CZ290359B6 - Farmaceutická směs pro léčení fibromyalgie - Google Patents

Farmaceutická směs pro léčení fibromyalgie Download PDF

Info

Publication number
CZ290359B6
CZ290359B6 CZ19962915A CZ291596A CZ290359B6 CZ 290359 B6 CZ290359 B6 CZ 290359B6 CZ 19962915 A CZ19962915 A CZ 19962915A CZ 291596 A CZ291596 A CZ 291596A CZ 290359 B6 CZ290359 B6 CZ 290359B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
CZ19962915A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291596A3 (en
Inventor
Wolfgang Dr. Müller
Thomas Dr. Stratz
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ291596A3 publication Critical patent/CZ291596A3/cs
Publication of CZ290359B6 publication Critical patent/CZ290359B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

5HT.sub.3.n. antagonist jsou pou iteln pro l en fibromyalgie.\

Description

Farmaceutická směs pro léčení fibromyalgie
Oblast techniky
Vynález se týká nového použití 5HT3 antagonistů.
Tyto sloučeniny jsou zde také nazývány sloučeninami podle vynálezu.
Dosavadní stav techniky
5HT3 antagonisté jsou skupinou sloučenin, které blokují 5HT3 receptory. Jako příklady lze uvést sloučeniny popsané v belgických patentových spisech BE 897 117, 900 425 a 901 274. Tyto sloučeniny jsou v nich popsány jako antagonisté 5HT3 receptorů nebo antagonisté M receptorů serotoninu (M receptory serotoninu jsou reklasifikovány jako 5HT3 receptory).
Další skupina sloučenin podle vynálezu je známa například z evropských zveřejněných přihlášek EP 13 138 A, 200 444 A a 214 772 A a z britské zveřejněné přihlášky GB 2 153 821.
Pro 5HT3 antagonisty z různých zdrojů jsou popsána různá použití, například pro léčení viscerální bolesti, migrény, vaskulámí bolesti hlavy a histaminové cefalalgie, bolesti trojklanného nervu, arytmie, gastrointestinálních poruch vyvolaných serotoninem, včetně zvracení vyvolaného protirakovinovými látkami, úzkosti, psychiatrických poruch způsobených stresem, deprese, poruch vědomí, pocitu vyřazenosti ze společnosti, záchvatu paniky, agorafobie, plicní embolie, rýmy nebo nosních poruch vyvolaných serotoninem, pro zvýšení pozornosti nebo pro léčení závislosti vyvolané látkami působícími závislost. Některé z nich jsou komerčně zavedeny pro léčení zvracení.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují výrazné zlepšení u pacientů trpících fibromyalgií, která způsobuje závažné symptomy, včetně bolesti, jakož i funkční a vegetativní poruchy a přetrvává i po dobu léčení.
Fibromyalgie (také známá jako fibrositida nebo celková tendomyopatie) je velmi rozšířeným onemocněním, které je charakterizováno bolestmi a ztuhnutím různých míst pohybového ústrojí, zejména v místech úponů šlach a pouzder šlach, která jsou velmi citlivá na tlak, dále funkčními a vegetativními poruchami, jakož i psychopatologickými nálezy, jako jsou depresivní stavy a neurózy.
Jako příklady funkčních příznaků lze uvést poruchy spánku, bolesti hlavy, migrénu, pocit kulovitého tělesa, potíže při dýchání a srdeční poruchy, gastrointestinální poruchy a potíže při močení. Jako příklady vegetativních příznaků lze uvést studené končetiny, nadměrné pocení, sucho v ústech, dermatografii, třes, arytmii dýchání a ortostatické problémy.
Léčení fibromyalgie je velmi problematické a neuspokojivé. Dosud není dostupná účinná terapie. Pokusy zmírnit příznaky bolesti za použití analgetik a nesteroidních protizánětlivých činidel byly neúspěšné. Svalové relaxanty vykazují omezenou účinnost při velmi vysokých dávkách, které vyvolávají značné vedlejší účinky, a jejich použití musí být zastaveno. Bylo také navrženo použití antidepresivních látek, jako je amitriptylin, které u určitých pacientů vykazují určitou účinnost, která ovšem rychle klesá.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R.
R, je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, akinylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině, karbamoylová skupina, sulfamoylová skupina nebo mononebo dialkylkarbamoylová skupina nebo mono- nebo dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, je CH neboN a je NR3 nebo O, přičemž R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
X + Y spolu dohromady jsou C-A-N nebo C-A-CH, kde A je CH=CH nebo -(CHi)™, přičemž m je 2 nebo 3, je 0, 1 nebo 2, a je zbytek obecného vzorce a
(a), kde je 0, p je 0, 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2, nebo
Ra je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, popřípadě mononebo disubstituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
-2CZ 290359 B6 nebo zbytek obecného vzorce b
kde o' je 1, 2 nebo 3, p'je 0 nebo 1 a q'je 0 nebo 1, nebo zbytek obecného vzorce c nebo d
(d) kde jeden ze substituentů R5, R$ a R? je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu a další dva substituenty jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s tou výhradou, že Z není (d), když n je O a Y je NR3 nebo spolu s X N-A-C, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve formě komplexu.
Ri je s výhodou atom vodíku nebo methoxyskupina.
R2 je s výhodou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku.
Ve skupině R2 alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku je s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylová skupina, alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku je s výhodou alkenylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku je s výhodou alkinylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku je s výhodou cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylů a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu je s výhodou cykloalkylmethylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylů, fenylalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu je s výhodou benzylová skupina, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu je s výhodou alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině je s výhodou alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a dialkylkarbamoylovou a dialkylsulfamoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů je s výhodou dimethylkarbamoylová skupina nebo dimethylsulfamoylová skupina.
R3 je s výhodou atom vodíku nebo methylová skupina.
Ri ve skupině obecného vzorce a je s výhodou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylová skupina.
-3CZ 290359 B6
S výhodou jeden ze substituentů R5, R6 a R7 v obecných vzorcích c a d je methylová skupina a druhé dva jsou atomy vodíku. Ještě výhodněji je R5 methylová skupina a R« a R7 jsou atomy vodíku. Jestliže X + Y spolu dohromady tvoří skupinu C-(CH2)m-CH, m je s výhodou 2.
V obecném vzorci a je o s výhodou 0 a p a q jsou 1 nebo p je 1 a q je 0.
Znamená-li Z skupinu obecného vzorce a nebo b, n je s výhodou 0. Znamená-li Z skupinu obecného vzorce c nebo d, n je s výhodou 1.
Ve skupině sloučenin obecného vzorce I R] je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 je atom vodíku, X je CH, Y je O nebo NH, n je 0 a Z je skupina obecného vzorce a'
kde R'4 je methylová, ethylová nebo propylová skupina a q je 0, 1 nebo 2.
V závislosti na povaze výše uvedených substituentů mohou být v molekule přítomny asymetrické atomy uhlíku. To je případ například když X + Y spolu dohromady znamenají skupinu C-A-CH. Všechny optické izomery a jejich směsi, včetně racemických směsí, jsou součástí předloženého vynálezu.
Dále v závislosti na povaze zbytku Y-(CH2)n-Z mohou být sloučeniny přítomny v exo nebo endo konfiguraci. Nomenklatura exo/endo sloučenin je dobře známa z literatury. Opět jak exo, tak endo formy a jejich směsi jsou součástí předloženého vynálezu.
Endo izomery jsou výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve volné formě nebo ve formě solí. Vhodnými solemi jsou například soli s kyselinami a kvartémí aminové soli.
Sloučeninami podle předloženého vynálezu mohou být například následující sloučeniny:
endo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl-ester indol-3-yl-karboxylové kyseliny (hydrochlorid je také znám pod názvem tropisetron, zde označený jako sloučenina A), endo-9-methyl-azabicyklo[3,3,l]non-3-yl-ester 5-fluor-l-methylindol-3-yl-karboxylové kyseliny, l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-karbazol-4-on (také známý pod názvem ondansetron, zde označovaný jako sloučenina B),
9-methyl-9-azabicyklo[3,3,l]non-3a-yl-amid l-methylidazol-3-yl-karboxylové kyseliny (také známý pod názvem granisetron), endo-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(l-azabicyklo[3,3,l]non-4-yl-benzamid,
3-[ 5-methyl-1 H-imidazol—4—y 1]—1 —(1-methyl-1 H-indol-3-yl)-l-propanon,
N-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-6-chlor-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin8-karboxamid (také známý pod názvem azasetron),
-4CZ 290359 B6
N-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-lkarboxamid, (1 “H,5“H)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3“-yl-ester
7-methoxy-l H-indol-3-karboxylové kyseliny, sloučenina známý jako GR 87442.
Dalšími výhodnými 5HT3 antagonisty jsou:
4,5,6,7-tetrahydro-5-[(l-methylindol-3-yl)karbonyl]benzimidazol, (+)-10-methyl-7-(5-methyl-lH-imidazol-4-yl-methyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol6-on,
N-(l-ethyl-2-imidazolin-2-yl-methyl}-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid.
Neočekávaná účinnost sloučenin podle vynálezu při léčení fibromyalgie byla prokázána při klinických pokusech.
Při těchto klinických pokusech byli vyšetřováni chodící pacienti trpící klinicky diagnostikovanou fibromyalgií, přičemž byla použita 10 m vizuální analogová stupnice pro samovyhodnocování pacientem (0 = žádná bolest, 10 = silná bolest), bylo vyhodnocováno „skóre bolesti“ (stupnice intenzity bolesti) na různých místech těla a skóre bolestivosti měřené digitálním dolorimetrem na 24 citlivých bodech, a to podle metod popsaných v práci W. Miiller aj. Lautenschláger, Z. Rheumatol. 4: 11 až 21 (1991). Bolestivým bodem se rozumí lokalizovaná plocha intenzivní bolesti při prohmatávání do hloubky. Navíc byli pacienti žádáni, aby vyplnili formulář s ohledem na funkční/vegetativní příznaky, které jsou hodnoceny jako výrazné (3), střední (2), mírné (1) nebo žádné (0). Těmito příznaky jsou:
studené ruce nebo nohy, sucho v ústech, zvýšené pocení, závratě, třes, poruchy spánku, žaludeční potíže, střevní potíže, zácpa/průjem, pocit „knedlíku v krku“, periodické potíže při dýchání (bez předešlé námahy), tachykardie/arytmie, ospalost, mravenčení nebo jiné nenormální pocity na částech těla, bolest při močení, bolest hlavy nebo migréna, paresthesie.
Statistická analýza výsledků byla prováděna podle Wilcoxonova testu nebo podle MannWithneyova U-testu. Při jednom z těchto pokusů dostávalo 17 pacientů orálně po dobu 5 dnů sloučeninu A podle vynálezu, a to 2 * po 5 mg denně. Osm z těchto pacientů mělo velmi dobrou odezvu (□ 40 % zlepšení ve vizuální analogové stupnici) s následujícími výsledky:
-5CZ 290359 B6
Značné zlepšení bylo pozorováno u vizuální analogové stupnice (p = 0,0142), u skóre bolesti (p = 0,014), při dolorimetrii (p = 0,0208 pro průměrným tlakem vyvolanou bolest a p = 0,0346 pro počet bodů bolesti) a při vyhodnocování vegetativních symptomů (p = 0,0109).
V dalším pokusu bylo ošetřeno 40 pacientů sloučeninou A. První skupina 20 pacientů obdržena 2 x 5 mg denně po dobu 10 dnů, druhá skupina 20 pacientů obdržela 3 x 5 mg denně po dobu 10 dnů. U 18 pacientů (9 z každé skupina) byla zjištěna velmi dobrá odezva (□ 40 % zlepšení ve vizuální analogové stupnici nebo u skóre bolesti) s následujícími výsledky:
Značné zlepšení bylo pozorováno u vizuální analogové stupnice (p < 0,0003, skóre klesající od 7,6 do 2,6), u skóre bolesti (které klesalo od 55,8 do 22,6) a při dolorimetrii (p < 0,06 pro průměrným tlakem vyvolanou bolest, která přecházela od 18,73 do 21,97 N a p < 0,02 pro počet bodů bolesti, který přecházel od 19,4 do 14,2).
Také vegetativní a funkční příznaky se výrazně zlepšily. Například značné zlepšení bylo pozorováno u příznaků poruch spánku (p < 0,006), studených rukou nebo nohou (p < 0,002), bolestí hlavy (p < 0,03) a změněné citlivosti (p < 0,008), tachykardie/arytmie (p < 0,006) a periodických potížích při dýchání (p < 0,006).
Zlepšení dosažené při těchto pokusech u bolesti a vegetativních příznaků překvapivě vydrželo několik týdnů po terapii.
V dalším pokusu byla podávána sloučenina B podle vynálezu 20 pacientům a byl proveden dvojitý slepý pokus. Pacienti obdrželi orálně 2 x 8 mg denně sloučeniny po dobu 5 dnů (nebo naopak v neuspořádané závislosti). U 11 pacientů byla zjištěna velmi dobrá odezva na sloučeninu B podle vynálezu s následujícími výsledky:
Značné zlepšení bylo pozorováno u vizuální analogové stupnice (p = 0,003), u skóre bolesti (p = 0,022), při dolorimetrii (p = 0,008 pro průměrný tlak a p = 0,018 pro počet bodů bolesti) a při vyhodnocování vegetativních symptomů (p = 0,003).
Při aplikaci paracetamolu nebylo pozorováno žádné výrazné zlepšení u vizuální analogové stupnice a u skóre bolesti. Při dolorimetrii byly výsledky signifikantně negativní (zmenšení tlaku vyvolávajícího bolest, p = 0,028, vzrůst počtu bodů bolesti, p = 0,029).
Dobré výsledky dosažené podáváním sloučeniny B přetrvávaly opět několik týdnů po ošetření, během nichž se celková kondice pacientů zřetelně zlepšila.
Tyto pokusy prokazují dlouho trvající a potíže upravující účinek těchto sloučenin (na rozdíl od jen symptomatického účinku).
Sloučeniny podle vynálezu lze proto použít při léčení fibromyalgie. Pro tuto indikaci se příslušné dávky budou samozřejmě měnit v závislosti například na použité sloučenině, hostiteli, způsobu podávání a povaze a vážnosti stavu, který má být léčen. Doporučované denní dávky jsou v rozmezí obvykle používaném pro známé indikace, jako je zvracení, a jsou obvykle od asi 0,05 do asi 50 mg, vhodně podávaných například v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně, přičemž se podávají v jednotkové dávkové formě nebo v postupně se uvolňující formě.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány běžným způsobem, zejména enterálně, s výhodou orálně, například ve formě tablet nebo kapslí, nebo parenterálně, například ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí.
Předložený vynález se týká také farmaceutických směsí obsahujících tyto sloučeniny spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem, přičemž se tyto směsi použijí pro
-6CZ 290359 B6 léčení fibromyalgie. Tyto směsi lze připravovat běžnými způsoby. Jednotkové dávkové formy mohou obsahovat například od asi 0,01 mg do asi 25 mg této sloučeniny.
Vynález se dále tyká použití sloučenin podle vynálezu pro přípravu farmaceutických směsí pro léčení fibromyalgie.
Vynález se dále tyká způsobu léčení fibromyalgie u pacientů, kteří potřebují toto léčení, které spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu tomuto pacientovi.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (4)

1. Použití 5HT3 antagonistů pro přípravu farmaceutické směsi pro léčení fibromyalgie.
2. Použití podle nároku 1, při kterém 5HT3 antagonistou je sloučenina obecného vzorce I (I), ve kterém
Ri je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů,
R2 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, akinylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylaikylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině, karbamoylová skupina, sulfamoylová skupina nebo mononebo dialkylkarbamoylová skupina nebo mono- nebo dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů,
X je CH nebo Na
Y je NR3 nebo O, přičemž R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
X + Y spolu dohromady jsou C-A-N nebo C-A-CH, kde A je CH=CH nebo -(CH2)m, přičemž m je 2 nebo 3, n je 0, 1 nebo 2, a
Z je zbytek obecného vzorce a (a), kde o je 0, p je 0, 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2, nebo o je 1, p je 0 a q je 0 nebo 1, a
Ri je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, popřípadě mononebo d i substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce b kde o'je 1, 2 nebo 3, p'je 0 nebo 1 a q'je 0 nebo 1, nebo zbytek obecného vzorce c nebo d (d) kde jeden ze substituentů R5, Re a R7 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu a další dva substituenty jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s tou výhradou, že Z není (d), když nje O a Y je NR3 nebo spolu s X N-A-C, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve formě komplexu.
3. Použití podle nároku 1, při kterém 5HT3 antagonistou je endo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl-ester indol-3-yl-karboxylové kyseliny ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve formě komplexu.
-8CZ 290359 B6
4. Použití podle nároku 1, při kterém 5HT3 antagonistou je l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-[(2methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-karbazol-4-on.
CZ19962915A 1994-04-07 1995-04-06 Farmaceutická směs pro léčení fibromyalgie CZ290359B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9406857A GB9406857D0 (en) 1994-04-07 1994-04-07 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ291596A3 CZ291596A3 (en) 1997-03-12
CZ290359B6 true CZ290359B6 (cs) 2002-07-17

Family

ID=10753131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19962915A CZ290359B6 (cs) 1994-04-07 1995-04-06 Farmaceutická směs pro léčení fibromyalgie

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5773436A (cs)
EP (1) EP0804196B1 (cs)
JP (1) JP2818303B2 (cs)
KR (1) KR100415181B1 (cs)
CN (1) CN1084618C (cs)
AT (1) ATE225176T1 (cs)
AU (1) AU706279B2 (cs)
CA (1) CA2186844C (cs)
CZ (1) CZ290359B6 (cs)
DE (1) DE69528475T2 (cs)
DK (1) DK0804196T3 (cs)
ES (1) ES2184797T3 (cs)
FI (1) FI118034B (cs)
GB (1) GB9406857D0 (cs)
HU (1) HU226892B1 (cs)
MX (1) MX9604589A (cs)
NO (1) NO312745B1 (cs)
PL (1) PL316658A1 (cs)
PT (1) PT804196E (cs)
RU (1) RU2165760C2 (cs)
SK (1) SK281603B6 (cs)
WO (1) WO1995027490A1 (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0914322A1 (en) * 1996-05-27 1999-05-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production
US6696495B2 (en) 1998-12-02 2004-02-24 Snowden Pharmaceuticals, Llc Treatment of disorders secondary to organic impairments
US6323242B1 (en) 1998-12-02 2001-11-27 Peter Sterling Mueller Treatment of disorders secondary to organic impairments
WO2000048597A1 (en) 1999-02-18 2000-08-24 Novartis Ag Systemic use of 5-ht3 receptor antagonists against rheumatic inflammatory processes
AU3422800A (en) * 1999-02-18 2000-09-04 Novartis Ag Use of 5-ht3 receptor antagonists
TW518218B (en) * 1999-05-27 2003-01-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders
GB9918425D0 (en) * 1999-08-04 1999-10-06 Novartis Ag Organic compounds
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
PL369895A1 (en) 2001-10-02 2005-05-02 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
WO2003032897A2 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Astrazeneca Ab Azabicyclic compounds for the treatment of fibromyalgia syndrome
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
WO2003070731A2 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
AU2003219690A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
AU2003237657A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-12 Epidauros Biotechnologie Ag Means and methods for improved treatment using "setrones"
CZ2005252A3 (cs) 2002-09-25 2005-11-16 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoly, benzothiazoly a benzoisothiazoly jejich příprava a použití
DE602004005814T2 (de) * 2003-01-13 2008-01-10 Dynogen Pharmaceuticals Inc., Waltham Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus
PL378367A1 (pl) * 2003-01-13 2006-04-03 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Sposób leczenia czynnościowych zaburzeń jelit
PT1697378E (pt) * 2003-12-22 2008-02-28 Memory Pharm Corp Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles e 1,2-benzisotiazoles, sua preparação e utilizações
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
EP1735306A2 (en) 2004-03-25 2006-12-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
TWI351282B (en) * 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US7488737B2 (en) * 2004-04-22 2009-02-10 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
EP1745046B1 (en) * 2004-05-07 2011-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benziosoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
ATE441646T1 (de) * 2004-11-05 2009-09-15 Theravance Inc 5-ht4-rezeptoragonistenverbindungen
US7396933B2 (en) * 2004-11-05 2008-07-08 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
US7419989B2 (en) * 2004-12-22 2008-09-02 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
ATE455776T1 (de) * 2004-12-22 2010-02-15 Memory Pharm Corp Nikotinische alpha-7-rezeptorliganden gegen erkrankungen des zns
US7446114B2 (en) * 2005-03-02 2008-11-04 Theravance, Inc. Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists
US20060293309A1 (en) * 2005-03-28 2006-12-28 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
ES2743153T3 (es) 2009-11-06 2020-02-18 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Métodos para tratar el síndrome de fibromialgia
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
CN106795172B (zh) 2014-09-29 2020-07-28 武田药品工业株式会社 1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-((1r,5s,7s)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-1h-吲哚-3-甲酰胺的晶型

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
EP0200444B1 (en) * 1985-04-27 1992-11-11 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazole-carboxamide having 5-ht antagonist activity

Also Published As

Publication number Publication date
NO964236D0 (no) 1996-10-04
HUT74992A (en) 1997-03-28
CA2186844A1 (en) 1995-10-19
US5985866A (en) 1999-11-16
JP2818303B2 (ja) 1998-10-30
US5773436A (en) 1998-06-30
MX9604589A (es) 1997-11-29
EP0804196B1 (en) 2002-10-02
CZ291596A3 (en) 1997-03-12
GB9406857D0 (en) 1994-06-01
RU2165760C2 (ru) 2001-04-27
AU706279B2 (en) 1999-06-10
HU226892B1 (en) 2010-01-28
SK127896A3 (en) 1997-12-10
DK0804196T3 (da) 2003-01-27
CN1084618C (zh) 2002-05-15
PT804196E (pt) 2003-01-31
CN1147767A (zh) 1997-04-16
FI964004A (fi) 1996-11-29
ES2184797T3 (es) 2003-04-16
DE69528475T2 (de) 2003-02-20
CA2186844C (en) 2007-01-09
SK281603B6 (sk) 2001-05-10
FI964004A0 (fi) 1996-10-04
JPH09511739A (ja) 1997-11-25
FI118034B (fi) 2007-06-15
PL316658A1 (en) 1997-02-03
WO1995027490A1 (en) 1995-10-19
ATE225176T1 (de) 2002-10-15
AU2305295A (en) 1995-10-30
KR100415181B1 (ko) 2004-07-30
HU9602721D0 (en) 1996-11-28
DE69528475D1 (de) 2002-11-07
NO312745B1 (no) 2002-07-01
EP0804196A1 (en) 1997-11-05
NO964236L (no) 1996-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290359B6 (cs) Farmaceutická směs pro léčení fibromyalgie
US5225407A (en) 5-HT3 receptor antagonists for the treatment of autism
US4948803A (en) Medicaments for treatment on prevention of withdrawal syndrome
JP3823194B2 (ja) ５ｈｔ▲３▼拮抗剤の新規医薬用途
US20190269627A1 (en) Memantine combinations and use
HU202108B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
EP0591434A1 (en) Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron
US20040006044A1 (en) Pharmaceutical compositions for headache, migraine, nausea and emesis
EP0279990B1 (en) Use of heterocyclic derivatives in the treatment of cognitive disorders
JPH08183735A (ja) 不安症の治療
JP4510290B2 (ja) 慢性疲労症候群および／または線維筋痛の処置のためのサブスタンスｐアンタゴニストの使用および慢性疲労症候群の処置のためのｎｋ−１レセプターアンタゴニストの使用
US5198447A (en) Medicaments
US5190954A (en) Methods for the treatment of cognitive disorders
US5200414A (en) Methods for the treatment of cognitive disorders
EP2253316B1 (en) Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
JP3411292B2 (ja) ジスキネジー用５−ｈｔ３レセプターアンタゴニスト
US5244909A (en) Methods for the treatment of cognitive disorders
JPH0881374A (ja) 皮膚そう痒症の予防または治療薬
MXPA01000466A (en) Method of treatment
EP0553160A1 (en) USE OF ENDO-N-(8-METHYL-8-AZABICYCLO 3.2.1]oct-3-yl)-2,3-DIHYDRO-3,3DIMETHYLINDOLE-1-CARBOXAMIDE IN THE TREATMENT OF DEPENDENCE AND WITHDRAWAL SYNDROME
MXPA98002001A (en) Antagonists of receiver 5-th3 for discine

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110406