロゲン又は低級直鎖もしくは枝分れ鎖アルキル／１ライドであり：Ｙは低級直鎖又は枝分れ鎖アルキルであり：８１は水素、ヒドロキシル又はアセチルオキシであり：Ｒ２及びＲＳはそれぞれ低級直鎖又は枝分れ鎖アルキル又は６個以下の炭素原子を有する非芳香族飽和又は不飽和シクロアルキルであるか又は−緒になって複素環式である）を有する化合物又はその製薬上許容しうる塩を全身性の強直・間代性型発作にかかった哺乳動物に投与することを含む。ここでアルキル基に関して用いられる用語「低級」は、８個以下の炭素原子を有するものを意味するためである。「複素環式」により、６個以下の炭素原子を有する好ましくは飽和した単環を意味する。有効量はミ全身性の強直・間代性型の発作を少くとも改善そして好ましくは予防するのに必要な量を意味する。同様に、発作の改善は、完全な予防を含むすべての穆度の改善に関する。

好ましくは式ｌの化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ　）のニューロンへ１００ａ” ＋イオンの流入を選択的に阻害するベンゾチアゼピンカルシウム拮抗剤である。

本発明において有用な好ましい化合物では、Ｙはエチルであり、Ｘは水素又は塩素であり、Ｒ１はアセチルオキシでおり、セしてＲ３及びＲ３はそれぞれ低級アルキル最も好ましくはメチルである。本発明の実施で用いて最も好ましい化合物は、Ｙがエチルであり、Ｘが水素であり−Ｒ１がアセチルオキシでありセしてＲ８及びＲｓがそれぞれメチルであるジルチアゼム並ｋＹがエチルであり、Ｘが８ −クロロであり、ＲＩがアセチルオキシでありセしてＲｔ及びＲｓがそれぞれメチルであるＴＡ−３０９０を含む。本発明で用いるこれら化合物の最も好ましい形は、ジルチアゼムの塩酸塩及びＴＡ−３０９０のマレイン酸塩を含む。さらに、ジルチアゼムの成る代謝産物例えばジルチアゼムの３位（Ｒｓ）の酸化脱アセチル化により生ずるデスアセチルジルチアゼムにこでＭｌと命名）も又本発明で活性がありそして有用でおる＠ジルチアゼム及びＴＡ−３０９０は、マクスにおける最大電気シ目ツク痙Ｉｌ（ＭＥＳ）テストの発作を改善又は予防するのに有効であることを驚くべきことに立証した。ＭＥＳテストは、全身性の強直・間代性型のてんかん性発作に関するモデルとして認められており、そしてＭＥＳテストで有効である薬剤は、通常このようなてんかんの症状を治療するのに臨床上有効である。例えば５ｗ１ｎｙａｒｄら、ＩＳＩ　Ａｔ１ａｓ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ７を印刷中、１９８８参照。ＭＥＳｋおける強直性の後肢拡張（ＴＨＥ）の出現又は死亡は、全身性の強直・間代性型のてんかん性発作に対する防護の欠除を示す。ジルチアゼム及びＴＡ−３０９０は、ともに経口及び腹腔内投与の両者後ＭＥＳテストにおいてＴＨＥの出現及び／又は死亡に対してマクスを防護するのに有効であった。結果は、薬理学上の活性を生ずるのに十分な量でジルチアゼム及びＴＡ−３０９０が中枢神経系に入ることが知られていない点で、驚くべきものであった。同時ｊ゛テスト、ＣＮ５−％異性ではないベラパミルは、ＭＥＳテストで比較的殆んど防護を与えなかった。その上、ジルチアゼム及びＴＡ−３０９０とは対照的に、ＣＮＳ選択性ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル拮抗剤ニモジピンの経口投与は、ＭＥＳ誘発発作に対して無効であったが、ペンチレンチトラゾール誘発発作Ｃ欠如発作のためのモデル）に対して防護したことを、従来の研究は示している。例えばＨｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒら、ＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎＬ　３２：　３４７−３６０＃　１９８２参熊。

本発明は従って全身性の強直・間代性型のてんかん性発作を治療するのに特に関する。ベンゾチアゼピンＣａ”十チャンネルブロッカ−は通常の使用中に有害な副作用を生ずることは殆ん副作用なしに、哺乳動物に高度の発作のコントロールを与えることが考えられる。

本発明の実施に用いられるベンゾチアゼピン化合＠（１）は、経口又は注射により全身的に投与できる。１日当りの全単位投与量又は治療上有効な量は、下記の７アクターに応じて広い範囲例えば約０．５〜約３６０　Ｗ　／日のように変化できる。ベンゾチアゼピン化合＠【ｌ）又はその製薬上許容しうる塩の１日当りの好適な全投与量は、好ましくは約３０〜１８０１１９／日にわたり変化し、好ましくは数回の投与物に分割される。好都合には、ベンゾチアゼピン化合物（１）の１日当りの全単位投与物は、３〜４回の等量に分割された１日当りの投与物で患者に投与される。

てんかん性発作を改善又は予防するのに用いられる周知の抗痙筆削におけると同様に、選ばれた式ｌの特別なベンゾチアゼピンＣａ”十チャンネル拮抗剤及び哺乳動物において全身性の強直・間代性型のてんかん性発作を改善又は予防するための化合物の投与の特定の経路及び時機は、本発明の実施において投与される薬剤の治療上有効な量を決定するファクターである。投うか、患者の年令、性別及び一般的な生理学的症状及びベンゾチアゼピン化合物ｒｌ）が周知の抗痙域剤例えばフェニトイン又はフエノバルビタールとともに用いられるかどうかを含む。

ベンゾチアゼピン化合物（１）は、非経口又は経口投与に好適な製薬上許容しうる担体と混合した化合物を含む製薬組成物の形で投与できる。好ましくは化合物は、錠剤、カプセル、粉末として又は液体の形状例えば懸濁液、溶液、エマルション又はシロップで経口投与されよう。錠剤に成形されるとき、従来の添加ＰａＣ例えばくえん醜ナトリクム、ラクトース、微結晶セルローへ澱粉）、滑沢剤Ｃ例えば、無水けい酸、水和ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムラクリルサルフエート、メルク）及び結合剤Ｃ例えば、澱粉ペースト、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、三けい酸マグネシウム、タルク）を用いることができる。液体として投与されるとき、従来の液体担体が用いられる。固体組成物の場合、活性成分のそれぞれの単位投与物の形は、全組成物に基づいて約５〜９５重量％の活性成分を含み、残りは従来の製薬担体よりなる。治療剤が水溶液即ち注射として用いられるとき、溶液は全溶液に基づいて約０．０５〜５．０重量％の活性成分を含むことができる。

本発明の好ましい態様では、ジルチアゼムは全身性の強直・間代性型のてんかん性発作にかかった晴”乳動物に全身的に投与される。高車圧を含む心血管の疾患を治療するのに広く用いられるジルチアゼムは、米国特許第４４３８０３５号明細書に開示されている方法に従って製造されるか、又は本発明において用いられるために市販の発売元例えばＭａｒｉｏｎ　Ｌａｂｓから容易に入手できる。全身性の強直・間代性型のてんかん性発作の改善又は予防するために、ジルチアゼムは、好ましくはその塩酸塩の形で、製薬上許容しうる担体と混合され、そしてこのような発作にかかりそして治療の必要のｂる哺乳動物に投与される。

ジルチアゼムは、前述のように経口又は注射により投与されるように処方できる。好ましくは患者は、てんかん性発作を改善又は予防するために分割された投与で１日当り約０．５〜３６０■好ましくは約（９）〜１８０Ｗの１日当り経口全投与量を続けられる。もし化合物が発作の最初に投与されるならば、好ましい経路は注射による。化合物の有効なｉ、ｖ、投与量は、経口投与用のものより少いだろう。成る患者の発作を加養する化合物の量を決定するのは、治療する医者の技術の範囲内である。

ジルチアゼムは、好ましくは塩酸塩の形で、体重１ｋｇ当り約０．３〜２００Ｍ９に及ぶ量で、経口又は腹腔内注射により単一の分割されない投与物で投与されるとき、てんかんの動物モデルで全身性の強直・間代性型のてんかん性発作に対する防護に有効であることが示されている。マウスのモデルの量も有効な投与量の範囲は、体重１ｋｇ当り約５０〜２００■であるように見える。

経口投与されるとき、体重１にｇ当り約２００■の投与量が実験的に誘発された強直・間代性の発作に対して優れた防護を与えることを示した。これらの発作に対する最大の防護は、ジルチアゼムの経口投与後約ω分であるように思われ、ｖｆ護の時間範囲は約１５〜３００分の間である。

ンゾチアゼビンＣａ”十チャンネル拮抗剤は化合１ＴＡ−３０９０であって、好ましくはマレイン酸塩として投与される。ＴＡ−３０９０の特別な処方及び投与の経路に関する考慮及び化合物の治療上有効な量の決定は、ジルチアゼムと同じである。一般に、ＴＡ−３０９０の治療上有効な量はジルチアゼムのそれより少い。

腹腔内に投与されたＴＡ−３０９０は、体重１ｋｇ当り約０．１−２０Ｍ９の投与量の範囲で動物モデルの実験的に生じた全身性の強直φ間代性型のてんかん性発作に対して防護し、最も有効な投与量は体重１ｋｇ当り約ｔｏｙであった。ＴＡ−３０９０の体重１４当り約３０Ｍ９の経口投与は、又実験的に生じた全身性の強直φ間代性型のてんかん性発作に対して非常に良好な防護をもたらした。

ＴＡ−３０９０の経口投与後の最大の防護は、経口投与後約ω分で見られ、良好な防護は投与後約１８０分間続いた。ＴＡ−３０９０は、経口投与後約１０〜約３００分間若干の防護を与える。

本発明のベンゾチアゼピン化合物（１）は、副作用の前記の低下とともに全身性の強直・間代性型のてんかん性発作の治療に有用であるばかりでなく、治療が従来無効であることが分っているてんかん性発作にかかつている成る人々に治療をもたらすのに有用であることを立証できる。

本発明は、本発明の範囲を決して制限しないことを目的とする下記の特定の実施例によりさらに説明される。

実施例１カルシウムチャンネル拮抗剤ジルチアゼム、ＴＡ−３０９０及びベラパミルをテストして、マウスにおけるてんかんの２種のモデル即ちＭＥＳテスト及び最大のメトラゾールＣベンチレンチトラゾール）痙傘（ＭＭＣ）テストにおいて、人工的に誘発された痙軍の症状の発現を阻害する腹腔内注射後のそれらの有効性を求めた。周知の抗痙章剤フェニトイン及びバルプロン酸を正のフントロールとしてそれぞれＭＥＳ及びＭＭＣテストに用いた。

ＭＥＳ及びＭＭＣテストのそれぞれについて、オスのスイス・クエプスタ一種マクスＣ２０〜３０９）をランダムに５群に分け、体重を計り、下記のように処理した。

グループＡ：負のコントロールとして体重の１％の正常の塩水又は媒体、１ｓＰ −。

グループＢ：ＭＥＳ：ＭＥＳテストの正のコントロールどして２１：）’ＩＱ７に９ｆ）７Ｚ二）（７、ｉ、Ｐ、：ＭＭＣテストの酸Ｓｉ、ｐ、　（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、＊セントル４ヌ１グループＣ　：　０，３　〜３００　＃／ｋｇのジルチアゼム、ｉ，ｐ，　（　Ｍａｒｉｏｎロットナ４１５９６　）。

グループＤ　：　０．０３〜３０１ｉ１１Ｐ／＃のＴＡ−３０９０　％　ｉ，ｐ，　（　Ｍａｒｉｏｎロット÷５０３０１０＞。

グループＥ　：　０，３〜３００■／ｋｇのベラパミル、ｉ，Ｐ，　（　ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．ｐセントルイス、Ｍｏ）。

テストは次に下記のように行われた。

最大電気ショック痙輩テス）ｒＭＥｓ）：各化合物を上述のように投与した。発作を、０．２秒間４０ｍＡの電流の角膜適用により、薬剤投与加分後マウスに誘発させた。強直性後肢の拡張（ＴＨＥ）の出現又は死亡を防護の欠如と考えた。

最大メトロゾール痙輩テスト（ＭＭＣ）：各テスト化合物を上述のように投与した。加分後、メトロゾール【ベンチレンチトラゾール、８５ダ／＃）を各動物に皮下投与した。動物を次に前肢間代性痙牽の欠如又は出現についてさらに加分間観察した。

５秒間以上の間代性痙堂の症状の発現を防護の欠如と考えた。

各テスト後、°マクスを、痙牽の出現１０秒後又はメトロゾール投与又は電気ショック（９）分径の何れかＣどちらか早く生じたとき）で、歯頚の脱臼により直ちに殺した。痙牽に対する防護を無か全のレスポンスとして記録した。動物の５０％が防護される投与量（　ＥＤｓｏ　）を決めるために、テスト化合物の７種の半対数的に間のあいた投与量を１０−２０匹の動物の群に投与した。

ＥＩ）ｓｏ　　投与量はプロビット分析により得られた。

ＭＥＳ誘発発作の発現に対する腹腔内投与のジルチアゼム、ＴＡ−３０９０及びベラパミルの効果は、第１図及び第１表に示される。第１図は、マクスにおける電気ショジク誘発発作に対する種々のテスト化合物の相対的防護活性を示す棒グラフである。

各棒の上の数字は、強直性発作に対して防護された動物のチを最大電気ショック痙オテスト（３）（４）におけるジルチアゼム、ＴＡ−３０９０及びベラパミルの効果０、０３　　　　＋　　　　　　＋　　　０　　　０／１０　　　＋　　　　＋０、１　　　　　＋　　　　　　＋　　　１０　　　２／２０　　　＋　　　　＋０、３　　　　１０　　　　２／２０　　　４５　　　９／２０　　　０　　　０／１０１０　　　　３５　　　　７／２０　　　９０　　　Ｘ８／２０　　　３０　　　６／２０１５　　　　　＋　　　　　　＋　　　５０　　　５／１０　　　＋　　　　＋２０　　　　　＋　　　　　　＋　　　４０　　　４／Ｎｏ　　　＋　　　　＋１００　　　　９０　　　１８／２０　　　＋　　　　　十　　腎２００　　　　１００　　　　９／９　　　−＋　　　　＋　　　＋　　　　＋３００　　　　　＊　　　　　　　　　　＋　　　　　十　　診　　　普（１）強直性後肢発作から防護された動物のチ。

（２）防護された動物の数／テストした動物の数。

（３）負の塩水コント！：Ｉ−Ａ−（＜０．３ＣＣ）　ＯＴｏ　（０／２５）。

（４）正ｔｌ）ｙｘ二）　イ：ｉコｙ　）　ｏ−ル（２０１１１９／ｋｆ　）　１００　’Ｉｋ　ｒ　１０／１０　）（薬剤による１００チ死亡。

＋この投与量では薬剤はテストされず◇第１図及び第１表から明らかな゛ことは、ジルチアゼム及びＴＡ−３０９０が投与量依存の形で発作からマウスを防護し、ＴＡ−３０９０がジルチアゼムより約１０倍有効で６ったことである。

データのプロビット分析は、ジルチアゼム及びＴＡ−３０９０のそれぞれのＥＤ　ｓｓ値が１０，９６１１Ｉ９／＃及び０．８４１１９／ＪＣ９でるることを明らかにした。それ故ジルチアゼム及びＴＡ−３０９０は、マウスのＭＥＳテストにおいてＴＨＥを予防するのにフェニトイン（ＥＤｓｅ　＝　９．５　Ｍ９　／　ｋｇ　）に対して少くとも等しい効力を有するように見える。２００■／に９で、ジルチアゼムは１００　％の防護を生じた、しかし、恐らくこの投与量における薬剤の低血圧作用により、弱匹嗜眼状態にあるように見えた。用いたジルチアゼムの最高の投与量である３００１１９／に９は、投与５〜１０分以内に１００　％の死亡を生じた。

ＴＡ−３０９０は、約１０Ｍ９／＃体重の投与量で９０％の防護を与えた。しかし、予想されなかったことでおるが、どんな防護も次の高−投与量の３０ｍ９７ｋｇで見えなかった。この防護されない（９）内に死亡したという追加の観察も同様に予想されなかった。

示すが、Ｍ′ＥＳテストで３５％より大きい防護を与えることは決してできなかった。ＸＯＯ＊／＃のベラパミルの投与量で、すべての動物は薬剤投与５〜１０分以内でＭＥＳテストに先立って死亡した。

第１表に示すように、ジルチアゼム、ＴＡ−３０９０及（７ベラパミルは、すべてＭＥＳ誘発発作に対する量大の防護を与えた投与量で、ＭＭＣテストのメトラゾール誘発発作からマウスを防護するのに無効であったＣ第■表）。これは、ＭＭＣテストで全く発作のなりパルプロエートの正のコントロール群（１７５ダ／＃）と対照的である。

第１表最大メトラゾール痙輩テスト（３）（４）（５）におけるジルチアゼム、ＴＡ− ３０９０及びベラパミルの効果投与量　　　　ジルチアゼム　　ＴＡ−３０９０ベラパミル（ｗ９／ＪＣｆｌ　）　　チ　　　　　　　　チ　　　　　　チ１０　　　　＋　　　　　＋　　　　ＯＯ／１０＋　　　＋３０　　　　＋　　　　　＋　　　　＋　　　　＋　　　００／１０１００　　　０　　　０／１０　　　＋　　　　＋　　　＋　　　＋■間代性発作から防護された動物の数（２）防護された動物の数／テストした動物の数（３）負の塩水コントロール０チ［０／１０）（荀負のとうもろどし油コントロール０チ【０／１０）（５）正のパルプｏ−Ｃ−）：ｉン）ｏ−、ｚ１００％ｒｌＯ／１０）（１００チとうもろこし油中）＋この投与量では薬剤はテストされず。

ＭＥＳテストで有効な薬剤は、全身性の強直・間代性及び皮質巣状痙輩の治療に通常有効であるが、−刀ＭＭＣテストに有効な化合物は一般に欠如型発作を予防するのに有効である。第１図及び第１表に関Ｌ１この実施例は、ベジゾチアゼピ７Ｃａ叶九ヤｙネルブロッカ−であるジルチアゼム及びＴＡ−３０９０が、成るてんかん例えば全身性の強直・間代性型のてんかん性発作に対して抗痙撃性活性を有することを立証している〔第■表）特に、ジルチアゼム及びＴＡ−３０９０は、全身性の強直。間代性型の発作の予防の効力でフェニトインと少くとも等しいように見える。

実施例２本実施例は、ジルチアゼム及びＴＡ−３０９０の経口投与後の、てんかんのＭＥＳモデルにおける強直・間代性型のてんかん性発作の出現に対する最大の防護時間を示す。テストのシステム及び投与した薬剤の量は以下の通りであった。

実施例１におけるように体重（９）〜３ｏｇのオスのスイスウェブスタ一種マウスを５ａｓｅｏ　Ｉｎｃ、　（オハマ、ネプラスカ）から得た。動物を研究前少くとも１週間１ケージに５匹ずつ入れ、飼料及び水を自由に与えた。マウスをランダムに４群に分け、体重を測りそして下記のように処理した。

グループＡ：負のコントロールとして体重の１％の正常な塩水媒体〜ｐ＊Ｏａ。

グに一プＢ：正のコントロールとして１００■／に９のフェニトインｓ　Ｐ、ｏ、（Ｓｉｇｍａ　ＣｈｅｍＬｃａｌ　Ｃｏ、ｓ　Ｏット◆１０６Ｆ　０６７０　）。

グループＣ：　２００＃／＃のジルチアゼム、Ｐ、ｏ、　（Ｍａｒｉｏｎ　ａットφ４１５７６０　　）。

グループＤ　：　３０ｍ１ｊ／ｋｇのＴＡ−３０９０ｓ　ｐ、ｏ、　（Ｍａｒｉｏｎロットナ５０３０１０）。

各グループは５〜１０匹の動物よりなった。

ＭＥＳテストは以下のように行われた。各薬剤は前述のようにマウスに経口投与された。経口の薬剤投与後の特定の時間（１５−３０ｐ　ｂｏ　＃　９０　＃　１２０−１８０及び３００分）で、最大の電気ショックｒＭＥｓ）誘発発作を、実施例１におけるように０．２秒４０艷の電流を角膜にかけることによりマクスに生じさせた。

身体の平面に対し美を越える角度の強直性後肢拡張（ＴＨＥ）の出現又は死亡を防護の欠如とした。１５〜３００分（０，２５〜５時間）の時点は、抗痙中活性のプロフィル及び各化合物の効力をもたらし、吸収の遅い化合物を同定できない可能性又は代謝産物の可能な抗痙中活性を有するものを同定できない可能性を最小にした。動物は、痙章の出現１０秒後又はＭＥ８３０秒後【どちらか初めに生じたとき）の何れかで歯頚の脱臼により直ちに殺した。痙ｇｌｋ対する防護は、全か又は無のレスポンスとして記録した。

経口投与したジルチアゼム、ＴＡ−３０９０及びフェニトインに関する用量依存曲線が、それらの抗痙景活性の時間の経過の確定後生じた。各化合物は正常の塩水中で調製されそして経口の胃管注入により所望の投与量で投与された。６分後、発作が実施例１におけるようにＭＥＳｋよりマウスに誘発し、ＴＨＥの発現又は阻害が記録された。

経口投与されたジルチアゼム及びＴＡ−３０９０によるＭＥＳ誘発発作に対する防護に関する時間の経過は、第２図及び第■表に示される。又、それぞれ負及び正のコントロールとして投与された塩水及びフェニトインの防護活性も示される。第２図の各時点は、それぞれの時点で第■表のデータから計算された強直性発作から防護された動物のチを示す。５〜１０匹の動物がそれぞれの時点でテストされた。

第２図及び第Ｎ表に示すように、ジルチアゼム【２００η４０及びＴＡ−３０９０（３０Ｗ！９７ｋｇ　）がともに時間に依存したやり刀で発作からマウスを防護した。両刀の化合物の防護作用は、経口投与ω分径で最大になり、てんかんのＭＥＳテストでＴＨＥに対する防護にジルチアゼムは１００チ有効でありＴＡ− ３０９０は（イ）チ有効であった。３時間後、ジルチアゼム及びＴＡ−３０９０はそれぞれ６０チ及び８０％の防護を示した。５時間後、ジルチアゼム及びＴＡ −３０９０は、なおそれぞれ４３チ及び２０チの防護を示し魁予想したように塩水は抗痙中剤として無効であった。示されるように、フェニトインＣ１００■／に９．　Ｐ、Ｏ，’）は、実験の全期間にわたりモニターされる各時点でＴＨＥを予防するのに１００　Ｓ有効であった。

第Ｎ表最大電気ショック痙ｆテストにおける経口ジルチアゼム、ＴＡ−３０９０及びフェニトインの効果（ハ）　チ　　　　　　チ３０　６０　　６／１０　２０　　！／１０１００　５１５　０　０１５６０　１００　　　ＩＱ／１０　９０　９／１０１００　５１５　０　０１５（１）強直性後肢発作から防護された動物のチ（２）防護された動物の数／テストした動物の数。

（＝ジルチアゼム、２００　’４’　／　ｋｇ　＊　Ｐ−０−０（４）　ＴＡ− ３０９０，３０”？　／　ｋｇｐ　ｐ。０．。

（５）フェニトイン、１００■／　Ｊｃ９　ｅ　ｐ−Ｏｓ。

（荀塩水、体重の１％、Ｐｅａｓ。

第１表及び第３図は、ジルチアゼム及びＴＡ−３０９０の両者は、経口投与後濃度依存のやり刀で全身性の強直争間代性の発作を予防するのに有効であったことを示す。データのプロビット分析、よ、それぞれ、；い、アイ４、ＴＡ−３゜）。及び、工＝トイ、について２９　、９．８及び３．７Ｍ９／に９のＥＤ　ｓｏ値を明らかにした。従って、経口投与後、ジルチアゼム及びＴＡ−３０９０の両者は、ジルチアゼム又はＴＡ−３０９０の何れもフェニトイン程有効ではないが、ＭＥＳ誘発発作に対して防護するそれらの能力で７エ二トインと同じ位有効であった。

これらのテストの結果は、経口投与後、ジルチアゼム及びＴＡ−３０９０の両者は全身性の強直・間代性型のてんかんに対して抗痙輩活性を有することを明らかに示す。

第１表経口投与１時間後の最大電気ショック痙牽テスト（３））、ｃおけるジルチアゼム、ＴＡ−３０９０及びフェニトインの効果０．３　　　　＋　　　＋　　　　００／１０　　＋　　　＋２．５　　　　＋　　　＋　　　＋　　＋　　３０　　３／１０３　　　　１０　　　　１／ｌＯＩ　　３０　　３／１０　　　＋　　　　　＋５　　　　＋　　　＋　　　＋＋　　６０　　６／１０１０’　　　２７　　４／１５　４７　７／１５　１００　１０／１０１５　　　　＋　　　＋　　　＋　　＋　　１００　９／９３０　　５６　　５／９　　８０　１２／１５　　＋　　　＋５０　　　　＋　　　＋　　　４０４／１０　　＋　　　＋Ｚｏｏ　　　６４　　９／１４　　＋　　＋　　　＋　　　＋２００　　９５　　１９／２０　　　＋　　＋　　　＋　　　＋α）強直性後肢発作（ＴＨＥ）から防護された動物のチ。

（■防護された動物の数／テストした動物の数。

Ｏ）負の塩水コントロール０チ【０／２５）。・＋この投与量で薬剤をテストせず。

実施例３本実施例は、マウスにおける最大電気ショックｒＭＥｓ）により誘発された発作を阻害するジルチアゼム及びＴＡ−３０９０の種々の代謝産物の効力を示す。ジルチアゼムの２種の代謝産物であるＮ−モノメチルジルチアゼム〔ここでＭＡとする）（Ｒ）がアセチルオキシでありＲ：が水素でありセしてＲｎがメチルである）及びデスアセチルジルチアゼム（ここでＭｌとする）（Ｒ，が水素でありそしてＲ３及びＲ３がそれぞれメチルである）並にＴＡ−３０９０の１種の代謝産物であるＮ−モノデメチル−デアセチル−ＴＡ−３０９ＯｆここでＭＢ３とする）ｒＲｌがヒドロキシであり、’Ｒｔが水素でありセしてＲＳがメチルである）は、全身性の強直争間代性型の発作の阻害についてテストされた。

前記の実施例におけるように、９〜３０ｇの体重のオスのスイスウェブスタ一種マウスを５ａｓｃｏ　Ｉｎｃ、　（オハマ、ネブラスカ）より得た。動物を研究前少くとも１週間ケージに５匹ずつ入れ飼料及び水を自由に与えた。マウスをランダムに７群に分け、体重を測定しそして下記のように処理した。

グループ１　：　ＴＡ−３０９０（Ｍａｒｉｏｎ　ｏットナ５０３０１０　）。

グループ２：ジルチアゼム（Ｍａｒｉｏｎ　ｏット÷４１５７６０　　）。

グルー７”　３　：　ＭＡ、　Ｎ−モノデメチルジルチアゼムＣ１ａｒｉｏｎロツト◆０４７８０４９）。

グループ４：Ｍｌ、デスアセチルジルチアゼムｆＭａｒｉｏｎロット÷９７５０１０　　）。

グループｓ　：　ＭＥＳ、　Ｎ−モノデメチル−デアセチル−ＴＡ−３０９０（Ｍａｒｉｏｎ　Ｏットナ０５４５０７８Ｂ　）。

グループ６：フェニトイン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、ロットナ１０６　Ｆ　０６７０　）。

グループ７：ニモジピン（Ｍｉｌｅｓ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓロットナ１２９６６７Ｅ）。

ＭＥＳテストをテスト化合物の腹腔内注射後行った。薬剤投与９分後、ＭＥＳを実施例１におけるように０．２秒間４０　ｍ　Ａの電流を角膜にかけることによりマウスに誘発した。強直性後肢拡張（ＴＨＥ）の出現又は死亡を防護の欠如とした。身体の平面に対しＷの角度を超えるＴＨＥがないことは、化合物がＭＥＳ誘発発作を防止できることを示した。動物は、痙彎の出現１０秒後又はＭＥ８３０秒後【どちらか早く生じたとき）の何れかで歯頚の脱臼により直ちに殺ビた。

痙＊に対する防護は、全か又は無のレスポンスとして記録した。テスト化合物は９〜２０匹の動物の群に投与された。テストした動物の全数の５ｏｑＩｊが防護されたｒＥＤｉ・　）投与量を〜／＃で表示した。ＥＤｓｏ投与量はプロビット分析により得られた。

第４図及び第■表に示すように、代謝産物Ｍ１、ジルチアゼム及びＴＡ−３０９０は、それぞれ用量依存のやり刀で発作から被処理マウスを防護し、効力の順序はＴＡ−３０９０＞ジルチアゼム〉Ｍｌであった。２００ＴＩ！９／ｋｇの投与Ｉで、ジルチアゼムは１００チの防護を生じた。Ｍｌは３００　Ｗ　／　＃　ｉ、Ｐ、の投与量で、９０ｅＩｐノ防護を生じ、−刀ＴＡ−３０９０は３０■／　ｋｙ　ｉ、ｐ、の投与量で（イ）−の防護を与えた。フェニトインは１００１ｎ９／　＃　ｉ、ｐ、の投与量で発作に対し完全な防護を示した。プロビット分析は、それぞれＭｌ、ジｋｆ７　ゼＡ及びＴＡ−３ｏ９０　Ｖｃツイて３１．０６１１＆／＃、１０．９６Ｍ９／Ｉｃｇ及び０．８４Ｍｇ／　ＪｃｇのＥＤｓｍ値を示した。ジルチアゼム、Ｍｌ及びＴＡ−３０９０は、マウスのてんかんモデルのＭＥＳテストにおいてＴＨＥを予防するのに、フェニトイン（ＥＤ５・＝　９．５１に９／＃）と効力が少くとも等しいように見える。Ｍｌは７エ二トインより約３倍効力が低いが、なお９０％の防護を生じさせることができた。

代謝産物ＭＡ及びＭＥＳは、テストした最高の製置で１０１しか有効でなかった。しかしＭＡは、薬剤投与１０分以内に５匹の事実に示されるように、明確な有害な中枢神経系作用を有し九ＭＢ３の最高投与量（１００９／＃）により処理された動物は、明らかに鎮静化した。

ジヒドロピリジンＣ？＋チャンネル拮抗剤ニモジピン（１００Ｍ９／　ｋｆ！ｐ　ｉ、ｐ、　）を受けた動物の３０チは、ＭＥＳに先立って死亡した。７匹の生存した動物の中、僅か３匹が痙牽から防護された。ホリエチレンクリコール（ＰＥＧ％ニモジピン媒体コントロール）及び代謝産物媒体コントロール〔やや酸性とした水）は、抗痙輩剤として無効であった（データを示さす〕。

本実施例の結果は、ジルチアゼムの代謝産物であるＭｌが抗痙牽活性を有することを示す（第４図、第■表）。Ｍｌは約（９）〜５０％ジルチアゼムと同じく有効であるように見えるが、全身性の強直Φ間代性型の発作の予防に等しく有効である。

ジルチアゼム及びＴＡ−３０９０は、ＣＮＳ活性に関し異常に低い分配系数を有することが示されている（ｐ＝ジルチアゼム＝０．１５４±０．０３０、ＴＡ− ３０９０＝　０．７８１±０．０５８、オクトノール／水）。それにもかかわらず、ジルチアゼムは、恐らくくも膜下絨毛によるＣ８ＦからのＰ通よりむしろ脳への拡散によるその除去及びＣ３Ｆ中の代謝酵素の欠如により、髄液（Ｃ８Ｆ）へ急速に浸透することが考えられている。例えば、Ｎａ１ｔｏら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈ、３６　：２Ｓ　〜２８　ｐ　１９８６参照。本実施例のデータは、Ｍｌの５位のＣジメチルアミノ）エチル部分がＭＥＳ誘発発作への防護に重要であると考えられることを示している。これは、この位置にＣモノ −メチルアミノ）エチル部分を含むに過ぎないＭＡ及びＭＥＳの抗痙彎活性の欠如により立証される。従って、ベンゾチアゼピン構造の５位のＣジアルキルアミノ）エチル部分はこのような成分の抗痙中油性に要求されるものと信じられる。

ＴＡ−３０９０（１）　＃　Ｍ　１　、　ＭＡ及びＭＥＳの効果０．０３　　　　　　　＋　　　　、　　　　＋　　　　　　　　０　　　　０／１００．１　　　　　　　　＋　　　　　　　＋　　　　　　　１０　　　　２／２０ｏ、３　　　　　　１０　　　　　　２／２０　　　　４５　　　　９／１０１５　　　　　　　　＋　　　　　　　　＋　　　　　　　５０　　　　５／１０２０　　　　　　　　＋　　　　　　　　＋　　　　　　　４０　　　　４／１０１００　　　　　　９０　　　　　１８／２０　　　　　　＋　　　　　　＋２００　　　　　　１００　　　　　　９／９　　　　　　　＋　　　　　　＋３　　　　＋　　　　＋　　　　＋　　　　　　　　　　　　ＯＯ／１０１０　　　０　　　０／１０　　０　　　　Ｍｌα　　　　１０　　　１／１０３０　１（！ ’　　１／１０　０　　０／１０　　　５０　　５／１０１００　　１０（リ　　ｌ／１０（ｌｌ）１０（リ　　　ｘ／ｘｏＯ゛　　　９０　　　　９／１０３００　　　＋　　　＋　　　０　　０／１０（→　１Ｏｄｌｌ）９／９（１）実施例１からのデータ（２）負の塩水コン）ｏ−ｘ（１０Ｗ／に９）Ｏｔｓ（０／２Ｂ）（■正のフェニトイン：Ｉン）　Ｈ−、＋ｖ　（２Ｄ’ｌｉ９／に９　）　１００　％　Ｃ１０／１０）（荀強直性後肢発作から防護された動物のチ（７）ＴＡ−３０９０の代謝産物（８）ジルチアゼムの代謝産物警薬剤による１００９に死亡＋この投与量で薬剤はテストされず第１図第２図第３図第４図

Claims

【特許請求の範囲】

１．哺乳動物の全身性の強直・間代性型のてんかん性発作を改善する方法において、このような治療の必要な哺乳動物に、有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（式中Ｘは水素、低級直鎖又は枝分れ鎖のアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級直鎖もしくは枝分れ鎖アルキルハライドであり；Ｙは低級直鎖又は枝分れ鎖アルキルであり；Ｒ１は水素、ヒドロキシル又はアセチルオキシであり；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ低級直鎖又は枝分れ鎖アルキル又は非芳香族シクロアルキルであるか又は一緒になって複素環式である）を有する化合物又はその製薬上許容しうる塩を全身的に投与することよりなる方法。
２．化合物が、Ｘが水素又は８−塩素であり、Ｙがエチルであり、Ｒ１がアセチルオキシでありそしてＲ２及びＲ３がそれぞれ低級アルキルであるものから選ばれる請求項１記載の方法。
３．Ｒ２及びＲ３がそれぞれメチルである請求項２記載の方法。
４．化合物が（＋）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルオキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５− ベンゾチアゼビン−４−（５Ｈ）−オンである請求項１記載の方法。
５．化合物が（＋）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキシ−８−クロロ−５−（２− ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）− １，５−べンゾチアゼビン−４−（５Ｈ）−オンである請求項１記載の方法。
６．化合物が１日当り約０．５〜３６０ｍｇの量で投与される請求項１記載の方法。
７．化合物が１日当り約３０〜１８０ｍｇの量で投与される請求項１記載の方法。
８．化合物が経口投与される請求項１記載の方法。
９．化合物が１日当り３〜４回与えられる分割した投与で投与される請求項８記載の方法。１０化合物が注射により投与される請求項１記載の方法。ヤンネルを開けるのに必要な膜ポテンシヤルの差、不作動する傾向及び薬理学上の感受性に応じて、存在する。その上、中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン中のＣａ２＋チャンネルのサブポピユレーションは、末梢組織に見出されるＣａ２＋チャンネルとは薬理学上異るように見える。例えばＳｃｒｉａｂｉｎｅら、ＮｅｗＤｒｕｇｓ　Ａｎｎｕａｌ．Ａ．Ｓｃｒｉａｂｉｎｅ編、Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１９７〜２１８，１９８５参照。