ES2267153T3 - Antagonistas del receptor nk-1 penetrantes del snc como agentes antidepresivos y/o antiansiedad. - Google Patents

Antagonistas del receptor nk-1 penetrantes del snc como agentes antidepresivos y/o antiansiedad. Download PDF

Info

Publication number
ES2267153T3
ES2267153T3 ES97944028T ES97944028T ES2267153T3 ES 2267153 T3 ES2267153 T3 ES 2267153T3 ES 97944028 T ES97944028 T ES 97944028T ES 97944028 T ES97944028 T ES 97944028T ES 2267153 T3 ES2267153 T3 ES 2267153T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
receptor
anxiety
receptor antagonist
antidepressant
agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97944028T
Other languages
English (en)
Inventor
Emma Joanne Carlson
Nadia Melanie Rupniak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9620880.6A external-priority patent/GB9620880D0/en
Priority claimed from GBGB9716460.2A external-priority patent/GB9716460D0/en
Priority claimed from GBGB9716458.6A external-priority patent/GB9716458D0/en
Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2267153T3 publication Critical patent/ES2267153T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0463—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

TRATAMIENTO Y PREVENCION DE LA DEPRESION Y DE LOS ESTADOS DE ANSIEDAD MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE UNA COMBINACION DE UNA CLASE ESPECIFICA DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NK-1, Y DE UN ANTIDEPRESOR O DE UN AGENTE ANSIOLITICO. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A CRIBAS PRECLINICAS PARA LA ACTIVIDAD ANSIOLITICA Y ANTIDEPRESIVA DE LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NK1.

Description

Antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC como agentes antidepresivos y/o antiansiedad.
Esta invención se refiere al tratamiento o a la prevención de la depresión y/o de la ansiedad mediante la administración de una combinación de un tipo específico de antagonistas del receptor NK-1 y un agente antidepresivo o antiansiedad.
La depresión mayor se caracteriza por sentimientos de intensa tristeza y desesperación, lentitud mental y pérdida de concentración, preocupación pesimista, agitación y autodesprecio. También pueden tener lugar cambios físicos, especialmente en la depresión aguda o "melancólica". Éstos incluyen insomnio o hipersomnia, anorexia y pérdida de peso (o algunas veces alimentación en exceso), energía y libido reducidas y alteración de los ritmos circadianos de actividad, alteración de la temperatura corporal y de muchas funciones endocrinas normales.
Los regímenes de tratamiento normalmente incluyen el uso de antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, algunos fármacos psicotrópicos, carbonato de litio y terapia electroconvulsiva (TEC) (para una revisión véase R. J. Baldessarini en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª edición, capítulo 19, McGraw-Hill, 1996). Más recientemente, se están desarrollando nuevas clases de fármacos antidepresivos que incluyen inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (ISRSs), inhibidores específicos de la reabsorción de monoamina y agonistas, antagonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT_{1A}.
La ansiedad es una dolencia emocional caracterizada por sentimientos tales como aprensión y miedo, acompañados por síntomas físicos tales como taquicardia, aumento del ritmo respiratorio, sudoración y temblores. Es una emoción normal, aunque cuando es grave e incapacitante llega a ser patológica.
Los trastornos de ansiedad normalmente se tratan usando agentes antiansiedad sedantes de benzodiacepina. Las benzodiacepinas potentes son eficaces en el trastorno del pánico, así como en el trastorno de ansiedad generalizada, sin embargo los riesgos asociados con la dependencia al fármaco pueden limitar su uso a largo plazo. Los agonistas parciales del receptor 5-HT_{1A} también tienen una actividad ansiolítica y psicotrópica útil y menos probabilidad de sedación y de dependencia (para una revisión véase R. J. Baldessarini en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª edición, capítulo 18, McGraw-Hill, 1996).
Se están desarrollando antagonistas del receptor neuroquinina 1 (NK-1; sustancia P) para el tratamiento de varios trastornos fisiológicos asociados con un exceso o con un desequilibrio de las taquiquininas y especialmente de la sustancia P. Los ejemplos de dichas dolencias incluyen trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión y psicosis (véanse, por ejemplo, las memorias descriptivas de patente internacional (PCT) Nº WO95/16679, WO95/18124 y WO95/23798).
Por lo tanto, puede ser deseable investigar el tratamiento de la depresión y/o de la ansiedad usando una combinación de un antagonista de la taquiquinina y un agente antidepresivo y/o un agente antiansiedad. De hecho, dicha aspiración ya se ha considerado en la memoria descriptiva de patente internacional PCT Nº WO96/24353 (publicada el 15 de agosto de 1996), que reivindica procedimientos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos usando una combinación de un antagonista de la taquiquinina y un agonista de la serotonina o un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina. Sin embargo, la descripción del documento WO96/24353 no proporciona ninguna enseñanza en lo que se refiere a si la combinación reivindicada tiene alguna eficacia y especialmente no hay una orientación hacia combinaciones específicas que puedan potenciar los efectos antidepresivos o ansiolíticos de los agentes terapéuticos individuales. En el documento WO96/24353 no hay una orientación clara hacia qué tipo de antagonista de la taquiquinina (por ejemplo antagonistas de los receptores NK-1, NK-2 o NK-3) serviría en las combinaciones reivindicadas, ni como una persona experta en la técnica podría identificar compuestos adecuados para uso en combinación con un agonista de la serotonina o con un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina. Además, no hay ninguna enseñanza que permita a una persona experta en la técnica identificar estos compuestos con actividad sostenida después de la administración por vía oral para uso en las combinaciones reivindicadas. En el mejor de los casos, el documento WO96/24353 simplemente relata en un documento lo que ya se había reconocido en la técnica, concretamente que los antagonistas de la taquiquinina pueden servir en el tratamiento de los trastornos psiquiátricos y que los agonistas de la serotonina y los inhibidores selectivos de la 
\hbox{reabsorción de serotonina son eficaces en el
tratamiento de trastornos psiquiátricos.}
Por tanto, sigue habiendo necesidad de una combinación eficaz de un agente antidepresivo y/o de un agente antiansiedad con un antagonista del receptor NK-1, combinación que proporcione un efecto antidepresivo o ansiolítico inesperado y ventajoso. Dichas combinaciones pueden proporcionar, por ejemplo, un efecto antidepresivo o ansiolítico mejorado. También pueden proporcionar lo necesario para una acción de comienzo rápida para combatir la depresión y/o la ansiedad, permitiendo de ese modo la prescripción "según se necesite".
Se ha descubierto que los antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC proporcionan un efecto inesperado adecuado para el tratamiento y para la prevención de la depresión y/o de la ansiedad cuando se usan en combinación con un agente antidepresivo o con un agente antiansiedad. Aunque sin restringirse a ninguna teoría de operación en particular, en el tratamiento o en la prevención de una respuesta de estrés psicológico en un ensayo animal se observa un efecto mejorado con la combinación de fármacos respecto de la respuesta que se esperaría del tratamiento con cada fármaco solo. En particular, la terapia de combinación de un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC seleccionado entre los compuestos de fórmula (I) y de un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina o un agonista o antagonista del receptor 5-HT_{1A}, inhibe de forma eficaz las vocalizaciones inducidas por la separación en crías de cobayas. Esto es indicativo de la eficacia en el tratamiento de la depresión y/o de la ansiedad. Dichos resultados inesperados no se habrían predicho basándose en las descripciones de la técnica.
Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC tal como se define a continuación en este documento y de un agente antidepresivo o de un agente antiansiedad, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o para la prevención de la depresión y/o de la ansiedad.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC tal como se define a continuación en este documento y un agente antidepresivo o antiansiedad, junto con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se comprenderá que el antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC y el agente antidepresivo o el agente antiansiedad pueden estar presentes en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial para el tratamiento o para la prevención de la depresión y/o de la ansiedad. Dichas preparaciones combinadas pueden estar, por ejemplo, en la forma de un envase para dos unidades.
En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona por tanto un producto que comprende un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC tal como se define a continuación en este documento y un agente antidepresivo o antiansiedad en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento o en la prevención de la depresión y/o de la ansiedad.
Se comprenderá que cuando se use una combinación de la presente invención, tanto el antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC como el agente antidepresivo o el agente antiansiedad se administrarán a un paciente en el espacio de un periodo de tiempo razonable. Los compuestos pueden estar en el propio portador farmacéuticamente aceptable y por lo tanto se pueden administrar de forma simultánea. Los compuestos pueden estar en portadores farmacéuticos separados tales como en formas farmacéuticas para administración por vía oral convencionales que se tomen de forma simultánea. El término "combinación" también se refiere al caso en el que los compuestos se proporcionen en formas farmacéuticas independientes y se administren de forma secuencial. Por lo tanto, a modo de ejemplo, el agente antidepresivo o el agente antiansiedad se pueden administrar en forma de un comprimido y a continuación, en el espacio de un periodo de tiempo razonable, se puede administrar el antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC, o como una forma farmacéutica para administración por vía oral tal como un comprimido, o como una forma farmacéutica de rápida disolución para administración por vía oral. Por una "formulación de rápida disolución para administración por vía oral" se quiere decir una forma de administración por vía oral que cuando se coloque en la lengua de un paciente, se disuelva en el espacio de aproximadamente 10 segundos.
Por "periodo de tiempo razonable" se quiere decir un periodo de tiempo que no sea superior a aproximadamente 1 hora. Es decir, por ejemplo, si el agente antidepresivo o antiansiedad se proporciona en forma de un comprimido, a continuación el antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC se debería administrar en el espacio de una hora, o en el mismo tipo de forma farmacéutica, en otra forma farmacéutica que proporcione una administración eficaz del medicamento.
Las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de la depresión. Tal como se usa en este documento el término "depresión" incluye trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores en episodios individuales o recurrentes y trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica; depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio y despertar matutino temprano y retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) que incluye apetito aumentado, hipersomnia, agitación o irritabilidad psicomotora, ansiedad y fobias; trastorno afectivo estacional; o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico.
Otros trastornos del estado de ánimo abarcados dentro del término "depresión" incluyen el trastorno distímico con aparición temprana o tardía y con o sin características atípicas; demencia del tipo de la de la enfermedad de Alzheimer, con aparición temprana o tardía, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo depresivo y trastorno de adaptación con estado de ánimo deprimido.
Las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de la ansiedad. Tal como se usa en este documento, el término "ansiedad" incluye trastornos de ansiedad tales como el trastorno del pánico, con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno del pánico, fobias específicas, por ejemplo fobias específicas a animales, fobias sociales, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo el trastorno de estrés post-traumático y el trastorno de estrés agudo y trastornos de ansiedad generalizada.
"Ansiedad generalizada" se define típicamente como un periodo extenso (por ejemplo, al menos seis meses) de ansiedad o de preocupación excesiva con síntomas en la mayoría de los días de ese periodo. La ansiedad y la preocupación son difíciles de controlar y pueden estar acompañadas por agitación nerviosa, fatigándose fácilmente, con dificultad para concentrarse, irritabilidad, tensión muscular y sueño alterado.
El "trastorno de pánico" se define como la presencia de ataques de pánico recurrentes seguidos por al menos un mes de preocupación persistente respecto a tener otro ataque de pánico. Un "ataque de pánico" es un periodo discreto en el que hay una aparición súbita de intensa aprensión, miedo o terror. Durante un ataque de pánico, el individuo puede experimentar una variedad de síntomas que incluyen palpitaciones, sudoración, temblores, respiración entrecortada, dolor en el pecho, náuseas y vértigo. El trastorno de pánico puede ocurrir con o sin agorafobia.
El término "fobias" incluye agorafobia, fobias específicas y fobias sociales. La "agorafobia" se caracteriza por ansiedad respecto a estar en lugares o en situaciones de las que puede ser difícil o embarazoso escapar, o en las que puede no estar disponible ayuda en el caso de sufrir un ataque de pánico. La agorafobia puede tener lugar sin antecedentes de un ataque de pánico. Una "fobia específica" se caracteriza por una ansiedad clínicamente significativa provocada por la exposición a un objeto o a una situación temida específica. Las fobias específicas incluyen los siguientes subtipos: de tipo animal, causada por animales o por insectos; de tipo medioambiental natural, causada por objetos en el medio ambiente natural, por ejemplo causada por tormentas, alturas o agua; de tipo sangre-inyección-daño, causada por la visión de sangre o de una herida o por la visión o por la recepción de una inyección o de otro procedimiento médico invasivo; de tipo situacional, causada por una situación específica tal como el transporte público, los túneles, puentes, ascensores, volar, conducir o los espacios cerrados y fobias de otro tipo cuando el miedo está causado por otros estímulos. Las fobias específicas también se conocen como fobias simples. Una "fobia social" se caracteriza por una ansiedad clínicamente significativa provocada por la exposición a ciertos tipos de circunstancias sociales o de representación. La fobia social también se conoce como trastorno de ansiedad social.
Otros trastornos de ansiedad comprendidos dentro del término "ansiedad" incluyen trastornos de ansiedad inducidos por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias y trastornos de adaptación con ansiedad o con mezcla de ansiedad y depresión.
La ansiedad puede presentarse con o sin otros trastornos tales como depresión, en trastornos mixtos de ansiedad y de depresión. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de la ansiedad, con o sin el acompañamiento de depresión.
Las composiciones de la presente invención son especialmente útiles para el tratamiento o para la prevención de la depresión y/o de la ansiedad, en las que por lo común se recomienda el uso de un agente antidepresivo o de un agente antiansiedad. Mediante el uso de una combinación de un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC y de un agente antidepresivo o de un agente antiansiedad de acuerdo con la presente invención, ahora también es posible tratar o prevenir la depresión y/o la ansiedad en pacientes para los que la terapia antidepresiva o antiansiedad convencional puede no ser totalmente exitosa o en los que es frecuente la dependencia tras la terapia antidepresiva o antiansiedad.
Las clases adecuadas de agente antidepresivo de utilidad en la presente invención incluyen a los inhibidores de la reabsorción de norepinefrina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (ISRS), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (IRMAO), inhibidores de la reabsorción de serotonina y de noradrenalina (IRSN), antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del adrenoreceptor \alpha y antidepresivos atípicos.
Otra clase de agente antidepresivo de utilidad en la presente invención son los antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA). Un ejemplo adecuado de NaSSA es la mirtazapina.
Inhibidores de la reabsorción de norepinefrina adecuados de utilidad en la presente invención incluyen a las aminas tricíclicas terciarias y a las aminas tricíclicas secundarias. Ejemplos adecuados de aminas tricíclicas terciarias incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los ejemplos adecuados de aminas tricíclicas secundarias incluyen: amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Otro inhibidor de la reabsorción de norepinefrina de utilidad en la presente invención es la reboxetina.
Inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina adecuados de utilidad en la presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Inhibidores de la monoaminooxidasa adecuados de utilidad en la presente invención incluyen: isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina y selegilina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa adecuados de utilidad en la presente invención incluyen: moclobemida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Inhibidores de la reabsorción de serotonina y de noradrenalina adecuados de utilidad en la presente invención incluyen: venlafaxina y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Antagonistas del CRF adecuados de utilidad en la presente invención incluyen a aquellos compuestos descritos en las memorias descriptivas internacionales de patente Nº WO94/13643, WO94/13644, WO94/13661, WO94/13676 y WO94/13677.
Antidepresivos atípicos adecuados de utilidad en la presente invención incluyen: bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro antidepresivo atípico adecuado es la sibutramina.
Otros antidepresivos de utilidad en la presente invención incluyen adinazolam, alaproclato, amineptina, combinación de amitriptilina/clordiazepóxido, atipamezol, azamianserina, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, bupropion, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clovoxamina, dazepinil, deanol, demexiptilina, dibenzepina, dotiepina, droxidopa, enefexina, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, idazoxan, indalpina, indeloxazina, iprindol, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnacipran, minaprina, mirtazapina, montirelina, nebracetam, nefopam, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, orotirelina, oxaflozano, pinazepam, pirlindona, pizotilina, ritanserina, rolipram, sercloremina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, veraliprida, vicualina, zimelidina y zometapina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y hierba de San Juan, o Hypericum perforatum, o extractos de los mismos.
Clases adecuadas de agente antiansiedad de utilidad en la presente invención incluyen benzodiacepinas y antagonistas o agonistas del receptor 5-HT_{1A}, especialmente agonistas parciales del receptor 5-HT_{1A} y antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF). Además de las benzodiacepinas, otros tipos de agentes antiansiedad adecuados son los fármacos sedantes hipnóticos que no sean de benzodiacepina tales como zolpidem; fármacos estabilizantes del estado de ánimo, tales como clobazam, gabapentina, lamotrigina, loreclezol, oxcarbamazepina, estiripentol y vigabatrina y barbitúricos.
Benzodiacepinas adecuadas de utilidad en la presente invención incluyen: alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Agonistas o antagonistas adecuados del receptor 5-HT_{1A} de utilidad en la presente invención incluyen, en particular, los agonistas parciales del receptor 5-HT_{1A} buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un ejemplo de un compuesto con actividad antagonista/agonista parcial del receptor 5-HT_{1A} es el pindolol.
Antagonistas del CRF adecuados de utilidad en la presente invención incluyen a aquellos compuestos descritos en las memorias descriptivas internacionales de patente Nº WO94/13643, WO94/13644, WO94/13661, WO94/13676 y WO94/13677.
Otra clase de agente antiansiedad de utilidad en la presente invención son los compuestos que tienen actividad colinérgica muscarínica. Compuestos adecuados de este tipo incluyen los agonistas del receptor colinérgico muscarínico m 1 tales como aquellos compuestos descritos en las memorias descriptivas de patente europea Nº 0709093, 0709094 y 0773021 y en la memoria descriptiva de patente internacional Nº WO96/12711.
Otra clase de agente antiansiedad de utilidad en la presente invención son los compuestos que actúan sobre los canales iónicos. Compuestos adecuados de este tipo incluyen a la carbamazepina, lamotrigina y valproato y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC de utilidad en la presente invención se seleccionan entre aquellos compuestos descritos en la memoria descriptiva de patente europea Nº 0577394, es decir, compuestos de fórmula (I):
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
(1) alquilo C_{1-6}, sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados entre:
(a) heterociclo, en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por:
(A)
benzoimidazolilo,
(B)
imidazolilo,
(C)
isoxazolilo,
(D)
isotiazolilo,
(E)
oxadiazolilo,
(F)
pirazinilo,
(G)
pirazolilo,
(H)
piridilo,
(I)
pirrolilo,
(J)
tetrazolilo,
(K)
tiadiazolilo,
(L)
triazolilo y
(M)
piperidinilo
y en los que el heterociclo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados entre:
(i)
alquilo C_{1-6}, no sustituido o sustituido con halo, -CF_{3}, -OCH_{3} o fenilo,
(ii)
alcoxi C_{1-6},
(iii)
oxo,
(iv)
tioxo,
(v)
ciano,
(vi)
-SCH_{3},
(vii)
fenilo,
(viii)
hidroxi,
(ix)
trifluorometilo,
(x)
-(CH_{2})_{m}-NR^{9}R^{10}, en el que m es 0, 1 ó 2 y R^{9} y R^{10} se seleccionan de forma independiente entre:
(I) 
\hskip0,17cm
hidrógeno,
(II) 
\hskip0,1cm
alquilo C_{1-6},
(III) hidroxialquilo C_{1-6} y
(IV) fenilo,
(xi)
-NR^{9}COR^{10}, en el que R^{9} y R^{10} son tal y como se definieron anteriormente y
(xii)
-CONR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10} son tal y como se definieron anteriormente,
R^{2} y R^{3} se seleccionan de forma independiente entre el grupo constituido por:
(1)
hidrógeno;
(2)
alquilo C_{1-6},
(3)
alquenilo C_{2-6} y
(4)
fenilo;
X es -O-;
R^{4} es
2 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} es fenilo, no sustituido o sustituido con halo;
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan de forma independiente entre el grupo constituido por:
(1)
hidrógeno,
(2)
alquilo C_{1-6},
(3)
halo y
(4)
-CF_{3};
Y es -O- y
Z es hidrógeno o alquilo C_{1-4}
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un compuesto particularmente preferido de fórmula (I) es 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)metil)morfolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) tendrán los sustituyentes 2- y 3- sobre el anillo morfolino en la disposición cis, siendo la estereoquímica preferida tal como se muestra en la siguiente fórmula general:
3
En el caso de que el resto benciloxi esté \alpha sustituido, la estereoquímica preferida del carbono \alpha es, (R) cuando el sustituyente es un grupo alquilo (por ejemplo metilo), o (S) cuando el sustituyente es un grupo hidroxialquilo (por ejemplo hidroximetilo).
A menos que se defina de otra manera en este documento, los grupos alquilo adecuados incluyen grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada que contienen entre 1 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo y grupos propilo y butilo de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo en particular son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo.
A menos que se defina de otra manera en este documento, los grupos alquenilo adecuados incluyen grupos alquenilo de cadena lineal y de cadena ramificada que contienen entre 2 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen grupos vinilo y alilo.
El término "halógeno" tal como se usa en este documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de utilidad en esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden existir como enantiómeros y posiblemente como diastereoisómeros. Se sobreentiende que la presente invención se refiere al uso de todos esos isómeros y mezclas de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC de utilidad en la presente invención incluyen las sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mediante la mezcla de una disolución del compuesto con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable no tóxico, tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Las sales de grupos amino también pueden comprender a las sales de amonio cuaternario en el que el átomo de nitrógeno del grupo amino lleva un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo. En el caso de que el compuesto lleve un grupo ácido, por ejemplo un grupo ácido carboxílico, la presente invención también contempla las sales del mismo, preferentemente contempla las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas del mismo, tales como sales de sodio, potasio y calcio del mismo.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del agente antidepresivo o del agente antiansiedad de utilidad en la presente invención incluyen a aquellas sales descritas anteriormente en relación con las sales de los antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC.
Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 y un agente antidepresivo o un agente antiansiedad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o para la prevención de la depresión y/o de la ansiedad.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC de fórmula (I) y un agente antidepresivo o antiansiedad, junto con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que el antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC de fórmula (I) y un agente antidepresivo o un agente antiansiedad pueden estar presentes como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial para el tratamiento o la prevención de la depresión y/o de la ansiedad. Dichas preparaciones combinadas pueden estar, por ejemplo, en la forma de un envase para dos unidades.
En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona por consiguiente un producto que comprende un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC de fórmula (I) y un agente antidepresivo o un agente antiansiedad en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de la depresión y/o de la ansiedad.
En un aspecto preferido, la presente invención proporciona en consecuencia el uso de un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC de fórmula (I) y un agente antidepresivo seleccionado entre el grupo constituido por: inhibidores de la reabsorción de norepinefrina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, inhibidores de la monoaminooxidasa, inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa, inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina, antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del adrenoreceptor \alpha y antidepresivos atípicos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o para la prevención de la depresión y/o la ansiedad.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC de fórmula (I) y un agente antidepresivo seleccionado entre el grupo constituido por: inhibidores de la reabsorción de norepinefrina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, inhibidores de la monoaminooxidasa, inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa, inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina, antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del adrenoreceptor \alpha y antidepresivos atípicos, junto con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC de fórmula (I) y un agente antidepresivo seleccionado entre el grupo constituido por: inhibidores de la reabsorción de norepinefrina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, inhibidores de la monoaminooxidasa, inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa, inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina, antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del adrenoreceptor \alpha y antidepresivos atípicos en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento o en la prevención de la depresión y/o de la
ansiedad.
Una clase especialmente preferida de agente antidepresivo son los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, así, en un aspecto adicional preferido, la presente invención proporciona en consecuencia el uso de un antagonista del receptor NK-1 de fórmula (I) y de un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o para la prevención de la depresión y/o la ansiedad.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC de fórmula (I) y un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, junto con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC de fórmula (I) y un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento o en la prevención de la depresión y/o de la ansiedad.
Una clase especialmente preferida de agente antiansiedad son los agonistas o los antagonistas del receptor 5-HT_{1A}, especialmente los agonistas parciales del receptor 5-HT_{1A}, así, en un aspecto adicional preferido, la presente invención proporciona en consecuencia el uso de un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC de fórmula (I) y de un agonista o de un antagonista del receptor 5-HT_{1A} para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o para la prevención de la depresión y/o la ansiedad.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC de fórmula (I) y un agonista o un antagonista del receptor 5-HT_{1A}, junto con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC de fórmula (I) y un agonista o un antagonista del receptor 5-HT_{1A} en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento o en la prevención de la depresión y/o de la ansiedad.
Tal como se estableció anteriormente, el antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC y el agente antidepresivo o antiansiedad se pueden formular en una composición farmacéutica individual o, de forma alternativa, en composiciones farmacéuticas individuales para uso simultáneo, por separado o secuencial de acuerdo con la presente invención.
Se apreciará que puede ser deseable combinar el antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC con más de un agente antidepresivo y/o antiansiedad. Así, dentro del alcance de la presente invención se contemplan la terapia de "combinación triple" o de "combinación múltiple", por ejemplo, el uso de un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC de fórmula (I) en combinación con un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, tal como la fluoxetina y un compuesto con actividad antagonista del receptor 5-HT_{1A}, tal como el pindolol.
Preferentemente, las composiciones según la presente invención están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas y similares. De forma adicional, los ingredientes activos se pueden presentar en forma de gránulos o de polvos para formulación extemporánea como disoluciones o suspensiones de volumen definido. De forma alternativa, los ingredientes activos se pueden presentar en disoluciones o suspensiones de volumen definido preparadas de antemano. Las formas preferidas son los comprimidos y las cápsulas.
Para la preparación de composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo con ingredientes para la preparación de comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, esto significa que el ingrediente activo está dispersado uniformemente a lo largo de la composición, de forma que la composición se puede subdividir fácilmente en unidades de formas de dosificación eficaces por igual tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide a continuación en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen entre 0,1 y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o las píldoras de la nueva composición se pueden recubrir o componer de otra forma para proporcionar una forma farmacéutica que proporcione la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando este último en forma de un envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados mediante una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y que permita al componente interno pasar intacto hacia el interior del duodeno o retrasar su liberación. Se pueden usar una diversidad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de
celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para administración por vía oral incluyen disoluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas o de aceite y emulsiones con sabor con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete o aceite de soja, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes adecuados de dispersión o de suspensión para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como goma de tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar a través de la cavidad bucal usando tecnología convencional, por ejemplo, obleas de absorción.
Para administración por vía oral, se prefieren especialmente las composiciones en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas u obleas.
Cuando se administran en combinación, como una composición o composiciones farmacéuticas individuales o por separado, el antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC y un agente antidepresivo o antiansiedad se presentan en una proporción que está de acuerdo con la manifestación del efecto deseado. En particular, la proporción en peso del antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC y del agente antidepresivo o del agente antiansiedad estará de forma adecuada entre 0,001 a 1 y 1000 a 1 y especialmente entre 0,01 a 1 y 100 a 1.
Un nivel de dosificación adecuado para el antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC está entre aproximadamente 0,05 y 1.500 mg al día, preferentemente entre aproximadamente 0,25 y 1.500 mg al día y especialmente entre aproximadamente 0,25 y 500 mg al día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces al día, preferentemente entre 1 y 4 veces al día, especialmente 2 veces al día y lo más especialmente una vez al día.
Un nivel de dosificación adecuado para el agente antidepresivo está comprendido entre aproximadamente 0,5 y 1.500 mg al día, preferentemente entre aproximadamente 2,5 y 1.000 mg al día y especialmente entre aproximadamente 2,5 y 500 mg al día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces al día, preferentemente entre 1 y 4 veces al día, especialmente 2 veces al día y lo más especialmente una vez al día.
Un nivel de dosificación adecuado para el agente antiansiedad está comprendido entre aproximadamente 0,5 y 1.500 mg al día, preferentemente entre aproximadamente 2,5 y 1.000 mg al día y especialmente entre aproximadamente 2,5 y 500 mg al día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces al día, preferentemente entre 1 y 4 veces al día, especialmente 2 veces al día y lo más especialmente una vez al día.
Se apreciará que la cantidad del antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC y del agente antidepresivo o antiansiedad requerida para uso en el tratamiento o en la prevención de la depresión y/o de la ansiedad variará no sólo con los compuestos o con las composiciones seleccionados en particular, sino que también variará con la vía de administración, con la naturaleza de la dolencia a tratar y con la edad y el estado del paciente y en última instancia estará a la discreción del médico o del farmacéutico del paciente.
Tal como se usa en este documento el término "paciente" incluye a animales de importancia económica tales como animales bovinos, ovinos y porcinos, especialmente incluye a aquellos que producen carne, así como a animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros), animales deportivos (por ejemplo, caballos), animales de zoológico y seres humanos, prefiriéndose estos últimos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en el documento EP-A-0577394 (o WO95/16679).
Tal como se usa en este documento, la expresión "penetrante del SNC" se refiere a antagonistas del receptor NK-1 que son capaces de inhibir el uso de las patas inducido por el agonista del receptor NK-1 en el jerbo tal como se define a continuación en este documento.
Esencialmente, el uso de las patas traseras en el jerbo inducido por la infusión del agonista del receptor NK-1, GR73632 (d Ala[_{L}-Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P-(7-11)), bajo anestesia, directamente en los ventrículos centrales, se inhibe cuando se administra por vía intravenosa un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC justo antes de la prueba de GR73632, en la que se inhibe el uso de las patas traseras durante un periodo de cinco minutos después de la recuperación de la anestesia con una DI_{50} \leq 3 mg/kg y preferentemente con una DI_{50} \leq 1 mg/kg.
En un procedimiento alternativo, el antagonista del receptor NK-1 se administra por vía oral, 1 hora antes de la prueba de GR73632, en la que se inhibe el uso de las patas durante un periodo de cinco minutos después de la recuperación de la anestesia con una DI_{50} \leq 30 mg/kg y preferentemente con una DI_{50} \leq 10 mg/kg.
Los antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC de utilidad en la presente invención también son eficaces en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación de crías de cobayas tal como se define a continuación en este documento.
Esencialmente, se induce una respuesta de vocalización en crías de cobaya mediante el aislamiento de sus madres y de sus compañeros de camada, respuesta que se atenúa cuando se administra por vía subcutánea un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC 30 minutos antes del aislamiento, en el que las vocalizaciones durante los primeros 15 minutos de aislamiento se atenúan con una DI_{50} \leq 20 mg/kg, preferentemente con una DI_{50} \leq 10 mg/kg y especialmente con una DI_{50} \leq 5 mg/kg.
En un procedimiento alternativo, el antagonista del receptor NK-1 se administra por vía oral, 4 horas antes del aislamiento, en el que las vocalizaciones durante los primeros 15 minutos de aislamiento se atenúan con una DI_{50} \leq 20 mg/kg, preferentemente con una DI_{50} \leq 10 mg/kg y especialmente con una DI_{50} \leq 5 mg/kg.
Aunque en muchos de las memorias descriptivas de patentes citadas anteriormente se reconoce que los antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC se pueden usar para tratar la depresión y/o la ansiedad, sigue habiendo una necesidad de procedimientos simples y fiables para la identificación de compuestos con actividad antagonista del receptor NK-1 que serían eficaces en el tratamiento de la depresión y/o de la ansiedad.
Una detección preclínica para la actividad antidepresiva y/o ansiolítica de los antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC de utilidad en la presente invención comprende:
a) la administración de un antagonista del receptor NK-1 o de un vehículo a una cría de cobaya por vía intravenosa, subcutánea, intraperitoneal u oral;
b1) el aislamiento social de las crías de cobaya 30-60 minutos después de la administración por vía intravenosa, subcutánea o intraperitoneal mediante la retirada de su madre y de sus compañeros de camada; o
b2) el aislamiento social de las crías de cobaya hasta 4 horas después de la administración por vía oral mediante la retirada de su madre y de sus compañeros de camada;
c) el registro del número o de la duración de las vocalizaciones (llamadas de aislamiento) durante un periodo específico y comparación de los efectos sobre las crías de cobaya tratadas con antagonistas del receptor NK-1 frente a su propia medida inicial o frente a crías de cobaya que no reciben compuesto de prueba o que reciben vehículo.
Preferentemente, el antagonista del receptor NK-1 se administra mediante inyección subcutánea o por vía oral mediante alimentación forzada.
Una ventaja de esta detección preclínica es que la cobaya es un mamífero con una farmacología del receptor NK-1 similar a la del ser humano.
La detección preclínica en cobayas descrita en este documento ha demostrado ser sensible no sólo a los efectos ansiolíticos y antidepresivos de los antagonistas del receptor NK-1, sino también a los efectos de fármacos ansiolíticos y antidepresivos establecidos. Así, por ejemplo, en este ensayo la buspirona, el diazepam, la fluoxetina y la imipramina fueron todos activos (DI_{50} = 0,5 mg/kg por vía subcutánea, 0,7 mg/kg por vía subcutánea, 2,7 mg/kg por vía intraperitoneal y 5,4 mg/kg por vía subcutánea, respectivamente).
Una detección preclínica alternativa para la actividad antidepresiva y/o ansiolítica de los antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC de utilidad en la presente invención comprende:
a) la administración de un antagonista del receptor NK-1 o de un vehículo a un jerbo por vía intravenosa, subcutánea, intraperitoneal u oral;
b) la administración mediante inyección bajo anestesia de agentes antagonistas del receptor NK-1 o de agentes ansiogénicos, administrados central o sistémicamente; o someter al jerbo a factores estresantes tales como el alojamiento individual o la descarga eléctrica aplicada a las patas;
c) el registro de la duración del uso repetitivo de las patas traseras y la comparación de los efectos sobre los jerbos tratados con antagonistas del receptor NK-1 frente a jerbos que no reciben el compuesto de prueba o que reciben vehículo.
Preferentemente, el antagonista del receptor NK-1 se administra mediante inyección intravenosa o por vía oral mediante alimentación forzada.
Los agonistas del receptor NK-1 adecuados que provocan el uso repetitivo de las patas traseras incluyen GR73632 (d Ala[L-Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P-(7-11)), [Sar^{9}, Met(O_{2})^{11}]sustancia P y sustancia P. Los agentes ansiogénicos adecuados incluyen a la pentagastrina y a la adrenalina.
El antagonista del receptor NK-1 se puede administrar por vía intravenosa aproximadamente 5 minutos antes de la prueba con el agonista del receptor NK-1 o con el agente ansiogénico o antes de la estimulación aversiva, a fin de medir el efecto agudo del antagonista del receptor NK-1. Si se escoge la administración por vía oral, puede ser preferible administrar el antagonista del receptor NK-1 al menos una hora antes de la inyección central del agonista del receptor NK-1 o del agente ansiogénico, o del estímulo aversivo. Para medir la duración central de la acción de un antagonista del receptor NK-1, el compuesto de prueba se administra de forma conveniente aproximadamente 24 horas antes de la inyección central del agonista del receptor NK-1 o del agente ansiogénico, o del estímulo aversivo.
Aunque hay muchos géneros distintos de jerbos, el género preferido es el jerbo Mongol (Meriones unguiculatus). Una ventaja de este ensayo es que el jerbo es un mamífero con una farmacología del receptor NK-1 similar a la del ser humano.
Las detecciones preclínicas descritas en esta invención han demostrado ser sensibles, no sólo a los efectos ansiolíticos y antidepresivos de los antagonistas del receptor NK-1, sino también a los efectos de un fármaco establecido, la imipramina (DI_{50} = 3,8 mg/kg por vía subcutánea, después del uso de las patas inducido mediante la sustancia P) y a los efectos del fármaco ansiolítico buspirona (DI_{50} = 3,4 mg/kg por vía subcutánea).
La identificación de los antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC de utilidad como agentes ansiolíticos o antidepresivos se lleva a cabo del modo siguiente:
(i) Determinar la afinidad por el receptor NK_{1} humano en estudios de unión de radioligandos (ensayo 1); seleccionar los compuestos con una CI_{50} \leq 10 nM, preferentemente con una CI_{50} \leq 2 nM, especialmente con una CI_{50} \leq 1 nM.
(ii) Determinar la actividad de los compuestos por su capacidad para inhibir las vocalizaciones con angustia en crías de cobaya (ensayo 2). Seleccionar compuestos con una DI_{50} \leq 20 mg/kg y preferentemente con una DI_{50} \leq 10 mg/kg y especialmente con una DI_{50} \leq 5 mg/kg.
La identificación de los antagonistas del receptor NK-1 de utilidad como agentes ansiolíticos o antidepresivos se lleva a cabo del modo siguiente:
(i) Determinar la afinidad por el receptor NK_{1} humano en estudios de unión de radioligandos (ensayo 1); seleccionar los compuestos con una CI_{50} \leq 10 nM, preferentemente con una CI_{50} \leq 2 nM, especialmente con una CI_{50} \leq 1 nM.
(ii) Determinar la capacidad de los compuestos para penetrar en el SNC mediante su capacidad para inhibir el uso de las patas en jerbos inducido por la inyección central de un agonista del receptor NK_{1} (ensayo 3); seleccionar los compuestos que inhiben el uso de las patas con una DI_{50} \leq 3 mg/kg por vía i.v. y preferentemente con una DI_{50} \leq 1 mg/kg por vía i.v. cuando se administran justo antes de la prueba del agonista del receptor NK_{1} con inyección central, o de DI_{50} \leq 30 mg/kg por vía oral y preferentemente DI_{50} \leq 10 mg/kg por vía oral 1 hora antes de la prueba.
(iii) Determinar la duración de la inyección central de la acción de los compuestos en el ensayo de utilidad de las patas en jerbos después de la administración por vía intravenosa 24 horas antes de la prueba de la inyección central del agonista del receptor NK_{1}; seleccionar los compuestos que muestran \leq 25 veces de pérdida de potencia comparados con la DI_{50} determinada en la etapa (ii) anterior a condición de que la DI_{50} \leq 10 mg/kg por vía i.v. y preferentemente \leq 5 mg/kg por vía i.v. después de 24 horas del pretratamiento.
Compuestos preferidos adicionales de utilidad como agentes ansiolíticos o antidepresivos se pueden seleccionar, de acuerdo con cualquiera de las "cascadas de selección" descritas anteriormente, entre aquellos compuestos que satisfagan el criterio de unión al receptor NK-1 de la etapa (i) que, además, tengan \leq 5 veces de cambio en la afinidad cuando se incuban en presencia de albúmina de suero humano (ASH) para mostrar unión no específica a proteína.
Se apreciará que, si se desea, las "cascadas de selección" anteriores se pueden combinar. Así, un procedimiento adicional para la identificación de los antagonistas del receptor NK-1 de utilidad como agentes ansiolíticos o como agentes antidepresivos implica el uso del ensayo 1, del ensayo 2 y del ensayo 3, que incorporan los criterios de selección definidos en este documento.
Los antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC particularmente activos incluyen:
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-3(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)metil)-3-(S)-fenil-morfolina;
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)metil)-3-(S)-fenil-morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)metil)mor-
folina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil-3-(S)-fenilmorfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil-3-(S)-(4-
fluorofenil)morfolina;
2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo-4H-1,2,4-tria-
zol)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-N,N-dimetilaminobut-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC particularmente preferidos con la fórmula (I) para uso en la presente invención son compuestos que son potentes antagonistas del receptor NK-1, es decir, son compuestos con una afinidad por el receptor NK-1 (CI_{50}) de menos de 100 nM. Preferentemente, el antagonista del receptor NK-1 tiene una CI_{50} \leq 10 nM, en particular tiene una CI_{50} \leq 2 nM y lo más especialmente tiene una CI_{50} \leq 1 nM.
Los ensayos de unión al receptor NK-1 son bien conocidos en la técnica. El siguiente ensayo es uno de dichos protocolos basado en el 
\hbox{desplazamiento de la unión de
 ^{125} I-Tyr ^{8} -sustancia P a
receptores NK-1 humanos  clonados  in
vitro :}
Ensayo 1
Ensayo de unión al receptor NK-1
Los ensayos de unión al receptor NK-1 se llevan a cabo en células de ovario de hámster chino (CHO) intactas que expresan el receptor NK-1 humano usando una modificación de las condiciones de ensayo descritas por Cascieri y col., J.Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 42, 458. Típicamente, el receptor se expresa a un nivel de 3 x 10^{5} receptores por célula. Las células se cultivan en un cultivo en monocapa, se separan de la placa con una disolución de disociación libre de enzimas (Speciality Media Inc.) y se lavan antes de su uso en el ensayo. Se incuba ^{125}I-Tyr^{8}-sustancia P (0,1 nM, 2000 Ci/mmol; New England Nuclear) en presencia o en ausencia de los compuestos de ensayo (disueltos en 5 \mul de dimetilsulfóxido, DMSO) con 5 x 10^{4} células de CHO. La unión del ligando se lleva a cabo en 0,25 ml de tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, que contiene MnCl_{2} 5 mM, NaCl 150 mM, albúmina de suero bovino al 0,02% (Sigma), 50 \mug/ml de quimostatina (Peninsula), fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 nM, 2 \mug/ml de pepstatina, 2 \mug/ml de leupeptina y 2,8 \mug/ml de furoil sacarina. La incubación transcurre a temperatura ambiente hasta que se alcanza el equilibrio (> 40 minutos) y el complejo de receptor-ligando se recoge mediante filtración sobre filtros GF/C remojados previamente en polietilenimina al 0,1% usando un recolector Tomtek de 96 pocillos. La unión no específica se determina usando exceso de sustancia P (1 \muM) y representa <10% de las uniones totales.
Los ensayos farmacológicos para el estudio de la actividad antidepresiva o antiansiedad son bien conocidos en la técnica. Muchos de estos ensayos se basan en la capacidad de los antidepresivos para apoyar el comportamiento animal en situaciones estresantes que normalmente conducen a una capacidad de respuesta de comportamiento disminuido ("indefensión aprendida"), tales como shocks dañinos, baño forzado, o separación de otros animales. Por ejemplo, el siguiente ensayo, que implica la inhibición de las vocalizaciones inducidas por la separación en crías de cobaya, se puede usar para evaluar los procedimientos de la presente invención en el tratamiento o en la prevención de la depresión y/o de la ansiedad.
Ensayo 2
Vocalización inducida por separación
A lo largo del estudio se alojan crías de cobayas machos y hembras en grupos familiares con sus madres y con sus compañeros de camada. Los experimentos se inician después del destete cuando las crías tienen al menos dos semanas de vida. Antes de entrar en un experimento, las crías se pueden seleccionar para asegurar que se produce una vigorosa respuesta de vocalización de forma reproducible como respuesta después de la separación materna. Las crías se colocan de forma individual en una jaula de observación (55 cm x 39 cm x 19 cm) en una habitación aislada físicamente de la jaula del grupo familiar durante 15 minutos y se registra la duración de la vocalización durante este periodo de referencia. Para los estudios de prueba de fármacos se pueden emplear aquellos animales que vocalizan durante más de 5 minutos (aproximadamente el 50% de las crías disponibles pueden no cumplir este criterio). En los días de las pruebas cada cría recibe una dosis por vía oral o una inyección por vía s.c. o por vía i.p. del compuesto o del vehículo de ensayo y a continuación se devuelve de inmediato a la jaula del grupo familiar con su madre y sus compañeros de camada, típicamente durante al menos entre 30 y 60 minutos (o durante hasta 4 horas después de una dosis por vía oral, dependiendo de las farmacocinéticas del compuesto de prueba) antes de su aislamiento social durante 15 minutos tal como se describió anteriormente. La duración y/o el número de vocalizaciones con los días de tratamiento con fármaco se pueden expresar como un porcentaje del valor de referencia de pretratamiento para cada animal o se puede comparar con los valores obtenidos en animales tratados con vehículo. Los mismos individuos se pueden examinar de nuevo una vez a la semana durante hasta 6 semanas. Entre 6 y 8 animales reciben típicamente cada compuesto de prueba a cada dosis probada.
Ensayo 3
Ensayo de utilidad de las patas en el jerbo (Penetración del SNC)
Los antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC para uso en la presente invención se pueden identificar por su capacidad para inhibir el uso de las patas en jerbos inducido por agentes ansiogénicos (tales como pentagastrina) o por la infusión central de agonistas del receptor NK-1 tales como GR73632, o causado por estimulación aversiva, tal como mediante la descarga eléctrica aplicada a las patas o mediante el alojamiento individual, basados en el procedimiento de Rupniak y Williams, Eur. J. Pharmacol., 1994, 265, 179.
Jerbos mongoles macho o hembra (35-70 g) se anestesian mediante inhalación de una mezcla de isoflurano/oxígeno para permitir la exposición de la vena yugular a fin de permitir la administración de los compuestos o vehículos de ensayo en un volumen de inyección de aproximadamente 5 ml/kg por vía i.v. De forma alternativa, los compuestos de ensayo se pueden administrar por vía oral o mediante la ruta subcutánea o mediante la intraperitoneal. A continuación se hace una incisión en la piel en la línea media del cuero cabelludo para exponer el cráneo. Se infunde un agente ansiogénico (por ejemplo pentagastrina) o un agonista selectivo del receptor NK-1 (por ejemplo GR73632 (d Ala[_{L}-Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P-(7-11)) directamente en los ventrículos cerebrales (por ejemplo 3 pmol en 5 \mul por vía i.c.v., dependiendo de la sustancia de ensayo) mediante la inserción vertical de una aguja del calibre 27 con cánula hasta una profundidad de 4,5 mm por debajo del bregma. La incisión del cuero cabelludo se cierra y se permite que el animal se recupere de la anestesia en una caja de observación transparente de metacrilato (25 cm x 20 cm x 20 cm). La duración y/o la intensidad del uso de las patas traseras se registra a continuación de forma continua durante aproximadamente 5 minutos. De forma alternativa, usando un procedimiento de cuantificación similar se puede estudiar la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir el uso de las patas provocado por la estimulación aversiva, tal como la descarga eléctrica aplicada a las patas o el alojamiento individual.
Se apreciará que la penetración del SNC tal como se define mediante este ensayo y tal como se usa en este documento, es una propiedad del antagonista del receptor NK-1 y no está conferida por la co-administración o por la co-formulación del antagonista del receptor NK-1 con un vehículo o con un excipiente diseñado para abrir temporalmente la barrera hematoencefálica.
Un ejemplo de un antagonista del receptor NK-1 activo en los ensayos preclínicos descritos en esta invención es el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)metil)-morfolina, cuya preparación se describe en la memoria descriptiva de patente internacional Nº WO95/16679. En los ensayos mencionados, este compuesto tiene la siguiente actividad:
unión al receptor NK-1 humano:
CI_{50} = 0,1 nM
vocalización en cobayas: (4 h pretratamiento)
{}\hskip1.4cm DI_{50} = 0,73 mg/kg por vía oral
uso de las patas en jerbos (5 min):
DI_{50} = 0,36 mg/kg por vía i.v.
uso de las patas en jerbos (24 h):
DI_{50} = 0,33 mg/kg por vía i.v.
Otro ejemplo de un antagonista del receptor NK-1 activo en los ensayos preclínicos descritos en esta invención es el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil-3-(S)-fenilmorfolina, cuya preparación se describe en la memoria descriptiva de patente internacional Nº WO95/18124. En los ensayos mencionados, este compuesto tiene la siguiente actividad:
unión al receptor NK-1 humano:
CI_{50} = 0,25 nM
vocalización en cobayas:
DI_{50} = 0,5 mg/kg por vía s.c.
uso de las patas en jerbos (5 min):
DI_{50} = 0,12 mg/kg por vía i.v.
uso de las patas en jerbos (24 h):
DI_{50} = 0,17 mg/kg por vía i.v.
Las combinaciones de un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC con los agentes antidepresivos y antiansiedad, buspirona y fluoxetina, se han probado en el ensayo de vocalización de cobayas (ensayo 3):
El compuesto de prueba A es 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil-3-(S)-fenilmorfolina.
El compuesto de prueba B es el enantiómero menos activo del compuesto de prueba A, es decir, es el compuesto 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil-3-(S)-fenilmorfolina.
Los compuestos de prueba A y B y la buspirona se disolvieron en solución salina al 0,9% y se administraron por vía s.c. en el costado. Debido a limitaciones de solubilidad, la fluoxetina se puso en suspensión en methocel al 0,5% y se administró por vía i.p. El volumen de inyección fue de 1 ml/kg.
Resultados
Las crías de cobaya aisladas de sus madres y compañeros de camada emitían una vigorosa respuesta de vocalización durante los primeros 15 minutos de separación (con una duración total de aproximadamente 8 minutos durante este periodo). La administración del compuesto de prueba A (0,25 mg/kg, por vía s.c.) antagonista del receptor NK-1 altamente penetrante del SNC, de buspirona (0,25 mg/kg, por vía s.c.) o de fluoxetina (2 mg/kg, por vía i.p.) solos 30 minutos antes, atenuó las vocalizaciones inducidas por la separación en aproximadamente el 25% en comparación con la respuesta inicial de vocalización determinada usando los mismos animales el día anterior. La administración combinada del compuesto de prueba A (0,25 mg/kg, por vía s.c.) o con buspirona (0,25 mg/kg, por vía s.c.), o con fluoxetina (2 mg/kg, por vía i.p.), eliminó virtualmente las vocalizaciones inducidas por la separación (Figuras 1 y 2). La especificidad al receptor NK-1 de este efecto se confirmó mediante el fracaso del enantiómero menos activo, el compuesto de prueba B (0,25 mg/kg, por vía s.c.), para atenuar las vocalizaciones inducidas por la separación cuando se administró sólo, o para potenciar el efecto inhibitorio de la buspirona (0,25 mg/kg, por vía s.c.; Figura 1).
Los resultados anteriores demuestran una interacción sinérgica entre un antagonista del receptor NK-1 que actúe centralmente (compuesto de prueba A) con los fármacos antiansiedad y antidepresivos buspirona y fluoxetina en un ensayo de vocalizaciones con angustia que usa cobayas. Esto parece reflejar una interacción específica mediada por el receptor NK-1, ya que la co-administración del enantiómero menos activo, compuesto de prueba B, en la misma dosis fracasó para potenciar la capacidad de la buspirona para inhibir las vocalizaciones. Los resultados proporcionan la primera evidencia experimental de que los antagonistas del receptor NK-1 que actúan centralmente pueden aumentar la respuesta terapéutica a fármacos antiansiedad y antidepresivos usados clínicamente, incluyendo a agentes que actúan como agonistas o como antagonistas del receptor 5-HT_{1A} (tales como la buspirona) y a los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (tales como la fluoxetina).
A partir de la descripción anterior, se comprenderá que una ventaja de las combinaciones de la presente invención es la biodisponibilidad oral de los antagonistas del receptor NK-1 de utilidad en dichas combinaciones. El análisis farmacocinético para determinar la biodisponibilidad oral de los antagonistas del receptor NK-1 se puede efectuar simplemente mediante la medida de la capacidad del antagonista del receptor NK-1 para inhibir el uso de las patas inducido por el agonista del receptor NK-1 en el jerbo después de la administración por vía oral del antagonista del receptor NK-1. Los compuestos con una DI_{50} \leq 30 mg/kg por vía oral y preferentemente con una DI_{50} \leq 10 mg/kg por vía oral, después de la administración 1 hora antes de la prueba con el agonista del receptor NK-1 central, se consideran que son activos por vía oral de acuerdo con la presente invención.
Un análisis farmacocinético alternativo se aprovecha de la capacidad de los antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC para atenuar el vómito inducido por cisplatino. Los antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC, activos por vía oral, demuestran esta actividad en el siguiente ensayo:
Ensayo 4
Vómito en hurones
A hurones macho alojados individualmente (1,0-2,5 kg) se les dosifican por vía oral el compuesto de prueba mediante administración forzada. Diez minutos después se alimentan con aproximadamente 100 g de comida enlatada para gatos. A los 60 minutos después de la dosificación por vía oral, se les da cisplatino (10 mg/kg) por vía i.v. a través de un catéter en la vena yugular insertado durante un breve periodo de anestesia con halotano. A continuación se extrae el catéter, se liga la vena yugular y se cierra la incisión de la piel. Los hurones se recuperan rápidamente de la anestesia y tienen movilidad al cabo de 10-20 minutos. Se observa a los animales de forma continua durante la recuperación de la anestesia y durante 4 horas siguientes a la inyección de cisplatino. Por parte de observadores entrenados se observan el número de arcadas y de vómitos que tiene lugar durante las 4 horas siguientes a la administración del cisplatino.
La biodisponibilidad del antagonista del receptor NK-1 se determina mediante su capacidad para inhibir el vómito inducido por cisplatino en hurones después de la administración por vía oral (ensayo 4). Los compuestos con una DI_{90} \leq 3 mg/kg por vía oral y preferentemente con una DI_{90} \leq 1mg/kg por vía oral, se considera que son activos por vía oral de acuerdo con la presente invención. Así, por ejemplo, el antagonista del receptor NK-1 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)metil)-morfolina, mencionado anteriormente, tiene una DI_{90} en el ensayo de vómito de hurones (ensayo 4) de \leq 3 mg/kg por vía oral.
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas según la presente invención.
Estas formulaciones se pueden preparar con ingredientes activos por separado o con una combinación de ingredientes activos en una composición. En dichas preparaciones combinadas, la proporción del antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC y del agente antidepresivo o antiansiedad dependerá de la elección de los ingredientes activos.
Ejemplo 1 Comprimidos que contienen 50-300 mg de antagonista del receptor NK-1 y 5-10 mg de buspirona
Cantidad, mg
Antagonista del receptor NK-1 50,0 50,0 100,0 100,0 300,0 300,0
buspirona 5,0 10,0 5,0 10,0 5,0 10,0
Celulosa microcristalina 80,0 80,0 80,0 80,0 80,0 80,0
Almidón de maíz alimentario modificado 80,0 80,0 80,0 80,0 80,0 80,0
Lactosa 184,5 179,5 134,5 129,5 134,5 129,5
Estearato de magnesio 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 2 Comprimidos que contienen 50-300 mg de antagonista del receptor NK-1 y 20 mg de fluoxetina
Cantidad, mg
Antagonista del receptor NK-1 50,0 100,0 300,0
fluoxetina 20,0 20,0 20,0
Celulosa microcristalina 80,0 80,0 80,0
Almidón de maíz alimentario modificado 80,0 80,0 80,0
Lactosa 169,5 119,5 119,5
Estearato de magnesio 0,5 0,5 0,5
Se mezclan los ingredientes activos, la celulosa, la lactosa y una porción del almidón de maíz y se granulan con pasta de almidón de maíz al 10%. La granulación resultante se tamiza, se seca y se mezcla con el resto del almidón de maíz y con el estearato de magnesio. A continuación, la granulación resultante se comprime en forma de comprimidos que contienen 50 mg, 100 mg y 300 mg por comprimido del antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC.

Claims (8)

1. Uso de un antagonista del receptor NK-1 y de un agente antidepresivo o antiansiedad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o para la prevención de la depresión y/o de la ansiedad, en el que el antagonista del receptor NK-1 es un compuesto de fórmula (I):
4
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
(1) alquilo C_{1-6}, sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados entre:
(a) heterociclo, en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por:
(A)
benzoimidazolilo,
(B)
imidazolilo,
(C)
isoxazolilo,
(D)
isotiazolilo,
(E)
oxadiazolilo,
(F)
pirazinilo,
(G)
pirazolilo,
(H)
piridilo,
(I)
pirrolilo,
(J)
tetrazolilo,
(K)
tiadiazolilo,
(L)
triazolilo y
(M)
piperidinilo
y en los que el heterociclo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
(i)
alquilo C_{1-6}, no sustituido o sustituido con halo, -CF_{3}, -OCH_{3} o fenilo,
(ii)
alcoxi C_{1-6},
(iii)
oxo,
(iv)
tioxo,
(v)
ciano,
(vi)
-SCH_{3},
(vii)
fenilo,
(viii)
hidroxi,
(ix)
trifluorometilo,
(x)
-(CH_{2})_{m}-NR^{9}R^{10}, en el que m es 0, 1 ó 2 y R^{9} y R^{10} se seleccionan de forma independiente entre:
(I) 
\hskip0,17cm
hidrógeno,
(II) 
\hskip0,1cm
alquilo C_{1-6},
(III) hidroxialquilo C_{1-6} y
(IV) fenilo,
(xi)
-NR^{9}COR^{10}, en el que R^{9} y R^{10} son tal y como se definieron anteriormente y
(xii)
-CONR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10} son tal y como se definieron anteriormente,
R^{2} y R^{3} se seleccionan de forma independiente entre el grupo constituido por:
(1)
hidrógeno;
(2)
alquilo C_{1-6},
(3)
alquenilo C_{2-6} y
(4)
fenilo;
X es -O-;
R^{4} es
5
R^{5} es fenilo, no sustituido o sustituido con halo;
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan de forma independiente entre el grupo constituido por:
(1)
hidrógeno,
(2)
alquilo C_{1-6},
(3)
halo y
(4)
-CF_{3} e
Y es -O- y
Z es hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista del receptor NK-1 es 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)metil)morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el agente antidepresivo se selecciona entre inhibidores de la reabsorción de norepinefrina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (ISRS), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (IRMAO), inhibidores de la reabsorción de serotonina y de noradrenalina (IRSN), antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del adrenoreceptor \alpha, antidepresivos atípicos y antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos
(NaSSA).
4. Uso según la reivindicación 3, en el que el agente antidepresivo es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (ISRS).
5. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el agente antiansiedad se selecciona entre benzodiacepinas, agonistas, antagonistas o agonistas parciales del receptor 5HT_{1A}, antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) y agonistas del receptor colinérgico muscarínico m 1.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que el agente antiansiedad es un agonista, antagonista o agonista parcial del receptor 5-HT_{1A}.
7. Una composición farmacéutica oral que comprende un antagonista del receptor NK-1 y un agente antidepresivo o antiansiedad, junto con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque dicho antagonista del receptor NK-1 es un antagonista del receptor NK-1 según se define en la reivindicación 1 ó 2.
8. Un producto que comprende un antagonista del receptor NK-1 y un agente antidepresivo o antiansiedad en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento o en la prevención de la depresión y/o de la ansiedad, caracterizado porque dicho antagonista del receptor NK-1 es un antagonista del receptor NK-1 según se define en la reivindicación 1 ó 2.
ES97944028T 1996-10-07 1997-10-07 Antagonistas del receptor nk-1 penetrantes del snc como agentes antidepresivos y/o antiansiedad. Expired - Lifetime ES2267153T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9620880 1996-10-07
GBGB9620880.6A GB9620880D0 (en) 1996-10-07 1996-10-07 Therapeutic use
GBGB9716460.2A GB9716460D0 (en) 1997-08-04 1997-08-04 In vivo assay
GB9716458 1997-08-04
GB9716460 1997-08-04
GBGB9716458.6A GB9716458D0 (en) 1997-08-04 1997-08-04 In vivo assay

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2267153T3 true ES2267153T3 (es) 2007-03-01

Family

ID=27268509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97944028T Expired - Lifetime ES2267153T3 (es) 1996-10-07 1997-10-07 Antagonistas del receptor nk-1 penetrantes del snc como agentes antidepresivos y/o antiansiedad.

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0929303B1 (es)
JP (1) JP2001502311A (es)
AT (1) ATE333879T1 (es)
AU (1) AU726745B2 (es)
CA (1) CA2266773A1 (es)
DE (1) DE69736390T2 (es)
ES (1) ES2267153T3 (es)
WO (1) WO1998015277A2 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
AU4278199A (en) * 1998-06-11 1999-12-30 Merck Sharp & Dohme Limited Use of a nk-1 receptor antagonist for treating psychiatric disorders
GB9812617D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
AP2002002501A0 (en) * 1999-10-07 2002-06-30 Warner Lambert Co Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a gaba structural analog.
CA2324813A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-10 Susan Beth Sobolov-Jaynes Combination treatment for depression and anxiety
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
SK252004A3 (sk) * 2001-07-20 2005-03-04 Pfizer Products Inc. Použitie antagonistov receptora NK-1 na výrobu liečiva na liečenie abnormálneho úzkostného správania domácich zvierat a spôsob screeningu skúšanej zlúčeniny s cieľom stanoviť anxiolytickú účinnosť u psov
US20040006135A1 (en) * 2002-06-19 2004-01-08 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
CA2526209A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Btg International Limited Cyclic hydroxylamine as psychoactive compounds
US7381826B2 (en) * 2003-10-24 2008-06-03 Eli Lilly And Company Crystalline forms of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone
EP2822931B1 (en) 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
MX2015007433A (es) 2012-12-20 2015-12-07 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos.
EA201690230A1 (ru) 2013-09-06 2016-07-29 Инсепшн 2, Инк. Соединения триазолона и их применения
EP3645120A4 (en) * 2017-06-30 2021-03-24 Chase Pharmaceuticals Corporation NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1609477B1 (en) * 1994-12-12 2011-11-09 Omeros Corporation Irrigation solution and use thereof for the perioperative inhibition of pain/inflammation and/or spasm at a vascular structure
PE38997A1 (es) * 1994-12-13 1997-10-02 Novartis Ag Antagonista de taquicinina
WO1996024353A1 (en) * 1995-02-10 1996-08-15 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing psychiatric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP0929303B1 (en) 2006-07-26
DE69736390D1 (de) 2006-09-07
ATE333879T1 (de) 2006-08-15
DE69736390T2 (de) 2007-07-26
JP2001502311A (ja) 2001-02-20
WO1998015277A2 (en) 1998-04-16
EP0929303A2 (en) 1999-07-21
AU4567397A (en) 1998-05-05
WO1998015277A3 (en) 1998-05-22
CA2266773A1 (en) 1998-04-16
AU726745B2 (en) 2000-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6649614B2 (en) Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent for treatment of depression or anxiety
ES2267153T3 (es) Antagonistas del receptor nk-1 penetrantes del snc como agentes antidepresivos y/o antiansiedad.
ES2271707T3 (es) Uso de 1-(4-(5-cianoindol-3-il)butil)-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y de sus sales fisiologicamente aceptables.
ES2216266T3 (es) 1-fenil-4-bencilpiperazinas: ligandos especificos del subtipo receptorde dopamina d4.
JP2008538577A (ja) ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその使用
EA015514B1 (ru) Применение бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных для лечения маниакального синдрома и биполярного расстройства
KR20080105104A (ko) 우울증 치료를 위한 신규한 치료학적 병용제
ES2438020T3 (es) Composiciones y métodos para el tratamiento de adicciones y otros trastornos neuropsiquiátricos
JPWO2012161301A1 (ja) ギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛の予防又は治療剤
JP2005533788A (ja) Ｐｄｅｉｖ阻害剤および抗うつ薬または不安解消薬の組み合わせによるうつ病および不安の治療
ES2244189T3 (es) Uso de reboxetina para el tratamiento de trastornos neuropsiquiatricos.
US7989479B2 (en) Use of a p38 kinase inhibitor for treating psychiatric disorders
CN101163477A (zh) 多介质多巴胺转运抑制剂，以及其相关应用
TW200823186A (en) Chromane derivatives and uses thereof
ES2285995T3 (es) Combinacion para el tratamiento de la depresion y ansiedad que contiene un antagonista del receptor de nk-1 que penetra en el snc y un agente antidepresivo o ansiolitico.
ES2236838T3 (es) Uso de antafonistas del receptor nk-1 para el tratamiento de transtornos depresivos graves con ansiedad.
ES2362926T3 (es) Nueva combinación de fármacos como un antidepresivo.
US20010049368A1 (en) Method for treating or preventing depression
ES2274415T3 (es) Derivados de 4-(3&#39;-(sulfonilamino)fenil)-1&#39;-(ciclimetil)piperidin-4-iliden)metil)benzamida como ligandos de receptores de opioides para el tratamiento de dolor, ansiedad y trastorno gastrointestinal funcional.
KR20040007425A (ko) 불안 및 공황 장애를 치료하기 위한 비펩티드 봄베신수용체 길항물질의 신규 용도
JP2001504848A (ja) 重症不安障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
EP1085873A1 (en) Use of a nk-1 receptor antagonist for treating psychiatric disorders
ZA200303723B (en) Novel uses of non-peptide bombesin receptor antagonists for treating anxiety and panic disorders.
JP2002517447A (ja) 双極性障害の治療のためのｎｋ−１受容体アンタゴニストの使用