MX2012011395A - Metodos de mejoramiento de la calidad del sueño. - Google Patents

Metodos de mejoramiento de la calidad del sueño.

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Abstract

Se describe en la presente métodos de tratamiento de un paciente que padece de vejiga hiperactiva que comprenden administrar al paciente una combinación de un agente antimuscarínico o anticolinérgico y un agonista muscarínico para el tratamiento de la mala calidad del sueño en el paciente con vejiga hiperactiva.

Description

MÉTODOS DE MEJORAMIENTO DE LA CALIDAD DEL SUEÑO REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Provisional de los EE.UU. No. 61/320,208, presentada el 1 de abril de 2010 por Mehdi Paborji, y titulada "MÉTODOS DE MEJORAMIENTO DE LA CALIDAD DEL SUEÑO" , la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se encuentra en el campo de métodos de uso de composiciones farmacéuticas para mejorar la calidad del sueño en pacientes bajo terapia antimuscarínica .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los pacientes que padecen de vejiga hiperactiva también se quejan de una mala calidad del sueño. Esto puede atribuirse a la nicturia, o frecuencia urinaria por la noche que interrumpe el sueño (más de dos veces por noche) . También puede haber alguna base bioquímica para la falta de calidad del sueño en estos pacientes. Por ejemplo, algunos estudios han sugerido que la oxibutinina, la tolterodina y el trospio pueden tener efectos adversos en el sueño de voluntarios sanos .
Se han utilizado varias clases de medicamentos I para tratar y manejar la vejiga hiperactiva. Una revisión reciente con base en evidencia de pruebas clínicas controladas de varios agentes concluyó que estas terapias mejoran significativamente varios índices de la función del tracto urinario inferior, incluyendo frecuencia de micción, nicturia y varios episodios de incontinencia. Una limitación principal de estos agentes es que no remedian el -síntoma de mala calidad del sueño.
Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica por un medicamento que proporcione una eficacia suficiente para el tratamiento de los síntomas de la vejiga hiperactiva incluyendo mala calidad del sueño con el fin de mejorar la aceptación, el confort y la eficacia.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Aquí se describen métodos de mejoramiento de la calidad del sueño en un paciente que padece de vejiga hiperactiva, el método comprende: (a) identificar a un paciente que lo necesita, y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto, una base libre del mismo o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto, una base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, en donde el primer compuesto es un agente antimuscarínico o anticolinérgico y el segundo compuesto es un agonista muscarínico, y mediante lo cual se mejora la calidad del sueño en el paciente.
También se describen métodos de mejoramiento de la calidad del . sueño en un paciente que padece de nicturia, el método comprende: (a) identificar a un paciente que lo necesita, y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto, una base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto, una base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, en donde el primer compuesto es un agente antimuscarínico o anticolinérgico, el segundo compuesto es un agonista muscarínico, y mediante lo cual se mejora la calidad del sueño en el paciente.
En la presente se describen además métodos de mejoramiento de la calidad del sueño en un paciente que está siendo tratado para vejiga hiperactiva mediante la administración de un primer compuesto, el método comprende: (a) identificar a un paciente que lo necesita, y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto, mientras continúa la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del primer compuesto, en donde el primer compuesto es un agente antimuscarínico o anticolinérgico, en donde el segundo compuesto es un agonista muscarinico, y mediante lo cual se mejora la calidad del sueño en el paciente.
Además, se describen aquí métodos de mejoramiento de la calidad del sueño en un paciente que padece de nicturia, y que está siendo tratado para vejiga hiperactiva mediante la administración de un primer compuesto, el método comprende: (a) identificar a un paciente que lo necesita, y (b) administrar al paciente una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto, una base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto, una base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, en donde el primer compuesto es un agente antimuscarínico o anticolinérgico y el segundo compuesto es un agonista muscarinico, mediante lo cual se mejora la calidad del sueño en el paciente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES Una de las limitaciones principales de la administración de antagonistas muscarínicos o colinérgicos es la mala calidad de sueño resultante. Los pacientes que padecen de vejiga hiperactiva padecen este efecto secundario más que otros en tratamientos antimuscarínicos o anticolinérgicos porque el patrón de sueño de pacientes con vejiga hiperactiva se interrumpe más debido a la evacuación repetida de la vejiga durante la noche. Por lo tanto, la calidad de vida de todos los pacientes bajo tratamientos antimuscarinicos o anticolinérgicos, y en particular pacientes con vejiga hiperactiva, se dificulta significativamente hasta el grado en el que la mayoría de los pacientes discontinúan las medicaciones después de aproximadamente 2-6 meses.
Por lo tanto, en el primer aspecto, se describen aquí métodos de tratamiento de un paciente que comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto, en donde el primer compuesto es un agente antimuscarínico o anticolinérgico y el segundo compuesto es un agonista muscarínico y mediante lo cual se mejora la calidad del sueño .
En el contexto de la presente descripción, un "agonista muscarínico" es un compuesto que modula, es decir, estimula, la actividad de un receptor muscarínico ya sea directamente o indirectamente. Un agonista muscarínico actúa directamente sobre los receptores muscarínicos cuando el agonista muscarínico se une al receptor muscarínico y modula su actividad. Un agonista muscarínico actúa- indirectamente sobre los receptores muscarínicos cuando el agonista muscarinico estimula la producción de un agonista muscarinico endógeno, el cual a su vez estimula los receptores muscarínicos. Un agonista muscarinico endógeno es un asociado de unión natural de los receptores muscarínicos y es producido por el cuerpo del sujeto. Un ejemplo de un agonista muscarinico endógeno es acetilcolina En otro aspecto, se describen métodos de mejoramiento de la calidad del sueño en un paciente que padece de nicturia, el método comprende: (a) identificar a un paciente que lo necesita, y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto, una base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto, una base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, en donde el primer compuesto es un agente antimuscarínico o anticolinérgico, el segundo compuesto es un agonista muscarinico, y mediante lo cual se mejora la calidad del sueño en el paciente.
También en otro aspecto, en la presente se describen además métodos de mejoramiento de la calidad del sueño en un paciente que está siendo tratado para vejiga hiperactiva mediante la administración de un primer compuesto, el método comprende: (a) identificar a un paciente que lo necesita, y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto, mientras continúa la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del primer compuesto, en donde el primer compuesto es un agente antimuscarínico o anticolinérgico, en donde el segundo compuesto es un agonista muscarinico, y mediante lo cual se mejora la calidad del sueño en el paciente.
En aún otro aspecto, en la presente se describen métodos de mejoramiento de la calidad del sueño en un paciente que padece de nicturia, y que está siendo tratado para vejiga hiperactiva mediante la administración de un primer compuesto, el método comprende: (a) identificar a un paciente que lo necesita, y (b) administrar al paciente una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto, una base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto, una base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, en donde el primer compuesto es un agente antimuscarínico o anticolinérgico y el segundo compuesto es un agonista muscarinico, mediante lo cual se mejora la calidad del sueño en el paciente.
El primer compuesto de los métodos descritos en la presente es un compuesto útil en el tratamiento de vejiga hiperactiva. En algunas modalidades, el primer compuesto es un antagonista en uno o más subtipos de receptores muscarinicos . En modalidades adicionales, el primer compuesto puede seleccionarse del grupo que consiste de oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, trospio, fesoterodina, propiverina, imidafenacina, y diciclomina, un metabolito del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. En algunas modalidades, la oxibutinina es S-oxibutinina, mientras que en otras modalidades, la oxibutinina es R-oxibutinina, y en aún otras modalidades, la oxibutinina es una mezcla de los isómeros S y R, por ejemplo una mezcla racémica. En algunas modalidades, el metabolito de la oxibutinina es N-desetiloxibutinina . En algunas modalidades, el metabolito de la tolterodina es una tolterodina N-desalquilada . En algunas modalidades, el metabolito de la tolterodina es una 5-hidroximetil tolterodina. Otros compuestos ahora conocidos o que se desarrollen después para el tratamiento de la vejiga hiperactiva están dentro del alcance de la presente descripción .
En algunas modalidades, el primer compuesto es un compuesto de Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, en donde: cada Ri - Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alcoxi, carboxilato, y amida; y cada uno de m y n se selecciona independientemente de 1, 2, 3, 4 y 5.
En algunas modalidades, cada Rx y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxi y alcoxi. En ciertas modalidades, cada Ri y R2 es hidrógeno.
En algunas modalidades, R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxi y alcoxi. En ciertas modalidades, R3 es hidroxi.
En algunas modalidades, cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxi y alcoxi. En ciertas modalidades, cada R4 y R5 es independientemente un alquilo. En modalidades adicionales, cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, y ter-butilo. En otras modalidades, cada R4 y R5 es independientemente etilo.
En algunas modalidades, cada R6 - Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxi y alcoxi. En ciertas modalidades, cada R6 -R9 es independientemente un hidrógeno.
En algunas modalidades, el primer compuesto es oxibutinina, una base del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. La oxibutinina es el ingrediente activo que se halla en fármacos como Ditropan®, Ditropan XL®, Gelnique® y Oxytrol®. En algunas modalidades, la oxibutinina está presente como la base libre o como clorhidrato de oxibutinina. La oxibutinina es un fármaco anticolinérgico, por lo que suprime las contracciones involuntarias del músculo liso de la vejiga. También se cree que la oxibutinina tiene actividad de receptor muscarínico, la cual mejora adicionalmente su eficacia para la vejiga hiperactiva. Sin embargo, las mismas características que hacen que la oxibutinina sea un candidato terapéutico exitoso para la vejiga hiperactiva dan lugar a una mala calidad del sueño en los pacientes.
En algunas modalidades, el primer compuesto es tolterodina, una base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. La tolterodina, que tiene el nombre químico de ácido (R) -2- [3-[bis ( 1-metiletil-amino] -1-fenilpropil] -4-metilfenol [R-(R*, R*) ] -2, 3-dihidroxibutanodionico, es un antagonista del receptor muscarínico y es el ingrediente activo que se halla en fármacos como el Detrol® (como tartrato de tolterodina) y Detrol LA®. En otra modalidad, el primer compuesto es el derivado 5-hidroximetilico de la tolterodina.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no provoca irritación significativa a un organismo al cual se le administra y no suprime la actividad biológica y las propiedades del compuesto. Las sales farmacéuticas pueden obtenerse por la reacción de un compuesto de la invención con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales farmacéuticas también pueden obtenerse por la reacción de un compuesto de la invención con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal sódica o potásica, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal cálcica o de magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris (hidroximetil) metilamina, y sus sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares.
A lo largo de la presente descripción, cuando se nombre un compuesto particular, se entiende que el nombre se refiere tanto a la base libre, o al ácido libre, del compuesto, como a sus sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, el alcance del término "tolterodina" incluye tanto a la base libre de la tolterodina, es decir, al ácido (R) -2-[3- [bis (1-metiletil-amino] -1-fenilpropil] -4-metilfenol [R-(R*, R*) ] -2, 3-dihidroxibutanodionico, como a sus varias sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo tartrato de tolterodina.
Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte al fármaco original in vivo. Los profármacos se usan con frecuencia porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles para administración oral mientras que el fármaco original no lo está. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original, o puede mostrar sabor más agradable o ser más fácil de formular. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco seria un compuesto de la presente invención el cual se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular en donde la solubilidad al agua es perjudicial para la movilidad pero que después se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez que está dentro de la célula en donde la solubilidad al agua es beneficiosa. Un ejemplo adicional de un profármaco podría ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido en donde el péptido se metaboliza para proporcionar una porción activa.
En algunas modalidades, el segundo compuesto es un agonista muscarinico. En ciertas modalidades, el segundo compuesto se selecciona del grupo que consiste de pilocarpina, cevimelina, anetol tritiona, napadisilato de aclatonio, y yohimbina, o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. En modalidades adicionales, el segundo compuesto es pilocarpina, o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. En otras modalidades, el segundo compuesto es cevimelina, o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.
En algunas modalidades, el segundo compuesto es un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, en donde: cada Ri - Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alcoxi, carboxilato, y amida.
En algunas modalidades, cada Ri y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxi y alcoxi. En ciertas modalidades, cada Ri y R2 es independientemente un alquilo. En modalidades adicionales, cada ¾ y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, y ter-butilo. En otras modalidades, cada Ri y R2 es independientemente metilo.
En algunas modalidades, cada R3 - R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxi y alcoxi . En ciertas modalidades, cada R3 -Rg es independientemente un hidrógeno.
A lo largo de la presente descripción, cuando se mencione un compuesto particular por su nombre, por ejemplo oxibutinina, tolterodina, pilocarpina o cevimelina, se entiende que el alcance de la presente descripción incluye sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, o profármacos del compuesto nombrado. También, si el compuesto nombrado comprende un centro quiral, el alcance de la presente descripción también incluye composiciones que comprenden la mezcla racémica de los dos enantiómeros, asi como composiciones que comprenden cada enantiómero individualmente y sustancialmente libre del otro enantiómero. Por lo tanto, por ejemplo, se contempla aquí una composición que comprende el enantiómero S sustancialmente libre del enantiómero R, o una composición que comprende el enantiómero R sustancialmente libre del enantiómero S. Por "sustancialmente libre" se entiende que la composición comprende menos del 10 %, o menos del 8 %, o menos del 5 %, o menos del 3 %, o menos del 1 % del enantiomero menor. Si el compuesto nombrado comprende más de un centro quiral, el alcance de la presente descripción también incluye i composiciones que comprenden una mezcla racémica de los varios diaestereómeros, asi como composiciones que comprenden cada diaestereómero sustancialmente libre del otro diaestereómero . Por lo tanto, por ejemplo, la oxibutinina comercialmente disponible es una mezcla racémica que comprende dos enantiómeros separados . La mención de "oxibutinina" a lo largo de la presente descripción incluye composiciones que comprenden la mezcla racémica de oxibutinina, las composiciones que comprenden el enantiomero (+) sustancialmente libre del enantiomero (-) , y las composiciones que comprenden el enantiomero (-) sustancialmente libre del enantiomero (+) . Además, por ejemplo, la pilocarpina comercialmente disponibles, que es un alcaloide natural, comprende dos estereocentros . El alcance de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden los cuatro diaestereómeros, composiciones farmacéuticas que comprenden la mezcla racémica de isómeros R,R y S,S composiciones farmacéuticas que comprenden la mezcla racémica de isómeros R, S y S,R, composiciones farmacéuticas que comprenden el enantiomero R, R sustancialmente libre de los otros diaestereómeros, composiciones farmacéuticas que comprenden el enantiomero S,S sustancialmente libre de los otros diaestereómeros, composiciones farmacéuticas que comprenden el enantiomero R, S sustancialmente libre de los otros diaestereómeros, y composiciones farmacéuticas que comprenden el enantiomero S,R sustancialmente libre de los otros diaestereómeros.
En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con un método de tratamiento de un paciente que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación seleccionada del grupo que consiste de: oxibutinina y pilocarpina, oxibutinina y cevimelina, oxibutinina y anetol tritiona, oxibutinina y napadisilato de aclatonio, oxibutinina y yohimbina, tolterodina y pilocarpina, tolterodina y cevimelina, tolterodina y anetol tritiona, tolterodina y napadisilato de aclatonio, tolterodina y yohimbina, solifenacina y pilocarpina, solifenacina y cevimelina, solifenacina y anetol tritiona, solifenacina y napadisilato de aclatonio, solifenacina y yohimbina, darifenacina y pilocarpina, darifenacina y cevimelina, darifenacina y anetol tritiona, darifenacina y napadisilato de aclatonio, darifenacina y yohimbina, trospio y pilocarpina, trospio y cevimelina, trospio y anetol tritiona, trospio y napadisilato de aclatonio, trospio y yohimbina, fesoterodina y pilocarpina, fesoterodina y cevimelina, fesoterodina y anetol tritiona, fesoterodina y napadisilato de aclatonio, fesoterodina y yohimbina, propiverina y pilocarpina, propiverina y cevimelina, propiverina y anetol tritiona, propiverina y napadisilato de aclatonio, propiverina y yohimbina, imidafenacina y pilocarpina, imidafenacina y cevimelina, imidafenacina y anetol tritiona, imidafenacina y napadisilato de aclatonio, imidafenacina y yohimbina, diciclomina y pilocarpina, diciclomina y cevimelina, diciclomina y anetol tritiona, diciclomina y napadisilato de aclatonio, y diciclomina and yohimbina.
Los compuestos útiles para los métodos descritos en la presente se pueden usar en varias formulaciones. Ciertas formulaciones afectan la velocidad a la cual entra el compuesto a la corriente sanguínea del paciente. Por lo tanto, algunas formulaciones son formulaciones de liberación inmediata mientras que otras formulaciones son formulaciones de liberación retardada, liberación sostenida, o liberación prolongada.
Por lo tanto, en algunas modalidades, el primer compuesto está en una formulación de liberación inmediata, mientras que en otras modalidades el primer compuesto está en una formulación de liberación retardada, y en aún otras modalidades el primer compuesto está en una formulación de liberación sostenida, y en modalidades adicionales el primer compuesto está en una formulación de liberación prolongada.
En algunas modalidades, el segundo compuesto está en una formulación de liberación inmediata, mientras que en otras modalidades el segundo compuesto está en una formulación de liberación retardada, y en aún otras modalidades el segundo compuesto está en una formulación de liberación sostenida, y en modalidades adicionales el segundo compuesto está en una formulación de liberación prolongada. En algunas modalidades, el tercer compuesto está en una formulación de liberación inmediata, mientras que en otras modalidades el tercer compuesto está en una formulación de liberación retardada, y en aún otras modalidades el tercer compuesto está en una formulación de liberación sostenida, y en modalidades adicionales el tercer compuesto está en una formulación de liberación prolongada.
Los métodos descritos en la presente son particularmente útiles para aliviar los efectos secundarios en el tratamiento de la vejiga hiperactiva, es decir la mala calidad del sueño, mejorando la tolerabilidad, y mejorando la aceptación del paciente aumentando al mismo tiempo la calidad de vida del paciente.
Un paciente que tiene necesidad por los métodos de tratamiento descritos en la presente puede ser un paciente que padece de vejiga hiperactiva. El paciente también puede ser aquél a quien las actuales terapias para vejiga hiperactiva le parecen incómodas y/o que los síntomas no aliviados tales como la mala calidad del sueño le resultan suficientemente- intolerables como para requerir una terapia adicional. El paciente también puede ser aquél que está considerando discontinuar la terapia para vejiga hiperactiva debido a los síntomas no aliviados. En algunas modalidades, un paciente que recientemente fue diagnosticado con vejiga hiperactiva pero que aún no ha sido tratado es por lo tanto un paciente que necesita de los métodos de tratamiento y las composiciones descritas en la presente. En estas modalidades, el paciente comienza la terapia usando los métodos y las combinaciones descritas en la presente de tal manera que el paciente no experimenta ningún efecto secundario, o experimenta los efectos secundarios en una menor medida o se alivian los síntomas que incluyen mala calidad del sueño.
En algunas modalidades, el paciente que tiene necesidad por los métodos de tratamiento que se describen en la presente puede ya estar bajo tratamiento para vejiga hiperactiva por la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de agentes antimuscarínicos o anticolinérgicos . En otras modalidades, el paciente no ha sido tratado para vejiga hiperactiva.
En algunas modalidades, el paciente puede estar padeciendo vejiga hiperactiva, tenesmo vesical, estrés e incontinencia combinada.
En algunas modalidades el primer compuesto y el segundo compuesto se administran más o menos simultáneamente. En otras modalidades el primer compuesto se administra antes que el segundo compuesto. En aún otras modalidades, el primer compuesto se administra después del segundo compuesto.
Debe apreciarse que al tomar simplemente la pilocarpina HC1 comercialmente disponible, por ejemplo, tabletas de Salagen®, o cualquier agonista muscarinico junto con un fármaco para vejiga hiperactiva no es efectivo para aliviar el síntoma de mala calidad del sueño. Ciertos tratamientos efectivos hacen que el perfil farmacocinético de cada estimulante de glándula salivar, tal como pilocarpina, cevimelina, anetol tritiona, napadisilato de aclatonio, o yohimbina, coincida con los perfiles farmacocinéticos de los agentes para vejiga hiperactiva, por ejemplo oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, trospio, fesoterodina, propiverina, imidafenacina, y diciclomina, y otros agentes aprobados o en desarrollo.
Por lo tanto, en ciertas modalidades en los métodos anteriores, el primer y segundo compuestos se administran de tal manera que la concentración máxima en el plasma para el primer compuesto ocurre casi al mismo tiempo después de la administración que la concentración máxima en el plasma para el segundo compuesto. Por lo tanto, los dos compuestos pueden administrarse simultáneamente, pero formularse de tal manera que el retardo en su liberación provoque que las dos concentraciones máximas en el plasma ocurran simultáneamente o casi al mismo tiempo. En otras modalidades, un compuesto se administra a un intervalo de tiempo después del otro compuesto con el fin de asegurar que las concentraciones máximas de plasma ocurran casi al mismo tiempo .
En otras modalidades en los métodos anteriores, el primer y segundo compuestos se administran de tal manera que el momento en el cual se presenta el flujo de saliva más bajo debido a la acción del primer compuesto casi corresponde al momento en el cual se presenta el flujo de saliva más alto debido a la acción del segundo compuesto. Por lo tanto, los dos compuestos pueden administrarse simultáneamente, pero formularse de tal manera que el retardo en su liberación ocasiona que el momento del flujo de saliva máximo para el segundo compuesta tenga lugar casi al mismo tiempo que el momento del flujo de saliva más bajo para el primer compuesto. En otras modalidades, un compuesto se administra a un intervalo de tiempo después del otro compuesto con el fin de asegurar que coincidan los tiempos del flujo de saliva máximo y mínimos .
En algunas modalidades en los métodos anteriores, el primer y segundo compuestos se administran de tal manera que la relación de sus concentraciones en el plasma, en un momento dado después de su administración, es un valor predeterminado. Aquellos con experiencia normal en la técnica reconocerán que la relación de las concentraciones de plasma no es necesariamente la misma que la relación de la cantidad de compuesto administrado. Los compuestos se disuelven de manera diferente en el intestino, atraviesan la pared del intestino de manera diferente, y tienen una velocidad diferente de metabolismo de primer paso en el hígado. Adicionalmente, la velocidad de eliminación por medio del riñon es diferentes para varios compuestos. Por lo tanto, por ejemplo, incluso si se administran dos compuestos en cantidades molares diferentes, sus concentraciones de plasma en cierto momento después de la administración puede ser significativamente diferente. Los métodos descritos en la presente toman en cuenta la farmacocinética de la ingestión del fármaco y el metabolismo, de manera que la relación de los dos compuestos en el momento de la administración se ajusta de tal forma que los dos compuestos tendrían una relación de concentraciones predeterminada en el plasma.
En algunas modalidades la forma de dosificación está diseñada como liberación sostenida de un agente combinado con una liberación sostenida o inmediata del segundo agente para asegurar que las concentración máximas en el plasma ocurran casi al mismos tiempo. Además la forma de dosificación puede diseñarse con base en los perfiles farmacocinéticos en donde la concentración máxima de un compuesto en el plasma, por ejemplo el agente de mejoramiento de la calidad del sueño, por ejemplo pilocarpina, cevimelina, anetol tritiona, napadisilato de aclatonio, y yohimbina, corresponde al grado máximo de la mala calidad del sueño provocado por el fármaco para vejiga hiperactiva, por ejemplo oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, trospio, fesoterodina, propiverina, imidafenacina, o diciclomina .
Por lo tanto, algunas de las composiciones farmacéuticas contempladas para usarse en los métodos descritos en la presente incluyen, pero, no se limitan a: oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, trospio, fesoterodina, propiverina, imidafenacina, o diciclomina de liberación inmediata, en combinación con pilocarpina, cevimelina, anetol tritiona, napadisilato de aclatonio, y yohimbina de liberación inmediata; oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, trospio, fesoterodina, propiverina, imidafenacina, o diciclomina de liberación retardada (ya sea sostenida o prolongada) y pilocarpina, cevimelina, anetol tritiona, napadisilato de aclatonio, y yohimbina de liberación retardada (ya sea sostenida o prolongada) ; oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, trospio, fesoterodina, propiverina, imidafenacina, o diciclomina de liberación retardada (ya sea sostenida o prolongada) y pilocarpina, cevimelina, anetol tritiona, napadisilato de aclatonio, y yohimbina de liberación inmediata; oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, trospio, fesoterodina, propiverina, imidafenacina, o diciclomina de liberación inmediata y pilocarpina, cevimelina, anetol tritiona, napadisilato de aclatonio, y yohimbina de liberación retardada (ya sea sostenida o prolongada) .
Además de reducir los síntomas no aliviados de mala calidad del sueño experimentados por quienes son tratados para vejiga hiperactiva, los métodos descritos en la presente tienen ventajas adicionales. Actualmente, la dosis de los fármacos de tratamiento, tal como la oxibutinina, está limitada debido a los efectos secundarios. Algunos pacientes que padecen de vejiga hiperactiva no pueden tolerar dosis que proporcionan una terapia adecuada debido a los efectos secundarios adversos. Estos pacientes continúan sufriendo de vejiga hiperactiva a pesar de que toman sus medicamentos, solo porque el medicamento no se administra en una dosis efectiva. Al disminuir los efectos secundarios usando los métodos y las composiciones descritas en la presente, se puede prescribir al paciente que tome fármacos de tratamiento, tal como oxibutinina, a dosis mayores. Estas dosis más altas dan como resultado el tener una vejiga menos activa y también como resultado un aumento en la capacidad intrínseca de la vejiga.
Como se discutió anteriormente, los métodos descritos en la presente mejoran la calidad del sueño en un paciente. La calidad del sueño es un criterio subjetivo y no puede medirse objetivamente. Sin embargo, existen métodos en la técnica para medir efectivamente criterios subjetivos, tales como dolor, confort, ansiedad, tristeza, y similares. Un método bien conocido se denomina "escala analógica visual", o VAS (por sus siglas en inglés) . En este método, se muestra a las personas una línea con una escala de 0 a 100 mm. Se le pide a las personas que califiquen el criterio subjetivo de 0-100 mm y que hagan una marca sobre la línea que corresponde a su calificación. Por ejemplo, se les dice a las personas que 100 mm sobre la línea significa un sueño durante la noche muy bueno y 0 mm sobre la línea significa vigilia total. Ellos deben calificar su calidad de sueño sobre la línea. Los cambios en la calidad del sueño de un sujeto se pueden medir usando esta técnica a lo largo del periodo de tratamiento.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un método de tratamiento de un paciente que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende una combinación de un agente antimuscarinico o anticolinérgico, como se describe en la presente, y un agonista muscarínico, como se describe en la presente; y un vehículo, diluyente, o excipiente fisiológicamente aceptable, o una combinación de los mismos.
El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto de la invención con otros componentes químicos, tales como diluyentes, lubricantes, agentes que dan volumen, desintegrantes o vehículos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen en el campo múltiples técnicas de administración de un compuesto incluyendo, pero sin limitarse a, administración oral, inyección, inhalación, en aerosol, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas también pueden obtenerse por la reacción de compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
El término "vehículo" define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto al interior de las células o tejidos. Por ejemplo, el sulfóxido de dimetilo (DMSO, por sus siglas en inglés) es un vehículo comúnmente utilizado porque facilita la captación de muchos compuestos orgánicos dentro de las células o tejidos de un organismo.
El término "diluyente" define compuestos químicos diluidos en agua que disolverán el compuesto de interés así como estabilizarán la forma biológicamente activa del compuesto. En la técnica se usan como diluyentes sales disueltas en soluciones amortiguadas. Una solución amortiguada comúnmente utilizada es una solución salina amortiguada con fosfatos porque imita las condiciones de sal de la sangre humana. Dado que las sales amortiguadas pueden controlar el pH de una solución a bajas concentraciones, un diluyente amortiguado rara vez modifica la actividad biológica de un compuesto.
En ciertas modalidades, la misma sustancia puede funcionar como vehículo, diluyente, o excipiente, o tener cualquiera de las dos funciones, o tener las tres funciones. Por lo tanto, un solo aditivo para la composición farmacéutica puede tener múltiples funciones.
El término "fisiológicamente aceptable" define un vehículo o diluyente que no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto.
Las composiciones farmacéuticas descritas aquí pueden administrarse como tales a un paciente humano, o en composiciones farmacéuticas en donde se mezclan con otros ingredientes activos, como en una terapia combinada, o vehículos o excipientes adecuados. Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud pueden hallarse en "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18° edición, 1990.
Las vías de administración adecuadas pueden incluir, por ejemplo, la administración oral, transdérmica, rectal, transmucosa, o intestinal; suministro parenteral, incluyendo intramuscular, subcutánea, intravenosa, inyecciones intramedulares, asi como inyecciones intravaginales, por inhalación, intratecal, intraventricular directa, intraperitoneal, intranasal o infraocular.
Alternativamente, se puede administrar el compuesto en forma local en lugar de sistémica, por ejemplo, vía inyección del compuesto directamente en el área renal o cardiaca, con frecuencia en un medicamento de absorción gradual o formulación de liberación sostenida o, prolongada o retardada. Además, se puede administrar la composición mediante un enfoque transdérmico o directamente en la vejiga.
Las composiciones farmacéuticas que se utilizarán en el método de tratamiento de un paciente de la presente invención pueden fabricarse en una forma de por si conocida, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, preparación de suspensiones, emulsionamiento, encapsulado, atrapamiento o elaboración de grageas.
Las composiciones farmacéuticas para usarse de conformidad con la presente invención pueden formularse por lo tanto en una forma convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos para obtener preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente'. Una formulación apropiada depende de la vía de administración elegida y los perfiles farmacocinéticos deseados de cada componente o terapia combinada. Pueden usarse cualesquiera técnicas, vehículos, y excipientes bien conocidos y como se entienden en la técnica; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, citado arriba.
Para inyección, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferentemente en soluciones de amortiguamiento fisiológicamente compatibles tales como la solución de Hank, la solución de Ringer o una solución amortiguadora salina fisiológica. Para la administración transmucosa, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera que será permeada. Dichos penetrantes generalmente se conocen en la técnica.
Para administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para ingestión oral por parte del paciente que será tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mezclando uno o más excipientes sólidos con una combinación farmacéutica de la invención, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o centros de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos, tales como azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, pueden añadirse agentes desintegrantes, tales como polivinil pirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
Los centros de grageas se proveen con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse soluciones de azúcar concentradas, las cuales opcionalmente pueden contener goma arábiga, polivinil ' pirrolidona, gel carbopol, polietilénglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos .
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen cápsulas duras hechas de gelatina, asi como cápsulas suaves selladas hechas de gelatina y plastificante, tal como glicerol o sorbitol . Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente estabilizadores. En las cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilén glicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben ser en dosis adecuadas para dicha administración .
Para administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional.
Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención .
Muchos de los compuestos utilizados en las combinaciones farmacéuticas de la invención pueden proveerse como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles pueden formarse con muchos ácidos, incluyendo pero sin limitarse a clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, y similares. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos u otros solventes protónicos que los ácidos libres o las formas básicas correspondientes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usarse en el método para tratar a un paciente de la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr el propósito pretendido. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad de compuesto efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado.
Típicamente, el rango de dosis diaria de la composición administrada al paciente puede ser de 0.5 a 1000 mg/kg del peso corporal del paciente. La dosis diaria puede ser una sola o una serie de dos o más dadas en el transcurso de uno o más días, como lo necesite el paciente. Nótese que para casi todos los compuestos específicos mencionados en la presente descripción, se han establecido dosis diarias en humanos para el tratamiento de por lo menos alguna condición. Por ejemplo, para oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, trospio, fesoterodina, propiverina, imidafenacina, y diciclomina la dosis diaria preferida está entre 0. lmg a 50 mg, y la dosis diaria más preferida está entre 0.2 mg a 30 mg. Otros rangos de dosis diarias incluyen entre 10 a 50 mg, entre 20 a 50 mg, entre 30 a 50 mg, entre 40 a 50 mg, entre 20 a 40 mg, entre 10 a 20 mg, entre 10 a 30 mg, entre 20 a 30 mg, y entre 30 a 40 mg. La dosis diaria también puede ser de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, ó 50 mg. Para pilocarpina, cevimelina, anetol tritiona, napadisilato de aclatonio, y yohimbina la dosis diaria preferida está entre 0.1 mg a 100 mg, y la dosis diaria más preferida está entre 0.1 mg a 50 mg. Otros rangos de dosis diarias incluyen entre 10 a 50 mg, entre 20 a 50 mg, entre 30 a 50 mg, entre 40 a 50 mg, entre 20 a 40 mg, y entre 30 a 40 mg. La dosis diaria también puede ser de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, ó 50 mg .
Aunque la dosis diaria exacta puede determinarse dependiendo de cada fármaco, en la mayoría de los casos, pueden hacerse algunas generalizaciones con respecto a la dosis. El régimen de dosificación diaria para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 0.001 mg y 1000 mg de cada ingrediente, preferentemente entre 0.01 mg y 500 mg, por ejemplo de 1 a 2 mg o cada ingrediente de las composiciones farmacéuticas de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos calculado como la base libre o ácido libre, la composición se administra 1 a 3 veces al dia o por semana. Alternativamente las composiciones de la invención pueden administrarse por liberación continua tal como sostenida, retardada, o prolongada, preferentemente a una dosis de cada ingrediente de hasta 500 mg por dia. Por lo tanto, la dosis diaria total por administración oral de cada ingrediente estará típicamente en el intervalo de 0.1 mg a 2000 mg. Convenientemente los compuestos se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo para un día, una semana o más, o durante meses o años.
En los casos de administración local o ingestión selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no relacionarse con la concentración en el plasma.
La cantidad de composición administrada, desde luego, dependerá del sujeto que está siendo tratado, del peso del sujeto, la severidad del padecimiento, la manera de administración y el juicio del médico que la prescribe.
Aquellos con experiencia en la técnica entenderán que pueden hacerse numerosas y varias modificaciones sin alejarse del espíritu de la presente invención. Por lo tanto, debe entenderse claramente que las formas de la presente invención son solo ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplos Los siguientes ejemplos no son limitantes y son simplemente representativos de los varios aspectos de la invención .
Ejemplo 1: Efecto de la combinación de oxibutinina y pilocarpina en la calidad del sueño en Pacientes con vejiga hiperactiva que están siendo tratados con oxibutinina Se llevó a cabo un estudio para evaluar el efecto de la oxibutinina sola y combinada con pilocarpina versus placebo en la calidad del sueño en pacientes que ya son tratados para vejiga hiperactiva mediante la administración de oxibutinina durante por lo menos dos meses y quienes no muestran síntomas evidentes de vejiga hiperactiva. El objetivo del estudio es determinar la calidad del sueño después de la administración oral de oxibutinina sola y combinada con pilocarpina, versus el placebo.
El estudio fue un estudio aleatorio, cruzado, de centros múltiples (siete centros), bisecuencial y en dos periodos. Aproximadamente 40 sujetos cuyos síntomas de vejiga hiperactiva se controlaron por la liberación inmediata de oxibutinina (5 ó 10 mg dos veces al día) se asignaron aleatoriamente para una monoterapia de oxibutinina dos veces al día u oxibutinina más pilocarpina dos veces al día durante 2 semanas en el periodo 1. Después los sujetos se cambiaron al tratamiento alterno durante 2 semanas en el periodo 2. Este estudio cruzado se realizó para tener una comparación entre sujetos de los efectos de la oxibutinina sola y combinada con pilocarpina sobre el grado de dificultad del sueño.
Cuando se asignaron a la terapia de oxibutinina más pilocarpina, se requirió que los sujetos tomaran su dosis de pilocarpina aproximadamente 30 minutos después de tomar su dosis de oxibutinina. Cuando se asignaron a la terapia de oxibutinina sola, se requirió que los sujetos tomaran su placebo aproximadamente 30 minutos después de tomar su dosis de oxibutinina.
La asignación aleatoria al tratamiento del periodo 1 se hizo mediante un programa aleatorio predeterminado, preparado por un bioestadistico y que se mantuvo en cada sitio clínico. Una vez que el sujeto se asignó aleatoriamente no hubo ningún ajuste en la dosis, a menos que se requiriese en respuesta a un evento adverso o empeoramiento de los síntomas de vejiga hiperactiva.
La inscripción de los sujetos que ya tomaban este medicamento se utilizó para permitir la recolección de información de referencia de estado estacionario y minimizar las discontinuaciones durante el periodo de tratamiento de 4 semanas. En los tres días consecutivos, se les pidió a los sujetos que completaran registros diarios en papel en los que los sujetos respondieron preguntas relacionadas con el grado de dificultad del sueño y respondieron usando VAS. Estas preguntas y la VAS han sido validadas y utilizadas en otros estudios clínicos. Adicionalmente, cada sujeto abandonó el registro completado al final de cada periodo de tratamiento después de una revisión del personal clínico. Además, los tratamientos de estudio se equilibraron y los análisis estadísticos evaluaron la secuencia del tratamiento, las condiciones de referencia para determinar si el orden en el cual se dieron los tratamientos influyeron en los resultados.
Se les dio a los sujetos los fármacos de estudio y un diario para registrar el uso de su medicación. Los sujetos siguieron entonces el estudio o el régimen de referencia durante dos semanas y se cambiaron al régimen de tratamiento opuesto durante otras dos semanas.
Los métodos se utilizaron para recolectar información para evaluación de la calidad del sueño, se les preguntó a los sujetos cuestiones específicas y ellos calificaron su calidad de sueño usando VAS. La media de los valores obtenidos en cada uno de los tres días se utilizó como el valor único para el valor de referencia o de tratamiento. Los métodos utilizados para evaluar el efecto sobre la calidad del sueño de la combinación y de oxibutinina sola se usan ampliamente y se consideran estándar.
La VAS es una escala validada utilizada en pruebas clínicas y estudios de registros de muchos fármacos. Se instruyó a los pacientes acerca de cómo completar el diario durante 3 días consecutivos y la realización de evaluaciones VAS para la calidad del sueño en los días de registro de los diarios. Las calificaciones fueron de 0 a 100 sobre una línea de 100 mm, y se pidió al paciente que calificara por sí mismo marcando la línea horizontal. Por ejemplo, la calidad del sueño se calificó como 0 = fácil y 100 = difícil.
Todos los cálculos y análisis estadísticos se realizaron usando el sistema de análisis estadístico SAS®, versión 9.1.3 En la Tabla 1, se han removido las iniciales de los sujetos para proteger más la privacidad de los sujetos. La leyenda de esta tabla es: (1) Tratamiento A: Oxibutinina (5 ó 10 mg dos veces al día) Tratamiento B: Oxibutinina + Pilocarpina (5 ó 10 mg cada uno dos veces al día) (2) Sujetos discontinuados durante el tratamiento.
Tabla 1: Calidad del Sueño Conteo = número de diarios completados La calificación media para calidad del sueño en la linea de referencia fue de 37.6 mm y se mantuvo sin cambio en 41.3 mm durante el tratamiento con oxibutinina sola (Tabla 1) . La combinación de oxibutinina y pilocarpina redujo el grado de dificultad del sueño en un promedio de 7.6 mm hasta el valor final de 30.0 mm, indicando que los sujetos sintieron mejoramiento en la facilidad del sueño en comparación con la linea de referencia. Como se esperaba, la calidad del sueño media después de 2 semanas adicionales de monoterapia de oxibutinina no cambio con respecto a la linea de referencia (41.3 vs . 37.6). La terapia combinada se asoció con una disminución sorprendente pero modesta (a 30.0) en relación tanto con la referencia como con la oxibutinina sola. Las calificaciones de VAS, sobre una escala de 100 puntos en mm, mostró estadísticamente una respuesta significativamente mejor (reducción de la línea de referencia) para el tratamiento combinado en comparación con la monoterapia de oxibutinina para mejorar la calidad del sueño de pacientes en tratamiento para vejiga hiperactiva.
En la Tabla 2 se muestra un resumen de los cambios de las medias de mínimos cuadrados (LSM, por sus siglas en inglés) con respecto a la línea de referencia en la calidad del sueño. ¦ Tabla 2 Cambio en LSM con respecto a la Linea de Referencia en la Calidad del Sueño en la Población de intesión de tratar (ITT) , N = 42 * Las calificaciones más bajas indican mejoramiento son respecto a la línea de referencia.
De los 43 sujetos asignados aleatoriamente 21 se asignaron inicialmente de manera aleatoria al tratamiento AB (A = oxibutinina sola, B = combinación de oxibutinina y pilocarpina) y 22 al tratamiento BA. Como se indica en la Tabla 3, la secuencia del tratamiento no significó ninguna diferencia en el resultado. En este análisis, los valores de LSM para la secuencia AB y la secuencia BA se presentan para cada parámetro. Los valores de p representan la prueba de hipótesis de que no hubo diferencias entre las medias de las dos secuencias.
Tabla 3: Cambio en LSM con respecto a la Linea de Referencia en el Efecto de la Calidad del Sueño, N = 42 * Las calificaciones más bajas indican mejoramiento con respecto a la línea de referencia.
Estos hallazgos muestran claramente que el orden de los tratamientos no afectó la calidad del sueño. Por lo tanto, estos datos apoyan la opinión de que a pesar de no realizarse pruebas a ciegas las mediciones resultantes no estuvieron influenciados por el orden de los tratamientos.
Los resultados de este estudio fueron bastante inesperados y sorprendentes. No hubo evidencia de que los síntomas de vejiga hiperactiva empeorasen cuando se añadió pilocarpina (aproximadamente 30 minutos después de la oxibutinina) a un régimen de dos veces al día de oxibutinina en repetición invertida (IR, por sus siglas en inglés) . Hubo una disminución pequeña, pero estadísticamente significativa en la frecuencia urinaria cuando se proporcionaron el antagonista y el agonista juntos, en comparación con la oxibutinina sola, apoyando la idea de que la pilocarpina no afecta adversamente la función de la vejiga y la combinación puede tener incluso una sintomatología de vejiga hiperactiva mejorada (calidad del sueño mejorada) . El número de veces o episodios de necesidad de orinar no cambió con respecto a la línea de referencia con la combinación. La captación de fluidos no fue diferente entre los dos tratamientos y por lo tanto proporciona una evidencia adicional de que los dos agentes están trabajando preferentemente en la vejiga y las glándulas salivares para proporcionar el balance correcto de actividad para el mejoramiento en el tratamiento de vejiga hiperactiva .
Ejemplo 2: Efecto de la combinación de oxibutinina y cevimelina en la calidad del sueño en pacientes con vejiga hiperactiva que están siendo tratados con oxibutinina Se lleva a cabo un estudio para evaluar el efecto de la oxibutinina sola y combinada con cevimelina versus placebo en la calidad del sueño en pacientes que ya están siendo tratados para vejiga hiperactiva mediante la administración de oxibutinina durante por lo menos dos meses y quienes no muestran síntomas evidentes de vejiga hiperactiva. El objetivo del estudio es determinar la calidad del sueño después de la administración oral de oxibutinina sola y combinada con cevimelina, versus placebo.
El estudio es un estudio aleatorio, abierto, cruzado, de centros múltiples, bisecuencial y de dos periodos. Aproximadamente 40 sujetos cuyos síntomas de vejiga hiperactiva son controlados por la liberación inmediata de oxibutinina (5 ó 10 mg dos veces al día) se asignan aleatoriamente para una monoterapia de oxibutinina dos veces al día (misma dosis) u oxibutinina (misma dosis) más cevimelina dos veces al día durante 2 semanas en el periodo 1. Después los sujetos se cambian al tratamiento alterno durante 2 semanas en el periodo 2. Este estudio cruzado se realiza para tener una comparación entre sujetos de los efectos de la oxibutinina sola y combinada con cevimelina sobre el grado de dificultad del sueño.
Cuando son asignados a la terapia de oxibutinina más cevimelina, a los sujetos se les pide que tomen su dosis de cevimelina simultáneamente con su dosis de oxibutinina, ó 30 minutos después de tomar su dosis de oxibutinina. Cuando fueron asignados a la terapia de oxibutinina sola, a los sujetos se les pidió que tomaran su dosis de placebo simultáneamente con su dosis de oxibutinina, ó 30 minutos después de tomar su dosis de oxibutinina.
La asignación aleatoria al tratamiento del periodo 1 se hace mediante un programa de asignación aleatoria predeterminado, preparado por un bioestadistico y que se mantiene en cada sitio clínico. Una vez que el sujeto se asigna aleatoriamente, no hay ningún ajuste en la dosis, a menos que se requiera en respuesta a un evento adverso o empeoramiento de los síntomas de vejiga hiperactiva.
La inscripción de los sujetos que ya toman este medicamento se utiliza para permitir la recolección de información de referencia de estado estacionario y minimizar las discontinuaciones durante el periodo de tratamiento de 4 semanas. A los sujetos se les pide que completen registros diarios en papel en los que los sujetos responden preguntas relacionadas con el grado de dificultad del sueño y responden usando una escala analógica visual (VAS) . Estas preguntas y la VAS han sido validadas y utilizadas en otros estudios clínicos. Adicionalmente, cada sujeto abandona el registro diario completado al final de cada periodo de tratamiento después de una revisión por parte del personal clínico. Además, los tratamientos de estudio se equilibran y los análisis estadísticos evalúan la secuencia del tratamiento, las condiciones de referencia para determinar si el orden en el cual se dan los tratamientos influyen en los resultados.
Se les dan a los sujetos los fármacos de estudio y un diario para registrar el uso de su medicación. Los sujetos siguen entonces el estudio o el régimen de referencia durante dos semanas y se cambian al régimen de tratamiento opuesto durante otras dos semanas.
Los métodos se utilizan para recolectar información para evaluación de la calidad del sueño, se les pregunta a los sujetos cuestiones específicas y éstos califican su calidad de sueño usando VAS. La media de los valores obtenidos en cada uno de los tres días se utilizó como el valor único para el valor de referencia o de tratamiento. El método utilizado para evaluar el efecto sobre la calidad del sueño de la combinación y de oxibutinina sola se usan ampliamente y se consideran estándar.
La VAS es una escala validada utilizada en pruebas clínicas y estudios de registros de muchos fármacos. Se instruye a los pacientes acerca de cómo completar el diario durante 3 días consecutivos y la realización de evaluaciones de VAS para la calidad del sueño en los días de registro de los diarios. Las calificaciones son de 0 a 100 sobre una línea de 100 mm, y se pidió al paciente que se calificara por sí mismo marcando la línea horizontal. Por ejemplo, la calidad del sueño se cuantifica como 0 = fácil y 100 = difícil .
Todos los cálculos y análisis estadísticos se realizan usando el sistema de análisis estadístico SAS®, versión 9.1.3 Ejemplo 3: Efecto de la combinación de tolterodina y pilocarpina en la calidad del sueño en pacientes con vejiga hiperactiva que están siendo tratados con tolterodina Se siguió el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 1 excepto que los pacientes son tratados con tolterodina en lugar de oxibutinina.
Ejemplo 4: Efecto de la combinación de tolterodina y cevimelina en la calidad del sueño en pacientes con vejiga hiperactiva que están siendo tratados con tolterodina Se sigue el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 2 excepto que los pacientes son tratados con tolterodina en lugar de oxibutinina.
Ejemplo 5: Combinación de oxibutinina y pilocarpina para el tratamiento de la mala calidad del sueño en pacientes con vejiga hiperactiva Se lleva a cabo un estudio para evaluar el efecto de la oxibutinina en combinación con pilocarpina versus placebo en la calidad del sueño en pacientes que padecen de vejiga hiperactiva. Se sigue el mismo 'procedimiento que el Ejemplo 1, excepto que los pacientes en este estudio no han sido sujetos al tratamiento con una terapia antimuscarinica, es decir, los pacientes nunca han sido tratados para su vejiga hiperactiva mediante la administración de un antimuscarinico .
Ejemplo 6: Combinación de oxibutinina y cevimelina para el tratamiento de la mala calidad del sueño en pacientes con vejiga hiperactiva Se sigue el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 5 excepto que los pacientes son tratados con cevimelina en lugar de pilocarpina.
Ejemplo 7: Combinación de tolterodina y pilocarpina para el tratamiento de la mala calidad del sueño en pacientes con vejiga hiperactiva Se sigue el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 5 excepto que los pacientes son tratados con tolterodina en lugar de oxibutinina.
Ejemplo 8: Combinación de tolterodina y cevimelina para el tratamiento de la mala calidad del sueño en pacientes con vejiga hiperactiva Se sigue el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 6 excepto que los pacientes son tratados con tolterodina en lugar de oxibutinina.
Ejemplo 9: Efecto de la combinación de imidafenacina y pilocarpina en la calidad del sueño en pacientes con vejiga hiperactiva que están siendo tratados con tolterodina Se sigue el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 1 excepto que los pacientes son tratados con imidafenacina (0.1 mg) en lugar de oxibutinina.
Ejemplo 10 Efecto de la combinación de imidafenacina y cevimelina en la calidad del sueño en pacientes con vejiga hiperactiva que están siendo tratados con tolterodina Se sigue el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 2 excepto que los pacientes son tratados con imidafenacina (0.1 mg) en lugar de oxibutinina.
Ejemplo 11: Combinación de imidafenacina y pilocarpina para el tratamiento de la mala calidad del sueño en pacientes con vejiga hiperactiva Se lleva a cabo un estudio para evaluar el efecto de la imidafenacina (0.1 mg) en combinación con pilocarpina versus placebo en la calidad del sueño en pacientes que padecen de vejiga hiperactiva. Se sigue el mismo procedimiento que el Ejemplo 1, excepto que los pacientes en este estudio no han sido sujetos al tratamiento con terapia antimuscarinica, es decir, los pacientes nunca han sido tratados para su vejiga hiperactiva mediante la administración de un antimuscarinico .
Ejemplo 12: Combinación de imidafenacina y cevimelina para el tratamiento de la mala calidad del sueño en pacientes con vejiga hiperactiva Se sigue el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 9 excepto que los pacientes son tratados con cevimelina en lugar de pilocarpina.
Ejemplo 13: Combinaciones para el tratamiento de la mala calidad del sueño en pacientes con vejiga hiperactiva Se sigue el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 1 excepto que los pacientes son tratados con una de las siguientes combinaciones de fármacos: oxibutinina y anetol tritiona, oxibutinina y napadisilato de aclatonio, oxibutinina y yohimbina, tolterodina y anetol tritiona, tolterodina y napadisilato de aclatonio, tolterodina y yohimbina, solifenacina y pilocarpina, solifenacina y cevimelina, solifenacina y anetol tritiona, solifenacina y napadisilato de aclatonio, solifenacina y yohimbina, darifenacina y pilocarpina, darifenacina y cevimelina, darifenacina y anetol tritiona, darifenacina y napadisilato de aclatonio, darifenacina y yohimbina, trospio y pilocarpina, trospio y cevimelina, trospio y anetol tritiona, trospio y napadisilato de aclatonio, trospio y yohimbina, fesoterodina y pilocarpina, fesoterodina y cevimelina, fesoterodina y anetol tritiona, fesoterodina y napadisilato de aclatonio, fesoterodina y yohimbina, propiverina y pilocarpina, propiverina y cevimelina, propiverina y anetol tritiona, propiverina y napadisilato de aclatonio, propiverina y yohimbina, imidafenacina y anetol tritiona, imidafenacina y napadisilato de aclatonio, imidafenacina y yohimbina, diciclomina y pilocarpina, diciclomina y cevimelina, diciclomina y anetol tritiona, diciclomina y napadisilato de aclatonio, y diciclomina y yohimbina.

Claims (19)

REIVINDICACIONES :
1. Un método de mejoramiento de la calidad del sueño en . un paciente que padece de vejiga hiperactiva, el método comprende: (a) identificar a un paciente que lo necesita; y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto, una base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto, una base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, en donde el primer compuesto es un agente antimuscarinico o anticolinérgico y el segundo compuesto es un agonista muscarínico, con lo cual se mejora la calidad del sueño del paciente .
2. El método según la reivindicación 1, en donde el primer compuesto se selecciona del grupo que consiste de oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, trospio, fesoterodina, propiverina, imidafenacina y diciclomina .
3. El método según la reivindicación 1, en donde el segundo compuesto se selecciona del grupo que consiste de pilocarpina, cevimelina, anetol tritiona, . napadisilato de aclatonio y yohimbina.
4. El método según la reivindicación 1, en donde el primer compuesto y el segundo compuesto se administran casi simultáneamente.
5. El método según la reivindicación 1, en donde el primer compuesto se administra antes que el segundo compuesto .
6. El método según la reivindicación 1, en donde el primer compuesto y el segundo compuesto se disponen conjuntamente en la misma forma de dosificación.
7. El método según la reivindicación 1, en donde el primer compuesto se administra en una dosis diaria de entre 0.1 mg a 50 mg.
8. El método según la reivindicación 1, en donde el segundo compuesto se administra en una dosis diaria de entre 0.1 mg a 100 mg.
9. Un método de mejoramiento de la calidad del sueño en un paciente que padece de nicturia, el método comprende : (a) identificar a un paciente que lo necesita; y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto, una base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto, una base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, en donde el primer compuesto es un agente antimuscarínico o anticolinérgico, el segundo compuesto es un agonista muscarínico, y mediante lo cual se mejora la calidad del sueño en el paciente.
10. El método según la reivindicación 9, en donde el primer compuesto se selecciona del grupo que consiste de oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, trospio, fesoterodina, propiverina, imidafenacina, y diciclomina.
11. El método según la reivindicación 9, en donde el segundo compuesto se selecciona del grupo que consiste de pilocarpina, cevimelina, anetol tritiona, napadisilato de aclatonio, y yohimbina.
12. El método según la reivindicación 9, en donde el primer compuesto se administra en una dosis diaria de entre 0.1 mg a 50 mg.
13. El método según la reivindicación 9, en donde el segundo compuesto se administra en una dosis diaria de entre 0.1 mg a 100 mg .
14. Un método de mejoramiento de la calidad del sueño en un paciente que está siendo tratado para vejiga hiperactiva mediante la administración de un primer compuesto, el método comprende: (a) identificar a un paciente que lo necesita; y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto, mientras continúa la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del primer compuesto, en donde el primer compuesto es un agente antimuscarinico o anticolinérgico, en donde el segundo compuesto es un agonista muscarinico, y con lo cual se mejora la calidad del sueño en el paciente .
15. El método según la reivindicación 14, en donde el paciente padece de nicturia.
16. El método según la reivindicación 14, en donde el primer compuesto se selecciona del grupo que consiste de oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, trospio, fesoterodina, propiverina, imidafenacina, y diciclomina.
17. El método según la reivindicación 14, en donde el segundo compuesto se selecciona del grupo que consiste de pilocarpina, cevimelina, anetol tritiona, napadisilato de aclatonio, y yohimbina.
18. El método según la reivindicación 14, en donde el primer compuesto se administra en una dosis diaria de entre 0.1 mg a 50 mg.
19. El método según la reivindicación 14, en donde el segundo compuesto se administra en una dosis diaria de entre 0.1 mg a 100 mg.
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