MXPA00011035A - Tratamiento de combinacion para la depresion y ansiedad. - Google Patents

Tratamiento de combinacion para la depresion y ansiedad.

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MXPA00011035A
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Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para tratar la depresion o ansiedad en un mamifero, incluyendo un ser humano, administrando al mamifero un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC (por ejemplo, un antagonista del receptor de la sustancia P) en combinacion con un agente antidepresivo o ansiolitico; tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen un vehiculo farmaceuticamente aceptable, un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC y un agente ansiolitico o antidepresivo.

Description

TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN PARA LA DEPRESIÓN Y ANSIEDAD ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para tratar la depresión o ansiedad en un mamífero, incluyendo un ser humano, administrando al mamífero un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC (por ejemplo, un antagonista del receptor de la sustancia P) en combinación con un agente antidepresivo o ansiolítico. También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable, un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC y un agente ansiolítico o antidepresivo. La depresión importante se caracteriza por sentimientos de tristeza profunda y desesperación, lentitud mental y pérdida de la concentración, preocupación pesimista, agitación, y autodesaprobación. También ocurren cambios físicos, especialmente en la depresión grave o "melancólica". Éstos incluyen insomnio o hipersomnia, anorexia y pérdida de peso (o algunas veces sobrealimentación), disminución de la energía y de la libido, y desajuste de los ritmos normales circadianos de actividad, temperatura corporal, y muchas funciones endocrinas. Los regímenes de tratamiento incluyen habitualmente el uso de antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoamina oxidasa, algunos fármacos psicotrópicos, carbonato de litio, y terapia electroconvulsiva (ECT) (véase R. J. Baldessarini en Goodman & Gilman's The Phapriacological Basis of Therapeutics, 9a edición, Capítulo 19, McGraw-Hill, 1996 para un repaso). Más recientemente, se están desarrollando nuevas clases de fármacos antidepresivos, incluyendo los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRI), inhibidores específicos de la recaptación de monoaminas y agonistas, antagonistas y agonistas parciales del receptor de 5-HTIA. La ansiedad es un estado emocional caracterizado por sentimientos tales como apreensión y miedo, acompañados de síntomas físicos tales como taquicardia, aumento de la respiración, sudoración y temblor. Es una emoción normal, pero se hace patológica cuando es grave e incapacita. Los trastornos de la ansiedad se tratan generalmente usando agentes sedantes-antiansiedad benzodiazepínicos. Las benzodiazepinas potentes son eficaces en trastorno de pánico así como en trastorno de ansiedad generalizado; sin embargo, los riesgos asociados con la dependencia del fármaco pueden limitar su uso a largo plazo. Los agonistas parciales del receptor de 5-HTIA también tienen actividad ansiolítica y otras actividades psicotrópicas útiles, y menos probabilidad de sedación y dependencia (véase R. J. Baldessarini en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a edición, Capítulo 18, McGraw-Hill, 1996 para un repaso).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la ansiedad o depresión, que comprende: (a) un compuesto que muestra actividad como un agente antiansiedad (es decir, ansiolítico) o un antidepresivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición eficaz para tratar, respectivamente, la ansiedad o depresión. Esta invención también se refiere a un método para tratar la ansiedad o depresión en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero, respectivamente, una cantidad eficaz ansiolítica o antidepresiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto que muestra actividad, respectivamente, como un agente ansiolítico o un antidepresivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición eficaz para tratar, respectivamente, la ansiedad o depresión. Esta invención también se refiere a un método para tratar la ansiedad o depresión en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero: (a) un compuesto que muestra actividad, respectivamente, como un agente ansiolítico o un antidepresivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la combinación de los dos agentes eficaz para tratar, respectivamente, la ansiedad o depresión. Se apreciará que cuando se usa un método de combinación de la presente invención, referido inmediatamente antes, tanto el antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC como el agente antidepresivo o antiansiedad se administrarán a un paciente dentro de un período de tiempo razonable. Los compuestos pueden estar en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por lo tanto, se pueden administrar simultáneamente. Pueden estar en vehículos farmacéuticos separados, tales como formas de dosis orales convencionales, que se toman simultáneamente. El término combinación, como se usa antes, también se refiere al caso en el que los compuestos se proporcionan en formas de dosis separadas, y se administran secuencialmente. Por lo tanto, a título de ejemplo, el agente antidepresivo o ansiolítico se puede administrar como un comprimido y luego, dentro de un período de tiempo razonable, se puede administrar el antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC bien como una forma de dosis oral tal como un comprimido o bien como una forma de dosis oral que se disuelve rápidamente. Por "formulación oral que se disuelve rápidamente" se quiere decir una forma de suministro oral que, cuando se coloca en la lengua de un paciente, se disuelve en aproximadamente segundos. Las composiciones de la presente invención que contienen un antagonista del receptor de NK-1 y un antidepresivo son útiles para el tratamiento de la depresión. Como se usa aquí, el término "depresión" incluye trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos episódicos aislados o importantes recurrentes, y trastornos distímicos, neurosis depresiva, y depresión neurótica; depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio y despertar temprano, y retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento de apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, ansiedad y fobias, trastornos afectivos estacionales, o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico. Otros trastornos del estado de ánimo englobados dentro del término "depresión" incluyen el trastorno distímico con ataque temprano o tardío y sin o con características atípicas; demencia del tipo Alzheimer, con ataque temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido, trastornos inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, sustancias inhaladas, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y trastorno del ajuste con estado de ánimo deprimido. Las composiciones de la presente invención que contienen un antagonista del receptor de NK-1 y un agente ansiolítico son útiles para el tratamiento de la ansiedad. Como se usa aquí, el término "ansiedad" incluye trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia con historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados. "Ansiedad generalizada" se define típicamente como un período prolongado (por ejemplo, al menos seis meses) de ansiedad o preocupación excesivas con síntomas en la mayoría de los días de ese período. La ansiedad o preocupación es difícil de controlar y puede estar acompañada de inquietud, fatigándose fácilmente, dificultad para concentrarse, irritabilidad, tensión muscular, y sueño perturbado. "Trastorno de pánico" se define como la presencia de ataques de pánico recurrentes seguidos de al menos un mes de preocupación persistente por la aparición de otro ataque de pánico. Un "ataque de pánico" es un período discreto en el que hay un ataque repentino de apreensión intensa, apocamiento o terror. Durante un ataque de pánico, el individuo puede experimentar una variedad de síntomas, incluyendo palpitaciones, sudoración, temblor, respiración sofocada, dolor de pecho, náusea y mareo. El trastorno de pánico puede ocurrir con o sin agorafobia. Las "fobias" incluyen agorafobia, fobias específicas y fobias sociales. La "agorafobia" se caracteriza por una ansiedad por estar en lugares o situaciones de las que puede ser difícil o embarazoso escapar, o en las que no se puede disponer de ayuda en el caso de un ataque de pánico. La agorafobia puede ocurrir con historia de un ataque de pánico. Una "fobia específica" se caracteriza por una ansiedad clínicamente significativa provocada por un objeto o situación de miedo. Las fobias específicas incluyen los siguiente subtipos: tipo animal, provocadas por animales o insectos; tipo medio ambiente natural, provocadas por objetos en el medio ambiente natural, por ejemplo, tormentas, alturas o agua; tipo sangre-inyección-lesión, provocadas por la visión de sangre o una herida o por la visión o recepción de una inyección u otro procedimiento médico invasivo; tipo de situación, provocada por una situación específica tal como el transporte público, túneles, puentes, ascensores, vuelos, conducción o espacios cerrados; y otro tipo en el que el miedo es provocado por otros estímulos. Las fobias específicas también se pueden denominar como fobias simples. Una "fobia social" se caracteriza por una ansiedad clínicamente significativa provocada por una exposición a ciertos tipos de circunstancias sociales o de comportamiento. La fobia social también se puede denominar como trastorno de ansiedad social. Otros trastornos de ansiedad englobados dentro del término "ansiedad" incluyen trastornos de ansiedad inducidos por alcohol, anfetaminas, cafeína, cánnabis, cocaína, alucinógenos, sustancias inhaladas, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias, y trastornos del ajuste con ansiedad, o con ansiedad y depresión mixtas. La ansiedad puede estar presente con o sin otros trastornos tal como depresión en trastornos de ansiedad y depresivos mixtos. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de ansiedad con o sin depresión concomitante. Las composiciones de la presente invención son especialmente útiles para el tratamiento de depresión o ansiedad en el que se prescribe generalmente el uso de un agente antidepresivo o ansiolítico, respectivamente. Mediante el uso de una combinación de un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC y un agente antidepresivo o ansiolítico según la presente invención, es posible tratar la depresión y/o la ansiedad en pacientes para los que la terapia convencional antidepresiva o antiansiedad puede no ser completamente satisfactoria, o en la que prevalece la dependencia sobre la terapia antidepresiva o antiansiedad. Las clases adecuadas de agentes antidepresivos que se pueden usar en la presente invención incluyen inhibidores de la receptación de la norepinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRI), inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), inhibidores reversibles de monoamino oxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de la serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de a-adrenorreceptores y antidepresivos atípicos. Otra clase de agentes antidepresivos que se pueden usar en la presente invención son antidepresivos noradrenérgicos y serotonérgicos específicos (NaSSA). Un ejemplo adecuado de un NaSSA es mirtazapina. Los inhibidores de la recaptación de la norepinefrina adecuados que se pueden usar en la presente invención incluyen compuestos tricíclicos de aminas terciarias y compuestos tricíclicos de aminas secundarias. Los ejemplos adecuados de compuestos tricíclicos de aminas terciarias incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos adecuados de compuestos tricíclicos de aminas secundarias incluyen: amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro inhibidor de la recaptación de la norepinefrina que se puede usar en la presente invención es reboxetina. Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina adecuados que se pueden usar en la presente invención incluyen: fluoxetina, fluroxamina, paroxetina y sertralina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de monoamino oxidasa adecuados que se pueden usar en la presente invención incluyen: isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores reversibles de monoamino oxidasa adecuados que se pueden usar en la presente invención incluyen: moclobemida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de la recaptación de la serotonina y noradrenalina adecuados que se pueden usar en la presente invención incluyen: venlafaxina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los antagonistas del CRF adecuados que se pueden usar en la presente invención incluyen aquellos compuestos descritos en las Memorias de Patente Internacional Nos. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661 , WO 94/13676 y WO 94/13677. Los antidepresivos atípicos adecuados que se pueden usar en la presente invención incluyen: bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro antidepresivo atípico adecuado es sibutramina. Otros antidepresivos que se pueden usar en la presente invención ¡ncluyen adinazolam, alaproclato, amineptina, combinación de amitriptilina/clordiazepóxido, atipamezol, azamianserina, bazinaprina, befuralina, difemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, bupropión, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clovoxamina, dazepinilo, deanol, demexiptilina, dibenzepina, dotiepina, droxidopa, enefexina, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotracén, idazoxán, indalpina, indeloxazina, iprindol, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnacipran, minaprina, mirtazapina, montirelina, nebracetam, nefopam, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, orotirelina, oxaflozano, pinazepam, piriindona, pizotilina, ritanserina, rolipram, sercloremina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, veraliprida, vicualina, zimelidina y zometrapina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y la hierba de mosto de cerveza de San Juan, o Hyperícuin perforatum, o extractos de la misma. Las clases adecuadas de agente antiansiedad que se pueden usar en la presente invención incluyen benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de 5-HT-IA, especialmente agonistas parciales de 5-HTIA, y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Además de las benzodiazepinas, otras clases adecuadas de agente antiansiedad son fármacos hipnóticos-sedantes no benzodiazepínicos tal como zolpidem; fármacos que estabilizan el estado de ánimo tales como clobazam, gabapentina, lamotrigina, loreclezol, oxcarbamazepina, estiripentol y vigabatrina; y barbituratos. Las benzodiazepinas adecuadas que se pueden usar en la presente invención incluyen: alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los agonistas o antagonistas del receptor de 5-HT-IA adecuados que se pueden usar en la presente invención incluyen, en particular, los agonistas del receptor de 5-HT.A buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un ejemplo de un compuesto con actividad antagonista/agonista parcial del receptor de 5-HTIA es pindolol. Los antagonistas del CRF adecuados que se pueden usar en la presente invención incluyen aquellos compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661 , WO 94/13676 y WO 94/13677.
Otra clase de agente antiansiedad que se puede usar en la presente invención con los compuestos con actividad colinérgica muscarínica. Los compuestos adecuados en esta clase ¡ncluyen agonistas del receptor colinérgico muscarínico m1 , tal como aquellos compuestos descritos en las solicitudes de patente Europea Nos 0 709 093, 0 709 094 y 0773 021 , y la solicitud de patente Internacional No. WO 96/12711. Otra clase de agente antiansiedad que se puede usar en la presente invención son los compuestos que actúan en los canales de iones. Los compuestos adecuados en esta clase incluyen carbamazepina, lamotrigina y valproato, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos de antagonistas del receptor de NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que X1 es hidrógeno, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o alquilo (d-Cío) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X2 y X3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquil(C?-C6)-amino, dialquil(C?-C6)-amino, -C(=O)-NH-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-NH-alquilo (C?-C6), hidroxialquilo (d-C4), alcoxi(C?-C4)alquilo (C?-C4), -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (Ci-Ce); y Q es un grupo de fórmula VI Vil il en las que R es un radical seleccionado de furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo y fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, benciloxicarbonilo y alcoxi(C?-C3)carbonilo; R13 se selecciona de alquilo (C3-C ) ramificado, alquenilo (Cs-Cd) ramificado, cicloalquilo (C5-C ), y los radicales nombrados en la definición de R1; R2 es hidrógeno o alquilo (Ci-Cß); R3 es fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, benzhidrilo, tienilo o furilo, y R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; Y es (CH2> en el que I es un número entero de uno a tres, o Y es un grupo de fórmula Z es oxígeno, azufre, amino, alquil(C?-C3)-amino o (CH2)n en el que n es cero, uno o dos; o es dos o tres; p es cero o uno; R4 es furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, alcoxi(C?-C3)carbonilo y benciloxicarbonilo; R5 es tienilo, bifenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X es (CH2)q en el que q es un número entero de 1 a 6, y en el que uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R8, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R9; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m puede estar sustituido opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono o un enlace triple carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar sustituido opcionalmente con R11; R6 es un radical seleccionado de hidrógeno, alquilo (C-I-CT) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C ) en el que uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil-alquilo (C2-C6), benzhidrilo y bencilo, pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenil-alquilo (C2-C6) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (d-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxialquilo (d-Ce), alcoxi(C?-C6)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-amino, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-O-, alquil(C?-C6)-C(=0)-. alquil(CrC6)-C(=0)-alqu¡lo(C?-C6), dialquil(C?-C6)-amino, -C(=O)-NH-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-NH-alquilo (C?-C6). -NH-C(=O)H y -NHC(=O)-alquilo (C?-C6); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo reemplazado opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R7 es hidrógeno, fenilo o alquilo (Ci-Cß); fi 7 o R y R , junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono en el que uno de dichos átomos de carbono puede estar opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo (=0), nitrilo, hidroxialquilo (d-Cß). alcoxi(C?-C6)-alquilo (C-I-CT), alquil(C?-C6)-amino, dialquil(C?-C6)-amino, alcoxi (d-Cß), alquil(C?-C6)-0-C(=0)-, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-alquilo(C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquilo(C?-C6)-, y los radicales expuestos en la definición de R6; R10 es NHCR12, NHCH2R12, NHS02R12 o uno de los radicales expuestos en cualquiera de las definiciones de R6, R8 y R9; R11 es oximino (=NOH) o uno de los radicales expuestos en cualquiera de las definiciones de R6, R8 y R9; y R12 es alquilo (CI-CT). hidrógeno, fenilalquilo (C-i-Cß) o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (d-Cß); y con la condición de que (a) cuando m es 0, R11 esté ausente, (b) ni R8, R9, R10 ni R11 pueden formar, junto con el carbono al que están unidos, un anillo con R7, (c) cuando Q es un grupo de fórmula VIII, R8 y R9 no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, y (d) cuando R8 y R9 estén unidos al mismo átomo de carbono, entonces bien cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, alquilo (Ci-Cß), hidroxialquilo (Ci-Cd) y alcoxi(C?-C6)-alquilo (CI-CT), O bien R8 y R9, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico (C3-Cß) saturado que forma un compuesto espiro con el anillo que contiene nitrógeno al que está unido. Otros ejemplos de antagonistas del receptor de NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención on compuestos de fórmula I, como se define anteriormente, con la condición adicional de que, cuando ninguno de X1, X2 ni X3 sea un grupo alcoxi fluorado, al menos uno de R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R13 es un grupo arilo sustituido con un grupo alcoxi fluorado. Tales compuestos se denominan en lo sucesivo como "compuestos de fórmula la". Otros ejemplos de antagonistas del receptor de NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de fórmula or y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que A es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, tienilo, quinolinilo e indolinilo, y en la que la cadena lateral que contiene NR2R3 está unida a un átomo de carbono del sistema de anillo A; W es hidrógeno, alquilo (Ci-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, -S(0)v-alquilo (d-Cß) en el que v es cero, uno o dos, halo, benciloxi o alcoxi (Ci-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; R1 es un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (por ejemplo, tiazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo o tiofenilo), pudiendo contener dicho anillo heterocíclico de cero a tres dobles enlaces y puediendo estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo (Ci-Cd) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; las líneas punteadas en la fórmula Ib indican que uno de los enlaces X'-Y' e Y'-Z' puede ser opcionaimente un doble enlace; X' se selecciona de =CH-, -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R4)-, -NH-, =N-, -CH[alquil(C?-C6)]-. =C[alquil(C?-C6)]-, -CH(C6H5)- y =C(C6H5)-; Y' se selecciona de C=O, C=NR4, C=S, =CH-, -CH2-, =C[alquil(C?-C6)]-, -CH[alqu¡l(C?-C6)]-. =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =N-, -NH-, -N(R4)-, =C(halo)-, =C(OR4)-, =C(SR4)-, =C(NR4)-, -O-, =C(CF3)-, =C(CH2C6H5)-. -S- y S02, pudiendo estar los restos fenilo de dichos y -CHÍCßHs)-opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de trifluorometilo y halo, y pudiendo estar los restos alquilo de dichos =C[alquil(d-C6)]- y -CH[alquil(C?-C6)]- opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor; S se selecciona de =CH-, -CH2-, =N-, -NH-, -S-, -N(R4)-, =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =C[alquil(C?-C6)]- y -CH[alquil(C?-C6)]-; o X', Y' y 11, junto con los dos átomos de carbono compartidos entre el anillo benzo y el anillo X'Y'Z', forman un anillo de piridina o pirimidina condensado; R2 es hidrógeno o -C02-alquilo (C1-C10); R3 se selecciona de XI XII XIII XIV XV XVII XV! fi 1O en los que R y R se seleccionan independientemente de furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo y fenilo, pudiendo estar dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, benciloxicarbonilo y alcoxi(C?-C3)carbonilo; R4 es alquilo (d-Cß) o fenilo; R7 se selecciona de alquilo (C3-C ) ramificado, alquenilo (CS-CT) ramificado, cicloalquilo (Cs-C ), y los radicales nombrados en la definición de R6; R8 es hidrógeno o alquilo (C-I-CT); 9 19 R y R se seleccionan independientemente de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, benzhidrilo, tienilo y furilo, y R9 y R19 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; Y es (CH2 en el que I es un número entero de uno a tres, o Y es un grupo de fórmula <J> Z es oxígeno, azufre, amino, alquil(C?-C3)-amino o (CH2)n en el que n es cero, uno o dos; x es cero, uno o dos; y es cero, uno o dos; z es tres, cuatro o cinco; o es dos o tres; p es cero o uno; r es uno, dos o tres; el anillo que contiene (CH2)z puede contener de cero a tres dobles enlaces, y uno de los átomos de carbono de (CH2)Z puede estar opcionalmente por oxígeno, azufre o nitrógeno; R11 es tienilo, bifenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X es (CH2)q en el que q es un número entero de 1 a 6, y en el que uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R14, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R15; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono, de (CH2)m, en el que ambos átomos de carbono de tal enlace están enlazados entre sí y a otro átomo de carbono de la cadena de (CH2)m, puede estar sustituido opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono o un enlace triple carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar sustituido opcionalmente con R17; R12 es un radical seleccionado de hidrógeno, alquilo (d-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C ) en el que uno de los átomos de carbono puede estar opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil-alquilo (d-Cß), benzhidrilo y bencilo, siendo el punto de unión en R12 un átomo de carbono excepto que R sea hidrógeno, y pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenilalquilo (C2-Cß) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxialquilo (C?-C6), alcoxi(C?-C6)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-amino, alquil(C?-C6)-0-C(=O)-, alquil(C?-C6)-O-C(=O)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-O-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquilo (C1-C6), dialquil(C?-C6)-amino, -C(=0)-NH-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-NH-alquilo (d-Cß), -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (C?-C6); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R13 es hidrógeno, fenilo o alquilo (d-Cß); o R12 y R13, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono en el que uno de dichos átomos de carbono, que no es ni el punto de unión del anillo espiro ni está adyacente a tal punto de unión, puede estar opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo (=0), ciano, hidroxialquilo (d-Cß), alcoxi(C?-C6)-alquilo (d-Cß), alquil(C?-C6)-amino. dialquil(C?-C6)-amino, alcoxi (d-Cß), -C(=0)-OH, alquil(C?-C6)-O-C(=O)-, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-alquilo (Ci-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)- C(=0)-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquilo(C?-C6)-, y los radicales expuestos en la definición de R12; R16 es NHC(=0)R18, NHCH2R18, SO2R18, C02H o uno de los radicales expuestos en cualquiera de las definiciones de R12, R14 y R15; y R17 es oximino (=NOH) o uno de los radicales expuestos en cualquiera de las definiciones de R12, R14 y R15; y R18 es alquilo (d-Cß), hidrógeno, fenilo o fenil-alquilo (Ci-Cß); 1fi 17 con la condición de que (a) cuando m es 0, uno de R y R esté ausente y el otro sea hidrógeno, (b) cuando R3 sea un grupo de fórmula XVI, R14 y R15 no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, (c) cuando R y R15 estén unidos al mismo átomo de carbono, entonces bien cada uno de R y R15 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, alquilo (C-.-C6), hidroxialquilo (d-C?) y alcoxi(C?-C6)-alquilo (d-Cß), o bien R14 y R15, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico (C3-C6) saturado que forma un compuesto espiro con el anillo que contiene nitrógeno al que están unidos; (d) R12 y R13 no pueden ser ambos hidrógeno, y (e) cuando R14 o R15 esté unido a un átomo de carbono de X o (CH2)y que sea adyacente al nitrógeno del anillo, entonces R o R15, respectivamente, debe ser un sustituyente en el que el punto de unión sea un átomo de carbono. El núcleo bicíclico condensado de compuestos de fórmula IXb, al que W y la cadena lateral -CH2NR2R3 están unidos, puede ser, pero no está limitado a ello, uno de los siguientes grupos: benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotienilo, oxindolilo, benzoxazolinonilo, benzotiazolinonilo, bencimidazolinonilo, bencimidazoliniminilo, dihidrobenzotienil-S,S-dióxido, benzotriazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, y quinazolinilo. Ejemplos de ácidos, que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de antagonistas de NK-1 básicos y compuestos básicos que muestran propiedades antidepresivas o ansiolíticas para usar en esta invención, son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,10-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de antagonistas de NK-1 ácidos y compuestos ácidos que muestran propiedades antidepresivas o ansiolíticas para usar en esta invención, son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen aquellas obtenidas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Otros ejemplos de antagonistas del receptor de NK-1 que se pueden usar en el método y composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de fórmula H (XVIII) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R es haloalquilo (Ci-Cß), haloalquenilo (C2-Cß), haloalquinilo (C2- Cß) o haloalquilo (Ci-Cs) sustituido con hidroxi o alcoxi (d-Cs); R1 es hidrógeno, halo o alcoxi (CI-CT); O R y R1, junto con los dos átomos de carbono compartidos entre el anillo de benceno y los R y R1, completan un cicloalquilo (C -CT) condensado en el que un átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por oxígeno, y en el que uno o dos de los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con hasta cinco sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (d-Cß) y haloalquilo (CI-CT); X es alcoxi (d-Cß), haloalcoxi (C-I-CT), fenoxi o halo; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halo. Otros ejemplos de antagonistas del receptor de NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que W es metileno, etileno, propileno, vinileno, -CH2-0-, -0-CH2-, -CH2-S- ó -S-CH2-; R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C3), alcoxi (C?-C3) o haloalquilo (C?-C3), con la condición de que, cuando W sea metileno, tanto R2 como R3 no sean hidrógeno; X es halo, alcoxi (d-C3), aícoxi (C?-C3) o alquenilo (C1-C3); Y es imino u oxi; Q es oxígeno o azufre; y T es (2S,3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-ilo, (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo o (2S,3S)-2-difenilmetil-1 -azanorboman-3-ilo. Otros ejemplos de antagonistas del receptor de NK-1 que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención son los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquil(C?-C6)-amino, dialquil(C?-C6)-amino, -C(=0)-NH-alquilo (C1-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-NH-alquilo (C?-C6), hidroxialquilo (C1-C4), -NHC(=O)H, -NHC(=O)-alquilo (C?-C6), alcoxi(C?-C4)-alquilo (C1-C4), -S(0)v-alquilo (C?-C6) en el que v es cero, uno o dos, -S(0)v-arilo en el que v es cero, uno o dos, -O-arilo, -S02NR4R5 en el que cada uno de R4 y R5 es, independientemente, alquilo (C1- Ce), o R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado que contiene un nitrógeno y de 3 a 6 carbonos, (S02-alquil(C?-C?o))(alquil(C?-C?o))N en el que uno o ambos de los restos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor, -N(S02-alquil(C?-C?o))2 y (S02-aril)(alquil(C?-C?o))N; y en la que los restos arilo de dicho -S(0)v-arilo, -O-arilo y (S?2-aril)(alquil(d-C?o))N se seleccionan independientemente de fenilo y bencilo, y opcionalmente pueden estar sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-C4), alcoxi (d-C ) y halo; o R1 es fenilo sustituido con un grupo que tiene la fórmula en la que a es 0, 1 ó 2, y el asterisco representa una posición meta respecto del punto de unión de R1; R2 se selecciona de alquilo (CI-CT) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C ) en el que uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenilalquilo (d-Cß), benzhidrilo y bencilo, pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenil-alquilo (C2-CT) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxialquilo (d-Cß), alcoxi(C?-C6)-alquilo (d-Cß), alquil(C?-C6)-amino, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-alquilo (C1-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-O-, alquil(C?-C6)-C-alquil(C?-C6)-O-, alquil(C?-C6)-C(=O)-, alquil(C?-C6)-C-alquil(C?-C6)-, dialquil(C?-C6)-amino, -C(=O)NH-alquilo (Ci-Cß), alquil(C?-C6)-C(=0)-NH-alquilo (C?-C6), -NHC(=O)H y -NHC(=0)-alquilo (Ci-Cß); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo reemplazado opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m, en el que ambos átomos de carbono de tal enlace están enlazados entre sí y a otro átomo de carbono en la cadena de (CH2)m, puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono o un enlace triple carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar sustituido opcionalmente con R ; R3 se selecciona de NHC(=O)R8, NHCH2R8, SO2R8, AR5, CO2H y los radicales expuestos en las definiciones de R2, R6 y R7; A es CH2, nitrógeno, oxígeno, azufre o carbonilo; R8 es alquilo (d-Cß), hidrógeno, fenilo o fenil-alquilo (C-I-CT); R4 se selecciona de oximino (=NOH) y los radicales expuestos en las definiciones de R , R y R ; R5 es un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consta de pirimidinilo, benzoxazolilo, 2,3-dihidro-3-oxobenzoisosulfonazol-2-ilo, morfolin-1-ilo, tiomorfolin-1-ilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, ¡soindolilo, isoquinolinilo, furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo, tienilo, y grupos de las fórmulas en las que B y D se seleccionan de carbono, oxígeno y nitrógeno, y al menos uno de B y D es distinto de carbono; E es carbono o nitrógeno; n es un número entero de 1 a 5; uno cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (d-Cß) o espiroalquilo (C2-Cd); y bien un par de los átomos de carbono de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede estar puenteado por una unión de uno o dos átomos de carbono, o bien un par cualquiera de átomos de carbono adyacentes de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede formar, junto con uno a tres átomos de carbono que no son miembros del anillo que contiene carbonilo, un anillo carbocíclico (C3-C5) condensado; X es (CH2)q en el que q es dos o tres, y en el que uno de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R , y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R7; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo (=0), ciano, hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi(C?-C6)-alquilo (d-Cß), alquil(C?-Cd)-amino, dialquil(C?-C6)amino, alcoxi (C1-C6), -C(=0)-OH, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-O-, alquil(C?-C6)-C-, alquil(C?-C6)-C(=O)-alquil(C?-C6)-, y los radicales expuestos en la definición de R2; e Y es (CH2)z en el que z es cero o uno; con la condición de que: (a) cuando A sea -(CH2)- o carbonilo, R5 no puede ser furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo o tienilo; (b) cuando m sea cero, uno de R3 y R4 esté ausente y el otro fi 7 sea hidrógeno; (c) cuando R o R esté unido a un átomo de carbono de X que es adyacente al nitrógeno del anillo, entonces R6 o R7, respectivamente, debe ser un sustituyente en el que el punto de unión es un átomo de carbono; Otros ejemplos de antagonistas del receptor de NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: XXI en la que R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo (d-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C ) en el que uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de fenilo, bifenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenilalquilo (C2-C6), benzhidrilo y bencilo, pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenil-alquilo (C2-C6) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (d-Cß), amino, trihaloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), alquil(d-C6)-amino, alquil(C?-C6)-0-C(=O)-, alquil(C?-C6)-O-C(=O)-alquilo (C?-Cß), alquil(C?-C6)-C(=O)-O-, alquil(C?-C6)-C-, alquil(C?-C6)-O-, alquil(C?-C6)-C(=O)-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquilo (C?-Cß), dialquil(C?-C6)-amino, -C(=0)NH-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-NH-alquilo(C?-C6)-, -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (C?-C6); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo reemplazado opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R3 es arilo seleccionado de fenilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; y cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono en el que uno de dichos átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, y dicho cicloalquilo (C3-C ) puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose independientemente cada uno de dichos sustituyentes de halo, nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (d-Cß), amino, fenilo, trihaloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), alquil(C?-C6)-amino, -C(=O)NH-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)- -C-O-alquilo (C?-C6). -C(=0)H, -CH2OR13, NH-alquilo(C?-C6)-, -NHC(=0)H, -NR24C-alquilo (C?-C6) y -NHC(=0)-alquilo (C?-C6); uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro se selecciona de hidroximetilo, hidrógeno, alquilo (C1-C3), aciloxi-(C?-Cß)alquilo (C?-C3), alcoxi(C?-Cßjmetilo y benciloximetilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C?-C3) y fenilo; R9 se selecciona de metilo, hidroximetilo, HC(=O)-, R14R15NCO2CH2-, R16OC02CH2-, alquil(C?-C4)-C02CH2-, -CONR17R18, R17R18NCO2-, R19OCO2-, C6H5CH2C02CH2-, C6H5C02CH2-, alquil(C?-C4)-CH(OH)-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH2CH(OH)-, CH2halo, R20SO2OCH2, -C02R16 y R21CO2-; R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C3) y fenilo; R12 es hidrógeno, bencilo o un grupo de fórmula R23 I R22 — (CH2), en la que m es un número entero de cero a doce, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono o un enlace triple, y uno cualquiera de los átomos de carbono de (CH2) puede estar sustituido 23 23 opcionalmente con R (según se indica por la línea vertical a R que corta con la línea horizontal a (CH2)m en la fórmula anterior); n13 n14 015 r-,16 r-,17 r-,18 r-,19 r-,20 ,-,21 ?->24 , R , R , R . R , R , R , R , R , R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C3) y fenilo; 22 23 R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, amino, carboxi, carboxialquilo (Ci-Cß), alquil(C?-C6)amino, dialquil(C?-C6)amino, alcoxi (C?-C6), alquil(C?-C6)-O-C(=O)-, alquil(C?-C6)-O-C(=0)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-O-, alquil(C?-C6)-C-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquilo(C?-C6), alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) en el que uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de fenilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de ¡ndanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenilalquilo (C2-C6), benzhidrilo y bencilo, pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenilalquilo (d-Cß) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, amino, alquil(C?-C6)amino, alquil(C?-C6)-O-C(=O), alquil(C?-C6)-O-C(=O)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-, alquil(C?-C6)-C-alquilo(C?-C6)-. dialquil(C?-C6)amino, -C(=0)NH-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-NH-alquilo (C?-C6). -NHC(=0)H y -NHC(=O)-alquilo (CI-CT); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo reemplazado opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; o R9, junto con el carbono al que está unido, el nitrógeno del anillo de pirrolidina, el carbono al que está unido R7, y el carbono al que R5 y R6 están unidos, forma un segundo anillo de pirrolidina; con la condición de que, cuando R9, junto con el carbono al que está unido, el nitrógeno del anillo de pirrolidina, el carbono al que está unido R7, y el carbono al que R5 y R6 están unidos, forme un segundo anillo de pirrolidina (formando de ese modo una estructura bicíclica que contiene un nitrógeno cabeza de puente), R12 esté ausente o R12 esté presente y el nitrógeno del segundo anillo de pirrolidina esté cargado positivamente. Ejemplos de antagonistas específicos del receptor de NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención son los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: (2S,3S)-3-[2-metoxi-5-(2-tiazolil)bencil]amino-2-fenilpiperid¡na; (2S,3S)-3-(5-(2-imidazol¡l)-2-metoxibencil]amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(2-oxopirrolidinil)bencil]amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-[2-metoxi-5-(4-metil-2-tiazolil)bencil]amino-2- fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-metox¡-5-(1.2,3-tiad¡azol-4-il)bencil]amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-¡l)amina; (2S,3S)-(5-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-2-metoxibencil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-3-[2-metoxi-5-(5-oxazolil)bencil]amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-fenil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-ciclopropil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-terc-butil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-isopropoxioxi-2-fenil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-isopropoxioxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-trifluorometoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzoxazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (1 SR-2SR,3Sf?,4RS)-3-(6-metoxi-3-metilbencisoxazol-5- il]metilamino-2-benzhidrilazanorbornano; (2S,3S)-(2-metoxi-5-piridin-2-ilbencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-pirim¡din-2-ilbencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-p¡ridin-3-ilbencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-(6-metilpiridin-2-il)bencil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-[5-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-metoxibencil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-[2-metoxi-5-(3,4,5-trimetilpirazol-1-il)bencil]-(2-fenilp¡peridin-3-¡l)amina; (2S,3S)-(2-isopropoxi-5-(3,4,5-trimetilpirazol-1-il)bencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)am¡na; (2S,3S)-[5-(3,5-diisopropilpirazol-1-il)-2-metoxibencil]-(2-fenilpiperidin-3-il)am¡na; (2S,3S)-[5-(3,5-dimetiltiofen-2-il)-2-metoxibencil]-(2-fenilpiperidin- 3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2,3-dimetil-benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-3-metil-benzo[d]isoxazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (1SR,2Sf?,3S/?,4RS)-(2-benzhidril-1-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il)-6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-benzoxazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-¡l)amina; (2S,3S)-5-metoxi-1-metil-6-(2-fenilpiperidin-3-ilaminometil)-1,3- dihidro-indol-2-ona; (2S,3S)-6-metoxi-3-metil-5-(2-fenilpiperidin-3-ilaminometil)-3H- 5 benzoxazol-2-ona; (2S)3S)-6-metoxi-3-metil-5-(2-fenilpiperidin-3-ilaminometil)-3H- benzotiazol-2-ona; (2S,3S)-5-metoxi-1 ,3-dimetil-6-(2-fenilpiperidin-3-ilaminometil)-1 ,3- dihidro-benzoimidazol-2-ona; i o (2S,3S)-(6-metoxi-3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-(2- fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metox¡-5-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-bencil)-(2-fenil-1 - azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-bencil)-(2-benzhidril-1-15 azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-¡lmetil)-(2-fenil-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-benzhidril-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)amina; o (2S,3S)-(2-metoxi-5-tiazol-2-ilbencil)-(2-benzhidril-1 - azabiciclo(2.2.2)oct-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenil-1- azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-¡lmetil)-(2-benzh¡dril-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-[1 ,2,4]triazol-4-il-bencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-(1 ,2,4)triazol-1 -il-bencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-tiazol-2-ilbencil)-(2-fenil-decahidroquinolin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-tiazol-2-ilbencil)-(2-fenil-octahidro-indol-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-oxazol-4-ilbencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-(2-propil)-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-N-[(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-t?azolo)metil]-2-(4-fluorofenil)-3-(3,5-ditrifluorometil)benciloximorfolina; (1SR,2Sf?,3SR,4RS)-(2-benzhidril-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-(6-metoxi-2-fenilbenzotiazol-5-ilmetil)amina; (1S ?,2SR,3S 4f?S)-(2-benzhidril-1-azabic¡clo[2.2.1]hept-3-il)-(6-metoxi-2-ciclopropilbenzotiazol-5-ilmetil)amina; (1 SR,2SR,3Sf?,4f?S)-(2-benzhidril-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-(6-metoxi-2-terc-butilbenzotiazol-5-ilmetil)amina; (1 SR,2SR,3S/?,4f?SH2-benzhidril-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-(6-metoxi-2-(2-propil)benzotiazol-5-ilmetil)amina; (1S ,2S/?,3SR,4RS)-(2-benzhidril-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-(6-isopropoxioxi-2-fenil-benzotiazol-5-ilmetil)amina; (1SR,2SR,3SR,4f?S)-(2-benzhidril-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-(6-isopropoxioxi-metil-benzotiazol-5-ilmetil)amina; (1 SR,2Sf?,3SR,4RS)-(2-benzhidril-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-(6-trifluorometoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)amina; (6-metoxi-1-oxa-2,3-diazainden-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; y (6-metoxi-2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina. (±)-[3R-[3a,6a(R*)]]-3-fenil-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano; (±)-[3R-[3 ,6a(R*)]]-3-(2-metoxifenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a(R*)]]-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-fenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano; (± -[3R-[3 ,6a(R*)]]-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a(R*)]]-3-(5-isopropil-2-metoxifenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a(R*)]]-3-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a(R*)]]-3-(2-metoxi-5-(N-metil-N-metilsulfonilaminofenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a(R )]]-3-(2-yodofenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a(R )]]-3-(2-metoxi-4-metilfenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a(R*)]]-3-(2-isopropoxifenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano; (±)-[3R-[3a,6a(R*)]]-3-(2-difluorometoxi-5-trifluorometoxifenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano; (±)-[3R-[3a,5a(R*)]]-3-(2-metoxifenil)-6-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decano; (±)-[3R-[3a,5a(R*)]]-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-6-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decano; (±)-[3R-[3a,5a(R*)]]-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-6-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decano; (±)-[3R-[3a,5a(R*)]]-3-(5-isopropil-2-metoxifenil)-6-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decano; (±)-[3R-[3a,5a(R*)]]-3-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-6-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decano; (2S,3S)-3-(2-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-Cloro-5-(trifluorometil)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-Metoxi-5-(trifluorometil)bencil)amino-2-fenilpiperid¡na; (2S,3S)-3-(2-Fenoxi-5-(trifluorometil)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(5-(1 ,1-Difluoroetil)-2-(trifluorometoxi)bencil)am¡no-2- fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(5-(1 ,1 -Difluoroetil)-2-metoxibencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-Metoxi-5-(1-trifluorometil)etil)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-[5-(1 ,1-dimetil-4,4,4-trifluoro-2-butinil)-2-metoxibencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-[5-(1 ,1-D¡metil-2,2,2-trifluoroetil)-2-metoxibencilamino]- 2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2,4-Dimetoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-[5-[(1-Cloro-1-(trifluorometil)etil]-2-metoxibencilamino]-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-2-Fenil-3-(5-(2>2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina; (2S,3S)-2-Fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina; (2S,3S)-2-Fenil-3-(5-(1 ,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina; (2S,3S)-3-(2-Metoxi-5-(1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetil)bencil)-amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-2-Fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(trifluorometil)etil)-2- metoxibencil)aminopiperidina; (2S,3S)-3-[5-[2,2-Difluoro-1-(trifluorometil)etenil]-2- metoxibencil]amino-2-fenilpiperidina; 5 (2S,3S)-3-(2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 - (trifluorometil)etil)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-[5-Metoxi-1-(trifluorometil)indan-6-il)metil- amino]-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-((6-Metoxi-1-(trifluorometil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-o il)metil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-((2,2-Difluoro-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-7- il)metil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(6-metoxi-1 ,3,3-trimetiloxindol-5-il)metilamino-2- fenilpiperidina; 5 (2S,3S)-3-(6-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7- il)metilamino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(6-isopropoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-7- il)metilamino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(1-isopropil-6-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-o il)metilamino-2-fenilpiperidina; diclorhidrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-1-metil-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina; diclorhidrato de (2S,3S)-3-[(7-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)metil]amino-2-fenilpiperidina; diclorhidrato de (2S.3S)-3-[(6-metoxi-1-metil-2-oxo-4H-3,1- benzotiazin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina; diclorhidrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-1-metil-2-oxo-4H-3,1- 5 benzotiazin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S,4R)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-4,5-dimetilfenil)metilamino]- 4-(2-hidroxietil)p¡rrolid¡na; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-4,5- dimetilfenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; i o (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5- (metiletil)fenil)metilamino]-4-(carbometoximetil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5- (metiletil)fenil)metilamino]-4-(carboximetil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-15 (metiletil)fenil)met¡lamino]-4-(2-dimetilamino-carbamoiletil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-trifluorometoxifenil)metilamino]- 4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; (2S,3S,4R)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1 ,1- dimetiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; 0 (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1 ,1-dimetil- etil)fenil)metilamino]-4-(2-metoxietil)-pirrolidina; (2S,3S,4R)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-metiletil)fenil)metilamino]- 4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-metiletil)fenil)metilamino]-4-(2-metoxietil)-pirrolid¡na; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metil-5-(1 >1-dimet¡l- etil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; (1 SR^SR.SSR^RSH-aza^-difenilmetil-S- -metox d-dimetilfenil)metilamino]-biciclo[2.2.1]heptano; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1 -aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; (1SR,2SR,3SR,4RS)-1-aza-2-cl¡f?nilmetll-3-[(2-mßtox¡-5-(1 >1-dimetiletil)fenil)metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; (1SR,2SR,3SR,4RS)-1-aza-2-d¡fenilmetil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; (1SR,2SR,3SR,4RS)-1-aza-2-difenilmet¡l-3-[(2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil)metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; (1SR,2SR,3SR,4RS)-1-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-propilfenil)metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; (1SR,2SR,3SR,4RS)-1-aza-2-difenilmet¡l-3-[(2-metoxi-5-(1-metilpropil)fenil)metilamino]bic¡clo[2.2.1]heptano; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1 -aza-2-fenil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; (1SR,2SR.3SR,4RS)-1-aza-2-fenil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; (2SR,3SR,4RS)-N-1-fenilmetil-2-difenilmetil-3-[(2- metoxifenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolid¡na; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-4-(2- hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR.4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metox¡-5-(1 ,1- 5 dimetiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolid¡na; (2SR,3SR,4RS)-2-d¡fenilmetil-3-[(2-metox¡-5- trifluorometoxifenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1- metiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidrox¡etil)-p¡rrolidina; i o (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5- propilfenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmet¡l-3-[(2-metox¡-5-(1 -metil-1 - propil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-trifluorometoxi-5-(1 ,1-15 dimetiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5- clorofenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-fenil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-4-(2- h¡droxietil)pirtolidina; o (2SR,3SR,4RS)-2-fenil-3-[(2-metoxi-5-(1 ,1- dímetiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-fenil-3-[(2-metoxi-5- trifluorometoxifenil)metilamíno]-4-(2-hidroxietil)pirrolid¡na; 6-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quindol-2-ona; 6-Metoxi-1 ,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)amina; 6-lsopropoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-Metoxi-1-metil-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,4-dihidro-benzo[d][1 ,3]tiazin-2-ona; 6-Metoxi-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]- 1 -(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-lsopropoxi-1 -metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-tiona; y 6-Metoxi-1 ,3-dimetil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,3-dihidro-1 H-quinolin-2-ona. Las realizaciones preferidas de esta invención se refieren a las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la ansiedad o I depresión, y a los métodos anteriores para tratar la ansiedad o depresión, en los que el antagonista del receptor de NK-1 , o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: (6-Metoxi-3-trifluorometil-benzo[d]isoxazol-5-ilmetil)-(2-fen¡l- piperidin-3-il)amina; 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-1-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4- 5 dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-7-{[1 -(5-oxo-2,5-dihidro-1 H-[1 ¿ jtriazol-S-ilmetil)- 2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metil}-3,4-dih¡dro-1 H-quinol¡n-2-ona; 3-(2-Metoxi-5-trifluorometoxifenil)-6-fenil-1 ,7- diazaespiro[4.5]decano; i o 6-Metoxi-1 -metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; [2-Metox¡-5-(2,2,2-trifluoro-1-trifluoromet¡l-etil)-benc¡l]-(2-fenil- piperidin-3-il)amina; (2S,3S)-N-[(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazolo)metil]-2-(4-fluorofenil)-3-15 (3,5-ditrifluorometil)bencilox¡morfolina; [5-(1 ,1-Dimetil-prop-2-inil)-2-metoxi-bencil]-(2-fenil-piperidin-3- il)amina; 7-Metoxi-1-metil-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; o [2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1 )1-dimetil-etil)-bencil]-(2-fenil-piperidin- 3-il)amina; (7-Metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡n-6-ilmetil)-(2- fenil-piperidin-3-il)amina; [2-Metoxi-5-(1-metil-1-trifluorometil-prop-2-inil)-bencil]-(2-fenil- piperidin-3-il)amina; (6-Metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocroman-7-ilmetil)-(2-fenil- piperidin-3-il)amina; 5 2-{3-[(2-Benzhidril-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-metil]-4- metoxifenil}-2-metilpropan-1-ol; 3-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-piperid¡na; 5-[2-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-3-fenil-morfolin-4-¡lmetil]-2,4- dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-ona; i o (2S,3S)-3-[2-Metoxi-5-(trifluorometoxi)bencil]amino-2- fenilpiperidina; (2S,3S)-N-(5-isopropil-2-metoxifen¡l)metil-2-d¡fenilmetil-1- azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina; (2S,3S)-N-[(5-oxo-1H,4H-1 ,2,4-triazolo)metil]-2-(4-fluorofenil)-3-15 (3,5-ditrifluorometil)benciloximorfolina; (2S,3S)-N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1- azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina; (2S,3S)-N-(5-etil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1- azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina; y o (2S,3S)-N-(5-n-propil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1 - azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina. El término "halo", como se usa aquí, excepto que se indique de otro modo, incluye cloro, fluoro, bromo y yodo.
El término "alquilo", como se usa aquí, excepto que se indique de otro modo, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos. El término "alcoxi", como se usa aquí, incluye grupos O-alquilo, en el que "alquilo" se define como antes. La expresión "uno o más sustituyentes", como se usa aquí, incluye de uno al número máximo de sustituyentes posibles, basado en el número de sitios enlazantes disponibles. Las expresiones "cantidad ansiolítica eficaz" y "cantidad antiansiedad eficaz", como se usa aquí, se refieren a una cantidad que es eficaz para tratar la ansiedad. La expresión "cantidad antidepresiva eficaz", como se usa aquí, se refiere a una cantidad que es eficaz para tratar la depresión. El término "tratar" se refiere, e incluye, la acción de invertir, aliviar, inhibir el avance de, o prevenir una enfermedad, trastorno o estado, o uno o más de sus síntomas; y "tratamiento" y "terapéuticamente" se refieren al hecho de tratar, como se define anteriormente. Las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención comprenden, o comprenden administrar antagonistas de las fórmulas I a XXI del receptor de NK-1 , que pueden tener centros quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantiómeras. Esta invención incluye métodos y composiciones farmacéuticas, como se describen anteriormente, en los que los antagonistas del receptor de NK-1 que se emplean son isómeros ópticos, tautómeros o estereoisómeros de los compuestos de fórmulas I a XXI que se definen anteriormente, o mezclas de los mismos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos que comprenden, o que comprenden administrar, sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los antagonistas del receptor de NK-1 y de agentes antidepresivos o ansiolíticos. Los posibles ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los agentes activos básicos, empleados en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidr j?i-3-naftoato)]. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos que comprenden, o que comprenden administrar, sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los antagonistas del receptor de NK-1 y de agentes antidepresivos o ansiolíticos. Las bases químicas, que se pueden usar como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de los agentes activos ácidos que se emplean en los métodos de esta invención, son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen pero no se limitan a aquellas obtenidas a partir de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos {por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio, o sales de adición de aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina), y las sales de alcanol inferior-amonio y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que emplean compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a aquellos citados en las fórmulas I a XXI, o a los otros antagonistas del receptor de NK-1 , excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los antagonistas del receptor de NK-1 que se emplean en las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 8F, y 36CI, respectivamente. Los antagonistas del receptor de NK-1 empleados en las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, o de dichos profármacos, que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos antagonistas del receptor de NK-1 marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Se prefieren particularmente los isótopos de tritio, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de la semivida in vivo o requisitos de dosis reducidas y, por tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las siguientes referencias citan, colectivamente, derivados de quinuclidina, piperidina, etilendiamina, pirrolidina y azanorbornano y compuestos relacionados que muestran actividad como antagonistas del receptor de NK-1 y que se pueden usar, en combinación con eletripán, en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, y a los métodos para prepararlos: Patente de los E.U.A. 5,162,339, que fue expedida el 11 de noviembre de 1992; Patente de los E.U.A. 5,232,929, que fue expedida el 3 de agosto de 1993; Solicitud de Patente Mundial WO 92/20676, publicada el 26 de noviembre de 1992; Solicitud de Patente Mundial WO 93/00331 , publicada el 7 de enero de 1993; Solicitud de Patente Mundial WO 92/21677, publicada el 10 de diciembre de 1992; Solicitud de Patente Mundial WO 93/00330, publicada el 7 de enero de 1993; Solicitud de Patente Mundial WO 93/06099, publicada el 1 de abril de 1993; Solicitud de Patente Mundial WO 93/10073, publicada el 27 de mayo de 1993; Solicitud de Patente Mundial WO 92/06079, publicada el 16 de abril de 1992; Solicitud de Patente Mundial WO 92/12151 , publicada el 23 de julio de 1992; Solicitud de Patente Mundial WO 92/15585, publicada el 17 de septiembre de 1992; Solicitud de Patente Mundial WO 93/10073, publicada el 27 de mayo de 1993; Solicitud de Patente Mundial WO 93/19064, publicada el 30 de septiembre de 1993; Solicitud de Patente Mundial WO 94/08997, publicada el 28 de abril de 1994; Solicitud de Patente Mundial WO 94/04496, publicada el 3 de marzo de 1994; Solicitud de Patente Mundial WO 95/07908, publicada el 3 de marzo de 1995; Solicitud de Patente Mundial WO 94/20500, publicada el 15 de septiembre de 1994; Solicitud de Patente Mundial WO 94/13663, publicada el 23 de junio de 1994; Solicitud de Patente Mundial WO 95/16679, publicada el 22 de junio de 1995; Solicitud de Patente Mundial WO 97/08144, publicada el 6 de marzo de 1997; Solicitud de Patente Mundial WO 97/03066, publicada el 30 de enero de 1997; Solicitud de Patente Mundial WO 99/25714, publicada el 27 de mayo de 1999; Solicitud de Patente de E.U.A. 988,653, presentada el 10 de diciembre de 1992; Solicitud de Patente de E.U.A. 026,382, presentada el 4 de marzo de 1993; Solicitud de Patente de E.U.A. 123,306, presentada el 17 de septiembre de 1993, y Solicitud de Patente de E.U.A. 072,629, presentada el 4 de junio de 1993. Todas las Solicitudes de Patente Mundial anteriores designan a los Estados Unidos. Las patentes y solicitudes de patentes anteriores se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
Los antagonistas del receptor de NK-1 de fórmula I se pueden preparar como se describe en las siguientes patentes y solicitudes de patentes, todas las cuales están citadas anteriormente y se incorporan aquí como referencia en su totalidad: WO 93/00331 , WO 92/21677, WO 92/15585, WO 92/01688, WO 93/06099, WO 91/18899, Patente de E.U.A. 5,162,339, y Patente de E.U.A. 5,232,929. Los antagonistas del receptor de NK-1 de fórmula la (es decir, compuestos definidos idénticamente a los compuestos de fórmula I, pero que tienen la condición adicional de que, cuando ninguno de X1, X2 ni X3 sea un grupo alcoxi fluorado, al menos uno de R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R13 es un grupo arilo sustituido con un grupo alcoxi fluorado) se pueden preparar como se describe en el documento WO 93/00331. Los antagonistas del receptor de NK-1 de fórmula IXa y IXb se pueden preparar como se describe en la Solicitud de Patente Mundial WO 94/13663, publicada el 23 de junio de 1994. Los antagonistas del receptor de NK-1 de fórmula XVIII se pueden preparar como se describe en la Solicitud de Patente Mundial WO 97/08144, publicada el 6 de marzo de 1997. Los antagonistas del receptor de NK-1 de fórmula XIX se pueden preparar como se describe en la Solicitud de Patente Mundial WO 97/03066, publicada el 30 de enero de 1997, y la Solicitud de Patente Mundial WO 99/25714, publicada el 27 de mayo de 1999. Los antagonistas del receptor de NK-1 de fórmula XX se pueden preparar como se describe en la Solicitud de Patente Mundial WO 94/20500, publicada el 15 de septiembre de 1994. Los antagonistas del receptor de NK-1 de fórmula XXI se pueden preparar como se describe en la Solicitud de Patente Mundial WO 93/00330, publicada el 7 de enero de 1993. Otros antagonistas del receptor de NK-1 , que se pueden usar junto con un agente ansiolítico o antidepresivo en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, son aquellos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables descritos en las siguientes referencias: Solicitud de Patente Europea EP 499.313, publicada el 19 de agosto de 1992; Solicitud de Patente Europea EP 520.555, publicada el 30 de diciembre de 1992; Solicitud de Patente Europea EP 522.808, publicada el 13 de enero de 1993; Solicitud de Patente Europea EP 528.495, publicada el 24 de febrero de 1993, Solicitud de Patente PCT WO 93/14084, publicada el 22 de julio de 1993, Solicitud de Patente PCT WO 93/01169, publicada el 21 de enero de 1993, Solicitud de Patente PCT WO 93/01165, publicada el 21 de enero de 1993, Solicitud de Patente PCT WO 93/01159, publicada el 21 de enero de 1993, Solicitud de Patente PCT WO 92/20661 , publicada el 26 de noviembre de 1992, Solicitud de Patente Europea EP 517.589, publicada el 12 de diciembre de 1992, Solicitud de Patente Europea EP 428.434, publicada el 22 de mayo de 1991 , Solicitud de Patente Europea EP 360.390, publicada el 28 de marzo de 1990; y las Solicitudes de Patente Provisional de los Estados Unidos Serie No. 60/195.922, presentada el 10 de abril de 2000, y Serie No. 60/212.922, presentada el 20 de junio de 2000. Todas las Solicitudes de Patente Mundial anteriores designan a los Estados Unidos. Las patentes y solicitudes de patentes anteriores se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Esta invención se refiere tanto a métodos para tratar la ansiedad o depresión en los que se administran juntos, como parte de la misma composición farmacéutica, el antagonista del receptor de NK-1 y el agente ansiolítico o antidepresivo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como a métodos en los que estos dos agentes activos se administran separadamente como parte de un régimen de dosis apropiado, diseñado para obtener los beneficios de la terapia de combinación. El régimen de dosis apropiado, la cantidad de cada dosis administrada, y los intervalos específicos entre las dosis de cada agente activo dependerá del sujeto tratado, el emetógeno y la gravedad del estado. Generalmente, al llevar a cabo los métodos de esta invención, el antagonista del receptor de NK-1 se administrará a un ser humano adulto en una cantidad que oscila de alrededor de 0.05 a alrededor de 1500 mg por día, en dosis únicas o divididas, preferiblemente de alrededor de 5 a alrededor de 200 mg/día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces por día, preferiblemente 1 a 4 veces por día, especialmente 2 veces por día y, de forma más especial, una vez por día. Un nivel de dosis adecuado para el agente antidepresivo es de alrededor de 0.5 a 1500 mg por día, preferiblemente de alrededor de 2.5 a 1000 mg por día, y especialmente de alrededor de 2.5 a 500 mg por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces por día, preferiblemente 1 a 4 veces por día, especialmente 2 veces por día y, de forma más especial, una vez por día. Un nivel de dosis adecuado para el agente ansiolítico es de alrededor de 0.5 a 1500 mg por día, preferiblemente de alrededor de 2.5 a 1000 mg por día, y especialmente de alrededor de 2.5 a 500 mg por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces por día, preferiblemente 1 a 4 veces por día, especialmente 2 veces por día y, de forma más especial, una vez por día. No obstante, puede haber variaciones, dependiendo de la especie de animal tratado y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica escogida y el período de tiempo e intervalo en el que se lleva a cabo tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosis por debajo del límite más bajo del mencionado intervalo, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún más altas sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que tales dosis más altas se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. Los antagonistas del receptor de NK-1 , sus sales farmacéuticamente aceptables, y los agentes antidepresivos y ansiolíticos y sus sales farmacéuticamente aceptables, que se emplean en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención se denominan también en lo sucesivo como "agentes terapéuticos". Los agentes terapéuticos se pueden administrar bien mediante vía oral o bien parenteral. Las composiciones que contienen tanto un antagonista del receptor de NK-1 y un agente ansiolítico o antidepresivo, o sales farmacéuticamente aceptables de uno o de ambos agentes terapéuticos, se administrarán generalmente de forma oral o parenteral diariamente, en dosis únicas o divididas, de forma que la cantidad total de cada agente activo administrado caiga dentro de las indicaciones anteriores. Los agentes terapéuticos se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas previamente, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas diferentes de dosificación, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, trociscos, caramelos duros, supositorios, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente. En general, los agentes terapéuticos de esta invención, cuando se administran separadamente (es decir, no en la misma composición farmacéutica), están presentes en tales formas de dosificación en niveles de concentración que oscilan de alrededor de 5.0% a alrededor de 70% en peso. Para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos agentes disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de la granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son útiles, con fines de formación de comprimidos, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; a este respecto, los materiales preferidos incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes, y también, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para la administración parenteral, se pueden emplear disoluciones de un agente terapéutico bien en aceite de sésamo o bien en aceite de cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deberán estar tamponadas adecuadamente, si es necesario, y el diluyente líquido se deberán hacer primero isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las suspensiones oleosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas por los expertos en la técnica. Como se expone anteriormente, el antagonista del receptor de NK-1 y el agente ansiolítico o antidepresivo se pueden formular en una composición farmacéutica única, o alternativamente en composiciones farmacéuticas individuales para el uso simultáneo, separado o secuencial, según la presente invención. Preferiblemente, las composiciones según la presente invención, que contienen tanto un antagonista del receptor de NK-1 como un agente ansiolítico o un antidepresivo, así como las composiciones farmacéuticas usadas para suministrar sólo uno de estos agentes activos, están en formas de dosificación unitaria, tales como comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, disoluciones o suspensiones, o supositorios, para la administración oral, parenteral, o rectal, por inhalación o insuflamiento, o administración mediante parches transdérmicos o por obleas de absorción en la cavidad bucal. Para preparar las composiciones sólidas, tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está disperso homogéneamente en la composición de forma que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente, que contienen, típicamente, de 0.05 a alrededor de 500 mg de cada uno de los agente terapéuticos contenidos en la composición. Los comprimidos o pildoras de la composición se pueden revestir, o componer de otro modo, para proporcionar una forma de dosificación que dé la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando el último en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y que permite al componente interno pasar intacto al duodeno o retrasar su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o revestimientos entéricos, incluyendo tales materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como acetilalcohol goma laca y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para la administración oral o mediante inyección incluyen disoluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete o aceite de semilla de soja, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las composiciones preferidas para la administración de un antagonista del receptor de NK-1 u otro agente terapéutico por inyección incluyen aquellas que comprenden el agente terapéutico en asociación con un agente tensioactivo (o agente humectante o tensioactivo), o en la forma de una emulsión (como una emulsión de agua en aceite o aceite en agua). Los agentes tensioactivos adecuados ¡ncluyen, en particular, agente no iónicos, tales como polioxietilensorbitanos (por ejemplo, Tween™ 20, 40, 60, 80 u 85) y otros sorbitanos (por ejemplo, Span™ 20, 40, 60, 80 u 85). Las composiciones con un agente tensioactivo comprenderán convenientemente entre 0.05 y 5% de agente tensioactivo, y preferiblemente entre 0.1 y 2.5%. Se apreciará que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo manitol, u otros vehículos farmacéuticamente aceptables, si es necesario. Se pueden preparar emulsiones adecuadas usando emulsiones de grasas comercialmente disponibles, tales como Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ y Lipiphysan™. El agente terapéutico se puede disolver en una emulsión premezclada, o bien como alternativa se puede disolver en un aceite (por ejemplo, aceite de semilla de soja, aceite de alazor, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de almendra) y una emulsión formada al mezclar con un fosfolípido (por ejemplo, fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de semilla de soja o lecitina de semilla de soja) y agua. Se apreciará que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Las emulsiones adecuadas contendrán típicamente hasta 20% de aceite, por ejemplo, entre 5 y 20%. La emulsión de grasa comprenderá preferiblemente gotitas de grasa entre 0.1 y 1.0 µm, particularmente 0.1 y 0.5 µm, y tendrá un pH en el intervalo de 5.5 a 8.0. Las composiciones para inhalación o insuflamiento incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes farmacéuticamente aceptables, acuosos u orgánicos, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se expone anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral o respiratoria nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables, preferiblemente estériles, se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las disoluciones nebulizadas se pueden respirar directamente del dispositivo de nebulización, o el dispositivo de nebulización se puede unir a una máscara facial, una cámara, o una máquina de respiración con presión positiva intermitente. Las composiciones en disolución, suspensión, o en polvo se pueden administrar, preferiblemente de forma oral o nasal, a partir de dispositivos que suministran la formulación de manera apropiada. Las composiciones de la presente invención también se pueden presentar para la administración en la forma de parches transdérmicos, usando tecnología convencional. Las composiciones también se pueden administrar vía la cavidad bucal usando, por ejemplo, obleas de absorción. La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de NK-1 y un agente antidepresivo o ansiolítico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, procedimiento que comprende asociar un antagonista del receptor de NK-1 y el agente antidepresivo o ansiolítico (o las sales farmacéuticamente aceptables de uno o ambos de estos agentes terapéuticos) con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Se apreciará que la cantidad del antagonista del receptor de NK-1 y el agente antidepresivo o ansiolítico requerida para el uso en el tratamiento de la depresión o ansiedad variará no sólo con los compuestos o composiciones particulares seleccionados, sino también con la vía de administración, la naturaleza del estado tratado, y la edad y estado del paciente, y en último lugar estará a la discreción del médico del paciente o del farmacéutico. La actividad de los compuestos de la presente invención, como antagonistas de la sustancia P, está determinada por su capacidad para inhibir la unión de la sustancia P a sus sitios del receptor en las células CHO, lo que revela el receptor NK-1 o células IM-9 empleando ligandos radioactivos. La actividad antagonista de la sustancia P, de los compuestos de piperidina descritos aquí, se evalúa usando el procedimiento de ensayo estándar descrito por M. A. Cascieri coj., según se publica en The Journal of Immunoloqy. 133, 3260 (1984). Este método implica esencialmente determinar la concentración del compuesto individual requerido para reducir en un 50% la cantidad de ligandos de sustancia P marcados isotópicamente en sus sitios del receptor en dichos tejidos de vaca aislados o células IM-9, dando por ello valores de IC50 característicos para cada compuesto probado. Más específicamente, la inhibición de la unión de ^HJSP a células IM-9 humanas por los compuestos se determina en tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MnCI2 1 mM, albúmina de suero bovino al 0.02%, bacitracina (40 µg/ml), leupeptina (4 µ/ml), quimostatina (2 µg/ml) y fosforamidon (30 µg/ml)). La reacción se inicia por adición de células al tampón de ensayo que contiene ^HjSP 0.56 nM y diversas concentraciones de compuestos (volumen total: 0.5 ml), y se deja incubar durante 120 minutos a 4°C. La incubación se termina por filtración en filtros GF/B (empapados previamente en polietilenimina al 0.1 % durante 2 horas). La unión no específica se define como la radioactividad que queda en presencia de SP 1 µM. Los filtros se colocan en tubos y se cuentan usando un contador de centelleo para líquidos. Cuando se administra en combinación, bien como una composición farmacéutica única o bien como composiciones farmacéuticas separadas, el antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC y un agente antidepresivo o antiansiedad se presentan en una relación que es consistente con la manifestación del efecto deseado. En particular, la relación en peso del antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC y el agente antidepresivo o ansiolítico estará adecuadamente entre 0.001 a 1 y 1000 a 1 , y especialmente entre 0.01 a 1 y 100 a 1. Como se usa aquí, el término "paciente" incluye animales de importancia económica tales como animales bovinos, ovinos y porcinos, especialmente aquellos que producen carne, así como animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros), animales de deportes (por ejemplo, caballos), animales de zoo, y seres humanos, siendo preferidos estos últimos. Como se usa aquí, la expresión "que penetra en el SNC" se refiere a antagonistas del receptor de NK-1 que son capaces de inhibir las patadas inducidas por el agonista del receptor de NK-1 en el gerbo, como se define a continuación. Esencialmente, la patada trasera en el gerbo, inducida por infusión del agonista del receptor de NK-1 , GR73632 (d Ala[L-Pro9,Me-Leu10]-sustancia P(7-1 1 )), bajo anestesia, directamente en los ventrículos centrales, se inhibe cuando se administra intravenosamente un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC inmediatamente antes del estímulo con GR73632, con lo que se inhibe la patada trasera durante un período de cinco minutos después de la recuperación de la anestesia, con un IDso= 3 mg/kg, y preferiblemente con un IDso= 1 mg/kg. En un método alternativo, se administra oralmente el antagonista del receptor de NK-1 , 1 hora antes de la excitación con GR73632, con lo que se inhibe la patada trasera durante un período de cinco minutos después de la recuperación de la anestesia, con un IDso= 30 mg/kg, y preferiblemente con un IDdo= 10 mg/kg. Los antagonistas del receptor de NK-1 que penetran en el SNC de uso en la presente invención también son eficaces en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación por crías de cobaya, como se define 5 a continuación. Esencialmente, una respuesta de vocalización en crías de cobayas se induce por aislamiento de sus madres y del resto de la carnada, cuya respuesta se atenúa cuando se administra subcutáneamente un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, 30 minutos antes del i o aislamiento, con lo que se atenúan las vocalizaciones durante los 15 primeros minutos de aislamiento, con un ID50 < 20 mg/kg, preferiblemente con un ID50 < 10 mg/kg, y especialmente con un ID50 < 5 mg/kg. En un método alternativo, se administra oralmente el antagonista del receptor de NK-1 , 4 horas antes del aislamiento, con lo que se atenúan las 15 vocalizaciones durante los 15 primeros minutos de aislamiento, con un ID50 < 20 mg/kg, preferiblemente con un ID50 < 10 mg/kg, y especiaii nente con un ID50 < 5 mg/kg. Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas según la invención. Las formulaciones se pueden preparar con ingredientes 0 activos separados o con una combinación de ingredientes activos en una composición. En tales preparaciones combinadas, la relación del antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC y el agente antidepresivo o antiansiedad dependerá de la elección de los ingredientes activos.
EJEMPLO 1 Comprimidos que contienen 50-300 mq de antagonista de NK-1 y 50-100 mq de sertralina EJEMPLO 2 Comprimidos que contienen 50-300 mq de antagonista de NK-1 y 50-100 mq de ziprasidona Los ingredientes activos, celulosa, lactosa y una porción del almidón de maíz se mezclan y granulan con pasta de almidón de maíz al 10%. La granulación resultante se tamiza, se seca y se mezcla con el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de la ansiedad o depresión en un mamífero, que comprende: (a) un compuesto que muestra actividad, respectivamente, como un agente ansiolítico o un antidepresivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición eficaz para tratar, respectivamente, la ansiedad o depresión.
2.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que el antagonista del receptor de NK-1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de compuestos de fórmula I, como se define más abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que X1 es hidrógeno, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X2 y X3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquil(C?-C6)-amino, dialquil(C?-C6)-amino, -C(=0)-NH-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-NH-alquilo (C?-C6), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi(C?-C4)alquilo (C1-C4), -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (C1-C6); y Q es un grupo de fórmula IV O VIII en las que R1 es un radical seleccionado de furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo y fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, benciloxicarbonilo y alcoxi(d-C3)carbonilo; R13 se selecciona de alquilo (C3-C4) ramificado, alquenilo (Cs-Cß) ramificado, cicloalquilo (C5-C7), y los radicales nombrados en la definición de R1; R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R3 es fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, benzhidrilo, tienilo o furilo, y R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; Y es (CH2). en el que I es un número entero de uno a tres, o Y es un grupo de fórmula Z es oxígeno, azufre, amino, alquil(C?-C3)-amino o (CH2)n en el que n es cero, uno o dos; o es dos o tres; p es cero o uno; R4 es furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, alcoxi(C?-C3)carbonilo y benciloxicarbonilo; R5 es tienilo, bifenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (d-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X es (CH2)q en el que q es un número entero de 1 a 6, y en el que uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2) puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R8, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R9; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono o un enlace triple carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2) puede estar sustituido opcionalmente con R11; R6 es un radical seleccionado de hidrógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C.3-C7) en el que uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil-alquilo (d-Cß), benzhidrilo y bencilo, pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenil-alquilo (C2-CT) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxialquilo (C?-C6), alcoxi(C?-C6)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-amino, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-0-, alquil(d-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquilo(d-C6)-, dialquil(C?-C6)-amino, -C(=0)-NH-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-NH-alquilo (C?-C6), -NHC(=O)H y -NHC(=O)-alquilo (C?-C6); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo reemplazado opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R7 es hidrógeno, fenilo o alquilo (d-Cß); o R6 y R7, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono en el que uno de dichos átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo (=0), nitrilo, hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi(C?-C6)-alquilo (d-Cß), alquil(C?-C6)-amino, dialquil(C?-C6)-amino, alcoxi (C1-C6), alquil(C?-C6)-O-C(=O)-, alquil(C?-C6)-O-C(=O)-alquilo(C?-C6)-, alquil(C?-C6)-C(=0)-O-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alqu¡lo(C?-C6)-. y los radicales expuestos en la definición de R6; R10 es NHCR12, NHCH2R12, NHS02R12 o uno de los radicales expuestos en cualquiera de las definiciones fi ft Q 11 de R , R y R ; R es oximino (=NOH) o uno de los radicales expuestos en cualquiera de las definiciones de R6, R8 y R9; y R12 es alquilo (d-Cß), hidrógeno, fenilalquilo (CI-CT) O fenilo opcionalmenté sustituido con alquilo (C-i-Cß); y con la condición de que (a) cuando m sea 0, R11 esté ausente, (b) ni R8, R9, R10 ni R11 puedan formar, junto con el carbono al que están unidos, un anillo con R7, (c) cuando Q sea un grupo de fórmula VIII, R8 y R9 no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, y (d) cuando R8 y R9 estén unidos al mismo átomo de carbono, entonces bien cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, alquilo (Ci-Cß), hidroxialquilo (C-I-CT) y alcoxi(C?-C6)-alquilo (Ci-Cß), o bien R8 y R9, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico (C3-C6) saturado que forma un compuesto espiro con el anillo que contiene nitrógeno al que están unidos.
3.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que el antagonista del receptor de NK-1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de compuestos de las fórmulas IXa o IXb, como se definen más abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que A es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, tienilo, quinolinilo e indolinilo, y en las que la ?2r-,3 cadena lateral que contiene NR R está unida a un átomo de carbono del sistema de anillo A; W es hidrógeno, alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, -S(0)v-alquilo (d-Cß) en el que v es cero, uno o dos, halo, benciloxi o alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; R1 es un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (por ejemplo, tiazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo o tiofenilo), pudiendo contener dicho anillo heterocíclico de cero a tres dobles enlaces y puediendo estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; las líneas punteadas en la fórmula Ib indican que uno de los enlaces X'-Y' e Y'-Z' puede ser opcionalmente un doble enlace; X' se selecciona de =CH-, -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R4)-, -NH-, =N-, -CH[alquil(C?-C6)]-, =C[alquil(C?-C6)]-, -CH(C6H5)- y =C(C6H5)-; Y' se selecciona de C=0, C=NR4, C=S, =CH-, -CH2-, =C[alquil(C?-C6)]-, -CH[alquil(C?-C6)]-, =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =N-, -NH-, -N(R4)-, =C(halo)-, =C(OR4)-, =C(SR4)-, =C(NR4)-, -O-, =C(CF3)-, =C(CH2C6H5)-, -S- y S02, pudiendo estar los restos fenilo de dichos =C(CTH5)- y -CH(C6Hs)- opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de trifluorometilo y halo, y pudiendo estar los restos alquilo de dichos =C[alquil(C?-C6)]- y -CH[alquil(d-C6)]-opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor; Z' se selecciona de =CH-, -CH2-, =N-, -NH-, -S-, -N(R , =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =C[alquil(C?-Cß)]- y -CH[alquil(d-C6)]-; o X', Y' y 71, junto con los dos átomos de carbono compartidos entre el anillo benzo y el anillo X'Y'Z', forman un anillo de piridina o pirimidina condensado; R2 es hidrógeno o -C02-alquilo (C1-C10); R3 se selecciona de XI XII XIII XIV XV XVII XVI en los que R6 y R10 se seleccionan independientemente de furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo y fenilo, pudiendo estar dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, benciloxicarbonilo y alcoxi(C?-C3)carbonilo; R4 es alquilo (d-C?) o fenilo; R7 se selecciona de alquilo (C3-C4) ramificado, alquenilo (Cs-Cß) ramificado, cicloalquilo (C5-C7), y los radicales nombrados en la definición de R6; R8 es 9 19 hidrógeno o alquilo (d-Cß); R y R se seleccionan independientemente de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, benzhidrilo, tienilo y furilo, y R9 y R19 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C10) opcionalmenfe sustituido con uno a tres átomos de flúor; Y es (CH2 en el que I es un número entero de uno a tres, o Y es un grupo de fórmula Z es oxígeno, azufre, amino, alquil(C?-C3)-amino o (CH2)n en el que n es cero, uno o dos; x es cero, uno o dos; y es cero, uno o dos; z es tres, cuatro o cinco; o es dos o tres; p es cero o uno; r es uno, dos o tres; el anillo que contiene (CH2)Z puede contener de cero a tres dobles enlaces, y uno de los átomos de carbono e (CH2)z puede estar reemplazado opcionalmente por oxígeno, azufre o nitrógeno; R11 es tienilo, bifenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (d-do) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X es (CH2)q en el que q es un número entero de 1 a 6, y en el que uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R , y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R1 ; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2) , en el que ambos átomos de carbono de tal enlace están enlazados entre sí y a otro átomo de carbono de la cadena de (CH2) , puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono o un enlace triple carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar sustituido opcionalmente con R17; R12 es un radical seleccionado de hidrógeno, alquilo (d-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) en el que uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenilalquilo (C2-C6), benzhidrilo y bencilo, cuando el punto de unión en R12 un átomo de carbono excepto que R12 sea hidrógeno, y pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenil-alquilo (C2-C6) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxialquilo (C?-C6), alcoxi(d-C6)-alquilo (C?-C6). alquil(C?-C6)-amino, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-alquilo (C?-C6). alquil(C?-C6)-C(=0)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-, alquil(C?-C6)-C(=O)-alquilo (d-C6), dialqu¡l(C?-C6)-amino. -C(=O)-NH-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-NH-alquilo (C?-C6), -NHC(=O)H y -NHC(=O)-alquilo (C?-C6); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo reemplazado opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R13 es hidrógeno, fenilo o alquilo (Ci-Cß); o R12 y R13, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono en el que uno de dichos átomos de carbono, que no es ni el punto de unión del anillo espiro ni está adyacente a tal punto de unión, puede estar reemplazado opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo (=0), ciano, hidroxialquilo (d-Cß), alcoxi(C?-C6)-alquilo (C1-C6), alquil(C?-C6)-amino, dialquil(C?-C6)-amino, alcoxi (C?-C6), -C(=O)-OH, alquil(C?-C6)-O-C(=O)-, alquil(C?-C6)-O-C(=O)-alquilo (C1- C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-0-, alquil(C?-C6)-C-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquilo(C?-C6)-, y los radicales expuestos en la definición de R12; R 6 es NHC(=0)R18, NHCH2R18, S02R18, C02H o uno de los radicales expuestos en cualquiera de las definiciones de R12, R14 y R15; R17 es oximino (=NOH) o uno de los radicales expuestos en cualquiera de las definiciones de R12, R14 y R15; y R18 es alquilo (d-Cß), hidrógeno, fenilo o fenil-alquilo (d-Cß); con la condición de que (a) cuando m sea 0, uno de R16 y R17 esté ausente y el otro sea hidrógeno, (b) cuando R3 sea un grupo de fórmula XVI, R14 y R15 no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, (c) cuando R14 y R15 estén unidos al mismo átomo de carbono, entonces bien cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, alquilo (C-I-CT), hidroxialquilo (d-Cß) y alcoxi(C?-C6)-alquilo (d-Cß), o bien R14 y R15, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico (C3-Cß) saturado que forma un compuesto espiro con el anillo que contiene nitrógeno al que están unidos; (d) R12 y R13 no pueden ser ambos hidrógeno, y (e) cuando R14 o R15 esté unido a un átomo de carbono de X o (CH?Jy que sea adyacente al nitrógeno del anillo, entonces R14 o R15, respectivamente, debe ser un sustituyente en el que el punto de unión sea un átomo de carbono.
4.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que el antagonista del receptor de NK-1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de compuestos de fórmula XVIII, como se ilustra y define más abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que R es haloalquilo (d-Cs), haloalquenilo (C2-Cß), haloalquinilo (C2-Cß) o haloalquilo (C-i-Cß) sustituido con hidroxi o alcoxi (Ci-Cß); R1 es hidrógeno, halo o alcoxi (Ci-Cß); o R y R1, junto con los dos átomos de carbono compartidos entre el anillo de benceno y los R y R1, completan un cicloalquilo (d-Cß) condensado en el que un átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por oxígeno, y en el que uno o dos de los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con hasta cinco sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (Ci-Cß) y haloalquilo (d-Cß); X es alcoxi (d-Cß), haloalcoxi (d-Cß), fenoxi o halo; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halo.
5.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que el antagonista del receptor de NK-1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de compuestos de fórmula XIX, como se ¡lustra y define más abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que W es metileno, etileno, propileno, vinileno, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-ó -S-CH2-; R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C3), alcoxi (C?-C3) o haloalquilo (C1-C3), con la condición de que, cuando W sea metileno, tanto R2 como R3 no sean hidrógeno; X es halo, alcoxi (C1-C3), alcoxi (C1-C3) o alquenilo (C1-C3); Y es imino u oxi; Q es oxígeno o azufre; y T es (2S,3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-ilo, (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo o (2S,3S)-2-difenilmetil-1-azanorbornan-3-ilo.
6.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que el antagonista del receptor de NK-1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de compuestos de fórmula XX, como se ilustra y define más abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, alquilo (C-.-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquil(C?-C6)-amino, dialquil(C?-C6)-amino, -C(=O)-NH-alquilo (d-Cß), alquil(C?-C6)-C(=0)-NH-alquilo (C?-C6), hidroxialquilo (C1-C4), -NHC(=0)H, -NHC(=0)-alquilo (C?-C6), alcoxi(C?-C4)-alquilo (C1-C4), -S(0)v-alquilo (C?-C6) en el que v es cero, uno o dos, -S(0)v-arilo en el que v es cero, uno o dos, -O-arilo, -SÜ2NR4R5 en el que cada uno de R4 y R5 es, independientemente, alquilo (d-Ce), o R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado que contiene un nitrógeno y de 3 a 6 carbonos, (S?2-alquil(C?-C?o))(alquil(C?-do))N en el que uno o ambos de los restos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor, -N(S?2-alquil(C?-C?o))2 y (S?2-aril)(alquil(C?-C?o))N; y en la que los restos arilo de dicho -S(O)v arilo, -O-arilo y (S?2-aril)(alquil(C?-C?o))N se seleccionan independientemente de fenilo y bencilo, y opcionalmente pueden estar sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-C4), alcoxi (d-d) y halo; o R1 es fenilo sustituido con un grupo que tiene la fórmula • en la que a es 0, 1 ó 2, y el asterisco representa una posición meta respecto del punto de unión de R1; R2 se selecciona de alquilo (d-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (O3-C7) en el que uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil-alquilo (C2-C6), benzhidrilo y bencilo, pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenil-alquilo (C2-C6) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxialquilo (d-Cß), alcoxi(C?-C6)-alquilo (CI-CT), alquil(C?-C6)-amino, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-, alquil(C?-C6)-O-C(=0)-alquilo (C1-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-0-, alquil(C?-C6)-C-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-, alquil(C?-C6)-C-alquil(C?-C6)-, dialquil(C?-C6)-amino, -C(=0)NH-alquilo (Ci-Cß), alquil(C?-C6)-C(=O)-NH-alquilo (C?-C6), -NHC(=O)H y -NHC(=0)-alquilo (Ci-Cß); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo reemplazado opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m, en el que ambos átomos de carbono de tal enlace están enlazados entre sí y a otro átomo de carbono en la cadena de (CH2)m, puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono o un enlace triple carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar sustituido opcionalmente con R4; R3 se selecciona de NHC(=O)R8, NHCH2R8, SO2R8, AR5, C02H y los radicales expuestos en las definiciones de R2, R6 y R7; A es CH2, nitrógeno, oxígeno, azufre o carbonilo; R8 es alquilo (CI-CT), hidrógeno, fenilo o fenil-alquilo (d-Cß); R se selecciona de oximino (=NOH) y los radicales expuestos en las definiciones de R , R y R ; R es un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consta de pirimidinilo, benzoxazolilo, 2,3-dihidro-3-oxobenzoisosulfonazol-2-ilo, morfolin-1-ilo, tiomorfolin-1-ilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo, tienilo, y grupos de las fórmulas en las que B y D se seleccionan de carbono, oxígeno y nitrógeno, y al menos uno de B y D es distinto de carbono; E es carbono o nitrógeno; n es un número entero de 1 a 5; uno cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C-I-CT) O espiroalquilo (C2-CT); y bien un par de los átomos de carbono de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede estar puenteado por una unión de uno o dos átomos de carbono, o bien un par cualquiera de átomos de carbono adyacentes de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede formar, junto con uno a tres átomos de carbono que no son miembros del anillo que contiene carbonilo, un anillo carbocíclico (C3-Cs) condensado; X es (CH2)q en el que q es dos o tres, y en el que uno de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R6, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R7; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo (=0), ciano, hidroxialquilo (d-Cß), alcoxi(C?-C6)-alquilo (d-Cß), alquil(C?-C6)-amino, dialquil(C?-C6)amino, alcoxi (C?-C6), -C(=0)-OH, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-, alquil(C?-C6)-0-C(=O)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-, y los radicales expuestos en la definición de R2; e Y es (CH2)z en el que z es cero o uno; con la condición de que: (a) cuando A sea -(CH2)- o carbonilo, R5 no puede ser furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo o tienilo; (b) cuando m sea cero, uno de R3 y R4 esté ausente y el otro sea fi 7 hidrógeno; (c) cuando R o R esté unido a un átomo de carbono de X que es fi 7 adyacente al nitrógeno del anillo, entonces R o R , respectivamente, debe ser un sustituyente en el que el punto de unión es un átomo de carbono;
7.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que el antagonista del receptor de NK-1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de compuestos de fórmula XXI, como se ilustra y define más abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo (d-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (O3-C7) en el que uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de fenilo, bifenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenilalquilo (C2-C6), benzhidrilo y bencilo, puediendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenil-alquilo (C2-C6) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (Ci-Cß), amino, trihaloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), alquil(C?-C6)-amino, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-, alquil(C?-C6)-O-C(=O)-alquilo (C?-C6). alquil(C?-C6)-C(=O)-O-, alquil(C?-C6)-C-, alquil(C?-C6)-0-. alquil(C?-C6)-C(=O)-, alquil(C?-C6)-C(=O)-alquilo (C?-C6), dialquil(C?-C6)-amino, -C(=0)NH-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-NH-alquilo(C?-C6)-. -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (C?-C6); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo reemplazado opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R3 es arilo seleccionado de fenilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; y cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono en el que uno de dichos átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, y dicho cicloalquilo (O3-C7) puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose independientemente cada uno de dichos sustituyentes de halo, nitro, alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (d-Cß), amino, fenilo, trihaloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), alquil(C?-C6)-amino, -C(=O)NH-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)- -C-O-alquilo (C?-C6), -C(=O)H, -CH2OR13, NH-alquilo(C?-C6)-, -NHC(=0)H, -NR24C-alquilo (C?-C6) y -NHC(=0)-alquilo (C?-C6); uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro se selecciona de hidroximetilo, hidrógeno, alquilo (C1-C3), aciloxi-(C?-C8)alquilo (C1-C3), alcoxi(C?-C8)metilo y benciloximetilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C3) y fenilo; R9 se selecciona de metilo, hidroximetilo, HC(=O)-, R14R15NCO2CH2-, R16OCO2CH2-, alquil(C?-C )-CO2CH2-, -CONR17R18, R17R18NCO2-, R19OCO2-, C6H5CH2C02CH2-, C6H5CO2CH2-, alquil(C?-C4)-CH(OH)-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH2CH(OH)-, CH2halo, R20SO2OCH2, -CO2R16 y R21C02-; R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C3) y fenilo; R12 es hidrógeno, bencilo o un grupo de fórmula )23 R22 ( CH z,)' * en la que m es un número entero de cero a doce, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono o un enlace triple, y uno cualquiera de los átomos de carbono de (CH2)m puede estar sustituido opcionalmente con R23 (según se indica por la línea vertical a R23 que corta con la línea horizontal a (CH2)m en la fórmula anterior); R13, R14, R15, R16, R17, R18, 19 20 21 24 R , R , R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C3) y fenilo; R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, amino, carboxi, carboxialquilo (d-Cß), alquil(C?-C6)amino, dialquil(C?-C6)amino, alcoxi (C?-C6). alquil(C?-C6)-O-C(=0)-, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C-, alquil(C?-C6)-C(=O)-alquilo(C?-C6), alquilo (d-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) en el que uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de fenilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenilalquilo (C2-C6), benzhidrilo y bencilo, pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenilalquilo (C2-C6) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, amino, alquil(d-C6)amino, alquil(C?-C6)-O-C(=O), alquil(C?-C6)-O-C(=O)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-O-, alquil(C?-C6)-C(=O)-alquil(C?-C6)-O-, alquil(C?-C6)-C(=O)-, alquil(C?-C6)-C-alquilo(C?-C6)-, dialquil(C?-C6)amino, -C(=O)NH-alquilo (d-Cß), alquil(C?-C6)-C(=O)-NH-alquilo (C?-C6), -NHC(=0)H y -NHC(=O)-alquilo (d-Cß); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo reemplazado opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; o R9, junto con el carbono al que está unido, el nitrógeno del anillo de pirrolidina, el carbono al 7 ^ fi que está unido R , y el carbono al que R y R están unidos, forma un segundo anillo de pirrolidina; con la condición de que, cuando R9, junto con el carbono al que está unido, el nitrógeno del anillo de pirrolidina, el carbono al que está 7 ^ fi unido R , y el carbono al que R y R están unidos, forme un segundo anillo de pirrolidina (formando de ese modo una estructura bicíclica que contiene un nitrógeno cabeza de puente), R12 esté ausente o R12 esté presente y el nitrógeno del segundo anillo de pirrolidina esté cargado positivamente.
8.- El uso de: (a) un compuesto que muestra actividad como un agente antiansiedad ansiolítico o un antidepresivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la combinación de los dos agentes eficaz para tratar, respectivamente, la ansiedad o depresión, para la fabricación de un medicamento para tratar la ansiedad o depresión en un mamífero.
9.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el antagonista del receptor de NK-1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de compuestos de fórmula I, como se ilustra y define más abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que X1 es hidrógeno, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X2 y X3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquil(d-C6)-amino, dialquil(d-Cß)-amino, -C(=O)-NH-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-NH-alquilo (C?-C6), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi(C?-C4)alquilo (C1-C4), -NHC(=O)H y -NHC(=O)-alquilo (Ci-Cß); y Q es un grupo de fórmula lll IV VIII en las que R es un radical seleccionado de furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo y fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, benciloxicarbonilo y alcoxi(C?-C3)carbonilo; R13 se selecciona de alquilo (C3-C4) ramificado, alquenilo (Cs-Cß) ramificado, cicloalquilo (C5-C7), y los radicales nombrados en la definición de R1; R2 es hidrógeno o alquilo (Ci-Cß); R3 es fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, benzhidrilo, tienilo o furilo, y R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C-.-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; Y es (CH2> en el que I es un número entero de uno a tres, o Y es un grupo de fórmula Z es oxígeno, azufre, amino, alquil(C?-C3)-amino o (CH2)n en el que n es cero, uno o dos; o es dos o tres; p es cero o uno; R4 es furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, alcoxi(C?-C3)carbonilo y benciloxicarbonilo; R5 es tienilo, bifenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (d-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X es (CH2)q en el que q es un número entero de 1 a 6, y en el que uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R8, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R9; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono o un enlace triple carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar sustituido opcionalmente con R11; R6 es un radical seleccionado de hidrógeno, alquilo (d-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) en el que uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil-alquilo (C2-Cß), benzhidrilo y bencilo, pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenil-alquilo (C2-Cß) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxialquilo (Ci-Cß), alcoxi(C?-C6)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-Cß)-amino, alquil(C?-Cd)-O-C(=O)-, alquil(C?-C6)-O-C(=0)-alquilo (Ci-Cß). alquil(C?-C6)-C(=O)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-, alquil(C?-Cß)-C(=0)-alquilo(C?-C6)-, dialquil(C?-C6)-amino, -C(=O)-NH-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-NH-alquilo (C?-C6), -NHC(=O)H y -NHC(=O)-alquilo (C?-C6); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo reemplazado opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R7 es hidrógeno, fenilo o alquilo (d-Cß); o R6 y R7, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono en el que uno de dichos átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo (=O), nitrilo, hidroxialquilo (Ci-Cß), alcoxi(C?-Cß)-alquilo (d-Cß), alquil(C?-Cß)-amino, dialquil(C?-Cß)-amino, alcoxi (Ci-Cß), alquil(C?-Cß)-O-C(=O)-alquil(C?-C6)-O-C(=O)-alquilo(C?-C6)-, alquil(C?-C6)-C(=0)-O-, alquil(d-Cß)-C(=0)-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C(=O)-, alquil(C?-C6)-C(=O)-alquilo(C?-C6)-, y los radicales expuestos en la definición de R6; R10 es NHCR12, NHCH2R12, NHS02R12 o uno de los radicales expuestos en cualquiera de las definiciones de R6, R8 y R9; R11 es oximino (=NOH) o uno de los radicales expuestos en cualquiera de las definiciones de R6, R8 y R9; y R12 es alquilo (Ci-Cß), hidrógeno, fenilalquilo (Ci-Cß) o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (d-Cß); y con la condición de que (a) cuando m sea 0, R11 esté ausente, (b) ni R8, R9, R10 ni R11 puedan formar, junto con el carbono al que están unidos, un anillo con R7, (c) cuando Q sea un grupo de fórmula VIII, R8 y R9 no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, y (d) cuando R8 y R9 estén unidos al mismo átomo de carbono, entonces bien cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, alquilo (Ci-Cß), hidroxialquilo (d-Cß) y alcoxi(C?-C6)-alquilo (d-Cß), o bien R8 y R9, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico (C3-Cß) saturado que forma un compuesto espiro con el anillo que contiene nitrógeno al que están unidos.
10.-EI uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el antagonista del receptor de NK-1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de compuestos de fórmula XVIII, como se ilustra y define más abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: H (XVIII) en la que R es haloalquilo (d-Cß), haloalquenilo (C2-Cß), haloalquinilo (C2-Cß) o haloalquilo (d-Cß) sustituido con hidroxi o alcoxi (d-Cß); R1 es hidrógeno, halo o alcoxi (C-i-Cß); o R y R1, junto con los dos átomos de carbono compartidos entre el anillo de benceno y los R y R1, completan un cicloalquilo (d-Cß) condensado en el que un átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por oxígeno, y en el que uno o dos de los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con hasta cinco sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (Ci-Cß) y haloalquilo (Ci-Cß); X es alcoxi (Ci-Cß), haloalcoxi (Ci-Cß), fenoxi o halo; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halo.
11.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el antagonista del receptor de NK-1 se provee en una cantidad que oscila de alrededor de 5 mg por paciente por día a alrededor de 200 mg por paciente por día.
12.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el antagonista del receptor de NK-1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de compuestos de fórmula IXa o IXb, como se ilustra y define más abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en las que A es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, tienilo, quinolinilo e indolinilo, y en las que la cadena lateral que contiene NR2R3 está unida a un átomo de carbono del sistema de anillo A; W es hidrógeno, alquilo (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, -S(O)v-alpuilo (Ci-Cß) en el que v es cero, uno o dos, halo, benciloxi o alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; R1 es un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (por ejemplo, tiazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo o tiofenilo), pudiendo contener dicho anillo heterocíclico de cero a tres dobles enlaces y puediendo estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; las líneas punteadas en la fórmula Ib indican que uno de los enlaces X'-Y' e Y'-Z' puede ser opcionalmente un doble enlace; X' se selecciona de =CH-, -CH2-, -O-, -S-, -SO--S02-, -N(R4)-, -NH-, =N-, -CH[alquil(C?-C6)]-, =C[alquil(C?-C6)]-. -CH(C6H5)- y =C(C6H5)-; Y' se selecciona de C=0, C=NR4, C=S, =CH-, -CH2-, =C[alquil(C?-C6)]-, -CH[alquil(C?-Cß)]-, =C(CßH5)-, -CH(C6H5)-, =N-, -NH-, -N(R4)-, =C(halo)-, =C(OR4)-, =C(SR4)-, =C(NR4)-, -O-, =C(CF3)-, =C(CH2C6H5)-, -S- y SO2, pudiendo estar los restos fenilo de dichos =C(CßH5)- y -CH(CßH5)-opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de trifluorometilo y halo, y pudiendo estar los restos alquilo de dichos =C[alquil(C?-C6)]- y -CH[alquil(C?-Cß)]- opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor; 11 se selecciona de =CH-, -CH2-, =N-, -NH-, -S-, -N(R4)-, =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =C[alquil(C?-C6)]- y -CH[alquil(C?-C6)]-; o X', Y y 11, junto con los dos átomos de carbono compartidos entre el anillo benzo y el anillo X'Y'Z', forman un anillo de piridina o pirimidina condensado; R2 es hidrógeno o -C?2-alquilo (C1-C10); R3 se selecciona de XI XII XIII XIV XV XVII XVI fi 1fi en los que R y R se seleccionan independientemente de furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo y fenilo, pudiendo estar dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, benciloxicarbonilo y alcoxi(C?-C3)carbonilo; R4 es alquilo (d-Cß) o fenilo; R7 se selecciona de alquilo (C3-C4) ramificado, alquenilo (Cs-Cß) ramificado, cicloalquilo (C5-C7), y los radicales nombrados en la definición de R6; R8 es 9 19 hidrógeno o alquilo (Ci-Cß); R y R se seleccionan independientemente de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, benzhidrilo, tienilo y furilo, y R9 y R 9 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; Y es (CH2> en el que I es un número entero de uno a tres, o Y es un grupo de fórmula Z es oxígeno, azufre, amino, alquil(C?-C3)-amino o (CH2)n en el que n es cero, uno o dos; x es cero, uno o dos; y es cero, uno o dos; z es tres, cuatro o cinco; o es dos o tres; p es cero o uno; r es uno, dos o tres; el anillo que contiene (CH2)Z puede contener de cero a tres dobles enlaces, y uno de los átomos de carbono de (CH2)z puede estar reemplazado opcionalmente por oxígeno, azufre o nitrógeno; R11 es tienilo, bifenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X es (CH2)q en el que q es un número entero de 1 a 6, y en el que uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R14, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R15; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m, en el que ambos átomos de carbono de tal enlace están enlazados entre sí y a otro átomo de carbono de la cadena de (CH2)m, puede estar sustituido opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono o un enlace triple carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar sustituido opcionalmente con R17; R12 es un radical seleccionado de hidrógeno, alquilo (Ci-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) en el que uno de los átomos de carbono puede estar sustituido opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenilalquilo (C2-Cß), benzhidrilo y bencilo, siendo el punto de unión en R12 un átomo de carbono excepto que R sea hidrógeno, y pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenil-alquilo (C2-Cß) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxialquilo (d-Cß), alcoxi(C?-C6)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-amino, alquil(C?-C6)-O-C(=0)-, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-alquilo (C?-C6). alquil(C?-C6)-C(=0)-0-, alquil(C?-Cß)-C(=0)-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquilo (C1-C6), dialquil(C?-Cß)-amino, -C(=0)-NH-alquilo (Ci-Cß), alquil(C?-C6)-C(=O)-NH-alquilo (C?-C6), -NHC(=O)H y -NHC(=O)-alquilo (C?-C6); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo reemplazado opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R13 es hidrógeno, fenilo o alquilo (d-Cß); o R12 y R13, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono en el que uno de dichos átomos de carbono, que no es ni el punto de unión del anillo espiro ni está adyacente a tal punto de unión, puede estar reemplazado opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo (=O), ciano, hidroxialquilo (d-Cß), alcoxi(C?-C6)-alquilo (d-Cß), alquil(C?-Cß)-amino, dialquil(C?-C6)-amino, alcoxi (C?-C6), ' -C(=0)-OH, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-, alquil(C?-C6)-O-C(=O)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-O-, alquil(C?-C6)-C- alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquilo(C?-C6)-, y los radicales expuestos en la definición de R12; R16 es NHC(=0)R18, NHCH2R18, SO2R18, CO2H o uno de los radicales expuestos en cualquiera de las definiciones de R12, R14 y R15; R17 es oximino (=NOH) o uno de los radicales expuestos en cualquiera de las definiciones de R12, R14 y R15; y R18 es alquilo (d-Cß), hidrógeno, fenilo o fenil-alquilo (d-Cß); con la condición de que (a) cuando m sea 0, uno de R16 y R17 esté ausente y el otro sea hidrógeno, (b) cuando R3 sea un grupo de fórmula XVI, R14 y R15 no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, (c) cuando R14 y R15 estén unidos al mismo átomo de carbono, entonces bien cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, alquilo (d-Cß), hidroxialquilo (d-Cß) y alcoxi(C?-C6)-alquilo (CI-CT), o bien R14 y R15, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico (C3-C6) saturado que forma un compuesto espiro con el anillo que contiene nitrógeno al que están unidos; (d) R12 y R13 no pueden ser ambos hidrógeno, y (e) cuando R14 o R15 esté unido a un átomo de carbono de X o (CH2)y que sea adyacente al nitrógeno del anillo, entonces R14 o R15, respectivamente, debe ser un sustituyente en el que el punto de unión sea un átomo de carbono.
13.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el antagonista del receptor de NK-1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de compuestos de fórmula XIX, como se ilustra y define más abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que W es metileno, etileno, propileno, vinileno, -CH2-O-, -0-CH2-, -CH2-S-ó -S-CH2-; R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) o haloalquilo (C1-C3), con la condición de que, cuando W sea metileno, tanto R2 como R3 no sean hidrógeno; X es halo, alcoxi (C1-C3), alcoxi (C1-C3) o alquenilo (C1-C3); Y es imino u oxi; Q es oxígeno o azufre; y T es (2S,3S)-2-difenilmetilquinuclid¡n-3-ilo, (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo o (2S,3S)-2-difenilmetil-1-azanorbornan-3-ilo.
14.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el antagonista del receptor de NK-1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de compuestos de fórmula XX, como se ilustra y define más abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: xx en la que R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquil(C?-C6)-amino, dialquil(C?-C6)-amino, -C(=0)-NH-alquilo (C-i-Cß). alquil(C?-C6)-C(=0)-NH-alquilo (C?-C6), hidroxialquilo (d-C4), -NHC(=0)H, -NHC(=0)-alquilo (C?-C6), alcoxi(C?-d)-alqu¡lo (C1-C4), -S(0)v-alquilo (C?-C6) en el que v es cero, uno o dos, -S(0)v-arilo en el que v es cero, uno o dos, -O-arilo, -SÜ2NR4R5 en el que cada uno de R4 y R5 es, independientemente, alquilo (d-Cß), o R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado que contiene un nitrógeno y de 3 a 6 carbonos, (S?2-alquil(d-C?o))(alquil(C?-C?o))N en el que uno o ambos de los restos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor, -N(S?2-alquil(C?-C?o))2 y (S?2-aril)(alquil(C?-C?o))N; y en la que los restos arilo de dicho -S(O)v-arilo, -O-arilo y (S?2-aril)(alquil(C?-C?o))N se seleccionan independientemente de fenilo y bencilo, y opcionalmente pueden estar sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemehte de alquilo (C1-C4), alcoxi (d-C4) y halo; o R1 es fenilo sustituido con un grupo que tiene la fórmula en la que a es 0, 1 ó 2, y el asterisco representa una posición meta respecto del punto de unión de R1; R se selecciona de alquilo (d-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) en el que uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil-alquilo (C2-C6), benzhidrilo y bencilo, pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenil-alquilo (C2-C6) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxialquilo (C Cß), alcoxi(C?-C6)-alquilo (C1-C6), alquil(C?-Ce)-amino, alquil(C?-C6)-O-C(=O)-, alquil(C?-C6)-0-C(=O)-alquilo (C1-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-0-, alquil(C?-C6)-C-alquil(C?-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-, alquil(C?-C6)-C-alquil(C?-C6)-, dialquil(C?-Ce)-amino, -C(=0)NH-alquilo (Ci-Cß), alquil(C?-C6)-C(=0)-NH-alquilo (Ci-Cß), -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (Ci-Cß); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo reemplazado opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; m es un número entero de 0 a 8, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m, en el que ambos átomos de carbono de tal enlace están enlazados entre sí y a otro átomo de carbono en la cadena de (CH2)m, puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono o un enlace triple carbono-carbono, y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2) puede estar sustituido opcionalmente con R4; R3 se selecciona de NHC(=0)R8, NHCH2R8, S02R8, AR5, C02H y los radicales expuestos en las definiciones de R2, R6 y R7; A es CH2, nitrógeno, oxígeno, azufre o carbonilo; R8 es alquilo (d-Cß), hidrógeno, fenilo o fenil-alquilo (Ci-Cß); R4 se selecciona de oximino (=NOH) y los radicales expuestos en las definiciones de R2, R6 y R7; R5 es un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consta de pirimidinilo, benzoxazolilo, 2,3-dihidro-3-oxobenzoisosulfonazol-2-ilo, morfolin-1-ilo, tiomorfolin-1-ilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo, tienilo, y grupos de las fórmulas en las que B y D se seleccionan de carbono, oxígeno y nitrógeno, y al menos uno de B y D es distinto de carbono; E es carbono o nitrógeno; n es un número entero de 1 a 5; uno cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (d-Cß) o espiroalquilo (C2-Cß); y bien un par de los átomos de carbono de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede estar puenteado por una unión de uno o dos átomos de carbono, o bien un par cualquiera de átomos de carbono adyacentes de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede formar, junto con uno a tres átomos de carbono que no son miembros del anillo que contiene carbonilo, un anillo carbocíclico (C3-C5) condensado; X es (CH2)q en el que q es dos o tres, y en el que uno de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono, y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R , y en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R7; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo (=O), ciano, hidroxialquilo (d-Cß), alcoxi(C?-Cß)-alquilo (C-i-Cß), alquil(C?-Ce)-amino, dialquil(C?-C6)amino, alcoxi (C?-C6), -C(=O)-OH, alquil(C?-C6)-0-C(=O)-, alquil(C?-C6)-O-C(=O)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-O-, alquil(d-Cß)-C(=O)-alquil(C?-C6)-O-, alquil(C?-C6)-C-, alquil(C?-C6)-C(=O)-alquil(C?-C6)-, y los radicales expuestos en la definición de R2; e Y es (CH2)z en el que z es cero o uno; con la condición de que: (a) cuando A sea -(CH2)- o carbonilo, R5 no puede ser furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo o tienilo; (b) cuando m sea cero, uno de R3 y R4 esté ausente y el otro es hidrógeno; (c) cuando R6 o R7 esté unido a un átomo de carbono de X que es adyacente al nitrógeno del anillo, entonces R6 o R7, respectivamente, debe ser un sustituyente en el que el punto de unión es un átomo de carbono.
15.- Un uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el antagonista del receptor de NK-1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de compuestos de fórmula XXI, como se ilustra y define más abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo (d-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) en el que uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de fenilo, bifenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenilalquilo (C2-Cß). benzhidrilo y bencilo, pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenil-alquilo (C2-Cß) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (Ci-Cß), amino, trihaloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), alquil(C?-Cß)-amino, alquil(C?-Cß)-0-C(=O)-, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-alquilo(C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=O)-0-, alquil(C?-C6)-C-, alquil(C?-Cß)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-, alquil(C?-Cß)-C(=0)-alquilo (C?-C6), dialquil(C?-C6)-amino, -C(=0)NH-alquilo (Ci-Cß), alqu¡l(C?-C6)-C(=0)-NH-alquilo(d-Cß)-, -NHC(=O)H y -NHC(=O)-alquilo (C?-C6); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo reemplazado opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R3 es arilo seleccionado de fenilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; y cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono en el que uno de dichos átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, y dicho cicloalquilo (C3-C7) puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose independientemente cada uno de dichos sustituyentes de halo, nitro, alquilo (Ci-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (d-Cß), amino, fenilo, trihaloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), alquil(C?-Cß)-amino, -C(=0)NH-alquilo (Ci-Cß), alquil(C?-C6)-C(=0)- -C-O-alquilo (C?-C6), -C(=O)H, -CH2OR13, NH-alquil(C?-C6)-, -NHC(=0)H, -NR24C-alquilo (d-C6) y -NHC(=0)-alquilo (d-C6); uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro se selecciona de hidroximetilo, hidrógeno, alquilo (C1-C3), aciloxi-(C?-C8)alquilo (C1-C3), alcoxi(C?-C8)metilo y benciloximetilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C3) y fenilo; R9 se selecciona de metilo, hidroximetilo, HC(=0)-, R 4R15NC02CH2-, R16OC02CH2-, alquil(C?-C4)-C02CH2-, -CONR17R18, R17R18NCO2-, R19OC02-, C6H5CH2CO2CH2-, C6H5C02CH2-, alquil(C?-C )-CH(OH)-, C6H5CH(OH)-. C6H5CH2CH(OH)-, CH2halo, R20SO2OCH2, -C02R16 y 21 10 11 R CO2-; R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C3) y fenilo; R12 es hidrógeno, bencilo o un grupo de fórmula R23 I > >2¿2É_ -( CH2 ), en la que m es un número entero de cero a doce, y uno cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble carbono-carbono o un enlace triple, y uno cualquiera de los átomos de carbono de (CH2) puede estar sustituido 23 23 opcionalmente con R (según se indica por la línea vertical a R que corta con la línea horizontal a (CH2)m en la fórmula anterior); R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R24 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo 22 23 (C1-C3) y fenilo; R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, amino, carboxi, carboxialquilo (Ci-Cß), alquil(C?-Cß)amino, dialquil(C?-Cß)amino, alcoxi (C?-C6), alquil(C?-C6)-0-C(=0)-, alquil(C?-C6)-0-C(=0)-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)- alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(d-C6)-0-, alquil(C?-C6)-C-, alquil(C?-C6)-C(=O)-alquilo(C?-C6), alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) en el que uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de fenilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenilalquilo (d-Cß), benzhidrilo y bencilo, pudiendo estar cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de dicho bencilo, fenilalquilo (C2-CT) y benzhidrilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, amino, alquil(C?- C6)amino, alquil(C?-C6)-0-C(=0), alquil(C?-C6)-0-C(=0)-alquilo (Ci-Cß), alquil(C?-C6)-C(=0)-0-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-0-, alquil(d-Ce)-C(=0)-, alquil(C?-Ce)-C-alquilo(C?-Ce)-, dialquil(C?-C6)amino, -C(=0)NH-alquilo (C?-C6), alquil(C?-C6)-C(=0)-NH-alquilo (C?-C6), -NHC(=0)H y -NHC(=O)-alquilo (Ci-Cß); y pudiendo estar uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo reemplazado opcionalmente por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; o R9, junto con el carbono al que está unido, el nitrógeno del anillo de pirrolidina, el carbono al 7 ^ fi que está unido R , y el carbono al que R y R están unidos, forma un segundo anillo de pirrolidina; con la condición de que, cuando R9, junto con el carbono al que está unido, el nitrógeno del anillo de pirrolidina, el carbono al que está unido R7, y el carbono al que R5 y R6 están unidos, forme un segundo anillo de pirrolidina (formando de ese modo una estructura bicíclica que contiene un nitrógeno cabeza de puente), R12 esté ausente o R12 esté presente y el nitrógeno del segundo anillo de pirrolidina esté cargado positivamente.
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