KR100415181B1 - 세로토닌길항물질(5ht3)의근섬유통치료용용도 - Google Patents
세로토닌길항물질(5ht3)의근섬유통치료용용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100415181B1 KR100415181B1 KR1019960705579A KR19960705579A KR100415181B1 KR 100415181 B1 KR100415181 B1 KR 100415181B1 KR 1019960705579 A KR1019960705579 A KR 1019960705579A KR 19960705579 A KR19960705579 A KR 19960705579A KR 100415181 B1 KR100415181 B1 KR 100415181B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methyl
- pain
- alkyl
- compound
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 근섬유통 치료에 유용한 5-HT3길항물질을 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
5HT3길항물질은 5HT3수용체를 차단하는 화합물군이다. 그 예는 벨기에 특허 제897117호, 제900425호 및 제901274호에 개시되어 있다. 이 화합물들은 본 명세서에서 5HT3수용체 길항물질 또는 세로토닌 M 수용체 길항물질로 기술하고 있다(세로토닌 M 수용체는 5HT3수용체로서 재분류되었다).
본 발명의 다른 화합물군은 예컨대 유럽 특허 공개번호 13138A, 200444A 및 214772A 및 영국 특허 공개번호 제2153821호에 개시된 것이다.
다양한 공급원으로부터 유래되는 5HT3길항물질은 다양한 용도에 사용될 수 있는 것으로 공지되어 있으며, 그 용도의 예로는 내장통, 편두통, 혈관성 및 군발성 두통, 삼차신경통, 부정맥, 항암제에 의해 유도된 구토를 비롯한 세로토닌 유래의 위장 질환, 불안, 스트레스 관련 정신의학적 질환, 우울, 인식 질환, 사회적 은둔, 공황발작, 광장공포증, 폐색전증, 비염 또는 세로토닌 유래의 비측 질환을 치료하거나, 각성상태를 증가시키거나 또는 의존성 유도제에 의해 유도된 의존성의 치료를 포함한다. 어떤 것은 구토 치료용으로 시장에 소개되어 있다.
현재, 본 발명의 화합물은 기능성 질환 및 자율신경 질환 뿐만 아니라 동통을 수반하는 주요 증상에 영향을 미치고 치료 기간 이후에도 지속되는, 근섬유통을 겪는 환자들에게 현저한 치료 효과를 나타냄을 발견했다.
근섬유통(또한 결합조직염 또는 전신 건근증이라 공지됨)은 운동기관의 각종 부위, 특히 건착점 및 건초 부위에 있어서의 동통 및 경직을 특징으로 하고, 압력에 매우 민감하고 더욱이 우울증 및 신경증과 같은 정신병리학적 소견 뿐만 아니라 기능성 질환 및 자율신경 질환을 특징으로 하는 매우 일반적인 질환이다.
기능성 증상의 예로는 수면 질환, 두통, 편두통, 종류감 감각, 기능성 호흡 및 심장 질환, 위장 질환 및 배뇨곤란이 있다. 자율신경 중상의 예로는 극한증, 다한증, 구강 건조증, 피부묘기증, 진전, 호흡 부정맥 및 기립성 문제점이 있다.
근섬유통의 치료법은 많은 문제점이 있으며 만족스럽지 못하였다. 이 질환의 효과적인 치료법은 아직 개발되어 있지 않다. 진통제 및 비스테로이드성 소염제를 사용한 동통 증상의 경감법은 성공을 거두지 못하였다. 근육 이완제는 상당한 부작용을 유발하여 그 투여를 중지해야만 할 정도의 매우 높은 투여량에서 제한된 활성을 나타냈다. 아미트립틸린과 같은 항우울제의 사용이 또한 제안되었으나, 환자들의 일부 군중에서만 약간의 활성을 나타냈고, 이 활성 또한 급속히 감소하였다.
본 발명은 5HT3길항물질의 신규용도에 관한 것이다. 이 5HT3길항물질을 이하에서는 본 발명의 화합물이라고 지칭한다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 약학적 허용성 염이나 착물 형태의 하기화학식 1의 화합물을 포함한다.
이 식 중에서,
R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시(1-4C), 아미노, 알킬(1-4C) 아미노 또는 디알킬(1-4C)아미노이고,
R2는 수소, 알킬(1-7C), 알케닐(3-6C), 알키닐(3-10C), 시클로알킬(3-7C), 시클로알킬(3-7C)알킬(1-4C), 페닐. 페닐알킬(1-3C), 알킬(1-6C)카르보닐, 알킬(1-6C)옥시카르보닐, 카르바모일, 설파모일 또는 모노- 또는 디알킬(1-6C)카르바모일 또는 -설파모일이고,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 NR3[이때 R3은 수소 또는 알킬(1-6C)] 또는 0 이거나 또는 X + Y가 함께 C-A-N 또는 C-A-CH로서, 이때 A는 CH=CH 또는 -(CH2)m-(m은 2 또는 3임)이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
Z는 하기 식(a)의 라디칼, 하기 식(b)의 라디칼 또는 하기 식(c) 또는 (d)의 라디칼이며, 단 n이 0이고, Y가 NR3또는 N-A-C(X와 함께)인 경우 Z는 (d)가 아니며:
상기 식에서, o는 0, p는 0, 1 또는 2, q는 0, 1 또는 2이거나, 또는 o는 1, p는 0, q는 0 또는 1이고, R4는 수소, 알킬(1-7C), 시클로알킬(3-6C)이거나, 할로겐, 알킬(1-4C) 또는 알콕시(1-4C)로 일치환되거나 이치환될 수 있는 페닐알킬(1-4C)이고, o'는 1, 2, 또는 3, p'는 0 또는 1, q'는 0 또는 1이며, R5, R6및 R7중 하나는 수소, 알킬(1-6C), 시클로알킬(3-7C), 알케닐(2-6C), 페닐 또는 페닐알킬(1-3C)이고, 나머지 2개는 각각 수소 또는 알킬(1-6C)이다.
R1은 수소 또는 메톡시인 것이 바람직하다.
R2는 수소 또는 알킬(1-7C)인 것이 바람직하다.
R2에서, 알킬(1-7C)는 바람직하게는 알킬(1-4C)이고, 보다 바람직하게는 메틸이며, 알케닐(3-6C)는 바람직하게는 알케닐(3-4C)이고, 알키닐(3-10C)는 바람직하게는 알키닐(3-4C)이며, 시클로알킬(3-7C)는 바람직하게는 시클로알킬(3-6C)이고, 시클로알킬(3-7C)알킬(1-4C)는 바람직하게는 시클로알킬(3-6C)메틸이고, 페닐알킬(1-3C)는 바람직하게는 벤질이고, 알킬(1-6C)카르보닐은 바람직하게는 알킬(1-4C)카르보닐이고, 알킬(1-6C)옥시카르보닐은 바람직하게는 알킬(1-4C)옥시카르보닐이며, 디알킬(1-6C)카르바모일 및 디알킬(1-6C)설파모일은 바람직하게는 디메틸카르바모일 및 디메틸설파모일이다.
R3은 수소 또는 메틸인 것이 바람직하다.
(a)중의 R4는 바람직하게는 수소 또는 알킬(1-4C), 보다 바람직하게는 메틸이다.
(c) 및 (d)중의 R5, R6및 R7중 하나는 메틸이고, 나머지 2개는 수소인 것이바람직하다. 보다 바람직하게는, R5는 메틸이고, R6및 R7은 수소이다. X + Y가 함께 C-(CH2)m-CH인 경우, m은 2인 것이 바람직하다.
(a)에서, o가 0이고, p 및 q가 1이거나 p가 1이고 q가 0인 것이 바람직하다.
Z가 식(a) 또는 (b)인 경우, n은 0인 것이 바람직하다. Z가 식(c) 또는 (d)인 경우, n은 1인 것이 바람직하다.
화학식 1로 표시되는 일군의 화합물에 있어서, R1은 알킬(1-4C)이고, R2는 수소이며, X는 CH이고, Y는 0 또는 NH이고, n은 0이며, Z는 하기 식 (a')이다:
이 식중에서, R'4는 메틸, 에틸 또는 프로필이고, q"는 0, 1 또는 2이다.
전술한 치환체들의 성질에 따라, 비대칭 탄소가 분자중에 포함될 수 있다. 이러한 경우는, 예컨대 X + Y가 함께 C-A-CH인 경우이다. 모든 광학이성체 및 라세미 혼합물을 비롯한 광학이성체의 혼합물 역시 본 발명에 포함된다.
Y-(CH2)n-Z 라디칼의 성질에 따라, 화합물은 엑소 또는 엔도 형태로 존재할 수 있다. 엑소/엔도 명명법은 당해 분야에 공지된 것이다. 엑소/엔도형 및 이들의 혼합물도 본 발명의 일부이다.
엔도 이성체가 바람직하다.
화학식 1의 화합물은 유리 형태 또는 염형태로 존재할 수 있다. 적절한 염 형태로는 산부가염 및 4차 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다음 화합물 중에서 선택할 수 있다:
인돌-3-일-카르복실산-엔도-8-메틸-8-아자-비시클로[3,2,1]-옥트-3일-에스테르(그 염산염은 또한 트로피세트론으로 공지되어 있음, 이후 화합물 A라고 명명됨):
벤조[b]티오펜-3-일-카르복실산-엔도-9-메틸-아자비시클로[3,3,1]논-3-일-에스테르;
5-플루오로-1-메틸-인돌-3-일-카르복실산-엔도-9-메틸-9-아자-비시클로[3,3,1]논-3-일-에스테르;
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-메틸]-4H-카르바졸-4-온(또한 온단세트론으로 공지되어 있음: 이후 화합물 B라 지칭함);
1-메틸-인다졸-3-일-카르복실산-9-메틸-9-아자-비시클로-[3,3,1]논-3α-일-아미드(그라니세트론으로 공지됨);
엔도-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(1-아자비시클로[3,3,1]논-4-일)-벤즈아미드;
3-[5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-프로파논;
N-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-8-카르복스아미드(또한 아자세트론으로 공지됨);
N-(엔도-8-메틸-8-아자비시클로[3.2,1]옥트-3-일)-2.3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
7-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산-(1 αH, 5 αH)-8-메틸-8-아자-비시클로[3,2,1]옥트-3α-일-에스테르 (상기 화합물은 GR 87442로서 공지되어 있다).
또다른 바람직한 5HT3 길항물질로는 다음을 포함한다:
4,5,6,7-테트라히드로-5-[(1-메틸-인돌-3-일)카르보닐]벤즈이미다졸;
(+)-10-메틸-7-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-6-온;
N-(1-에틸-2-이미다졸린-2-일-메틸)-2-메톡시-4-아미노-5-클로로벤즈아미드.
예상치 못한 본 발명의 화합물들의 근섬유통에 대한 치료 효과는 임상 시험을 통해 입증되었다.
임상 시험으로서, 근섬유통으로 임상 진단을 받은 보행가능한 환자를 대상으로 환자 자신이 평가하는 10cm 시각적 상사 척도 (Visual analogue scale)(0 = 동통 없음; 10 = 심한 동통), 각종 신체 부위에서의 "동통 스코어"(동통 경중의 등급) 및 24개 통각점에서의 디지탈 통각계에 의한 압통 스코어를 사용하여 시험하였고, 이 시험 방법들은 문헌[W.Muller and J.Lautenschlager in Z.Rheumatol 49:11-21(1991)]에 기술되어 있다. 통각점은 깊은 촉지에서 강한 동통이 있는 국부영역이다. 또한, 환자들에게 기능성/자율신경 중상에 대해 증상 현저함(3), 증상 보통(2), 증상 약함(1) 또는 증상 없음(0)으로 평가한 양식을 작성하도록 하였다.그 증상으로는 다음을 포함한다:
- 수족냉증
- 구강 건조
- 발한 증가
- 현기증
- 떨림증
- 수면 장애
- 위장 장애
- 장관 장애, 변비증/설사
- 인후두중의 소괴형성
- 주기적인 호흡 곤란(이전에 발생된 바 없음)
- 빈박/부정맥
- 신체 일부의 저림, 자통, 또는 다른 이상 감각
- 배뇨시의 통증
- 두통 또는 편두통
- 지각이상
상기 결과들의 통계학적 분석은 윌콕슨(Wilcoxon) 시험이나 만-위트니(Mann-Withney) U-시험에 따라 실시하였다.
이러한 시험에 사용된 본 발명의 화합물은 화합물 A이며, 이것을 17명의 환자에게 1일당 2 x 5 mg의 투여량으로 5일동안 경구 처치했다. 이들 중 8명은 다음과 같은 결과와 함께 매우 우수한 반응(시각적 상사 척도에 있어서 ≥40%의 개선)을 나타내는 것으로 관찰되었다:
시각적 상사 척도(p = 0.0142), 동통 스코어(p = 0.014), 통각측정(평균 가압 자극 통증에 있어서 p = 0.0208이고, 통각점들의 수에 있어서 p = 0.0346), 및 자율 신경 증상의 평가(p = 0.0109)에 있어서 상당한 개선을 나타냈다.
화합물 A를 사용한 또다른 시험에서는 40명의 환자에게 처치했다. 제1 군의 20명의 환자들에게는 1일당 2 x 5 mg을 10일동안 투여했고, 제2군의 20명의 환자들에게는 1일당 3 x 5 mg을 10일동안 투여했다. 그 결과, 18명의 환자(각 군에서 9명씩)들은 다음과 같은 결과를 나타내면서 우수하게 반응하는 것으로 밝혀졌다(시각적 상사 척도 또는 동통 스코어에 있어서 ≥40%의 개선).
시각적 상사 척도(p<0.0003, 스코어가 7.6 에서 2.6으로 감소함), 동통 스코어(55.8에서 22.6으로 감소함) 및 통각측정(1.91에서부터 2.24kp를 통과하는 평균 가압 자극 통중에 있어서 p<0.06이고, 19.4에서부터 14.2로 감소하는 통각점들의 수에 있어서 p<0.02)에서 상당한 개선을 나타냈다.
또. 자율신경 및 기능성 증상도 상당히 개선되었다. 그 예를 들면, 수면장애(p〈0.006), 수족냉증(p〈0.002), 두통(p〈0.03), 지각이상(p〈0.008), 빈박/부정맥(p〈0.006) 및 주기적인 호흡 곤란(p〈0.006)과 관련있는 증상에 있어서 상당한 개선이 관찰되었다.
놀라운 것은 이들 시험에서 동통과 자율신경 증상에 대해 수득된 개선점이 치료후 수주동안 지속된다는 것이다.
또다른 시험에서는 본 발명의 화합물중 화합물 B를 사용했고, 20명의 환자에 대해 이중맹 연구를 실시했다. 이 환자들에게 상기 화합물을 5일 동안 2 x 8mg/일의 투여량으로 경구 투여했고, 2일간 중단한 후, 5일동안 2 x 500mg/일의 파라세타몰을 경구 투여한다(또는 무작위적으로 상기와 반대로 투여할 수도 있음). 11명의 환자들은 다음과 같은 결과를 나타내면서, 전술한 정의에 따른 화합물 B에 대해 매우 우수한 반응을 나타내는 것으로 관찰되었다:
시각적 상사 척도(p=0.003), 동통 스코어(p=0.022), 통각측정(평균 압력에 있어서 p=0.008이고 통각점들의 수에 있어서 p=0.018) 및 자율신경 증상의 평가(p=0.003)시 상당한 개선을 나타냈다.
파라세타몰을 사용한 경우에는, 시각적 상사 척도 및 동통 스코어에 있어서 거의 개선되지 않는 것으로 관찰되었다. 통각계에서의 결과도 상당히 음성적이었다(가압 자극 동통의 감소, p=0.028; 통각점 수의 증가, p=0.029).
또한, 화합물 B로 수득된 우수한 결과는 처치후 수주동안 지속되었고, 그 환자들의 보편적인 상태도 상당히 호전되었다.
이들 시험은 상기 화합물들의 장기적이고 질환 개선(단순한 대증성이 아님)의 활성을 시사하는 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 근섬유통의 치료에 유용하다.
이러한 징후에 대한 적절한 투여량은, 예컨대 사용된 화합물, 개체, 투여방식 및 치료되는 질환의 상태와 성질에 따라 달라진다는 것은 당연한 것이다. 제시된 1일 투여량은 구토와 같은 규명된 징후들에 대해 통상 사용되는 범위로서, 일반적으로 약 0.05 내지 약 50mg이고, 예컨대 단위 투여량 형태 또는 서방형 형태를 1일 4회이하의 분할 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로, 특히 장내로, 바람직하게는 경구적으로 정제 또는 캡슐의 형태등으로 투여하거나, 또는 비경구적으로 예컨대 주사용 용제나 현탁제의 형태등으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 근섬유통을 치료하는데 사용되는 1 이상의 약학적 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 이 조성물은 통상적인 방식으로 제조할 수 있다. 단위 투여량 형태는, 예컨대 본 발명의 화합물을 약 0.01mg 내지 약 25mg함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 근섬유통 치료용 약학 조성물 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한. 본 발명은 근섬유통의 치료가 필요한 검체에게 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 근섬유통의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 근섬유통을 치료하는데 유용하다.
Claims (2)
- 활성제로서 5-HT3길항 물질을 포함하는 근섬유통 치료용 약학 조성물로서, 5-HT3길항물질이 유리형태 또는 약학적 허용성 염이나 착물 형태의 인돌-3-일-카르복실산-엔도-8-메틸-8-아자-비시클로[3,2,1]-옥트-3-일-에스테르인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 활성제로서 5-HT3길항 물질을 포함하는 근섬유통 치료용 약학 조성물로서, 5-HT3길항물질이 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-메틸]-4H-카르바졸-4-온인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9406857A GB9406857D0 (en) | 1994-04-07 | 1994-04-07 | Improvements in or relating to organic compounds |
GB9406857.4 | 1994-04-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR100415181B1 true KR100415181B1 (ko) | 2004-07-30 |
Family
ID=10753131
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019960705579A KR100415181B1 (ko) | 1994-04-07 | 1995-04-06 | 세로토닌길항물질(5ht3)의근섬유통치료용용도 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5773436A (ko) |
EP (1) | EP0804196B1 (ko) |
JP (1) | JP2818303B2 (ko) |
KR (1) | KR100415181B1 (ko) |
CN (1) | CN1084618C (ko) |
AT (1) | ATE225176T1 (ko) |
AU (1) | AU706279B2 (ko) |
CA (1) | CA2186844C (ko) |
CZ (1) | CZ290359B6 (ko) |
DE (1) | DE69528475T2 (ko) |
DK (1) | DK0804196T3 (ko) |
ES (1) | ES2184797T3 (ko) |
FI (1) | FI118034B (ko) |
GB (1) | GB9406857D0 (ko) |
HU (1) | HU226892B1 (ko) |
MX (1) | MX9604589A (ko) |
NO (1) | NO312745B1 (ko) |
PL (1) | PL316658A1 (ko) |
PT (1) | PT804196E (ko) |
RU (1) | RU2165760C2 (ko) |
SK (1) | SK281603B6 (ko) |
WO (1) | WO1995027490A1 (ko) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6069162A (en) * | 1996-05-27 | 2000-05-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production |
US6696495B2 (en) * | 1998-12-02 | 2004-02-24 | Snowden Pharmaceuticals, Llc | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
JP2002537255A (ja) | 1999-02-18 | 2002-11-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | リウマチ性炎症性プロセスに対する5−ht3レセプターアンタゴニストの全身的使用 |
ES2327600T3 (es) * | 1999-02-18 | 2009-11-02 | Novasearch Ag | Uso de antagonistas del receptor de la 5-ht3 para el tratamiento de enfermedades musculoesqueleticas. |
TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
GB9918425D0 (en) * | 1999-08-04 | 1999-10-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
AR036041A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
AR036040A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
IL160884A0 (en) | 2001-10-02 | 2004-08-31 | Upjohn Co | Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease |
US20040259909A1 (en) * | 2001-10-16 | 2004-12-23 | Mccarthy Dennis | Treatment of fibromyalgia syndrome |
US6849620B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-02-01 | Pfizer Inc | N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease |
US6858613B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease |
US6894042B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-05-17 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic compounds for the treatment of disease |
WO2003100091A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Epidauros Biotechnologie Ag | Means and methods for improved treatment using 'setrones' |
MXPA05003317A (es) | 2002-09-25 | 2005-07-05 | Memory Pharm Corp | Indazoles, benzotiazoles y benzoisotiazoles asi como preparacion y usos de los mismos. |
KR20050094843A (ko) * | 2003-01-13 | 2005-09-28 | 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드 | 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법 |
MXPA05007381A (es) * | 2003-01-13 | 2006-02-10 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Metodo para el tratamiento de transtornos funcionales del intestino. |
SG149830A1 (en) * | 2003-12-22 | 2009-02-27 | Memory Pharm Corp | Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2- benzisothiazoles, and preparation and uses thereof |
TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
EP2336128A1 (en) | 2004-03-25 | 2011-06-22 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Benzoisothiazoles and preparation and uses thereof |
TWI351282B (en) | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
US7728006B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
ATE487716T1 (de) * | 2004-04-22 | 2010-11-15 | Memory Pharm Corp | Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2- benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen |
US7632831B2 (en) * | 2004-05-07 | 2009-12-15 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof |
EP1807423B1 (en) * | 2004-11-05 | 2009-05-20 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds |
WO2006052640A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Theravance, Inc. | 5-ht4 receptor agonist compounds |
BRPI0519708A2 (pt) * | 2004-12-22 | 2009-03-10 | Theravance Inc | compostos de indazol-carboxamida |
KR20070087674A (ko) | 2004-12-22 | 2007-08-28 | 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 | 니코틴 α-7 수용체 리간드 및 이의 제조 및 용도 |
KR20070107807A (ko) * | 2005-03-02 | 2007-11-07 | 세라밴스 인코포레이티드 | 5-ht4 수용체 아고니스트인 퀴놀리논 화합물 |
WO2006105117A2 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
US8106066B2 (en) | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
WO2011055944A2 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Sk Holdings Co., Ltd. | Methods for treating fibromyalgia syndrome |
JOP20130213B1 (ar) | 2012-07-17 | 2021-08-17 | Takeda Pharmaceuticals Co | معارضات لمستقبلht3-5 |
PL3201203T3 (pl) | 2014-09-29 | 2021-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Krystaliczna postać 1-(1-metylo-1h-pirazol-4-ilo)-n-((1r,5s,7s)-9-metylo-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-7-ylo)-1h-indolo-3-karboksyamidu |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8623142D0 (en) * | 1986-09-26 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
DE3687080T2 (de) * | 1985-04-27 | 1993-03-25 | Beecham Group Plc | Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung. |
-
1994
- 1994-04-07 GB GB9406857A patent/GB9406857D0/en active Pending
-
1995
- 1995-04-06 ES ES95916611T patent/ES2184797T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 EP EP95916611A patent/EP0804196B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 CZ CZ19962915A patent/CZ290359B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 CN CN95192946A patent/CN1084618C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-06 US US08/721,988 patent/US5773436A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 JP JP7526064A patent/JP2818303B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-06 DE DE69528475T patent/DE69528475T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 PL PL95316658A patent/PL316658A1/xx unknown
- 1995-04-06 AU AU23052/95A patent/AU706279B2/en not_active Ceased
- 1995-04-06 HU HU9602721A patent/HU226892B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 AT AT95916611T patent/ATE225176T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 MX MX9604589A patent/MX9604589A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 DK DK95916611T patent/DK0804196T3/da active
- 1995-04-06 WO PCT/EP1995/001264 patent/WO1995027490A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-06 RU RU96121561/14A patent/RU2165760C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 PT PT95916611T patent/PT804196E/pt unknown
- 1995-04-06 KR KR1019960705579A patent/KR100415181B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 SK SK1278-96A patent/SK281603B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 CA CA002186844A patent/CA2186844C/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-04 NO NO19964236A patent/NO312745B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 FI FI964004A patent/FI118034B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-18 US US09/080,605 patent/US5985866A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100415181B1 (ko) | 세로토닌길항물질(5ht3)의근섬유통치료용용도 | |
JP3823194B2 (ja) | 5ht▲3▼拮抗剤の新規医薬用途 | |
KR20200065113A (ko) | 항콜린 신경보호 조성물 및 그 방법 | |
MX2012011395A (es) | Metodos de mejoramiento de la calidad del sueño. | |
US20210046053A1 (en) | Use and composition for treating myasthenia gravis and other myasthenic syndromes | |
US20090176857A1 (en) | Use of Organic Compounds | |
US7358270B2 (en) | Treating agent for irritable bowel syndrome | |
KR100692235B1 (ko) | 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도 | |
WO2018140412A1 (en) | Neostigmine combination and compositions | |
US20060079513A1 (en) | Methods and compositions including methscopolamine nitrate | |
JP3411292B2 (ja) | ジスキネジー用5−ht3レセプターアンタゴニスト | |
US20060079514A1 (en) | Methods and compositions including methscopolamine bromide | |
JPH0820539A (ja) | 循環器系障害治療剤 | |
MXPA00003375A (en) | Medicaments |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant | ||
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
AMND | Amendment | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20101229 Year of fee payment: 8 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |