SK281603B6 - Použitie 5ht3 antagonistu na prípravu farmaceutickej zmesi na liečenie fibromyalgie - Google Patents

Použitie 5ht3 antagonistu na prípravu farmaceutickej zmesi na liečenie fibromyalgie Download PDF

Info

Publication number
SK281603B6
SK281603B6 SK1278-96A SK127896A SK281603B6 SK 281603 B6 SK281603 B6 SK 281603B6 SK 127896 A SK127896 A SK 127896A SK 281603 B6 SK281603 B6 SK 281603B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
formula
methyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
SK1278-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK127896A3 (en
Inventor
Wolfgang MLLER
Thomas Stratz
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK127896A3 publication Critical patent/SK127896A3/sk
Publication of SK281603B6 publication Critical patent/SK281603B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Opisuje sa použitie 5HT3 antagonistu na prípravu farmaceutickej zmesi na liečenie fibromyalgie.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nového použitia 5HT3 antagonistov.
Tieto zlúčeniny sa v tomto texte nazývajú zlúčeninami podľa vynálezu.
Doterajší stav techniky
5HT3 antagonisty sú skupinou zlúčenín, ktoré blokujú 5HT3 receptory. Ako príklady sa môžu uviesť zlúčeniny opísané v belgických patentových spisoch 897117, 900425 a 901274. Tieto zlúčeniny sú v nich opísané ako antagonisty 5HT3 receptora alebo antagonisty M receptora serotonínu (M receptory serotonínu sú reklasifikované ako 5HT3 receptory).
Ďalšia skupina zlúčenín podľa vynálezu je známa napríklad z európskych uverejnených prihlášok 13138A, 200444A a 214772A a z britskej uverejnenej prihlášky 2153821.
EP-A-498 466 opisuje 5-HT antagonisty a ich použitie na prípravu liečiva. Pre 5-HT3 antagonisty z rôznych zdrojov sú opísané rôzne použitia, napríklad EP-A-261 964 opisuje 5-HT3 antagonisty, ktoré môžu byť použité na liečenie migrény, bolesti hlavy a histamínovej cefalalgie, bolesti trojklanného nervu, emézy indukovanej protirakovinovými činidlami, arytmie, gastrointestinálnych porúch a úzkosti. Ďalšími použitiami 5-HT3 antagonistov opísanými v literatúre sú viscerálna bolesť, vaskuláma bolesť hlavy, psychiatrické poruchy spôsobené stresom, depresie, poruchy vedomia, pocit vyradenosti zo spoločnosti, záchvaty paniky, agorafóbia, pľúcna embólia, nádcha alebo nosné poruchy vyvolané serotonínom, na zvýšenie pozornosti alebo na liečenie závislosti vyvolanej látkami spôsobujúcimi závislosť. Niektoré z nich sú komerčne zavedené na liečenie dávenia.
Podstata vynálezu
Teraz sa s prekvapením zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu dosahujú výrazné zlepšenie u pacientov trpiacich fibromyalgiou, ktorá spôsobuje závažné symptómy vrátane bolesti, ako aj funkčné a vegetatívne poruchy a pretrváva aj počas liečenia.
Fibromyalgia (tiež známa ako fibrozitída alebo celková tendomyopatia) je veľmi rozšíreným ochorením, ktoré je charakterizované bolesťami a stuhnutím rôznych miest pohybového ústrojenstva, najmä v miestach úponov šliach a puzdier šliach, ktoré sú veľmi citlivé na tlak, ďalej funkčnými a vegetatívnymi poruchami, ako aj psychopatologickými nálezmi, ako sú depresívne stavy a neurózy.
Ako príklady funkčných príznakov sa môžu uviesť poruchy spánku, bolesti hlavy, migréna, pocit guľovitého telesa, ťažkosti pri dýchaní a srdcové poruchy, gastrointestinálne poruchy a ťažkosti pri močení. Ako príklady vegetatívnych príznakov sa môžu uviesť studené končatiny, nadmerné potenie, sucho v ústach, dermatografia, stres, arytmia dýchania a ortostatické problémy.
Liečenie fibromyalgie je veľmi problematické a neuspokojivé. Doteraz nie je dostupná účinná terapia. Pokusy zmierniť príznaky bolestí s použitím analgetík a nesteroidných protizápalových činidiel boli neúspešné. Svalové relaxanty majú obmedzenú účinnosť pri veľmi vysokých dávkach, ktoré vyvolávajú značné vedľajšie účinky, a ich použitie sa musí zastaviť. Tiež sa navrhlo použitie antide presívnych látok, ako je amitriptylín, ktoré pri určitých pacientoch majú určitú účinnosť, ktorá, pravda, rýchlo klesá.
Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 je atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov,
R2 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkyle a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkyle, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine, karbamoylová skupina, sulfamoylová skupina alebo mono- alebo dialkylkarbamoylová skupina, alebo mono- alebo dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov, X je CH alebo N a
Y je NR3 alebo O, pričom R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo
X + Y sú spolu C-A-N alebo C-A-CH, kde A je CH=CH alebo -(CH2)m, pričom m je 2 alebo 3, njeO, 1 alebo 2, a
Zje zvyšok všeobecného vzorca (a) / 'A« \ <99p I <a9q y r / kde oje 0, p je 0,1 alebo 2 a qje 0,1 alebo 2, alebo oje l.pjeOaqjeOalebo l,a
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, prípadne mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s l až 4 atómami uhlíka, alebo zvyšok všeobecného vzorca (b)
rap· \-±kde o'je 1, 2 alebo 3, p'je 0 alebo 1 a q'je 0 alebo 1, alebo zvyšok všeobecného vzorca (c) alebo (d)
(b),
(d) kde jeden zo substituentov R5, R6 a R7 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylová skupina alebo fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkyle a ďalšie dva substituenty sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, s tou výhradou, že Z nie je (d), ak n je 0 a Y je NR3 (s X) N-A-C, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo vo forme komplexu.
R1 je výhodne atóm vodíka alebo metoxyskupina.
R2 je výhodne atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlika.
V skupine R2 alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka je výhodne alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie metylová skupina, alkenylovou skupinou s 3 až 6 atómami uhlíka je výhodne alkenylová skupina s 3 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinou s 3 až 10 atómami uhlíka je výhodne alkinylovú skupina s 3 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka je výhodne cykloalkylovú skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkyle a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle je výhodne cykloalkylmetylová skupina s 3 až 6 atómami uhlika v cykloalkyle, fenylalkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka v alkyle je výhodne benzylová skupina, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle je výhodne alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine je výhodne alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a dialkylkarbamoylovou a dialkylsulfamoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlika v každom z alkylov je výhodne dimetylkarbamoylová skupina alebo dimetylsulfamoylová skupina.
R3 je výhodne atóm vodíka alebo metylová skupina.
R4 v skupine všeobecného vzorca (a) je výhodne atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie metylová skupina.
Výhodne jeden zo substituentov R5, R6 a R7 vo všeobecných vzorcoch (c) a (d) je metylová skupina a druhé dva sú atómy vodíka. Ešte výhodnejšie je R5 metylová skupina a R6 a R7 sú atómy vodíka. Ak X + Y spolu tvoria skupinu C-(CH2)m-CH, m je výhodne 2.
Vo všeobecnom vzorci (a) je o výhodne 0, p a q sú 1 alebo p je 1 aqjeO.
Ak Z znamená skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b), n je výhodne 0. Ak Z znamená skupinu všeobecného vzorca (c) alebo (d), n je výhodne 1.
V skupine zlúčenín všeobecného vzorca (I) R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, R2 je atóm vodíka, X je CH, Y je O alebo NH, n je 0 a Z je skupina všeobecného vzorca (a')
kde R4' je metylová, etylová alebo propylová skupina a q je 0,1 alebo 2.
V závislosti od povahy uvedených substituentov môžu byť v molekule prítomné asymetrické atómy uhlíka. To je prípad, napríklad keď X + Y spolu znamenajú skupinu C-A-CH. Všetky optické izoméry a ich zmesi, vrátane racemických zmesí, sú súčasťou predloženého vynálezu.
Ďalej v závislosti od povahy zvyšku Y-(CH2)n-Z môžu byť zlúčeniny prítomné v exo alebo endo konfigurácii. Nomenklatúra exo/endo zlúčenín je dobre známa z literatúry. Opäť tak exo, ako aj endo formy a ich zmesi sú súčasťou predloženého vynálezu.
Endo izoméry sú výhodné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať vo voľnej forme alebo vo forme solí. Vhodnými soľami sú napríklad soli s kyselinami a kvartéme amóniové soli.
Zlúčeninami podľa predloženého vynálezu môžu byť napríklad nasledujúce zlúčeniny: endo-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl-ester indol-3-yl-karboxylovej kyseliny (hydrochlorid je tiež známy pod názvom tropisetrón, tu označovaný ako zlúčenina A), endo-9-metyl-azabicyklo[3,3,l]non-3-yl-esterbenzo[b]tiofén-3-yl-karboxylovej kyseliny, endo-9-metyl-azabicyklo[3,3, l]non-3-yl-ester 5-fluór-1 -metylindol-3-yl-karboxylovej kyseliny, 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)-metyl]-4H-karbazol-4-ón (tiež známy pod názvom ondansetrón, tu označovaný ako zlúčenina B), 9-metyl-9-azabicyklo[3,3,l]non-3a-yl-amid 1-metylindazol-3-yl-karboxylovej kyseliny (tiež známy pod názvom granisetrón), endo-4-ammo-5-chlór-2-metoxy-N-(l-azabicyklo[3,3,l]non-4-yl-benzamid,
3-[5-metyl-lH-imidazol-4-ylj-1 -(1 -metyl-1 H-indol-3-yl)-1 -propanon, N-( 1 -azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-6-chlór-4-metyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-8-karboxamid (tiež známy pod názvom azasetrón), N-(endo-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -karboxamid, (laH,5aH)-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3a-yl-ester 7-metoxy-l H-indol-3-karboxylovej kyseliny, zlúčenina známa ako GR 87442.
Ďalšími výhodnými 5HT3 antagonistami sú:
4,5,6,7-tetrahydro-5-[( 1 -metylindol-3-yl)karbonyl]benzimidazol, (+)-10-mety 1-7-(5 -metyl-1 H-imidazol-4-yl-metyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-6-ón, N-( 1 -etyl-2-imidazolin-2-yl-metyl)-2-metoxy-4-amino-5-chlórbenzamid.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Neočakávaná účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri liečení fibromyalgie sa preukázala pri klinických pokusoch.
Pri týchto klinických pokusoch boli vyšetrovaní chodiaci pacienti trpiaci klinicky diagnostikovanou fibromyalgiou, pričom sa použila 10 cm vizuálna analógová stupnica na samovyhodnocovanie pacientom (0 = žiadna bolesť, 10 = silná bolesť), bolo vyhodnotené „skóre bolesti“ (stupnica intenzity bolesti) na rôznych miestach tela a skóre bolestivosti merané digitálnym dolorimetrom na 24 citlivých bodoch, a to podľa metód opísaných v práci W. Miillera a J. Lautenschlägera, Z. Rheumatol. 49: 11 až 21 (1991). Bolestivým bodom sa rozumie lokalizovaná plocha intenzívnej bolesti pri prehmatávaní do hĺbky. Navyše boli pacienti
SK 281603 Β6 požiadaní, aby vyplnili formulár s ohľadom na fiinkčné/vegetatívne príznaky, ktoré sú hodnotené ako výrazné (3), stredné (2), mierne (1) alebo žiadne (0). Týmito príznakmi sú: studené ruky alebo nohy sucho v ústach zvýšené potenie závraty stres poruchy spánku žalúdočné ťažkosti črevné ťažkosti, zápcha/hnačka pocit „knedle v hrdle“ periodické ťažkosti pri dýchaní (bez predošlej námahy) tachykardia/arytmia ospalosť, mravčenie alebo iné nenormálne pocity na častiach tela bolesť pri močení bolesť hlavy alebo migréna zmenená citlivosť
Štatistická analýza výsledkov sa uskutočňovala podľa Wilcoxonovho testu alebo podľa Mann-Whitheyovho U-testu.
Pri jednom z týchto pokusov dostávalo 17 pacientov orálne počas 5 dní zlúčeninu A podľa vynálezu, a to 2 x po 5 mg denne. Osem z týchto pacientov malo veľmi dobrú reakciu (> 40 % zlepšenie vo vizuálnej analógovej stupnici) s nasledujúcimi výsledkami:
Značné zlepšenie sa pozorovalo pri vizuálnej analógovej stupnici (p = 0,0142), pri skóre bolesti (p = 0,014), pri dolorimetrii (p = 0,0208 na priemerným tlakom vyvolanú bolesť a p = 0,0346 na počet bodov bolesti) a pri vyhodnocovaní vegetatívnych symptómov (p = 0,0109).
V ďalšom pokuse sa ošetrilo 40 pacientov zlúčeninou A. Prvá skupina 20 pacientov dostala 2 x 50 mg denne počas 10 dní, druhá skupina 20 pacientov dostala 3 x x 5 mg denne počas 10 dní. Pri 18 pacientoch (9 z každej skupiny) sa zistila veľmi dobrá reakcia (> 40 % zlepšenie vo vizuálnej analógovej stupnici alebo pri skóre bolesti) s nasledujúcimi výsledkami:
Značné zlepšenie sa pozorovalo pri vizuálnej analógovej stupnici (p < 0,0003, skóre klesajúce od 7,6 do 2,6), pri skóre bolesti (ktoré klesalo od 55,8 do 22,6) a pri dolorimetrii (p < 0,06 na priemerným tlakom vyvolanú bolesť, ktorá prechádzala od 1,91 do 2,24 kp a p < 0,02 na počet bodov bolesti, ktorý prechádzal od 19,4 do 14,2).
Tiež vegetatívne a funkčné príznaky sa výrazne zlepšili.
Napríklad značné zlepšenie sa pozorovalo pri príznakoch porúch spánku (p < 0,006), studených rúk alebo nôh (p < 0,002), bolesti hlavy (p < 0,03) a zmenenej citlivosti (p < 0,008), tachykardie/arytmie (p < 0,006) a periodických ťažkostiach pri dýchaní (p < 0,006).
Zlepšenie dosiahnuté pri týchto pokusoch pri bolesti a vegetatívnych príznakoch prekvapivo vydržalo niekoľko týždňov po terapii.
V ešte ďalšom pokuse sa podávala zlúčenina B podľa vynálezu 20 pacientom a uskutočnil sa dvojitý slepý pokus. Pacienti dostali orálne 2 x 8 mg denne zlúčeniny počas 5 dní a po prestávke 2 dní 2 x 500 mg denne paracetamolu počas 5 dni (alebo naopak v neusporiadanej závislosti). Pri 11 pacientoch sa zistila veľmi dobrá reakcia na zlúčeninu B podľa vynálezu s nasledujúcimi výsledkami:
Značné zlepšenie sa pozorovalo pri vizuálnej analógovej stupnici (p = 0,003), pri skóre bolesti (p = 0,022), pri dolorimetrii (p = 0,008 na priemerný tlak a p = 0,018 na počet bodov bolesti) a pri vyhodnocovaní vegetatívnych symptómov (p = 0,003).
Pri aplikácii paracetamolu sa nepozorovalo žiadne výrazné zlepšenie pri vizuálnej analógovej stupnici a pri skóre bolesti. Pri dolorimetrii boli výsledky signifíkantne negatívne (zmenšenie tlaku vyvolávajúceho bolesť, p = 0,028, vzrast počet bodov bolesti, p = 0,029).
Dobré výsledky dosiahnuté podávaním zlúčeniny B pretrvávali opäť niekoľko týždňov po ošetrení, počas ktorých sa celková kondícia pacientov zreteľne zlepšila.
Tieto pokusy preukazujú dlhotrvajúce a ťažkosti upravujúci účinok týchto zlúčenín (na rozdiel od len symptomatického účinku).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto môžu použiť pri liečení fibromyalgie. Na túto indikáciu sa príslušné dávky budú samozrejme meniť v závislosti napríklad od použitej zlúčeniny, hostiteľa, spôsobu podávania, povahy a vážnosti stavu, ktorý sa má liečiť. Odporúčané denné dávky sú v rozmedzí obvykle používanom na známe indikácie, ako je dávenie, a sú obvykle od asi 0,05 do asi 50 mg, vhodne podávané napríklad v rozdelených dávkach až štyrikrát denne, pričom sa podávajú v jednotkovej dávkovej forme alebo v postupne sa uvoľňujúcej fonne.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať bežným spôsobom, najmä enterálne, výhodne orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, alebo parenterálne, napríklad vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických zmesí obsahujúcich tieto zlúčeniny spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom, pričom sa tieto zmesi použijú na liečenie fibromyalgie. Tieto zmesi sa môžu pripravovať bežnými spôsobmi. Jednotkové dávkové formy môžu obsahovať napríklad od asi 0,01 mg do asi 25 mg tejto zlúčeniny.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na prípravu farmaceutických zmesí na liečenie fibromyalgie.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia fibromyalgie pri pacientoch, ktorý potrebujú toto liečenie, ktoré spočíva v podávaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu tomuto pacientovi.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie 5HT3 antagonistu na prípravu farmaceutickej zmesi na liečenie fibromyalgie.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, pričom 5HT3 antagonistom je zlúčenina všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R1 je atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov,
    R2 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkyle a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, fenylová skupina, fenylalkylovú skupina s 1 až 3 ató
    SK 281603 Β6 mami uhlíka v alkyle, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxy karbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine, karbamoylová skupina, sulfamoylová skupina alebo mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupina, alebo mono- alebo dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov, X je CH alebo N a
    Y je NR3 alebo O, pričom R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo
    X + Y sú spolu C-A-N alebo C-A-CH, kde A je CH=CH alebo -(CH2)m, pričom m je 2 alebo 3, n je 0,1 alebo 2, a
    Zje zvyšok všeobecného vzorca (a) / «k \
    I <c% \ r. / <.>, kde o je 0, p je 0,1 alebo 2 a q je 0, 1 alebo 2, alebo oje 1, p je 0 aq jeO alebo 1, a
    R4 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, prípadne mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo zvyšok všeobecného vzorca (b) forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo vo forme komplexu.
    4. Použitie podľa nároku 2, pričom zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-[(2-metyl- 1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-ón.
    Koniec dokumentu kde o'je 1,2 alebo 3, p'je 0 alebo 1 a q'je 0 alebo 1, alebo zvyšok všeobecného vzorca (c) alebo (d) (C) (d) kde jeden zo substituentov R5, R6 a R7 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenylovú skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupina alebo fenylalkylovú skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkyle a ďalšie dva substituenty sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, s tou výhradou, že Z nie je (d), ak n je 0 a Y je NR3 (s X) N-A-C, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo vo forme komplexu na výrobu liečiva na liečenie ftbromyalgie.
  3. 3. Použitie podľa nároku 2, pričom zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je endo-8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-3-yl-ester indol-3-yl-karboxylovej kyseliny vo voľnej
SK1278-96A 1994-04-07 1995-04-06 Použitie 5ht3 antagonistu na prípravu farmaceutickej zmesi na liečenie fibromyalgie SK281603B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9406857A GB9406857D0 (en) 1994-04-07 1994-04-07 Improvements in or relating to organic compounds
PCT/EP1995/001264 WO1995027490A1 (en) 1994-04-07 1995-04-06 Use of serotonin antagonists (5ht3) for treating fibromyalgia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK127896A3 SK127896A3 (en) 1997-12-10
SK281603B6 true SK281603B6 (sk) 2001-05-10

Family

ID=10753131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1278-96A SK281603B6 (sk) 1994-04-07 1995-04-06 Použitie 5ht3 antagonistu na prípravu farmaceutickej zmesi na liečenie fibromyalgie

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5773436A (sk)
EP (1) EP0804196B1 (sk)
JP (1) JP2818303B2 (sk)
KR (1) KR100415181B1 (sk)
CN (1) CN1084618C (sk)
AT (1) ATE225176T1 (sk)
AU (1) AU706279B2 (sk)
CA (1) CA2186844C (sk)
CZ (1) CZ290359B6 (sk)
DE (1) DE69528475T2 (sk)
DK (1) DK0804196T3 (sk)
ES (1) ES2184797T3 (sk)
FI (1) FI118034B (sk)
GB (1) GB9406857D0 (sk)
HU (1) HU226892B1 (sk)
MX (1) MX9604589A (sk)
NO (1) NO312745B1 (sk)
PL (1) PL316658A1 (sk)
PT (1) PT804196E (sk)
RU (1) RU2165760C2 (sk)
SK (1) SK281603B6 (sk)
WO (1) WO1995027490A1 (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0914322A1 (en) * 1996-05-27 1999-05-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production
US6323242B1 (en) 1998-12-02 2001-11-27 Peter Sterling Mueller Treatment of disorders secondary to organic impairments
US6696495B2 (en) * 1998-12-02 2004-02-24 Snowden Pharmaceuticals, Llc Treatment of disorders secondary to organic impairments
WO2000048581A2 (en) * 1999-02-18 2000-08-24 Novartis Ag Use of 5-ht3 receptor antagonists for treating musculoeskeletal diseases
JP2002537255A (ja) 1999-02-18 2002-11-05 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト リウマチ性炎症性プロセスに対する５−ｈｔ３レセプターアンタゴニストの全身的使用
TW518218B (en) * 1999-05-27 2003-01-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders
GB9918425D0 (en) * 1999-08-04 1999-10-06 Novartis Ag Organic compounds
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
HUP0402289A2 (hu) 2001-10-02 2005-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Gyógyhatású azabiciklusos csoporttal helyettesített kondenzált heteroaril-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
AU2002339810A1 (en) * 2001-10-16 2003-04-28 Astrazeneca Ab Azabicyclic compounds for the treatment of fibromyalgia syndrome
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
US6894042B2 (en) 2002-02-19 2005-05-17 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
JP2005523288A (ja) 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
AU2003237657A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-12 Epidauros Biotechnologie Ag Means and methods for improved treatment using "setrones"
EP1543000B1 (en) * 2002-09-25 2013-03-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
EP1567163B1 (en) * 2003-01-13 2007-04-11 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof
CN100353946C (zh) * 2003-01-13 2007-12-12 戴诺吉药品有限公司 治疗功能性肠病的方法
RU2389729C2 (ru) * 2003-12-22 2010-05-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн 1н-индазолы, 1, 2-бензизоксазолы и 1, 2-бензизотиазолы, их получение и применение
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092890A2 (en) * 2004-03-25 2005-10-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
CA2567977A1 (en) * 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
NZ551712A (en) * 2004-05-07 2010-07-30 Memory Pharm Corp 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparations and uses thereof
EP1807423B1 (en) * 2004-11-05 2009-05-20 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
JP5086091B2 (ja) * 2004-11-05 2012-11-28 セラヴァンス， インコーポレーテッド ５−ｈｔ４受容体アゴニスト化合物
CN101124224A (zh) 2004-12-22 2008-02-13 记忆药物公司 烟碱性α-7受体配体及其制备和用途
ES2347265T3 (es) * 2004-12-22 2010-10-27 Theravance, Inc. Compuestos de indazol-carboxamida.
ES2523851T3 (es) * 2005-03-02 2014-12-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compuestos de quinolinona como agonistas de los receptores 5-HT4
US20060293309A1 (en) * 2005-03-28 2006-12-28 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
CN102781436B (zh) * 2009-11-06 2014-01-08 爱思开生物制药株式会社 纤维肌痛综合征的治疗方法
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
CA2962429C (en) 2014-09-29 2023-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline form of 1-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-n-((1r,5s,7s)-9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-1h-indole-3-carboxamide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
EP0200444B1 (en) * 1985-04-27 1992-11-11 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazole-carboxamide having 5-ht antagonist activity

Also Published As

Publication number Publication date
DE69528475D1 (de) 2002-11-07
DE69528475T2 (de) 2003-02-20
AU2305295A (en) 1995-10-30
NO964236D0 (no) 1996-10-04
KR100415181B1 (ko) 2004-07-30
SK127896A3 (en) 1997-12-10
RU2165760C2 (ru) 2001-04-27
ES2184797T3 (es) 2003-04-16
DK0804196T3 (da) 2003-01-27
FI118034B (fi) 2007-06-15
CZ290359B6 (cs) 2002-07-17
JP2818303B2 (ja) 1998-10-30
MX9604589A (es) 1997-11-29
HUT74992A (en) 1997-03-28
CN1147767A (zh) 1997-04-16
CA2186844A1 (en) 1995-10-19
NO964236L (no) 1996-10-04
WO1995027490A1 (en) 1995-10-19
HU226892B1 (en) 2010-01-28
CN1084618C (zh) 2002-05-15
FI964004A0 (fi) 1996-10-04
GB9406857D0 (en) 1994-06-01
ATE225176T1 (de) 2002-10-15
HU9602721D0 (en) 1996-11-28
EP0804196A1 (en) 1997-11-05
AU706279B2 (en) 1999-06-10
CA2186844C (en) 2007-01-09
CZ291596A3 (en) 1997-03-12
FI964004A (fi) 1996-11-29
JPH09511739A (ja) 1997-11-25
NO312745B1 (no) 2002-07-01
PT804196E (pt) 2003-01-31
US5985866A (en) 1999-11-16
US5773436A (en) 1998-06-30
EP0804196B1 (en) 2002-10-02
PL316658A1 (en) 1997-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281603B6 (sk) Použitie 5ht3 antagonistu na prípravu farmaceutickej zmesi na liečenie fibromyalgie
JP3823194B2 (ja) ５ｈｔ▲３▼拮抗剤の新規医薬用途
JPH08183735A (ja) 不安症の治療
MX2010012179A (es) Composicion farmaceutica para el tratamiento de eyaculacion prematura.
US5530008A (en) Use of 5-HT3 receptor antagonists in treating panic disorders or obsessive compulsive disorders
AU631632B2 (en) Therapeutic use of 5-ht3 receptor antagonists
WO1994013284A1 (en) New use of 5-ht3 receptor antagonists
EP2253316B1 (en) Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
JP3411292B2 (ja) ジスキネジー用５−ｈｔ３レセプターアンタゴニスト
JPH04247036A (ja) 縮瞳をおこすことなく眼圧を下げる治療方法
KR20010071893A (ko) 치료 방법
CA2102187C (en) Use of atipamezole for the treatment of male sexual impotence
MXPA98002001A (en) Antagonists of receiver 5-th3 for discine
Oakley et al. 5-HT 3 receptor antagonists for the treatment of autism
MXPA01000466A (en) Method of treatment
MXPA00003375A (en) Medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110406