KR20010071893A - 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
[R-(Z)]-α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 중증 행동 장애가 있는 알츠하이머 질환의 환자에서 정신병 또는 다른 신경정신학적 증상의 치료를 위한 용도를 개시한다.
Description
유럽 특허 출원 공개 제EP-A-0392803호 (Beecham Group p.l.c.)에서는 [R-(Z)]-α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 (화합물 I)을 포함하는, 중추신경계 내에서 무스카린 수용체에서의 작용을 통해 아세틸콜린 기능을 강화시키는 몇몇 아자비시클로 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염, 이들의 치매의 치료 및(또는) 예방에서의 용도 및 이들 화합물의 제조 방법을 개시하였다.
국제 특허 출원 공개 제WO 93/17018호와 동 제WO 95/31456호에서는 화합물 I을 제조할 수 있는 별도의 방법을 개시하였다.
본 발명은 정신병 및 신경정신학적 증상의 치료 방법과 이러한 방법에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 이르러 화합물 I이 신경정신병 목록 (NeuroPsychiatric Inventory (NPI)) 평가 스케일(scale)에서의 기준선 스코어에 의해 분류할 때 중증 행동 장애가 있는 (기준선 NPI>20=중증) 알츠하이머 질환 환자에서 망상, 환각 및 초조와 같은 정신병 증상과, 불안, 우울, 냉담, 발양, 탈억제, 자극과민성 및 유주성(wandering)과 같은 신경정신학적 증상의 치료에 잠재적으로 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따라, 화합물 I 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의, 중증 행동 장애가 있는 알츠하이머 질환 환자에서 정신병 또는 다른 신경정신학적 증상의 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화합물 I 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 무독성 유효량을 중증 행동 장애가 있는 알츠하이머 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 중증 행동 장애가 있는 알츠하이머 질환 환자의 정신병 또는 다른 신경정신학적 증상의 치료 방법을 제공한다.
화합물 I은 강산과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다. 용어 '제약학적으로 허용되는 염'은 용매화물과 수화물을 포괄한다.
화합물 I은 바람직하게는 화합물 I 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로 제공된다. 따라서, 본 발명은 또한 화합물 I 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 중증 행동 장애가 있는 알츠하이머 질환 환자에서 정신병 또는 다른 신경정신학적 증상 치료용 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 측면에서 화합물 I은 일염산염 형태로 제공된다.
조성물은 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 로젠지제, 좌약, 재구성 분말제, 또는 경구 또는 멸균 비경구 용액제 또는 현탁액제와 같은 액제 형태일 수 있다.
투여의 일관성을 얻기 위해, 조성물은 단위 투여형인 것이 바람직하다.
경구 투여용 단위 투여량 제공 형태는 정제 및 캡슐제일 수 있고, 결합제, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들면, 락토스, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 타정 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘; 붕해제, 예를 들면, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미세결정질 셀룰로스; 또는 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 제약학적으로 허용되는 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다.
고체 경구 조성물은 배합, 충전, 타정 등의 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 배합 조작을 반복하여 활성제를 다량의 충전제를 사용하는 조성물 전체에 분포시킬 수 있다. 이러한 조작은 물론 당업계에 통상적인 것이다. 정제는 일반 제약 실무에서 잘 알려진 방법에 따라 특히 장용성 코팅을 사용하여 코팅할 수 있다.
경구 액제는 예를 들면, 유액제, 시럽 또는 엘릭서제 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용하는 재구성용 건조 제품으로서 제공할 수 있다. 이러한 액제는 현탁제, 예를 들면, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 또는 수소화 식용 지방; 유화제, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아; 비수성 비히클 (이는 식용유를 포함할 수 있다), 예를 들면, 아몬드유, 분획 야자유, 글리세린의 에스테르와 같은 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산; 및 원하는 경우 통상의 향미제 또는 착색제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 유체 단위 투여형은 화합물과 멸균 비히클을 사용하여 제조하며; 사용되는 농도에 따라 비히클에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 용액을 제조하는데 있어서, 화합물을 주사용수에 용해시키고 멸균 여과한 후 적당한 바이알 또는 앰플에 충전하고 밀봉시킬 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제를 비히클에 용해시킬 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물은 바이알에 충전시킨 후 냉동시키고 진공 하에 물을 제거할 수 있다. 비경구 현탁액제는 화합물을 용해시키는 대신 비히클에 현탁시키고, 멸균을 여과에 의해 수행할 수 없는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조한다. 화합물은 멸균 비히클에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 화합물의 균일한 분포를 용이하게 하기 위해 계면활성제 또는 습윤제를 조성물 중에 포함시킨다.
조성물은 투여 방법에 따라 0.1% 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 정신병의 치료에 사용하기 위해 상기 정의한 바와 같은 제약 조성물은 제공한다.
화합물의 투여량은 장애의 중증도, 환자의 체중, 화합물의 상대적인 효능에 따라 통상적인 방식으로 변할 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서 적합한 1일 투여량은 0.01 ㎎/㎏ 미만, 더 특히 0.003 ㎎/㎏ 미만, 예를 들면, 0.0001-0.003 ㎎/㎏, 예를 들면, 0.00035-0.003 ㎎/㎏, 0.0007-0.003 ㎎/㎏, 0.0001-0.0007 ㎎/㎏ 또는 0.00035-0.0002 ㎎/㎏이다. 이러한 1일 투여량을 얻기 위한 적합한 단위 투여량은 5, 12.5, 25, 50 또는 75 ㎍으로 1일 2회 투여하며, 50 ㎍의 경우 1일 1회 투여하며, 이러한 치료는 수년간 양호하게 연장시킬 수 있다.
상기 지시한 투여량 범위 내에서, 화합물 I에 대해 허용되지 않는 독물학적 효과는 나타나지 않는다.
다음 약리 데이타는 본 발명을 예시한다.
임상 데이타 (후향적 분석)
화합물 I을 알츠하이머 질환의 임상 시험으로 평가하였다. 인지 및 포괄적인 기능에 대한 효과를 조사하는 것 이외에, 알츠하이머 환자에서 일반적으로 발견되는 행동 증상 (망상, 환각, 초조, 불안, 우울, 냉담, 발양, 탈억제, 자극과민성 및 유주성을 포함함)에 대한 화합물 I의 효과를 평가하기 위한 스케일을 2가지 임상 시험에 예측적으로 포함시켰다. 이들 연구에서 예측적으로 결정된 분석은 행동에 대한 화합물 I의 포지티브 효과를 지시하였다.
이어서, 혼합 데이타에 대한 후향적 측정-분석을 수행하고, 개별 증상들에 대한 효과를 평가하였다. 결과를 표 1에 나타냈다 (음의 스코어는 개선을 나타내고, 양의 스코어는 악화를 나타낸다).
| 파라미터/투여량 | 플라시보 | 25㎍1일 2회(bid) | *p값 (플라시보에 대한 활성) | 50㎍1일 1회(uid) | *p값 (플라시보에 대한 활성) |
| 전체 NPI | +2.5 | +0.7 | 0.064 | +0.3 | 0.026 |
| 초조 | -0.2 | -0.5 | -0.6 | ||
| 냉담 | -0.7 | -1.1 | -1.5 | ||
| 우울 | -0.3 | -0.3 | -0.6 | ||
| 망상 | -0.9 | -0.7 | -0.6 | ||
| 환각 | 0 | -1.5 | -0.7 | ||
| 유주성 | -0.7 | -1.2 | -1.0 | ||
| 불안 | -0.8 | -0.9 | -1.5 | ||
| 발양 | 0.1 | -1.1 | -1.9 | ||
| 탈억제 | 0 | -0.7 | -0.7 | ||
| 자극과민성 | -0.6 | -0.4 | -0.9 | ||
| * 다중 비교에 대하여 조정을 하지 않았다. |
영역 조정 차이(country adjusted differences)를 조정 최소 제곱 평균들 사이의 차이로서 계산하였다; 이는 각 영역으로부터의 추정치들이 가장 정확한 추정치에 더 가중치가 주어지되도록 하는 방식으로 합해지도록 한다.
이 분석은 NPI 전체 스코어에 대하여 플라시보에 비해 화합물 I 50 ㎍ uid를 사용하여 치료한 후 통계적으로 유의한 개선을 보여주었다 (영역 조정 차이: -2.1; p=0.026; 95% 신뢰도 간격: -4.1, -0.3). 화합물 I 25 ㎍ bid와 플라시보 사이의 차이의 분석에서는 화합물 I이 유리하였지만 통계학적인 유의함을 얻지는 못하였다 (영역 조정 차이: -1.8; p=0.064; 95% 신뢰도 간격: -3.8, 0.1). 개별 증상들, 예를 들면, 알츠하이머 질환에서 종종 관찰되는 정신병 증상 (환각, 초조)과 다른 신경정신학적 증상들에 대해서도 또한 개선이 나타났다.
이 분석에 따라, 연구 시작일에 중증 행동 장애를 갖는 것으로 나타난 (기준선 NPI 스코어>20으로 정의된) 환자의 하위군에 대해 추가로 후향적 분석을 수행하였다. 영역 조정 차이를 조정 최소 제곱 평균들 사이의 차이로서 계산하였다: 이는 각 영역으로부터의 추정치들이 가장 정확한 추정치에 더 가중치가 주어지도록하는 방식으로 합해지도록 한다. 이 하위군에서 행동에 대한 화합물 I의 효과는 보다 더 현저하였다 (표 2). 따라서, 25 ㎍ bid(영역 조정 차이: -7.18; p=0.043; 95% 신뢰도 간격: -14.1, -0.2)와 50 ㎍ uid(영역 조정 차이: -7.86; p=0.019; 95% 신뢰도 간격: -14.4, -1.3) 둘 모두에서 전체 NPI 스코어에 있어서 플라시보에 비해 통계학적으로 및 임상적으로 유의한 개선이 나타났고, 개별 증상들, 예를 들면, 알츠하이머 질환에서 종종 관찰되는 정신병 증상 (환각, 초조)과 다른 신경정신학적 증상들, 예를 들면, 냉담, 불안, 탈억제 및 유주성에 대해서도 또한 현저한 개선이 나타났다.
| 파라미터/투여량 | 플라시보 | 25㎍1일 2회(bid) | *p값 (플라시보에 대한 활성) | 50㎍1일 1회(uid) | *p값 (플라시보에 대한 활성) |
| 전체 NPI | +1.7 | -4.0 | 0.043 | -6.1 | 0.019 |
| 초조 | -0.1 | 0 | -0.6 | ||
| 냉담 | -0.1 | -1.4 | -1.6 | ||
| 우울 | -0.7 | 0 | -1.1 | ||
| 망상 | -1.3 | -0.8 | -1.4 | ||
| 환각 | -0.4 | -2.1 | -1.4 | ||
| 유주성 | -0.2 | -1.7 | -1.3 | ||
| 불안 | -0.5 | -1.9 | -1.8 | ||
| 발양 | +0.6 | -1.7 | -2.5 | ||
| 탈억제 | +0.4 | -0.8 | -1.1 | ||
| 자극과민성 | -0.9 | -0.7 | -1.2 |
이들 결과는 화합물 I이 알츠하이머 질환에서, 더 특히 중증 행동 장애가 있는 환자에서 정신병의 치료와, 또한 AD 환자에서, 더 특히 중증 행동 장애가 있는 환자에서 일반적으로 관찰되는 다른 신경정신학적 행동의 치료에 효능이 있을 것임을 제시한다.
Claims (4)
- [R-(Z)]-α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 중증 행동 장애가 있는 알츠하이머 질환 환자에서 정신병 또는 다른 신경정신학적 증상의 치료를 위한 용도.
- [R-(Z)]-α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 무독성 유효량을 중증 행동 장애가 있는 알츠하이머 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 중증 행동 장애가 있는 알츠하이머 질환 환자의 정신병 또는 다른 신경정신학적 증상의 치료 방법.
- [R-(Z)]-α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 중증 행동 장애가 있는 알츠하이머 질환 환자의 정신병 또는 다른 신경정신학적 증상 치료용 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 염이 일염산염인 용도, 방법 또는 조성물.
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