JPH06501917A - カルシウム拮抗剤による放射線保護 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カルシウム拮抗剤による放射線保護 発明の分野 本発明はカルシウム拮抗剤、２種又はそれ以上のカルシウム拮抗剤の組み合わせ 、あるいはカルシウム拮抗剤と亜鉛塩の組み合わせの、放射線の有害作用に対す る温血動物の保護のための使用、放射線保護製薬学的調製物の製造のための使用 、及び新規な相乗的（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）放射線保護製薬学的調製物に関 する。

発明の背景 カルシウム拮抗剤は事実上カルシウムチャンネル遮断薬であり、そのままで心循 環器疾叡（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅＳ）の処置のための 治療薬として製薬学的分野で周知である。これまでその放射線に対する保護効果 に関する報告は知られていない。

電離線への暴露によって起こる組織の損傷に対して保護する化合物の追及により 、著しい実験的活性を有するチオール（スルフヒドリル）化合物が同定された（ Ｔ、Ｒ，Ｓｗｅｅｎｅｙ、”Ａ　５ｕｒｖｅｙ　ｏｆＣｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｆｒ ｏｍ　ｔｈｅＡｎｔｉｒａｄｉａｔｉｏｎＤｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　 Ｐｒｏｇｒａｍ　ｏｆ　ｔｈｅＵ、Ｓ、　Ａｒｍｙ　〜ｆｅｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ ｅａｒｃｈ　ａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃｏｍｍａｎｄ”、Ｗａｉｔｅｒ 　ＲｅａｄＩｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、Ｗａｓｈｉｎｇｔ。

ｎ、ＤＣ１９７９）。しかし最も有望な化合物、すなわちＷＲ２７２１（Ｓ−２ −（３−アミノプロピルアミノ）エチルホスホロチオン酸）の利用は、臨床的許 容量が低いために限られてきた［Ａ、Ｂ、　Ｃａ　ｉ　ｒｎｉｅ、Ｒａｄｉａｔ ｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　９４．２２１　（１９８３）：及びＡ、Ｔ、Ｔｕｒ ｒｉｓｉ、Ｍ、Ｍ、Ｋｌｉｇｅｒｍａｎ。

Ｄ、Ｊ、Ｇｌｏｖｅｒ、Ｊ、Ｈ，Ｇｌ　ｉｃｋ、Ｌ、Ｎｏｒｆ　Ｉｅｅｔａｎｄ 　Ｍ、　Ｇｒａｍｋｏｗｓｋｉ、於＋Ｒａｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔ。

ｒｓ　ａｎｄ　ＡｎｔｉｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓＦ、Ｆ、Ｏ，Ｎｙｇａａｒｄ　 ａｎｄ　Ｍ、Ｇ、５１ｍ１ｃ、Ｅｄｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ 　Ｙｏｒｋ、１９８３．ｐｐ／６８１−６９４；及びＡ、Ｌ、Ｂｌｕｍｂｅｒｇ 、Ｄ、Ｆ、Ｎｅ１ｓｏｎ、Ｍ、Ｇｒａｍｋ。

ｗｓｋｉ、　Ｄ、　Ｇｌｏｖｅｒ、　Ｊ、　Ｈ，Ｇｌ　ｉｃｋ、　Ｊ、　Ｍ、　 Ｙｕｈａｓ　ａｎｄ　Ｍ、Ｍ、Ｋｌｉｇｅｒｍａｎ、Ｉｎｔ、Ｊ、Ｒａｄｉａｔ ｉｏｎ　Ｏｎｖｏｌｏｇｙ　Ｂｉｏｌ、Ｐｈｙｓ、８．５６１　（１９８２）］ 。

特に放射線保護の達成に必要な投薬量で用いた場合のチオール化合物の高い毒性 及びそれらが人の体内で放射線保護効果を及ぼす時間が非常に短いことにより、 欧州特許出願第２４５６６９号に記載のように亜鉛の塩と組み合わせたそのよう な千オール化合物を含む製品が開発された。

そのような製品は、少投薬量のチオール化合物を指示された金属塩と組み合わせ て用いることにより相乗的効果として放射線保護を示した。

従って放射線保護効果を有し、副作用が少なく、許容量の高い製薬学的調製物が 必要である。

発明の目的 先行技術の組成物のひとつ又はそれ以上の困難を克服するか、あるいは少なくと も軽減することが本発明の目的である、５驚くべきことにカルシウム拮抗剤、異 なるカルシウム拮抗剤の組み合わせ、又はカルシウム拮抗剤と亜鉛塩の組み合わ せが許容量の高い有用な放射線保護剤であることが見いだされた。

さらにカルシウム拮抗剤と他の種類の放射線保護剤、あるいは他のカルシウム拮 抗剤の組み合わせが相乗作用を生ずることが見いだされた。

さらに驚くべきことに、放射線−誘起による腫瘍成長遅延は、放射線保護カルシ ウム拮抗剤の使用により妨げられないことが見いだされた。

発明の詳細な説明 一つの局面において、本発明は、温血動物に放射線保護的に有効量のカルシウム 拮抗剤を投与することからなる、放射線の悪影響に対して該動物を保護する方法 に関する。

温血動物は、獣医学に依存する特に有用な哺乳類、例えばそれぞれ馬、牛、犬、 ライオン、トラ、象などの農場動物、家畜又は動物園動物である。本説明におい て用いられる温血動物という用語は、好ましい種として人も含む。

放射線の悪影響は特に、Ｘ−線及び放射性壊変などの高エネルギーの放射線であ る電離線により起こる。

カルシウム拮抗剤という用語は、動物組織のカルシウムチャンネルを遮断するす べての化合物を含む。莫大な数のカルシウム拮抗剤が当該技術において既知であ る。特に適しているのは、ビペラノン又はフェニルアルキルアミン型のカルシウ ム拮抗剤、特にベンゾチアゼピン及びジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗剤で ある。人の心循環器疾咀の処置に治療ヒ有用であることが示されており、その製 薬学的調製物がすてに入手できるカルシウム拮抗剤が好ましい。そのようなカル シウム拮抗剤は、例えばジルチアゼム例えばＤｉｌｚｅｍＲ，ニフェジピン例え ばＡｄａＩａｔ”、ニモジピン例えばＮｉｍ０１ＯｐＲ，ニトレンジピン例えば Ｂａｙｐｒｅｓｓ−イスラジピン例えばＬｏｍｉｒ”、フルナリジン例えばＳｉ ｂｅｌｉｕｍ”、ベラパミル例えばｌ５ｏｐｔｉｎＲ及びさらにニカルジピン、 ニルジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、フェロジビン、アムロジピン、ラン ジピン、アニパミル、リオシジン、フェンシリン、ガロパミル及びチアパミルで ある。さらに適したカルシウム拮抗剤は、Ｗｉｎｉｆｒｅｄ　Ｇ、Ｎａｙｌｅｒ 、ＣＡＬＳＩＵＭ　ＡＮＴＡＧＯＮＩＳＴＳ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、 Ｌｏｎｄｏｎ、１９８８に挙げられている。好ましいカルシウム拮抗剤は、ジル チアゼムである。

１種類のみのカルシウム拮抗剤の代わりに、２種又はそれ以上、例えば３種類の 通常相乗的であるそのような化合物を投与し、より優れた放射線保護効果又はよ り少ない副作用を得ることができる。相乗的組み合わせは、劇化合物を有用な放 射線保護投薬量より少量で含むことができる。例えば表６に示す通りジルチアゼ ム及びニフェジピンの投与は相乗的である。そのような相乗的組み合わせも本発 明の主題である。

本発明の別の主題は、カルシウム拮抗剤と例えばアスパラギン酸亜鉛、ヒスチジ ン亜鉛、オロト酸亜鉛又は酢酸亜鉛を例とする亜鉛塩などの放射線保護金属塩と の相乗的組み合わせ、例えば表５に示すジルチアゼムとアルバラギン酸亜鉛の組 み合わせである。

前記の放射線保護カルシウム拮抗剤又は相乗的組み合わせは、放射線照射の前、 その間、あるいは後に投与することができる。放射線照射の後に投与した場合、 驚くべき治癒効果が観察される。放射線照射の悪影響が起こることが予想される 場合、本発明の放射線保護剤を放射線照射を行う前、好ましくは約ＩＣ）−３０ 分前などの直前に投与する。例えば核戦争又は例えばチェルノブイリなどの原子 炉の事故などの核事故の後で体がすでに放射性物質で汚染されている場合、本発 明の放射線保護剤は長期間、例えば放射線照射全期間、すなわち汚染された体内 で放射性物質が悪影響を及ぼすことができる期間中投与するべきであり、その後 も治癒効果を利用するために投与するのが有利である。長い宇宙飛行の間も長期 間投与するのが有用であり得る。

驚くべきことに放射線保護カルシウム拮抗剤は、電離線に対して腫瘍を保護しな い。この事実は、正常な組織の選択的保護及び腫瘍組織への悪影響が望まれる癌 患者の治療的放射線照射において重要である。

本発明の放射線保護剤は、経口的又は非経口的に、例えば皮下、腹腔内、筋肉内 又は静脈内に、放射線治癒効果を含む所望の放射線保護効果を有する量で投与す る。投薬量は製薬学的調製物の放射線保護活性、投与の経路、その代謝の速度、 放射線照射の強さ、処置する種、存在する又は予想される疾壱の重度、及び壱者 の体重及び一般的条件に依存し、信頼できる医師により正確に決定されるべきで ある。一般に投薬量は個々のカルシウム拮抗剤の心循環器効果を得るために適用 される量と大体同量であり、その投薬量は当該技術において周知であり、約０． ２−約５ｍｇ／ｋｇである。しかし必要なら例えば最高約２０．ｇ／ｋｇなどの より高い投薬量で投与することもできる。例えば人の場合、−日平均約２０−６ ０００ｍｇの投薬量が経口的に、又は非経口的輸液により投与されるが、重体の 場合、より高い投薬量を用いなければならない。

例えばジルチアゼム（６０，９０，１２０及び１８０ｍｇの錠剤および２又は５ ｍｌ溶媒中のそれぞれ１０又は２５ｍｇのアンプル）、ニフェジピン（５，１０ 又は１０ｍｇの錠剤及び５０ｍ１の溶媒中の５ｍｇの輸液用アンプル）、ニモジ ピン（３０ｍｇの錠剤又は５０ｍ１の溶媒中の１０ｍｇの輸液用アンプル）、ニ トレンジピン（１０及び２０ｍｇの錠剤）あるいはイスラジビン（２，５ｍｇの 錠剤）の種々の錠剤及び輸液用アンプルが心循環器処方のために商業的に入手で きる。

本発明は又、カルシウム拮抗剤、２種類か又はそれ以上のカルシウム拮抗剤の組 み合わせ、あるいはカルシウム拮抗剤と亜鉛塩の組み合わせの、放射線照射の悪 影響に対する温血動物の保護のための製薬学的組成物の製造のための利用に関す る。

本発明のカルシウム拮抗剤又は組み合わせは、通常のいずれの製薬学的形態にお いても経口的に又は非経口的に投与し、放射線保護効果を達成することができる 。これらには固体及び液体の単位経口投薬形態、例えば放出持続性組成物を含む 錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、シロップなど、及び注射可能な液体形態 、例えば滅菌溶液及び懸濁液が含まれる。本明細書及び請求の範囲で用いられる 投薬形態という用語は、動物に１回又は多数回の投薬で投与されるべき物理的に 分離した単位を言い、各単位は必要な希釈剤、担体又はビヒクルと共にあらかじ め決められた量の活性物質を含む。活性物質の量は、１個又はそれ以上のそのよ うな単位を投与すると所望の治療効果が得られるように算出される。

粉末は、化合物を適した微細な大きさに微粉砕し、同様に微粉砕した希釈剤、製 薬学的担体、例えば澱粉を例とする食用の炭水化物材料と混合することにより製 造する。甘味料、風味料、防腐剤、分散剤及び着色剤も加えることができる。

カフセルは、上記の要領で粉末を製造し、成型されたゼラチンの７−スに充填す ることにより製造する。充填操作の前にタルク、ステアリン酸マグネシウム及び ステアリン酸カルシウムなどの滑剤を補薬として粉末混合物に加えることができ る。コロイドシリカなどの滑り剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を加えて流動性を向上させ ることができる。崩壊剤又は可溶化剤を加え、カプセルを摂取した時の薬剤の有 効性を向上させることができる。

錠剤は、粉末混合物を製造し、顆粒化又はスラギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）をし 、滑剤及び崩壊剤を加え、所望の形に圧縮することにより製造する。粉末混合物 は、適切に微粉砕した化合物を希釈剤又はベース、例えば澱粉、スクロース、カ オリン、リン酸二カルシウムなどと混合することにより製造する。粉末化合物１ まシロップ、澱粉ペースト、アラビアゴム又はセルロースあるいはポリマー材料 などの結合剤で湿潤し、スクリーンを押し通すことにより顆粒化することができ る。顆粒化の別法として粉末混合物を錠剤化機械にかけ、得られる不完全に形成 されたスラツジを破壊して顆粒にすることができる。顆粒はステアリン酸、ステ アリン酸塩、タルク又は鉱油を加えることにより潤滑化し、錠剤を形成するダイ に粘着するのを防ぐことができる。潤滑化した混合物をその後圧縮して錠剤とす る。薬剤は易流動性内部担体と合わせ、顆粒化又はスラギング段階を経ることな く直接錠剤に圧縮することもできる。セラックの封鎖塗、糖又はポリマー材料の 皮膜及びワックスの艶出皮膜（ｐ。

１ｉｓｈ　ｃｏａｔｉｎｇ）を含む保護皮膜を与えることができる。異なる単位 投薬量を区別するためにこれらの皮膜に染料を加えることができる。

シロップ及びエリキサ−などの経口投与用液体は、例えばスプーン一杯などの与 えられた量があらかじめ決められた量の化合物を含むようにした単位投薬形態で 製造することができる。シロップは、活性化合物を適した風味付きスクロース水 溶液に溶解することにより製造し、エリキサ−は無毒性アルコール性ビヒクル、 例えばエタノール性ビヒクルを用いて製造することができる。懸濁液及び乳液は 、薬剤を無毒性ビヒクルに分散することにより調製することができる。

非経口的投与の場合液体単位投薬形態は、計測された量の活性物質を水性、アル コール性、例えばエタノール性又は疎水性媒体などの注射に適した無毒性液体ビ ヒクル中に懸濁又は溶解することにより製造することができる。そのような液体 単位投薬形態は、所望の浸透圧を与えるためにポリエチレングリコールなどの可 溶化剤、安定剤、及びクエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝液などの緩衝液を含む ことができる。別の場合、計測された量の活性物質をバイアルに入れ、バイアル 及びその内容物を滅菌し、密封することができる。投与の前に混合するためにバ イアル又はビヒクルを伴って与えることができる。

本発明の重要な具体化は、本発明の塩基性カルシウム拮抗剤の製薬学的に許容し 得る塩である。それらの塩は有機及び無機酸の両方、例えばこれらに限られるわ けではないが塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸 、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、アコニット酸、フタル酸、酒石酸、エンボ ン酸（ｅｍｂｏｎ　ｉ　ｃ）　、エナント酸などの酸から誘導された塩を含む。

液体投薬形態の製造における重要な特徴は、それ自身がある種の放射線保護効果 を有する溶媒の使用、例えばアルコール特にエタノールの使用であり、それは約 ５−約３０％の量、例えば約１５−２０％の量て存在することができる。

２種類か又はそれ以上のカルシウム拮抗剤の組み合わせ又はカルシウム拮抗剤と 放射線保護塩の組み合わせを計画する場合、そのような組み合わせは別々に及び 同時に又は連続的に、あるいはそうでなければ上記の方法に従うひとつの製薬学 的組成物中で共に用いることができる。

図面の簡単な説明 図１：６０コバルト源を用いた致死量の放射線を照射する１５分前に０１ｍ１／ １０ｇの蒸留水（１，・）、１１０　（２；ＯＬ　５５　（３：口）及び２７． ５ｍｇ／ｋｇのジルチアゼムを皮下投与、及び照射の１０分後に１１０ｍｇ／ｋ ｇ　（５：）のジルチアゼムを皮下投与した後、最高３０日までの雌のＣ３Ｈマ ウスの生存率（％）を示す。

図２Ａ・６０コバルト源から８．５Ｇｙ　（０，９Ｇｙ／分）の放射線を照射す る３０分前に１．５ｍｇ／ｋｇのニフェジピン（１１：■）及び０１５ｍ１／ｋ ｇ溶媒のニフェジピン（１２；ム）を腹腔内投与した後最高３０日までの雌のＣ ３Ｈマウス、及び０．１５ｍ１／Ｌｏｇの蒸留水（ｃ：・）で処理した標準群の 生存率（％）を示す。

図２Ｂ　６°コバルト源から８．　５Ｇｙ　（領　９Ｇｙ／分）で致死量の放射 線を照射する３０分前に２ｍｇ／ｋｇのニモジピン（１３；口）及び０．１ｍｌ ／１０ｇ溶媒（１−４；△）を腹腔内投与した後最高３０日までノ雌ノＣ３Ｈ７ ウス、及び０．１ｒｎｌ／１０ｇの蒸留水（Ｃ１・）で処理した標準群の生存率 （％）を示すっ図３Ａ、８０コバルト源から８．ＩＧｙ　（０，９Ｇｙ／分）の 放射線を照射する３０分前に４ｍｇ／ｋｇのニモジピン（１５口）、０．２ｍｌ ／１０ｇのエタノール（１８％）（１６：△）　、３ｍｇ／ｋｇの−７ニジピン （１７：■）及び０．３ｍｌ／Ｌｏｇのエタノール（１８％）（１８ム）を腹腔 内投与した後最高３０日までの雌のＣ３Ｈマウス、及び０゜２ｍｌ／Ｌｏｇの蒸 留水（Ｃ：・）で処理した標準群の生存率（％）を示す。

図３Ｂ、♂０コバルト源から９Ｇｙ　（０，９Ｇｙ／分）の超致死線量の放射線 を照射する３０分前に４ｍｇ／ｋｇのニモジピン（１９：口）、０゜２ｍｌ／１ ０ｇのエタノール（２３，７％）（２０△：）　、３ｍｇ／ｋｇのニフェジピン （２１：麿）及び０．３ｍｌ／１０ｇのエタノール（１８％）（２２；ム）を腹 腔内投与した後最高３０日までの雌のＣ３Ｈマウス、及び領　２ｍｌ／１０ｇの 蒸留水（Ｃ：・）で処理した標準群の生存率（％）を示す。

図４・ジルチアゼム及びアスパラギン酸亜鉛の相乗効果を示す。

図５：ジルチアゼム及びニフェジピンの相乗効果を示す（図４の凡例を参照）。

図６　未処理（１＋Ｏ）の、及び腹腔内の場合は６０コバルト源で第１２日に放 射線照射する３０分前、又は皮下の場合はその１５分前に１１０ｍｇ／ｋｇのジ ルチアゼムの皮下投与（２；■）、３ｍｇ／ｋｇのニフェジピンの腹腔内投与（ ３，ム）又は４ｍｇ／ｋｇのニモジピンの腹腔内投与（４，マ）、あるいは３　 ｍ　ｌ　／　１０　ｇ溶媒のニフェジピン（６：△）で前処理した、及び放射線 未照射の統計的に有意な（ｘ　ｘ　ｘ）標準（５、・）の雄のＣ３Ｈマウスに異 種移植片として移植されたユーイング肉腫の最高３０日までの平均体積（ｍｍ３ ）を示す。

図７・未処理（１；○）の、及び腹腔内の場合は６０コバルト源で第１２日に放 射線照射する３０分前、又は皮下の場合はその１５分前に１００ｍ　ｇ　／　ｋ 　ｇのニドｌノンジビン（２：◆）又は３　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇのニフェジピン （３，ム）で前処理した、及び放射線未照射標準（４；・）の雄のＣ３Ｈマウス に異種移植片として移植された大腸腺癌の最高２７日までの平均体積（ｍｍ１） を示し、（Ｘ　Ｘ　Ｘ）は統計的に有意な値を示す。

図８　腹腔内の場合は５．６２５Ｇｙの６０コバルト源で第１２日に放射線照射 する３０分前、又は皮下の場合はその１５分前に１１０ｍｇ／ｋｇのジルチアゼ ムの皮下投与（２；■Ｌ３ｍｇ／ｋｇのニフェジピンの腹腔的投与（３，ム）で 処理した、及び放射線未照射標準（１：・）ならびに放射線照射照準（５：○） の雄のＣ３Ｈマウスに異種移植片として移植された大腸腺癌の最高２３日までの 平均体積（ｍｍ３）を示し、（Ｘ　Ｘ　Ｘ）は統計的に有意な値を示す。

図９　腹腔内の場合は３．５Ｇｙの６０コバルト源で第１２日に放射線照射する ３０分前、又は皮下の場合はその１５分前に３ｍｇ／ｋｇのニフェジピン（２， ム）又は４ｍｇ／ｋｇのニモジピン（３：マ）で処理した、及び照射（１，○） ならびに未照射標準（４：・）の雄のＣ３Ｈマウスに異種移植片として移植され ｔ７大腸腺癌の最高２３日までの平均体積（ｍｍ３）を示し、（ｘ　ｘ　ｘ）は 統計的に有意な値を示す。

以下の試験によりカルシウム拮抗剤、カルシウム拮抗剤の組み合わせ、又はカル シラノ−１拮抗剤と金属塩の組み合わせの驚くべき有利な性質が確認され、証明 された。

実施例１−７の一般的方法 カルシウム拮抗剤、カルシウム拮抗剤の組み合わせ、又はカルシウム拮抗剤とア スパラギン酸亜鉛の組み合わせをその最高許容投薬量で、マウス（少なくとも１ ２匹の群を用いた）における致死量の放射線照射（ＬＤｌｏｏ）に対して、及び 超致死線量で投与した場合に保護を与える能力につき調べた。この目的のために 各カルシウム拮抗剤及びアスパラギン酸亜鉛のＬＤ、。を最初に決定し、その後 １／２ＬＤ、。で放射線保護活性に関して調べた。試験化合物の有効性は、致死 線量のＸ−線に対してマウスを保護するその能力により測定し、保護は３０日後 の生存率として定義した。各投薬量を１／２に減少させることにより、有効カル シウム拮抗剤の治療比を算出することを試みた。結果を表及び図で示す。

試験化合物は皮下、腹腔内又は経口投与したが、他の経路も同様に適用すること ができる。

実施例１．ジルチアゼムの放射線保護活性体重が２２−２４ｇの雄及び雌のＣ３ Ｈマウスを実験に用いた。２５ｍｇのジルチアゼム塩酸塩（下文ではジルチアゼ ムという用語のみを用いる）及び１５０ｍｇのマンニトールを含む商業的に入手 可能なジルチアゼムのアンプルを用いた。アンプルの内容物を蒸留水に溶解した 。標準実験によりマンニトールのみでは放射線保護を与えないことを確かめた。

異なる投薬量のジルチアゼムを、表１に従い放射線照射の前又は後に皮下（群１ −５）　、経口（群６）又は腹腔内（群７ａ−１０ｃ）投与した。

標準群のマウスにＯ，１ｍｌ／Ｌｏｇ体重の蒸留水を皮下又は腹腔的投与により 与えた。

少なくとも１２匹のマウスの群を穴あきプレキシグラス中、８０ｃｍの標的距離 で６０コバルト源（Ｇａｍｍａｔ　ｒｏｎ）からのＸ−線で照射した。ストロン チウム−キャリプレート電離室を用いて線量測定を行った。放射線照射は０．１ ５Ｇｙ／分の線量率て１０．５Ｇｙ　（ＩＧｙ＝１００ｒａｄ）、又は０．９Ｇ ｙ、／分の線量率で８．５Ｇｙを用いて行った。２種類の６０コバルト源により 発生されるこれらの線量はそれぞれのＬＤｌｏｏに対応し、等しい平均生存時間 を与える。従ってこれらは生物学的に有効性が等しく、両放射線源から得た結果 をプールすることができる。

結果を表１及び図１に示す。

表１６０コバルト源を用いた致死放射線照射後にジルチアゼムで処理した雌（ｆ ）及び雄（ｍ）Ｃ３Ｈマウスの生存率群　投薬量（ｍｇ／ｋ）　投与１１　時間 ２′　性別　生存率３１１　０．１ｍｌ／１０ｇ蒸留水　ｓ、ｃ、−１５分　ｆ 　２％２　１０．０ジルチアゼム　ｓ、ｃ、−１５分　ｆ　９３％３　５５０ジ ルチアゼム　ｓ、ｃ、−１５分　ｆ　５８％４　２７．５ジルチアゼム　ｓ、ｃ 、−１５分　ｆ　１７％５　１１０．０ジルチアゼム　ｓ、ｃ、４１０分　ｆ　 ４２％６　ｔｉｏ、ｏジルチアゼム　ｐ、ｏ、−３０分　ｆ　５６％７ａ　Ｏ， １ｍｌ／１０ｇ蒸留水　ｉ、ｐ、−３０分　ｆ　０％７ｂ　Ｏ，１ｍｌ／１０ｇ 蒸留水　ｉ、ｐ、−３０分　ｍ　８％８　１１０．０ジルチアゼム　ｉ、ｐ−１ ０分　ｆ　５４％９１１０゜０ジルチアゼム　ｉｐ、−３０分　ｆ　５８％１０ ａ　１１０．０ジルチアゼム　ｉ、り、−１２０分　ｆ　１９％１０ｂ　１１０ ．０ンルチアゼム　ｉ、ｐ、−１０分　ｍ１００％１０ｃ　１１０．０ジルチア ゼム　ｉ、ｐ、−３０分　ｍ　８０％１）　ｓ、ｃ、　＝皮下：ｉ、ｐ、＝腹腔 内：ｐ、ｏ、＝経口的２）−二枚射線照射前の時間：十　放射線照射後の時間３ ）試験化合物の投与及び放射線照射後３０日の試験マウスの生存率３０日間経た 群１−５の生存率を図１に示す。

カルシウム拮抗剤ジルチアゼムは、致死線量のＸ−線を用いて放射線照射した後 の処置マウスの生存率を向上させた。１１０ｍｇ／ｋｇ　（１／２ＬＤｓｏ）　 、５５ｍｇ／ｋｇ及び２７．５ｍｇ／ｋｇの投薬量でジルチアゼムはそれぞれ９ ３％、５８％及び１７％を生存させた。放射線照射の完了後１０分に１１０ｍｇ ／ｋｇの治癒投薬量を投与することによっても４２％という有意な生存率が観察 された（群５）。雄及び雌のマウスの間、ジルチアゼムの皮下及び腹腔的投与の 間、及び処置を放射線照射の１０．１５又は３０分前に行ったことによる統計的 に有意な差は見られなかった。

ジルチアゼムの放射線保護効果は、Ｂａ１ｂ／ｃ及びＣ５７Ｂｌ／６を含む他の 近文マウス株及び異種交配白子株ＮＭＲＩを用いた類似の実験でも確認された。

実施例２：雌のマウスにおけるニフェジピン、ニモジピン及び溶媒の放射線保護 効果 後文に記載する以外は実施例１に従った。ニフェジピン及びニモジピンの商業的 に入手可能な製薬学的組成物を、そのそれぞれの溶媒中で使用した［表２の索引 ５）及び７）を参照コ。雌のマウスの群に８．５Ｇｙ（線量率０．９Ｇｙ／分） で放射線照射した。それらの放射線ＬＤ、。

は約７．７５Ｇｙであった。放射線照射の３０分前に化合物を腹腔内注射した。

相対的寄与をより良く検出するために、カルシウム拮抗剤及びその溶媒は、それ らの最適投薬量の半分だけで適用した。

結果を表２及び図２Ａならびに２Ｂに編集する。

表２＝６０コバルト源を用いた致死放射線照射後にそれぞれの溶媒中のニフェジ ピン又はニモジピン、あるいは溶媒のみで処置した雌（ｆ）のＣ３Ｈマウスの生 存率 群　投薬量（ｍｇ／ｋ）　投与Ｉ′　時間２′　性別　生存率３）１１　１．５ ニフエンピン４１　ｉ、ｐ、　３０分　ｆ　１００％１２　０．１５ｍ１／Ｌｏ ｇ溶媒５１　ｉ、ｐ、　３０分　ｆ　６１％１３２．０ニモジピン６ゝ　ｉ、ｐ 、　−３０分　ｆ　８３％１４　０．１ｍｌ／Ｌｏｇ溶媒”　ｉ、ｐ、　−３０ 分　ｆ　４２％１）、２）及び３）は実施例１と同様。

４）溶媒５）中０．１５ｍｇ／１０ｇにて。

５）ニフェジピンの溶媒５０ｍ１は・７．５ｇのエタノール９６％、７゜５ｇの ポリエチレングリコール４００及び３５ｇの蒸留水を含む。

６）溶媒７）中０．１ｍｌ／１０ｇにて。

７）ニモジピンの溶媒５Ｑｍｌは＝１０ｇのエタノール９６％、８．５ｇのポリ エチレングリコール４００、領　１ｇのクエン酸第３ナトリウム、０．０１５ｇ のクエン酸及び３１．２６５ｇの蒸留水を含む。

致死放射線照射マウスにおいてニフェジピン及びニモジピンを用いて類似した投 薬量依存性生存率が観察された。しかし非経口的投与の場合、これらのカルシウ ム拮抗剤は、表２の５）及び７）で定義されるその溶媒に溶解して投与した。溶 媒とニフェジピン及びニモジピンの付加的又は相乗的効果の混乱を避けるために 、溶媒及びカルシウム拮抗剤の相対的寄与を区別する必要がある。表２に示す通 り、致死放射線照射マウスの生存率は１．５ｍｇ／ｋｇのニフェジピンの場合１ ００％であり、溶媒のみの場合６１％であり、ニモジピンの場合８２％であり、 溶媒のみの場合わずか４２％であった。これは、溶媒のみでもいくらかの放射線 保護を与えることを示す。カルシウム拮抗剤及びそのそれぞれの溶媒の間の生存 率の差は、統計的に有意である。従って溶媒効果を引き去った後に残るニフェジ ピンの場合の３９％及びニモジピンの場合の４０％という放射線保護は、カルシ ウム拮抗剤に帰せねばならない。

図２Ａは群１１（−）及び１２（マ）ならびに標準群（Ｃ）の最高３０日までの 生存率を示す。

図２Ｂは群１３（ロ）及び１４（△）ならびに標準群（ｃ）の最高３０日までの 生存率を示す。

溶媒の保護活性は、非常に多量に投与した場合のエタノール成分の周知の放射線 保護効果のためであると仮定される。この仮定はカルシウム拮抗剤の溶媒が、溶 媒中のそれぞれの量のエタノールと比較して統計的に有意でない程度の差で類似 の放射線保護を与えるという事実により確証された。

実施例３：雄のマウスにおけるニフェジピン、ニモジピン及びエタノールの放射 線保護効果 以下を除いて実施例１の方法を繰り返した。８．　ＩＧｙ　（群１５−１８、図 ３Ａ）で、又は超致死線量の９．　ＯＧｙ　（群１９−２２；図３Ｂ）で放射線 照射した放射線に対する感応性がより高い雌のＣ３Ｈマウスにおいて、ニフェジ ピン及びニモジピンをエタノールと比較するために計画した別の実験においても 、カルシウム拮抗剤による本来の放射線保護が明白に示された。

方法は実施例１と類似している。これらのマウスにおける放射線Ｌ　Ｄ　ｓ　ｏ は６．３５Ｇｙ　（線量率０．９Ｇｙ／分）であった。試験化合物を放射線照射 の開始の３０分前に腹腔内に注射した。マウスにニフェジピン又はニモジピンを それらの溶媒と共に、あるいはエタノールを溶媒中に存在する量に相当する投薬 量で与えた。結果を表３及び図３Ａ及び３Ｂｉ：編集する。

表３６０コバルト源を用いた致死量又は超致死量放射線照射の後に溶媒中のニフ ェジピン又はニモジピンで、あるいはエタノールのみで処置した雄（ｍ）のＣ３ Ｈマウスの生存率 群　投薬量（ｍｇ／ｋ）’ゝ　投与室７　時間２＋性別　生存率３１Ｇｙ１５４ ニモジピン　ｉ、ｐ、−３０分　ｍ　７５％　８．１１６　０．２ｍｌ／１０ｇ 　ｉ、ｐ、−３０分　ｍ　８％　８゜１エタノール（２３７％）７′ １７３ニフエジピン　ｉ、ｐ、−３０分　ｍ　６７％　８．１１８　０．３ｍｌ ／１０ｇ　ｉ、ｐ、−３０分　ｍ　２５％　８１エタノール（１８％）７） １９　４−モノビン　ｉ、ｐ、−３０分　ｍ　５５％　９０２０　０．２ｍ　ｌ ／１０ｇ　ｉ、　ｐ、−３０分　ｍ　０％　９，０エタノール（２３７％）７） ２１３ニフエンピン　ｉ、ｐ、−３０分　ｍ　５８％　９０２２　０．３ｍｌ／ １０ｇ　ｉ、ｐ、−３０分　ｍ　０％　９０エタノール（１８％）　７１ １Ｌ２）、３）及び４）は実施例１及び２を参照。

７）ニフェジピン及びニモジピンの溶媒中のエタノールの量に相当するエタノー ルの量。

ニフェジピンを８．ＩＧｙで放射線照射する３０分前にその溶媒と共に腹腔的投 与すると、溶媒中に含まれる量に相当する投薬量でエタノールを腹腔内投与する ことによるそれぞれ２５％及び８％の生存率と比較して、ニフェジピンは６７％ の生存率を与え、ニモジピンは７５％の生存率を与えた（図３Ａ）。同様に処置 したが９゜ＯＧｙて放射線照射したマウスは、その溶媒中でニフェジピンを適用 した場合５８％の生存率、及びニモジピンの場合５５％の生存率を示し、一方相 当する投薬量のエタノールは生存を許さないが平均生存時間を６．　６＋１．　 ６日（標準）から１１．１＋２．１日に延長しただけであった（図３Ｂ）。

処置は以下の通りであったニ ー標準：０．２ｍｌ蒸留水／１０ｇ体重（Ｃ）。

−ニフェジピン、０．３ｍｌ溶媒／１０ｇ中の３ｍｇ／ｋｇ　（１７及び２１） ニ ー４５９０ｍｇ／ｋｇエタノールに相当する、蒸留水中の１８％エタノール溶液 領　３ｍｌ／１０ｇ（１８及び２２）ニーニモジピン、０．２ｍｌ溶媒／１０ｇ 中の４ｍｇ／ｋｇ　（１５又は１９）、 一蒸留水中の２３７％エタノール溶液０．２ｍｌ／１０ｇ　（４０５０ｍｇエタ ノール／ｋｇ）（１６及び２０）。

参照のために放射線に感応性の低い雌のマウスを群１７．１８．１９及び２０に 関して述べた通りに処置した。生存率はそれぞれ８３％、２８％、１００％及び ３９％であった。

試験に用いたマウスの平均体重を測定することによりニフェジピン及びニモジピ ンの効果をその溶媒の効果と区別するために別の試みを行った。雌のＣ３Ｈマウ スの群において９．７５Ｇｙで放射線照射し、ニモジピン及びニフェジピンで処 置した後の体重減少は第８日から第２９日でそれぞれの溶媒で処置した群より２ −４ｇの有意な差で低かった。

実施例４：イスラジビン及びニトレンジピンの放射線保護効果以下を除いて実施 例１の方法を繰り返した。結果を表４にまとめる。

表４＝６０コバルト源を用いた致死放射線照射後にイスラジピン（油性溶媒中） 又はニトレンジピン（水に懸濁）で処置した雌（ｆ）のＣ３Ｈマウスの生存率 群　投薬量（ｍｇ／ｋ）　投与１１　時間２＋性別　生存率３′２３　２７、　 ５イスラジビン　ｉ、ｐ。　−３０分　ｆ　５８％２４２７．５イスラジビン　 ｉ、ｐ、−１２０分　ｆ　２８％２５２７．５イスラジビン　ｉ、ｐ、−２４０ 分　ｆ　１７％２６１００ニトレンジピン　ｉ、ｐ、−３０分　ｆ　３３％２７ １００ニトレンジピン　ｉ、ｐ、−１２０分　［３０％２８５０ニトレンジピン 　ｉ、ｐ、−３０分　ｆ　２５％２９５０ニトレンジピン　ｉ、ｐ、−１２０分 　ｆ　１７％ＬＬ２）及び３）は実施例１と同様。

実施例５　ジルチアゼム及びアスパラギン酸亜鉛の組み合わせ、ジルチアゼム及 びニフェジピンの組み合わせ、及びニトレンジピン及びアスパラギン酸亜鉛の組 み合わせの相乗的放射線保護効果以下を除いて実施例１の方法を繰り返した。イ ソボロダラム（ｉｓ。

ｂｏｌｏｇｒａｍｓ）を用い、放射線ＬＤ、。。に対して単独で５０％以上の最 適投薬量生存率を示すことができる２種類の放射線保護剤の組み合わせによる相 乗効果を決定した。各化合物の等有効投薬量を座標に記した［図４（アスパラギ ン酸亜鉛及びジルチアゼム）ならびに図５にニフェジピン及びジルチアゼム）を 参照］。それぞれ５０％以上の生存率を与える２種類の化合物の最低試験投薬量 （最低有効投薬量、ＬＥＤ）の間に破線（ｈｙｐｈｅｎａｔｅｄ　Ｉ　１ｎｅ） を引いた。最低有効投薬量は以下の通りである： ジルチアゼム：　１１０ｍｇ／ｋ　ｇ ニフェジピン：３ｍｇ／ｋｇ アスパラギン酸亜鉛：３０ｍｇ／ｋｇ 合わせた２種類の化合物のＬＥＤの間に引いた破線上の組み合わせ投薬量は、相 互作用が付加的である場合に５０％以上の生存率を示すのに必要であると仮定さ れる両化合物の量を示す。この線の左の点は２化合物の間の相乗的相互作用を示 し、それを用いて（ぼんだイソポル（ｉｓｏｂｏ　］　ｓ）を構成することがで きる。両化合物を格子様に、及び一般に厳密に２分の１の留分として試験した。

２化合物間の相乗作用は、各化合物を１／２ＬＥＤ以下の投薬量で用いた組み合 わせ、又は少な（ともひとつの化合物を１／２ＬＥＤで用い、他の化合物を１／ ２以下で用いた組み合わせにより起こると言われている。従って５０％以上の生 存率を与え、付加的相互作用を示す線の左に位置するすべての組み合わせ投薬量 は相乗作用を示す。

相乗効果は、表５及び表６に示す試験結果によっても示すことがてき表５　：　 １０．５Ｇｙで放射線照射し、ジルチアゼム、アスパラギン酸亜鉛又は両者の組 み合わせで処置したＣ３Ｈマウスの生存率ジルチアゼム（ｍｇ／ｋｇ） ０．００１３．７５２７．５０４１．２５５５．００１１０．００アスパラギン 酸亜鉛　］ ５０％　ｎ、ｄ、　２５％　８％　９２％３）ｎ、ｄ■００％　ｎ、ｄ、５８％ ”　ｎ、ｄ、７５％１ゝｎ、　ｄ。

１）ｐ＜ｏ、００５：２）ｐ＜ｏ、０２；３）Ｐ＜Ｑ、０１；ｎ、ｄ。

＝行わず ＬＬ２）及び３）は相乗作用及び統計的有意を示す。

ジルチアゼム及びアスパラギン酸亜鉛の組み合わせにおいて、５５ｍｇ／ｋｇの ジルチアゼムのみて得られる４４％の生存率は、それを単独では無効の投薬Ｉで ある５又は１０ｍｇ／ｋｇのアスパラギン酸亜鉛と組み合わせることによりそれ ぞれ９２％及び７５％に増加した。同様に２７．５ｍｇ／ｋｇのジルチアゼムの １７％の生存率は、１５ｍｇ／ｋｇのアスパラギン酸亜鉛を用いた場合５０％に 増し、１０ｍｇ／ｋｇのアスパラギンサン亜鉛を用いた場合５８％に増した。

表６：１０．５Ｇｙて放射線照射し、ジルチアゼム、ニフェジピン及び両者の組 み合わせで処置したＣ３Ｈマウスの生存率１）　ｐ＜０．　０５　；ｎ、ｄ、　 ＝行わず１）は相乗作用が起こったこと、及び統計的存意を示す。

５５ｍｇ／ｋｇのジルチアゼムの場合に得られる４４％の生存率は、それを単独 では無効な投薬量である０、３７５．ｇ／ｋｇのニフェジピンと組み合わせるこ とにより８３％に増加させることができた。２７゜５ｍｇ／ｋｇのジルチアゼム の場合に見られる１７％の生存率は、やはり単独では無効であった０、７５ｍｇ ／ｋｇのニフェジピンを加えることにより５０％に増した。

ニトレンジピン及びアスパラギン酸亜鉛を用いた別の試験は、１５ｍｇ／ｋｇの アスパラギン酸亜鉛により得られる生存率を、５０ｍｇ／ｋｇのニトレンジピン を加えることにより０％から１００％に増した。

実施例６・放射線照射前及び後のジルチアゼムの放射線保護効果以下の例外と共 に実施例１の方法を繰り返した。１０．５Ｇｙて放射線照射し、１１０ｍｇ／ｋ ｇのジルチアゼムを放射線照射の３０分前に経口的経路により投与して処置して Ｃ３Ｈマウスの生存率を測定し、それは５６％の有意な生存率を与え、あるいは 放射線照射の１０分後に皮下投与により処置しても、それは有意な４２％の生存 率を与える。従ってジルチアゼムは治癒効果も示す。

実施例７．ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピンの放射線保護効果及び腫瘍 成長遅延への効果 体重が２５−３０ｇでＮａｆａｇ錠剤及び水を随意に与えた雄のＣ３Ｈマウスを 用いた。マウスの群に実施例１の方法に従って放射線照射した。人の異種移植片 を移植後、一般に１２日日月致死量に達しない線量て前身に放射線照射した。

３種類の人の腫瘍、すなわちユーイング肉腫及び２種類の大腸腺癌を用い、免疫 抑制マウスに移植した。

最初の腫瘍測定は放射線照射の前日又は当日に行った。その後キャリバーを用い て３つの垂直な主要直径を測定することにより、腫瘍成長を追跡した。図６−９ に示す日に腫瘍の体積を測定し、３つの直径の積として立カミリメートルで表し た。大きな腫瘍の壊死及び化膿により信頼性のある測定が不可能になった時に記 録を止めた。各群の腫瘍体積の平均値を表にし、図に記入した。

腫瘍の体積が、放射線照射された未処置の標準群より有意に大きくはないことは 、用いた試薬が放射線−誘起退行から腫瘍を保護しないことを示す。放射線照射 された標準より小さい腫瘍は腫瘍の放射線照射への増感を示し、放射線未照射標 準の体積までの、より大きい腫瘍はもしあれば腫瘍の放射線保護を示したであろ う。

２５ｍｇのジルチアゼム及び１．５０　ｍ　ｇのマンニトールを含むアンプルの 内容物を蒸留水に溶解し、０．１ｍｌ／Ｌｏｇをマウスに投与した（マンニトー ルのみは放射線保護効果を示さなかった）。ニフェジピン及びニモジピンはそれ ぞれの溶媒中で用いた（実施例２を参照）。ニトレンジピンは蒸留水中の懸濁液 として注射した（０．１ｍｌ／］、Ｏｇ）。

ニフェジピン溶媒及び１８％エタノールは０．３ｍｌ／Ｌｏｇで適用し、ニモジ ピン溶媒及び２３７％エタノールは０．２ｍｌ／１０ｇ体重で適用した。

放射線照射の開始の１５分前に皮下投与したジルチアゼム以外は、薬剤を放射線 照射の開始の３０分前に腹腔内に投与した。すべての実験において、放射線未照 射標準及び放射線を照射しただけの群の腫瘍体積の間の差は、放射線照射後数日 から実験の最後まで有意であった。他方、放射線照射標準及び前処理された放射 線照射群の腫瘍体積の間の差は、いずれの場合も有意でな（、カルシウム拮抗剤 が放射線照射−誘起退行から腫瘍を保護しないことを示す。

結果は図６−９により得られる。

図６：第１２日に８０コバルト源から４゜８７５Ｇｙで放射線照射されたユーイ ング肉腫の平均体積（ｍｍ３）の最高３０日までの変化を示す。

放射線照射標準（１）と１１０ｍｇ／ｋｇのジルチアゼム（２）、３ｍｇ／ｋｇ のニフェジピン（３）又は４．ｇ／ｋｇのニモジピン（４）で前処理した群の間 に有意な差は見られない。比較のために、曲線（５）は放射線未照射標準の結果 を示し、曲線（６）は３ｍｇ／ｋｇのニフェジピンの溶媒の場合の結果を示す。

星印は、放射線未照射及び放射線照射標準の間の差の統計的有意性を示す。

図７・第１２日に５．６２５Ｇｙで放射線照射した大腸腺癌の平均体積（ｍｍ” ）の変化を示す。ニトレンジピンを用いた前処理は、放射線照射標準と同等の腫 瘍体積を与える。ニフェジピンで前処理した群の場合、放射線照射標準より腫瘍 成長の遅延が著しくさえある。曲線（１）、（２）、（３）及び（４）はそれぞ れ放射線照射標準、１００ｍｇ／ｋｇのニトレンジピン、３ｍｇ／ｋｇのニフェ ジピン及び放射線未照射標準の場合に得られた結果を示す。星印は放射線未照射 標準と放射線照射標準の間、及びニフェジピンで前処理した群と放射線照射標準 の間の差の統計的有意性を示す。

図８＝犬腸腺癌を持つマウスの群を図７に記載の要領で放射線照射した場合の他 の実験結果を示す。結果は、１１０ｍｇ／ｋｇのジルチアゼム（２）　、３ｍｇ ／ｋｇのニフェジピン（３）又は４ｍｇ／ｋｇのニモジピン（４）が放射線照射 −誘起腫瘍成長遅延を低下させないことを示す。

曲線（１）及び（５）はそれぞれ放射線未照射及び放射線照射標準の結果を示す 。星印は上記で説明した統計的に有意な差を示す。

図９．第１２日にマウスの群を３ｍｇ／ｋｇのニフェジピン（２）又は４ｍｇ／ ｋｇのニモジピン（３）で前処理した後、３．５Ｇｙで放射線照射した場合に、 図８に記載されている結果と類似の結果が得られた。

曲線（１）及び（４）はそれぞれ放射線照射及び放射線未照射標準を示す。

実施例８１錠剤 １８ｋｇのジルチアゼムを９０ｋｇのマンニトール（又はラクトース）と注意深 く混合し、混合物を圧縮して１０５個の錠剤とすることにより、それぞれ１３０ ｍｇのジルチアゼムを含む錠剤を製造する。

同様の方法で所望量の他の活性成分を含む錠剤を製造することができる。

実施例９　乾燥アンプル ２５ｋｇのジルチアゼムを１５０ｋｇの顆粒化マンニトールと注意深く混合し、 混合物を１０６個のアンプルに充填することにより、それぞれ２５ｍｇのジルチ アゼムを含む乾燥アンプルを製造する。

同様の方法で、所望量の他の活性成分を含むアンプルを製造することができる。

実施例１０：注射用のアンプル １０ｋｇのニフェジピンを、１５０ｋｇのエタノール（９６％）、１５０ｋｇの ポリエチレングリコール４００及び７００ｋｇの蒸留水を含む溶液１０３ｋｇに 溶解し、この混合物を滅菌し、それをそれぞれ１０ｇの溶液中に１００ｍｇの活 性化合物を含むように１０５個の滅菌アンプルに充填することにより、それぞれ １００ｍｇのニフェジピンを含む注射用のアンプルを製造する。

同様の方法で所望量の他の活性成分を含むアンプルを製造することができる。

日　数 日　数 日２【 ＦＩＧＵＲＥ２Ｂ 日数 ＦＩＧＵＲＥ　３Ａ 日数 ＦＩＧＵＲＥ　３Ｂ ２７．５　５５　１１０ ジルチアゼム　（ｍｇ／ｋｇ） ２７．５　５５　１１０ ジルチアゼム　（ｍｇ／ｋｇ） ＦＩＧＵＲＥ　５ ５　１０　ｉｓ　２０　２５　３０ 日数 ＦＩＧＵＲＥ　６ 日数 ５　１０　１５　２０　２５’　３０ 日数 日数 ＦＩＧＵＲＥ　９ 国際調査報告 国際調査報告

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．温血動物に放射線保護的に有効量のカルシウム拮抗剤を投与することからな る放射線照射の悪影響に対して該動物を保護する方法。
2. ２．該温血動物が哺乳類である請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．該温血動物が人である請求の範囲第１項記載の方法。
4. ４．該カルシウム拮抗剤がピペラジン又はフェニルアルキルアミン型のカルシウ ム拮抗剤である請求の範囲第１項記載の方法。
5. ５．該カルシウム拮抗剤がベンゾチアゼピン又はジヒドロピリジン型のカルシウ ム拮抗剤である請求の範囲第１項記載の方法。
6. ６．該カルシウム拮抗剤がジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレン ジピン又はイスラジピンである請求の範囲第１項記載の方法。
7. ７．該カルシウム拮抗剤がフルナリジン・ベラパミル、ニカルジピン、ニルジピ ン、ニソルジピン、フェロジピン、アムロジピン、ラシジピン、チアパミル、ニ グルジピン、アニパミル、リオシジン、フェンジレン又はガロパミルである請求 の範囲第１項記載の方法。
8. ８．該カルシウム拮抗剤が１種又はそれ以上の他のカルシウム拮抗剤との組み合 わせである請求の範囲第１項記載の方法。
9. ９．該カルシウム拮抗剤が放射線保護金属塩との組み合わせである請求の範囲第 １項記載の方法。
10. １０．該カルシウム拮抗剤を製薬学的調製物の形態で経口的又は非経口的に投与 する請求の範囲第１項記載の方法。
11. １１．カルシウム拮抗剤、２種又はそれ以上のカルシウム拮抗剤の組み合わせ又 はカルシウム拮抗剤と亜鉛塩の組み合わせの放射線照射の悪影響に対して温血動 物を保護するための製薬学的調製物の製造のための使用。
12. １２．カルシウム拮抗剤、２種又はそれ以上のカルシウム拮抗剤の組み合わせ又 はカルシウム拮抗剤と亜鉛塩の組み合わせの請求の範囲第１〜１０項のいずれか に記載の方法で使用する製薬学的調製物の製造のための使用。
13. １３．２種又はそれ以上のカルシウム拮抗剤又はカルシウム拮抗剤と放射線保護 金属塩を含む相乗的製薬学的組み合わせ。
14. １４．該カルシウム拮抗剤がジルチアゼムとニフェジピンであるか又は該カルシ ウム拮抗剤と放射線保護金属塩がジルチアゼムとアスパラギン酸亜鉛である請求 の範囲第１３項記載の組み合わせ。