KR100197452B1 - 구토 치료를 위한 nk-1 수용체 길항제 및 5ht3 수용체 길항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에게 5HT3수용체 길항제 및 NK-1 수용체 길항제(즉, P 물질 수용체 길항제)를 투여함으로써 포유동물의 구토를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체, 5HT3수용체 길항제 및 NK-1 수용체 길항제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
제1도는 0.01mg/kg의 온단세트론의 존재 및 부재시 화합물(1)의 항구토 효과를 나타낸다.
본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에게 5HT3수용체 길항제 및 NK-1 수용체 길항제(예컨대, P 물질 수용체 길항제)를 투여함으로써 상기 포유동물의 구토를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체, 5HT3수용체 길항제 및 NK-1 수용체 길항제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
그라니세트론(granisetron), 온단세트론(ondansetron) 및 트로피세트론(tropisetron)과 같은 5HT3수용체 길항제의 항구토 효과를 확인함에 따라, 암 화학요법과 관련된 오심(nausea) 및 구토의 임상적 관리가 현저하게 발전하였다. 그러나, 5HT3수용체 길항제가 모든 환자에 있어 오심 및 구토를 억제하는 것도 아니고, 지연성 구토 또는 조기 구토에 대한 효과가 높은 것도 아니다. 더욱 최근의 동물 대상 연구에 의하면, (2S,3S)-3-메톡시벤질아미노-2-페닐피페리딘(이하 화합물(1)로 칭함)과 같은 선택적인 NK-1 수용체 길항제는 비교적 많은 투여량을 사용하기는 하지만, 중추적 또는 말초적으로 작용하는 다양한 구토발생원에 의해 유도되는 구토를 억제하는 것으로 밝혀졌다(바운트라(Bountra)등의 문헌[Eur J. Pharmacol., Antiemetic profile of a non-peptide neurokinin NK-1 receptor antagonist, CP-99,994, in ferrets, 249:R3-R4(1993)] 및 타터살(Tattersall)등의 문헌[Eur J. Pharmacol., The tachykinin NK-1 receptor antagonist CP-99,994 attenuates cisplatinum induced emesis in the ferret, 250:R5-R6(1993)]을 참조). 본 발명자는 NK-1 수용체 길항제 및 5HT3수용체 길항제를 조합하여 투여하면 각각 단독으로 투여했을때의 한계점을 극복할 수 있다는 것을 알아내었다. 따라서, 상기 조합은 단독 투여시 치료할 수 없는 경우, 예를 들면, 온단세트론에 내성인 구토와 같은 경우에 효과적일 것이라고 생각된다.
본 발명은 5HT3수용체 길항제, NK-1 수용체 길항제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 구토 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 5HT3수용체 길항제, NK-1 수용체 길항제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포유동물에게 항구토 효과량으로 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 구토 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 5HT3수용체 길항제 및 NK-1 수용체 길항제를 상기 두 활성 약제의 조합이 구토의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있는 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 구토 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 5HT3수용체 길항제가 온단세트론, 트로피세트론 및 그라니세트론으로부터 선택되는, 전술한 바와 같은 구토의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 기타 바람직한 실시태양은 NK-1 수용체 길항제가 하기의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는, 전술한 바와 같은 구토의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다:
전술한 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 이하 NK-1 수용체 길항제 A 그룹이라고 칭한다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 5HT3수용체 길항제가 온단세트론, 트로피세트론 및 그라니세트론으로부터 선택되는, 전술한 바와 같은 구토 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 NK-1 수용체 길항제가 NK-1 수용체 길항제 A 그룹으로부터 선택되는, 전술한 바와 같은 구토 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
제1도는 0.01mg/kg의 온단세트론의 존재 및 부재시 화합물(1)의 항구토 효과를 나타낸다. 실시예 1에서와 같이 시험한 모든 동물로부터 얻어진 데이타를 사용하여 흰 족제비의 평균 구역질 횟수를 계산하였다. 수평선은 온단세트론을 단독으로 0.01mg/kg으로 투여한 후의 흰 족제비 평균 구역질 횟수를 표시한 것이다.
구토의 치료는 오심, 구역질 및 구토의 치료를 포함한다. 구토는 급성 구토, 지연성 구토 및 조기 구토를 포함한다. 구토는 암 화학요법제(예: 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진, 하이드록시우레아, 카르무스틴, 로무스틴 및 클로람부실), 세포독성 항생제(예: 닥티노마이신, 옥소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신), 아편성 진통제(예: 모르핀), 항-대사산물(예: 사이타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), 빈카 알카로이드(예: 에토포시드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴) 및 기타 약제(예: 토근)와 같은 약제에 의해 유도될 수 있다. 구토는 또한 방사선 숙취, 방사선 치료, 독물, 신진대사 장애 또는 감염(예: 위염)으로 인해 생긴 독소, 임신, 운동 멀미와 같은 전정 장애, 수술후 질환, 위장폐쇄증, 위장 운동의 감소, 내장 통증(예: 심근경색 또는 복막염), 편두통, 두개내압의 증가 또는 감소(예: 고산병)에 의해 유도된다.
하기의 모든 참조문헌들은 본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 5HT3길항제와 조합하여 사용할 수 있고 P 물질 수용체 길항제로서의 활성을 나타내는 퀴누슬리딘, 피페리딘, 에틸렌 디아민, 피롤리딘 및 아자노르보난 유도체 및 그의 관련 화합물을 총괄하여 언급하며, 상기 화합물의 제조 방법을 또한 언급하고 있다: 1992년 11월 11일에 허여된 미합중국 특허 제 5,162,339 호; 1993년 8월 3일에 허여된 미합중국 특허 제 5,232,929 호; 1992년 11월 26일에 공개된 국제 특허원 제 WO 92/20676 호; 1993년 1월 7일에 공개된 국제 특허원 제 WO 93/00331 호; 1992년 12월 10일에 공개된 국제 특허원 제 WO 92/21677 호; 1993년 1월 7일에 공개된 국제 특허원 제 WO 93/00330 호; 1993년 4월 1일에 공개된 국제 특허원 제 WO 93/06099 호; 1993년 5월 27일에 공개된 국제 특허원 제 WO 93/10073 호; 1992년 4월 16일에 공개된 국제 특허원 제 WO 92/06079 호; 1992년 7월 23일에 공개된 국제 특허원 제 WO 92/12151 호; 1992년 9월 17일에 공개된 국제 특허원 제 WO 92/15585 호; 1993년 5월 27일에 공개된 국제 특허원 제 WO 93/10073 호; 1993년 9월 30일에 공개된 국제 특허원 제 WO 93/19064 호; 1994년 4월 28일에 공개된 국제 특허원 제 WO 94/08997 호; 1994년 3월 3일에 공개된 국제 특허원 제 WO 94/04496 호; 1992년 12월 10일에 공개된 미합중국 특허원 제 988,653 호; 1993년 3월 4일에 출원한 미합중국 특허원 제 026,382 호; 1993년 9월 17일에 출원한 미합중국 특허원 제 123,306 호; 1993년 6월 4일에 출원한 미합중국 특허원 제 072,629 호. 상기 모든 국제 특허원은 미합중국을 지정국으로 하고 있으며 미합중국 PCT 수리 관청에 출원되었다. 전술한 특허 및 특허원은 본원에서 전체가 참조문헌으로 인용되었다.
본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 5HT3길항제와 함께 사용할 수 있는 기타 P 물질 수용체 길항제는 하기 참조문헌에 기술되어 있는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다: 1992년 8월 19일에 공개된 유럽 특허원 제 EP 499,313 호; 1992년 12월 30일에 공개된 유럽 특허원 제 EP 520,555 호; 1993년 1월 13일에 공개된 유럽 특허원 제 EP 522,808 호; 1993년 2월 24일에 공개된 유럽 특허원 제 EP 528,495 호; 1993년 7월 22일에 공개된 PCT 특허원 제 WO 93/14084 호; 1993년 1월 21일에 공개된 PCT 특허원 제 WO 93/01169 호; 1993년 1월 21일에 공개된 PCT 특허원 제 WO 93/01165 호; 1993년 1월 21일에 공개된 PCT 특허원 제 WO 93/01159 호; 1992년 11월 26일에 공개된 PCT 특허원 제 WO 92/20661 호; 1992년 12월 12일에 공개된 유럽 특허원 제 EP 517,589 호; 1991년 5월 22일에 공개된 유럽 특허원 제 EP 428,434 호; 및 1990년 3월 28일에 공개된 유럽 특허원 제 EP 360,390 호.
본 발명은 NK-1 수용체 길항제 및 5HT3수용체 길항제를 동일한 약학 조성물의 일부로서 함께 투여하여 구토를 치료하는 방법 뿐만 아니라, 조합 치료의 장점을 갖도록 고안된 적당한 투여 계획의 일부로서 상기 두 활성 약제를 각각 따로 투여하여 구토를 치료하는 방법에 관한 것이다. 적당한 투여 계획, 투여할 각 투여량 및 각 활성 약제의 투여량 사이의 구체적인 차이는 치료대상, 구토발생원 및 상태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 본 발명의 방법을 수행하는데 있어서, NK-1 수용체 길항제는 평균 70kg의 성인에게 체중 1kg당 1일 약 0.36mg 내지 약 8.6mg, 바람직하게는 약 0.36mg 내지 약 4.3mg을 한번에 또는 나누어서 투여하고, 5HT3수용체 길항제는 체중 1kg당 1일 약 0.007mg 내지 약 0.17mg, 바람직하게는 비경구투여시 약 0.007mg 내지 약 0.07mg, 경구투여시 약 0.029mg 내지 약 0.17mg을 한번에 또는 나누어서 투여한다. 그럼에도 불구하고, 투여량은 치료해야 할 동물의 종류, 상기 약제에 대한 각 개체의 반응, 선택된 약학 조성물의 종류 및 상기 투여가 수행되는 기간 및 간격에 따라 달라질 수 있다. 일부 예에서는, 전술한 투여량의 하한치보다 적은 투여량이 더욱 적당할 수 있고, 또다른 예에서는 하루동안 소량으로 나누어 여러번 투여한다면 더 많은 투여량을 해로운 부작용을 일으키지 않으면서 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 방법에 사용되는 NK-1 수용체 길항제 및 5HT3수용체 길항제는 이하 치료제라고 칭하기로 한다. 치료제는 경구 또는 비경구 경로를 통해 투여할 수 있다. NK-1 수용체 길항제 및 5HT3수용체 길항제를 둘다 함유하는 조성물을 일반적으로 매일 한번에 또는 나누어서 경구 또는 비경구적으로 투여하여 투여한 각 활성 약제의 총 투여량이 전술한 범위내에 포함되도록 한다.
치료제는 전술한 경로에 따라 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 또는 단독으로 투여할 수 있고 상기 투여는 1회 또는 수회 투여로 수행할 수 있다. 특히, 본 발명의 신규한 치료제는 매우 다양한 상이한 투여형으로 투여될 수 있다. 즉, 이들 치료제는 정제, 캡슐, 함당정제, 트로키제, 경질 캔디, 좌제, 수성 현탁액, 주사용액, 엘릭시르, 시럽 등과 같은 형태로 약학적으로 허용되는 다양한 불활성 담체와 혼합될 수 있다. 상기 담체는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균수성매질 및 다양한 무독성의 유기 용매 등을 포함한다. 더우기, 경구투여용 약학 조성물에는 감미제 및/또는 향미제를 적당히 첨가할 수 있다. 일반적으로 본 발명의 치료 화합물은 개별적으로 투여되었을 때(즉, 동일한 약학 조성물내에 있지 않을 때), 약 5.0% 내지 약 70 중량% 범위의 농도로 상기 제형내에 존재한다.
경구 투여를 위해서는, 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 전분(바람직하게는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트 같은 다양한 붕해제와, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아라비아 고무와 같은 과립화 결합제와 함께 사용할 수 있다. 추가로, 스테아르산 마그네슘, 소디움 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물을 젤라틴 캡슐에 충전제로서 또한 사용할 수 있고, 이와 관련하여 바람직한 물질은 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 뿐만 아니라 락토스 또는 유당을 포함한다. 경구투여를 위해 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 필요할 때에는, 활성 성분을 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이와 유사한 다양한 혼합물 같은 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 및 경우에 따라, 유화제 및/또는 현탁제와도 혼합할 수 있다.
비경구 투여를 위해서, 치료제를 호마유 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜에 용해시킨 용액을 사용할 수 있다. 필요한 경우, 수용액을 적당히 완충시켜 액체 희석제를 우선 등장성으로 만든다. 이러한 수용액은 정맥내 주사하기에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사하기에 적합하다. 상기 모든 용액은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 약학 방법에 따라 멸균 조건하에서 용이하게 제조할 수 있다.
P 물질 수용체 길항제와 같은 특정 치료제의 활성은 타키키닌 수용체를 가시화하는 방사성 리간드를 사용하는 방사선 자동 사진법에 의해 P 물질이 소 꼬리 조직에 있는 그의 수용체 부위에 결합하는 것을 저해하는 능력을 측정함으로써 결정할 수 있다. 본원에서 기술된 화합물의 p 물질 길항 활성을 엠. 에이. 카시에리(M.A. Cascieri)등의 문헌[Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, p. 5158(1983)]에 기술된 표준 분석 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 상기 방법은 상기 단리시킨 소 조직에 있는 P 물질 수용체 부위에서 방사선표지된 P 물질 리간드의 양을 50%로 감소시키는데 필요한 각각의 화합물의 농도를 결정하여 각 시험 화합물의 IC50값을 산출함을 반드시 포함한다.
상기 과정에서는, 소 꼬리 조직을 -70℃의 냉동기에서 꺼내고, pH가 7.7이고 얼음으로 차갑게 한 50mM 트리스 (즉, 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올인 트리메타민) 하이드로클로라이드 완충액 50부피(중량/부피)에서 균질화시킨다. 균질액을 20분간 30,000×G에서 원심분리시킨다. 펠릿을 50부피의 트리스 완충액에 재현탁시키고, 재균질화시키고 추가의 20분동안 30,000×G에서 재원심분리시킨다. 2mM의 염화칼슘, 2mM의 염화마그네슘, 4㎍/㎖의 바시트라신, 4㎍/㎖의 루펩틴, 2㎍의 키모스타틴 및 200μ/㎖의 소 혈청 알부민을 함유하는 얼음으로 차갑게 한 50mM 트리스 완충액(pH 7.7) 40부피에서 펠릿을 재현탁시킨다. 상기 단계로 조직 준비가 완료된다.
이어서 방사성 리간드 결합 과정을 하기의 방법으로 수행하는데, 즉 1μM의 농도로 제조된 시험 화합물 100㎕, 0.5mM의 최종 농도로 제조된 방사성 리간드 100㎕ 및 전술한 바와 같은 조직 800㎕를 차례대로 첨가함으로써 반응을 개시한다. 따라서 최종 부피는 1.0㎖이고, 반응 혼합물을 교반하고 실온(약 20℃)에서 20분동안 배양한다. 세포 수확기를 사용하여 관을 여과시키고 여과 과정전에 미리 2시간동안 담가놓은 유리섬유 필터(와트만(Whatman) GF/B)를 50mM 트리스 완충액(pH 7.7)으로 4회 세척한다. 방사능은 계수 효율 53%로 베타 계수기에서 결정하고, IC50값을 표준 통계학적 방법을 사용하여 계산한다.
5HT3수용체 길항제와 같은 특정 치료제의 활성은 리차드슨(Richardson)등의 문헌[Nature, 316, 126(1985)] 및 와틀링(Watling)등의 문헌[Eur. J. Pharmacol., 149, 397(1988)]에 기술된 방법으로 결정할 수 있다.
하기 실시예 1에 기술된 바와 같이, 본 발명자는 화합물(1)의 효능이 최소 효과량의 온단세트론에 의해 향상됨을 기술하고 있다.
[실시예 1]
실험하기 전에 성숙한 수컷 흰 족제비를 밤새 단식시켰다. 우선, 토근 1mg/kg(피하주사)에 대한 화합물(1) 0.01 내지 1mg/kg(단독으로 피하주사) 및 온단세트론 0.003 내지 0.1mg/kg(단독으로 피하주사) 각각의 투여량-반응 관계를 산출하였다. 화합물(1)은 토근을 주사하기 30분 및 5분전에 주사하였다. 온단세트론은 토근을 주사하기 30분전에 단독으로 피하 주사하였다. 조합 실험을 위해서, 0.01 또는 0.3mg/kg의 화합물(1) 및 0.01mg/kg의 온단세트론을 토근 시럽을 주사하기 30분전에 피하 주사하였다. 화합물(1)의 2차 주사는 1차에서 토근을 주사하기 5분전에 투여한 양과 동일한 양으로 투여하였다. 최초로 구역질이 일어나기까지의 잠복기, 최초로 구토가 일어나기까지의 잠복기, 및 구역질 및 구토 횟수를 60분에 걸쳐 기록하였다.
표 1 및 표 2는 화합물(1)과 온단세트론을 각각 단독으로 투여했을 때의 항구토 효과를 나타낸 것이다. 데이타는 (1) 최초로 구역질 또는 구토가 일어나기까지의 평균 잠복기(분); (2) 구토를 하는 동물뿐만 아니라 구토를 하지 않는 동물을 기준으로 흰 족제비 1마리당 평균 구토 횟수; 및 (3) 토근에 대해 반응성인 동물(반응 동물)에 의해 나타난 구역질/구토의 평균 횟수로 나타내었다. 구토를 나타내지 않는 흰 족제비는 마지막 계산에서 제외하였다.
성숙한 수컷 흰 족제비에 화합물(1)(0.01-1mg/kg, 피하주사) 또는 비히클을 토근 시럽(1mg/kg, 경구투여)을 투여하기 30분전 및 5분전에 투여하였다. 60분간 흰 족제비의 구역질 및 구토를 기록하였다.
R/T;V/T=구역질 또는 구토를 일으킨 동물의 수/시험한 동물의 총 수.
구역질(구토)-평균±SEM=동물 1마리당 구역질 또는 구토의 평균 횟수(비반응 동물의 반응하지 않음(0)까지 포함).
구역질(구토)-반응 동물 평균±SEM=반응 동물 1마리당 구역질 또는 구토의 평균 횟수(이 계산에서는 보호한 동물(0)은 제외하였다)
성숙한 수컷 흰 족제비에 온단세트론(0.003-0.1mg/kg, 피하주사) 또는 비히클을 단독으로 토근 시럽(1mg/kg, 경구투여)을 투여하기 30분전에 투여하였다. 전술한 바와 같이 60분간 흰 족제비의 구역질 및 구토를 기록하였다.
R/T;V/T=구역질 또는 구토를 일으킨 동물의 수/시험한 동물의 총 수.
구역질(구토)-평균±SEM=동물 1마리당 구역질 또는 구토의 평균 횟수(비반응 동물의 반응하지 않음(0)까지 포함).
구역질(구토)-반응 동물 평균±SEM=반응 동물 1마리당 구역질 또는 구토의 평균 횟수(이 계산에서는 보호한 동물(0)은 제외하였다)
화합물(1)(0.01-0.3mg/kg, 피하주사) 및 온단세트론(0.001mg/kg, 피하주사)을 토근을 투여하기 30분전에 동시투여하였다. 전술한 바와 같이 토근 시럽(1mg/kg, 경구투여)을 투여하기 5분전에 화합물(1)을 2차로 주사하였다. 전술한 바와 같이 구역질 및 구토 횟수를 세고 평균값을 계산하였다.
화합물(1)은 투여량-의존 방식으로 토근-유도된 구역질 및 구토의 빈도를 감소시켰다. 모든 동물들은 0.1mg/kg 이하의 투여량에서 구역질 및 구토를 일으켰고, 화합물(1)은 0.3mg/kg의 투여량에서 6마리의 흰 족제비중 2마리의 구역질 및 구토를 모두 억제하였고, 1.0mg/kg의 투여량에서는 4마리중 4마리의 구역질 및 구토를 모두 억제하였다. 이 모델에서는 최초로 구역질/구토가 일어나기까지의 잠복기가 현저하게 증가하지는 않았다. 보다 소량으로 투여한 온단세트론은 전부를 억제하거나 또는 전혀 억제하지 않는 방식으로 구역질 및 구토를 억제하는 것으로 나타났다. 예를 들면, 온단세트론을 0.003mg/kg 및 0.01mg/kg으로 투여했을 때 각각 4마리중에서 1마리 및 9마리중에서 4마리를 보호하였다. 완전히 보호되지 않은 동물은 비히클로 처리한 동물과 동일한 구역질/구토 빈도를 나타내었다(표 2).
표 2에서는, 온단세트론이 0.01mg/kg으로 투여되었을 때 9마리 중에서 4마리의 구역질 및 구토를 모두 억제하였음에 주목하기 바란다. 흰 족제비의 구토 빈사는 온단세트론을 0.01mg/kg로 투여했을 때에는 억제되지 않았지만, 비히클로 처리한 동물에서 관찰된 빈도와 유사하였다(반응 동물이 일으킨 평균 구역질 빈도: 식염수=43.2±5.3; 온단세트론 0.01mg/kg=53.2±12.6). 상기 작은 샘플에서, 화합물(1) 및 온단세트론을 낮은 투여량으로 혼합하였을 때, 화합물(1)은 5HT길항제의 항구토 활성을 전부 억제 또는 전혀 억제하지 않는 경향을 나타내었다(즉, 모든 동물이 구역질/구토하였다; 표 3 참조). 그러나, 구토가 일어난 평균 횟수는 비히클을 투여한 동물에서 관찰된 것보다 적었다(차이는 통계학적으로 중요하지 않았다).
화합물(1)-온단세트론 조합 실험의 데이타를 표 3에 나타내었다. 화합물(1)의 투여량을 증가시키면서 0.01mg/kg의 온단세트론과 조합하여 사용하면 화합물(1)을 단독으로 투여했을 때에 비해 토근 유도된 구토 발생 빈도가 감소하였으며(제1도 참조), 완전히 보호된 동물의 수가 투여량-의존 방식으로 증가하였다. 예를 들면, 화합물(1)을 단독으로 0.1mg/kg 투여했을 때 토근-유도된 구역질은 49% 감소하였으며, 0.3mg/kg 투여했을 때는 74%가 감소하였고; 0.1mg/kg의 온단세트론과 조합하여 투여했을 때는 상기와 동일한 투여량의 화합물(1)이 구역질을 각각 85% 및 95% 감소시켰다(비히클에 대한 p0.05). 0값(보호된 동물)을 제외했을 때, 0.1mg/kg 및 0.3mg/kg의 화합물(1)은 단독으로 투여되었을 때 남아있는 토근-반응성 흰 족제비의 구역질 발생 빈도를 각각 52.8% 및 63% 감소시켰으며, 온단세트론과 조합하여 투여되었을 때는 각각 73% 및 91% 감소시켰다. 조합 치료법은 또한 구토(구역질이 아님)가 완전히 억제된 동물의 비율을 증가시키는 것으로 나타났다(표 1 및 표 3에서 R/T 및 V/T를 비교).
Claims (12)
- 5HT3수용체 길항제, NK-1 수용체 길항제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 구토를 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 5HT3수용체 길항제가 온단세트론, 트로피세트론 및 그라니세트론으로부터 선택되는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, NK-1 수용체 길항제가 하기의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학 조성물:
- 항구토 효과량의 제1항에 따른 약학 조성물을 인간을 제외한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 구토를 치료 또는 예방하는 방법.
- 항구토 효과량의 제2항에 따른 약학 조성물을 인간을 제외한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 구토를 치료 또는 예방하는 방법.
- 항구토 효과량의 제3항에 따른 약학 조성물을 인간을 제외한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 구토를 치료 또는 예방하는 방법.
- 별도로 투여된 5HT3수용체 길항제 및 NK-1 수용체 길항제의 조합(combination)이 구토를 치료 또는 예방하기에 효과적이도록 하는 투여 계획에 따라 상기 두 활성 성분을 인간을 제외한 포유동물에게 별도로 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 구토를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제7항에 있어서, NK-1 수용체 길항제가 하기 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법:
- 제7항에 있어서, 5HT3길항제가 온단세트론, 그라니세트론 및 트로피세트론으로부터 선택되는 방법.
- 제4항에 있어서, 5HT3수용체 길항제 및 NK-1 수용체 길항제의 조합을 온단세트론에 내성인 구토를 치료 또는 예방하는데 사용하는 방법.
- 제7항에 있어서, 치료 또는 예방되는 구토가 온단세트론에 내성인 구토인 방법.
- 제7항에 있어서, NK-1 수용체 길항제를 치료해야할 동물의 체중 1kg당 1일 약 0.36mg 내지 약 4.3mg의 양으로 투여하고, 5HT3수용체 길항제를 치료해야할 동물의 체중 1kg당 1일 약 0.007mg 내지 약 0.07mg의 양으로 투여하는 방법.
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| DE69231395T3 (de) * | 1991-09-20 | 2005-07-21 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Neue medizinische Indikation für Tachykinin-Antagonisten |
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| US7091181B2 (en) | 1994-12-12 | 2006-08-15 | Omeros Corporation | Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors |
| ATE532530T1 (de) * | 1994-12-12 | 2011-11-15 | Omeros Corp | Bespüllungslösung und deren verwendung zur perioperativen hemmung von schmerzen, entzündungen und/oder spasmen an einer gefässstruktur |
| IL123740A0 (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-30 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis |
| EP0975327B1 (en) * | 1997-04-18 | 2003-07-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of 5ht3 antagonists for promoting intestinal lavage |
| US6087348A (en) * | 1997-12-01 | 2000-07-11 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders |
| DE60042446D1 (de) * | 1999-02-18 | 2009-08-06 | Novasearch Ag | Verwendung von antagonisten der 5-ht3-rezeptoren zur behandlung von muskuloeskeletalen erkrankungen |
| US6255320B1 (en) * | 1999-06-01 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| GB9923748D0 (en) * | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| US20040092511A1 (en) * | 1999-12-10 | 2004-05-13 | Billstein Stephan Anthony | Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders |
| US6770262B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-08-03 | Questcor Pharmaceuticals, Inc. | Nasal administration of agents for the treatment of gastroparesis |
| US6610720B2 (en) * | 2000-08-24 | 2003-08-26 | Merck Frosst Canada & Co. | Method for treating or preventing emesis |
| EP1323713A4 (en) * | 2000-09-26 | 2005-01-26 | Tanabe Seiyaku Co | 5-PHENYLBENZYLAMINE COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND INTERMEDIATES THEREOF TO SYNTHESIS |
| GB0025354D0 (en) * | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP1205855A3 (en) * | 2000-11-10 | 2006-01-25 | Masae Yanagi | Data managing method, data managing system, data managing apparatus, data handling apparatus, computer program, and recording medium |
| GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| GB0203020D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0203022D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AU2003244455A1 (en) * | 2002-02-08 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases |
| US20060205724A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-09-14 | The Regents Of The University Of California | Antagonizing nk-1 receptors inhibits consumption of substances of abuse |
| NZ541008A (en) * | 2003-01-13 | 2007-09-28 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Method of treating functional bowel disorders |
| ES2285407T3 (es) * | 2003-01-13 | 2007-11-16 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Metodo para el tratamiento de nauseas, vomitos, arcadas o cualquiera de sus combinaciones. |
| JO2735B1 (en) * | 2003-01-30 | 2013-09-15 | هيلسين هيلث كير أس ايه. | Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone |
| US20040204455A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-14 | Cody Wayne Livingston | Piperidine derivative rennin inhibitors |
| DE102004033902A1 (de) * | 2004-07-14 | 2006-02-16 | Zentaris Gmbh | Neue Tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer Wirkung und verbesserter Löslichkeit als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR's) |
| US9061263B2 (en) * | 2004-12-09 | 2015-06-23 | Element Six Technologies Limited | Method of improving the crystalline perfection of diamond crystals |
| US20110201597A1 (en) | 2008-03-27 | 2011-08-18 | Chase Thomas N | Method and composition for treating alzheimer-type dementia |
| UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
| US20130213393A1 (en) | 2009-12-22 | 2013-08-22 | Evoke Pharma, Inc. | Nasal formulations of metoclopramide |
| CA2984736C (en) * | 2008-12-22 | 2022-07-05 | Evoke Pharma, Inc. | Nasal formulations of metoclopramide |
| JPWO2010106988A1 (ja) | 2009-03-17 | 2012-09-20 | 第一三共株式会社 | アミド誘導体 |
| EP2478099B1 (en) | 2009-09-18 | 2019-06-05 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Combination for treating alzheimer-type dementia |
| US9446029B2 (en) | 2010-07-27 | 2016-09-20 | Colorado State University Research Foundation | Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain |
| CN102755338A (zh) * | 2011-04-26 | 2012-10-31 | 齐鲁制药有限公司 | 含有福沙吡坦和盐酸帕洛诺司琼的复方制剂及其制备方法 |
| US20160206610A1 (en) * | 2015-01-20 | 2016-07-21 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating and/or preventing emesis and/or nausea including acute and/or delayed nausea and/or acute emesis and/or delayed emesis |
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| GB9317987D0 (en) * | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
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