KR19980081621A - 과민성 장 증후군의 증상을 치료하기 위한 엔케이-1 수용체 길항물질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 NK-1 수용체 길항물질, 특히 물질 P 수용체 길항물질인 화합물을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 과민성 장 증후군의 증상을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물 및 이 조성물을 사용하여 과민성 장 증후군의 증상을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 NK-1 수용체 길항물질을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 과민성 장 증후군의 증상, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 복부 통증을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물 및 이 조성물을 사용하여 과민성 장 증후군의 증상, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 복부 통증을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 물질 P 수용체 길항물질인 특정 퀴뉴클리딘 유도체, 피페리딘 유도체 및 관련 화합물을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 과민성 장 증후군의 증상, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 복부 통증을 예방하거나 또는 치료하기 위한 약학 조성물 및 이 조성물을 사용하여 과민성 장 증후군의 증상, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 복부 통증을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
하기 참고 문헌은 모두 물질 P 수용체 길항물질로서의 활성을 나타내는 퀴뉴 클린, 피페리딘, 에틸렌 디아민, 피롤리딘과 아자노르보난 유도체 및 관련 화합물에 관한 것이다: 1991년 2월 2일자로 허여된 미국 특허 제 3,560,510 호; 1982년 11월 9일자로 허여된 미국 특허 제 4,358,446 호; 1987년 7월 14일자로 허여된 미국 특허 제 4,680,283 호; 1985년 11월 12일자로 허여된 미국 특허 제 4,552,960 호; 1988년 8월 30일자로 허여된 미국 특허 제 4,767,759 호; 1992년 8월 11일자로 허여된 미국 특허 제 5,138,060 호; 1992년 11월 10일자로 허여된 미국 특허 제 5,162,339 호; 1993년 8월 3일자로 허여된 미국 특허 제 5,232,929 호; 1994년 11월 15일자로 허여된 미국 특허 제 5,364,943 호; 1995년 9월 19일자로 허여된 미국 특허 제 5,451,586 호; 1996년 3월 12일자로 허여된 미국 특허 제 5,498,614 호; 1994년 7월 26일자로 허여된 미국 특허 제 5,332,817 호; 1995년 6월 6일자로 허여된 미국 특허 제 5,422,354 호; 1993년 6월 1일자로 허여된 미국 특허 제 5,216,163 호; 1995년 8월 15일자로 허여된 미국 특허 제 5,442,068 호; 1994년 12월 13일자로 허여된 미국 특허 제 5,373,003 호; 1993년 3월 15일자로 허여된 미국 특허 제 5,294,744 호; 1995년 2월 28일자로 허여된 미국 특허 제 5,393,762 호; 1994년 8월 23일자로 허여된 미국 특허 제 5,340,826 호; 1994년 11월 1일자로 허여된 미국 특허 제 5,360,820 호; 1993년 5월 10일자로 출원된 미국 특허출원 제 08/060,195 호; 1995년 1월 24일자로 출원된 미국 특허출원 제 08/377,552 호; 1991년 7월 10일자로 공개된 유럽 특허출원 공개공보 제 436,334 호; 1992년 2월 4일자로 공개된 유럽 특허출원 공개공보 제 499,313 호; 1992년 6월 17일자로 공개된 유럽 특허출원 공개공보 제 520,555 호; 1992년 7월 3일자로 공개된 유럽 특허출원 공개공보 제 522,808 호; 1995년 5월 31일자로 공개된 유럽 특허 공개공보 제 653,208 호; 1995년 5월 31일자로 공개된 유럽 특허출원 공개공보 제 655,246 호; 1984년 2월 8일자로 공개된 유럽 특허출원 공개공보 제 100,158 호; 1980년 9월 17일자로 공개된 유럽 특허출원 공개공보 제 15,628 호; 1991년 7월 11일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 91/09844 호; 1993년 1월 21일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 93/01170 호; 1992년 12월 10일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 92/21677 호; 1992년 10월 15일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 92/17449 호; 1994년 11월 24일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 94/26740 호; 1990년 5월 31일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 90/05525 호; 1990년 5월 31일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 90/05729 호; 1991년 12월 12일자로 출원된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 91/18899 호; 1994년 5월 26일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 94/11368 호; 1993년 4월 1일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 93/06099 호; 1993년 5월 27일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 93/10073 호; 1995년 11월 25일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 93/23380 호; 1994년 2월 17일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 94/03445 호; 1993년 9월 30일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 93/19064 호; 1992년 11월 26일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 92/20676 호; 1994년 6월 23일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 94/13663 호; 1994년 5월 11일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 94/10170 호; 1994년 4월 28일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 94/08997 호; 1994년 9월 15일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 94/20500 호; 1995년 3월 23일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 95/07908 호; 1994년 3월 3일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 94/04496 호; 1995년 1월 26일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 95/02595 호; 1995년 3월 23일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 95/07886 호; 1995년 7월 6일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 95/18129 호; 1992년 2월 6일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 92/01688 호; 1992년 7월 23일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 92/12151 호; 1992년 9월 17일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 92/15585 호; 1993년 1월 7일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 93/00331 호; 1993년 1월 7일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 93/00330 호; 1992년 4월 16일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 92/06079 호; 1993년 7월 22일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 93/14084 호; 1993년 1월 21일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 93/01169 호; 1993년 1월 21일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 93/01159 호; 1992년 11월 26일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 92/20661 호; 1997년 3월 6일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 97/08144 호; 1993년 2월 24일자로 공개된 유럽 특허출원 공개공보 제 528,495 호; 1992년 12월 12일자로 공개된 유럽 특허출원 공개공보 제 517,589 호; 1991년 5월 22일자로 공개된 유럽 특허출원 공개공보 제 428,434 호; 및 1990년 3월 28일자로 공개된 유럽 특허출원 공개공보 제 360,390 호. 상기의 모든 국제 특허출원 공개공보는 미국을 지정한다. 상기 미국, 유럽 및 국제 특허와 특허출원은 각각 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다. 상기에 관한 국제 특허출원 공개공보는 각각 미국을 지정한다. 본원에서 구체적으로 언급하고 있는 NK-1 수용체 길항물질 및 물질 P 수용체 길항물질 외에 상기 특허 및 특허출원에 언급된 NK-1 수용체 길항물질 및 물질 P 수용체 길항물질을 본 발명의 조성물에 사용할 수도 있다.
본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 과민성 장 증후군의 증상, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 통증을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 NK-1 수용체 길항물질을 포함하는 본 발명에 따른 약학 조성물을 사용하여, 인간을 포함한 포유동물의 과민성 장 증후군의 증상, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 통증을 치료하거나 예방하고자 하는 것이다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에 과민성 장 증후군의 증상, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 통증을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 물질 P 수용체 길항물질을 포함하는 본 발명에 따른 약학 조성물을 사용하여, 인간을 포함한 포유동물의 과민성 장 증후군의 증상, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 통증을 치료하거나 예방하고자 하는 것이다.
본 발명은
(A) 과민성 장 증후군의 증상, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 복부 통증을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염;
(B) 과민성 장 증후군의 증상, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 복부 통증을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 하기 화학식 2의 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는
(C) 과민성 장 증후군의 증상, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 복부 통증을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 하기 화학식 3의 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염
및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물 및
이 약학 조성물을 인간을 포함한 포유동물에 투여하여, 과민성 장 증후군의 증상, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 복부 통증을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
W는 Y 또는 X(CH2)n- 이고(여기서, n은 0 내지 4의 정수임);
Y는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고(여기서, 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬 Y기는 선택적으로 1 내지 3개의 R4기로 치환됨);
X는 하이드록시, (C1-C6)알콕시, -C(O)NR1R2, -CO2R1, -CHR1OR2, -CHR1NR2R3, -C(O)R1, -C(O)NR1OR2또는 아릴이고(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페녹시페닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴중에서 선택되고, 상기 아릴 및 알콕시기는 선택적으로 1 내지 3개의 R4기로 치환됨);
Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페녹시페닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴중에서 독립적으로 선택되고(여기서, 상기 Ar2및 Ar3기는 선택적으로 1 내지 3개의 R6기로 치환되고, 상기 Ar1기는 선택적으로 1 내지 3개의 R5기로 치환됨);
R1, R2및 R3은 각각 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴중에서 독립적으로 선택되고(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페녹시페닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴중에서 선택되고, 헤테로사이클릴은 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노, 피레라지닐 및 티아모폴리노중에서 독립적으로 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로사이클릴기는 선택적으로 1 내지 3개의 R4기로 치환됨);
R4는 각각 할로, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시중에서 독립적으로 선택되고;
R5는 각각 할로, 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노 및 디-(C1-C6)알킬아미노중에서 독립적으로 선택되고(여기서, R5의 알킬기 및 알킬 잔기는 (C1-C6)알킬설포닐 또는 (C1-C6)알킬설피닐로 선택적으로 치환됨);
R6은 각각 (C1-C6)알킬아미노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시중에서 독립적으로 선택된다.
상기 식에서,
Y는 (CH2)n이고(여기서, n은 1 내지 6의 정수이고, (CH2)n내 탄소-탄소 단일 결합중 임의의 하나는 선택적으로 탄소-탄소 이중 결합으로 대체될 수도 있고, (CH2)n의 탄소 원자중 임의의 하나는 R4또는 R7로 선택적으로 치환될 수도 있음);
m은 0 내지 8의 정수이고, 식중 (CH2)m의 탄소-탄소 단일 결합중 임의의 하나는 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합으로 선택적으로 대체될 수 있고;
R1은 수소; 또는 하이드록시, 알콕시 또는 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C8)알킬이고;
R2는 수소; (C1-C6)알킬; (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬의 탄소 원자중 하나는 선택적으로 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수도 있음); 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 인다닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 페닐-(C2-C6)알킬; 벤즈하이드릴; 및 벤질중에서 선택되고(여기서, 상기 아릴과 헤테로아릴기 및 상기 벤질, 페닐-(C2-C6)알킬과 벤즈하이드릴의 페닐 잔기는 각각 할로, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬-C(O)-O-, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-C(O)-O-, (C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-O-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-, 디-(C1-C6)알킬아미노, -C(O)-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, -NHC(O)H 및 -NHC(O)-(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수도 있고; 상기 벤즈하이드릴의 페닐 잔기중 하나는 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜로 선택적으로 대체될 수도 있음):
R5는 수소, 페닐 또는 (C1-C6)알킬이거나;
R2와 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 내지 7의 포화 탄소환상 고리를 형성하고(여기서, 상기 탄소 원자들중 하나는 산소, 질소 또는 황으로 선택적으로 대체될 수도 있음);
R3은 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 인다닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 및 탄소수 3 내지 7인 사이클로알킬(여기서, 탄소 원자들중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 선택적으로 대체될 수도 있음)중에서 선택되고(여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 각각 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수도 있고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수도 있으며, 상기 치환체는 각각 할로, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, -C(O)-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, -NHC(O)H 및 -NHC(O)-(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택됨);
R4및 R7은 각각 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소(=O), 니트릴, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, (C1-C6)알킬-O-C(O)-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-C(O)-O-, (C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-O-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-, 및 R2의 정의에서 기술된 라디칼중에서 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, NHC(O)R8, NHCH2R8, SO2R8, 또는 R2, R4및 R7의 정의에서 기술된 라디칼중 하나이고;
R8은 (C1-C6)알킬, 수소, 페닐 또는 페닐-(C1-C6)알킬이다.
상기 식에서,
R은 (C1-C8)알콕시, 할로기로 치환된 (C1-C8)알킬, 할로기로 치환된 (C2-C8)알케닐, 할로기로 치환된 (C2-C8)알키닐, 또는 할로 및 하이드록시로 치환된 (C1-C8)알킬이고;
R1은 H, 할로 또는 (C1-C8)알콕시이거나;
R과 R1은 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소와 함께 융합된 (C4-C6)사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 하나의 탄소 원자는 산소로 선택적으로 대체되고, 1 또는 2개의 탄소 원자는 할로, (C1-C6)알킬 및 할로기로 치환된 (C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
X는 (C1-C6)알콕시, 할로기로 치환된 (C1-C6)알콕시, 페녹시 또는 할로이고;
Ar은 할로기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따라 투여되는 화합물은
(2S, 3S)-2-디페닐메틸-3-(5-3급-부틸-2-메톡시벤질)아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄,
(2S, 3S)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘,
(2S, 3S)-3-(5-트리플루오로메톡시-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘,
(2S, 3S)-2-디페닐메틸-3-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄,
(2S, 3S)-2-디페닐메틸-3-(2-메톡시벤질)아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄,
(3R, 4S, 5S, 6S)-5-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)아미노-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산 및 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따라 투여되는 화합물은 (2S, 3S)-2-디페닐메틸-3-(5-3급-부틸-2-메톡시벤질)아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일반적으로, 과민성 장 증후군으로 고통받는 환자들은 하기의 증상을 나타낸다:
(a) 배변과 함께 경감되거나 또는 변의 빈도 또는 점조도 변화에 따른 복부 통증 또는 불쾌함; 및
(b) 적어도 25%의 시간이 3가지 이상의 하기 기준에 부합되는 불규칙적인 배변 패턴: (i) 배변 빈도가 변함; (ii) 변의 형태가 변함(변이 딱딱하거나 또는 설사를 하여 물이 많은 경우); (iii) 통변이 변함(무리하거나 급히 서두르는 통변 또는 불안전하게 배설된 것 같은 느낌); (iv) 점액의 분비; 및 (v) 팽창된 느낌 또는 복부 팽창의 느낌.
과민성 장 증후군과 관련된 증상은 또한 드로스만(Drossman) 등의 문헌[Gastroenterol. Int., vol. 3, p 159-172 (1990)]에 기술되어 있다.
본원에서 사용하는 바와 같이 할로라는 용어는 다른 언급이 없으면 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에서 사용하는 바와 같이 알킬이라는 용어는 다른 언급이 없으면 직쇄, 환상 또는 분지쇄 잔기, 또는 이들의 조합을 갖는 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 상기 알킬기에서 환상 잔기를 위해서는 3개 이상의 탄소 원자가 요구된다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용하는 바와 같이 알케닐이라는 용어는 다른 언급이 없으면 한개의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 알킬 라디칼(이때, 알킬은 상기에서 정의하는 바와 같음)을 지칭하며, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용하는 바와 같이 알콕시라는 용어는 다른 언급이 없으면, -O-알킬 라디칼(이때, 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)을 지칭하고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용하는 바와 같이 알킬티오라는 용어는 다른 언급이 없으면 -S-알킬 라디칼(이때, 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)을 지칭하며, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오 및 t-부틸티오를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용하는 바와 같이 약학적으로 허용가능한 염이라는 용어는 다른 언급이 없으면 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물내에 존재할 수도 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 본질상 염기성인 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 광범위한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용할 수 있는 산은 무독성 산 부가염, 즉 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 인산, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 시트르산, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포름에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))와 같은 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산이다.
본질상 산성인 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 들 수 있고, 구체적으로 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3의 화합물의 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨 염을 들 수 있다.
화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가지고 있어서 상이한 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체가 존재할 수도 있다. 본 발명은 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물 및 이들의 혼합물의 모든 광학적인 이성질체 및 입체 이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, 하나 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자는 이들의 동위 원소로 대체됨)의 용도를 포함한다. 본 발명에 따른 이러한 화합물의 용도는 조사 및 약동학적 연구에서 유용할 수도 있다.
화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물은 당분야의 숙련자들에게 익숙한 방법에 따라 제조될 수도 있다. 다른 언급이 없으면, 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 구조식은 상기와 같다.
화학식 1의 화합물은 1992년 11월 26일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 92/20676 호, 1990년 5월 31일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 90/05729 호, 1994년 5월 26일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 94/11368 호, 1992년 12월 10일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 92/21677 호 및 1995년 1월 24일자로 출원된 미국 특허출원 제 08/377,552 호에서 기술한 바와 같이 제조할 수도 있다. 상기 미국 특허출원 및 국제 특허출원 공개공보(각각의 공개공보는 미국을 지정함)는 그 전체가 본원에서 참고로 인용되고 있다.
화학식 2의 화합물은 1993년 1월 7일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 93/00331 호 및 1993년 1월 21일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 93/01170 호에서 기술한 바와 같이 제조될 수도 있다. 미국을 지정하고 있는 상기 국제 특허출원 공개공보들은 그 전체가 본원에서 참고로 인용되고 있다.
화학식 3의 화합물은 1997년 3월 6일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제 WO 97/08144 호에서 기술한 바와 같이 제조될 수도 있다.
화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가지고 있어서 상이한 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 형태가 존재할 수 있다. 당분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 방법(예: 크로마토그래피 또는 분별 결정)으로 이들의 물리화학적 차이점을 기본으로 하여 부분 입체 이성질체 혼합물을 이들의 개별적인 부분 입체 이성질체로 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 적당한 광학적인 활성 화합물(예: 알콜)과 반응시켜 거울상 이성질체 혼합물을 부분 입체 이성질체 혼합물로 변환시키고, 부분 입체 이성질체 혼합물을 분리한 다음, 개별적인 부분 입체 이성질체 혼합물을 해당되는 순수한 거울상 이성질체로 변환시켜(가수분해시켜) 분리할 수도 있다. 부분 입체 이성질체 혼합물 및 순수한 거울상 이성질체를 포함하는 모든 이러한 이성질체는 본 발명에 따라 사용될 수도 있고 본 발명의 일부로 간주될 수도 있다.
본질상 염기성인 화학식 1, 화학식 2, 및 화학식 3의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산(예: 아미노 산)과 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 포유동물에게 투여하는데 있어서 약학적으로 허용가능해야만 하지만, 실제로는 우선 반응 혼합물로부터 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로서 단리시키고, 그 다음 이 염을 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 간단히 변환시키고, 그 다음 이 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 변환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 또는 적당한 유기 용매(예: 메탄올 또는 에탄올)에서 실질적으로 동량의 선택된 광산 또는 유기산으로 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 목적하는 고체 염이 쉽게 수득된다. 목적하는 산 염은 또한 적절한 광산 또는 유기산을 유기 용매에 첨가함으로써 유기 용매내 유기 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
본질상 산성인 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 염 또는 알카리 토금속 염을 들 수 있고, 구체적으로 나트륨 염 및 칼륨 염을 들 수 있다. 이러한 염은 모두 종래 기법에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조할 수 있는 시약으로서 사용되는 화학적인 염기는 화학식 1 및 화학식 2의 산성 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 이러한 무독성 염기 염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 다양한 아민 양이온 등과 같이 약학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 염기 염을 들 수 있다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 목적하는 양이온을 함유하는 수용액으로 해당하는 산성 화합물을 처리하고, 생성된 용액을 증발시켜 건조시킴(바람직하게는 감압하에서)으로써 쉽게 제조될 수 있다. 선택적으로, 또한 이러한 염은 산성 화합물의 저급 알칸올계 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 다음, 전술한 방법과 동일한 방법으로 생성된 용액을 증발시켜 건조시킴으로써 제조될 수도 있다. 어느 경우에서나, 반응을 확실하게 종결시키고 목적하는 최종 생성물의 수율이 최대가 되도록 하기 위해서 화학양론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염(하기에서는 전부 치료제로 지칭함)은 물질 P 수용체 길항물질로 유용하다. 즉 이들은 포유동물내 물질 P 수용체 부위에서 타키키닌(tackykinin)의 효과에 대한 길항력을 가진다. 이러한 화합물 및 다른 NK-1 수용체 길항물질은 인간을 포함한 포유동물에서의 과민성 장 증후군의 증상, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 퉁증을 치료하거나 예방하기 위한 치료제로서 작용할 수 있다. 포유동물에서의 과민성 장 증후군의 증상, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 통증을 치료하거나 예방하는데 있어서 활성을 보일 것으로 예상되는 다른 물질 P 수용체 길항물질은 상기 발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술에서 언급하였다.
전술한 치료제 및 다른 NK-1 수용체 길항물질은 경구, 직장, 국소 및 비경구 경로로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물은 치료중인 환자의 체중과 상태 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 필수적으로 다양하게 변하겠지만, 1일 약 5.0 ㎎ 내지 약 1500㎎의 투여량으로 투여하는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 1일 체중 1㎏ 당 약 0.001㎎ 내지 약 21㎎의 투여량을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 경구 투여를 위해 바람직한 투여량은 1일 체중 1㎏ 당 약 0.001 내지 약 5㎎이다. 연고 및 안약은 바람직하게는 활성 물질을 약 0.01 내지 약 5%의 농도로, 보다 바람직하게는 약 1%의 농도로 함유할 것이다.
그러나, 치료중인 동물의 종류 및 상기 의약에 대한 이들의 개별적인 반응 뿐만 아니라 선택된 약학 제제의 유형 및 투여 시간과 간격에 따라 변할 수도 있다. 일부 경우에서, 전술한 범위의 하한치보다 낮은 사용량이 적당한 양보다 많은 양이 될 수도 있는 반면, 하루 종일 투여하는 경우 훨씬 다량의 투여량을 여러번의 소량의 투여량으로 우선 나눈다면 어떠한 해로운 부작용 없이 다량의 투여량을 사용할 수도 있다.
전술한 치료제 및 다른 NK-1 수용체 길항물질은 앞서 나타낸 임의의 경로에 따라 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수도 있고, 1회 또는 다수회로 투여할 수도 있다. 보다 구체적으로는, 치료제는 폭넓게 다양한 투여 형태로, 즉 다양한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 함께 배합되어 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 구내정, 경질 사탕, 좌제, 수성 현탁액, 주사액, 일릭서(elixir), 시럽 등의 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 담체로는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등을 들 수 있다. 게다가 경구 약학 조성물은 적당하게 감미하고/하거나 가향할 수 있다. 일반적으로, 치료제는 이러한 투여 형태에서 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량%로 존재한다.
경구 투여에서, 치료제가 혼입된 정제는 미정질 셀룰로즈, 나트륨 시트레이트, 탄산 칼슘 및 인산 이칼슘과 같은 다양한 부형제도 포함할 수 있고, 글리신이 전분(바람직하게는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 착체 실리케이트와 같은 다양한 붕해제 및 과립화 결합제(예: 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아라비아 고무)와 함께 사용될 수도 있다. 추가로, 정제화를 위해서, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 종종 매우 유용하다. 젤라틴 캡슐에서 유사한 유형의 고체 조성물이 충전제로서 사용될 수도 있고, 이와 관련해서 바람직한 물질로는 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜도 들 수 있다. 경구 투여를 위한 수성 현탁액 및/또는 일릭서가 요구되는 경우, 치료제는 다양한 감미제 또는 향료, 착색제 또는 염료와 혼합될 수도 있고, 요구되는 경우 희석제(예: 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 혼합물)와 함께 유화제 및/또는 현탁제와 혼합될 수도 있다.
비경구 투여에 있어서, 참기름 또는 땅콩 기름내 또는 수성 프로필렌 글리콜내 치료제 용액을 사용할 수도 있다. 필요하다면 수용액은 적당하게 완충되어 우선 액체 희석제가 등장 용액이 되도록 해야 한다. 이러한 수용액은 정맥내 주사용으로 적당하다. 오일 용액은 정맥내 주사, 근육내 주사 및 피하지방 주사용으로 적당하다. 무균 조건하에서의 이러한 모든 용액은 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 표준 제약 기법으로 쉽게 제조된다. 직장 투여에 있어서, 치료제는 좌제 조성물로 혼입될 수도 있다.
물질 P 수용체 길항물질로서 전술한 치료제의 활성은, 방사선 사진에 의해 타키키닌 수용체를 가시화하는 방사활성 리간드를 사용하여, 소의 꼬리 조직내의 물질 P 수용 부위에서의 물질 P의 결합을 억제하는 성능에 의해 측정될 수도 있다. 본원에서 기술한 화합물의 물질 P의 길항력은 카셔리(M.A. Cascieri) 등의 문헌[Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, P. 5158 (1983)]에서 기술하고 있는 표준 측정법을 사용하여 평가될 수도 있다. 이러한 방법은 본질적으로 상기 단리된 소 조직내의 물질 P 수용체 부위에서 방사성표지된 물질 P 리간드의 양을 50%로 감소시키는데 필요한 개별적인 화합물의 농도를 측정함으로써 시험한 각각의 화합물에 대해 특징적인 IC50값을 구하는 것을 포함한다.
이러한 과정에서, 소의 꼬리 조직을 -70℃ 냉동기에서 꺼내서, 50배의 용적의 얼음 냉각된 50 mM 트리스(즉, 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올인 트리메타민) 염산염 완충액(pH 7.7)에 균질화시킨다. 균질화물을 20분 동안 30,000×G에서 원심분리시킨다. 펠레트는 50배 용적의 트리스 완충액에 재현탁시키고, 재균질화시키고, 추가로 20분 동안 30,000×G에서 재원심분리시킨다. 그 다음, 펠레트를 2mM의 염화 칼슘, 2mM의 염화 마그네슘, 4㎕/㎖의 바시트라신, 4㎕/㎖의 류펩틴, 2㎍의 카이모스타틴 및 200㎕/㎖의 소 혈청 알부민을 함유하는 50배 용적의 트리스 완충액(pH 7.7)에 재현탁시킨다. 이 단계로 조직 조제물의 제조가 완료된다.
그 다음, 1μM의 농도가 되도록 100㎕의 시험 화합물을 첨가함으로써 반응을 개시하고, 그 다음 최종 농도가 0.5 mM이 되도록 100㎕의 방사활성 리간드를 첨가하고, 최종적으로 전술한 바와 같이 제조된 800㎕의 조직 조제물을 첨가함으로써 방사성리간드 결합 과정이 수행된다. 따라서, 최종 용적은 1.0㎖가 되고, 그 다음 반응 혼합물을 보텍싱(vortexing)하고, 20분동안 실온(약 20℃)에서 배양시킨다. 그 다음, 세포 수확기를 사용하여 시험관을 여과하고, 여과 공정 전 2시간 동안 미리 예비침지시킨 유리 섬유 필터(왓트만(Whatman) GF/B)를 50 mM의 트리스 완충액(pH 7.7)으로 4회 세척하였다. 그 다음, 베타 계수기에서 53% 계수 효율로 방사활성을 측정하고, 표준 통계 방법을 사용하여 IC50값을 계산한다.
본 발명에 의하면 NK-1 수용체 길항물질, 특히 물질 P 수용체 길항물질인 화합물을 포함하는 약학 조성물을 사용하여 포유동물의 과민성 장 증후군의 증상을 치료하거나 예방할 수 있다.
Claims (8)
- 하기 (A), (B) 또는 (C) 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 포유동물의 과민성 장 증후군의 증상을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물:(A) 과민성 장 증후군, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 복부 통증의 증상을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염;(B) 과민성 장 증후군, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 복부 통증의 증상을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 하기 화학식 2의 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는(C) 과민성 장 증후군, 특히 과민성 장 증후군에 관련된 복부 통증의 증상을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 하기 화학식 3의 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.화학식 1[상기 식에서,W는 Y 또는 X(CH2)n- 이고(여기서, n은 0 내지 4의 정수임);Y는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고(여기서, 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬 Y기는 각각 선택적으로 1 내지 3개의 R4기로 치환됨);X는 하이드록시, (C1-C6)알콕시, -C(O)NR1R2, -CO2R1, -CHR1OR2, -CHR1NR2R3, -C(O)R1, -C(O)NR1OR2또는 아릴이고(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페녹시페닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴중에서 선택되고, 상기 아릴 및 알콕시기는 선택적으로 1 내지 3개의 R4기로 치환됨);Ar1, Ar2및 Ar3은 각각 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페녹시페닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴중에서 독립적으로 선택되고(여기서, 상기 Ar2및 Ar3기는 선택적으로 1 내지 3개의 R6기로 치환되고, 상기 Ar1기는 선택적으로 1 내지 3개의 R5기로 치환됨);R1, R2및 R3은 각각 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴중에서 독립적으로 선택되고(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페녹시페닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴중에서 선택되고, 헤테로사이클릴은 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노, 피레라지닐 및 티아모폴리노중에서 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로사이클릴기는 선택적으로 1 내지 3개의 R4기로 치환됨);R4는 각각 할로, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시중에서 독립적으로 선택되고;R5는 각각 할로, 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노 및 디-(C1-C6)알킬아미노중에서 독립적으로 선택되고(여기서, R5의 알킬기 및 알킬 잔기는 (C1-C6)알킬설포닐 또는 (C1-C6)알킬설피닐로 선택적으로 치환됨);R6은 각각 (C1-C6)알킬아미노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시중에서 독립적으로 선택된다]화학식 2[상기 식에서,Y는 (CH2)n이고(여기서, n은 1 내지 6의 정수이고, (CH2)n내 탄소-탄소 단일 결합중 임의의 하나는 선택적으로 탄소-탄소 이중 결합으로 대체될 수도 있고, (CH2)n의 탄소 원자중 임의의 하나는 R4또는 R7로 선택적으로 치환될 수도 있음);m은 0 내지 8의 정수이고, 식중 (CH2)m의 탄소-탄소 단일 결합중 임의의 하나는 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합으로 선택적으로 대체될 수 있고;R1은 수소; 또는 하이드록시, 알콕시 또는 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C8)알킬이고;R2는 수소; (C1-C6)알킬; (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬의 탄소 원자중 하나는 선택적으로 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수도 있음); 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 인다닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 페닐-(C2-C6)알킬; 벤즈하이드릴; 및 벤질중에서 선택되고(여기서, 상기 아릴과 헤테로아릴기 및 상기 벤질, 페닐-(C2-C6)알킬과 벤즈하이드릴의 페닐 잔기는 각각 할로, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬-C(O)-O-, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-C(O)-O-, (C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-O-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-, 디-(C1-C6)알킬아미노, -C(O)-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, -NHC(O)H 및 -NHC(O)-(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수도 있고; 상기 벤즈하이드릴의 페닐 잔기중 하나는 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜로 선택적으로 대체될 수도 있음):R5는 수소, 페닐 또는 (C1-C6)알킬이거나;R2와 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 내지 7의 포화 탄소환상 고리를 형성하고(여기서, 상기 탄소 원자들중 하나는 산소, 질소 또는 황으로 선택적으로 대체될 수도 있음);R3은 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 인다닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 및 탄소수 3 내지 7인 사이클로알킬(여기서, 탄소 원자들중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 선택적으로 대체될 수도 있음)중에서 선택되고(여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 각각 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수도 있고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수도 있으며, 상기 치환체는 각각 할로, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, -C(O)-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, -NHC(O)H 및 -NHC(O)-(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택됨);R4및 R7은 각각 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소(=O), 니트릴, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, (C1-C6)알킬-O-C(O)-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-C(O)-O-, (C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-O-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-, 및 R2의 정의에서 기술된 라디칼중에서 독립적으로 선택되고;R6은 수소, NHC(O)R8, NHCH2R8, SO2R8, 또는 R2, R4및 R7의 정의에서 기술된 라디칼증 하나이고;R8은 (C1-C6)알킬, 수소, 페닐 또는 페닐-(C1-C6)알킬이다]화학식 3[상기 식에서,R은 (C1-C8)알콕시, 할로기로 치환된 (C1-C8)알킬, 할로기로 치환된 (C2-C8)알케닐, 할로기로 치환된 (C2-C8)알키닐, 또는 할로 및 하이드록시로 치환된 (C1-C8)알킬이고;R1은 H, 할로 또는 (C1-C8)알콕시이거나;R과 R1은 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소와 함께 융합된 (C4-C6)사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 하나의 탄소 원자는 산소로 선택적으로 대체되고, 1 또는 2개의 탄소 원자는 할로, (C1-C6)알킬 및 할로기로 치환된 (C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;X는 (C1-C6)알콕시, 할로기로 치환된 (C1-C6)알콕시, 페녹시 또는 할로이고;Ar은 할로기로 선택적으로 치환된 페닐이다]
- 제 1 항에 있어서,치료되거나 예방되는 상기 증상이 과민성 장 증후군에 관련된 복부 통증인 약학 조성물.
- 과민성 장 증후군의 증상을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 하기 화합물로 구성된 그룹에서 선택된 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 포유동물의 과민성 장 증후군의 증상을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물:(2S, 3S)-2-디페닐메틸-3-(5-3급-부틸-2-메톡시벤질)아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄;(2S, 3S)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘;(2S, 3S)-3-(5-트리플루오로메톡시-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘;(2S, 3S)-2-디페닐메틸-3-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄;(2S, 3S)-2-디페닐메틸-3-(2-메톡시벤질)아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄;(3R, 4S, 5S, 6S)-5-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)아미노-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산; 및이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 3 항에 있어서,치료되거나 예방되는 상기 증상이 과민성 장 증후군과 관련된 복부 통증인 약학 조성물.
- 제 4 항에 있어서,사용되는 상기 화합물이 (2S, 3S)-2-디페닐메틸-3-(5-3급-부틸-2-메톡시벤질)아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
- 과민성 장 증후군을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 NK-1 수용체 길항물질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 포유동물의 과민성 장 증후군의 증상을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제 6 항에 있어서,사용되는 상기 NK-1 수용체 길항물질이 물질 P 수용체 길항물질인 약학 조성물.
- 제 7 항에 있어서,치료되거나 예방되는 상기 증상이 과민성 장 증후군과 관련된 복부 통증인 약학 조성물.
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