JP2001504848A - 重症不安障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、他の抗うつ薬を用いて同時に治療することなく重症不安障害を治療または予防するための経口投与に適用される薬剤における経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用、そのようなＮＫ−１受容体拮抗薬を用いる治療方法、およびそれを含んでなる薬剤組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 重症不安障害の治療のためのＮＫ−１受容体拮抗薬の使用 本発明は、特定のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬の投与による特定の不安障害 の治療または予防に関する。 不安は、頻脈、呼吸数増加、発汗および震えのような物理的症状を伴う不安や 恐怖のような感覚により特徴付けられる情緒的症状である。それは普通の情動で あるが、重症で障害となる場合、病因となる。 不安障害は、通常、ベンゾジアゼピン鎮静性抗不安薬を用いて治療される。し かしながら、性能のあるベンゾジアゼピンは薬物依存に係わる危険性により３〜 ４週間以上処方されてはならない。抗不安と抗うつ作用の両方を有するアミトリ プチリンのような３環系抗うつ薬（ＴＣＡ）は、有用な抗不安および他の向精神 活性も有する（Ｒ．Ｊ．Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ著，Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇ ｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版，第１８章，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１ ９９６年を参照されたい）。選択的セロトニン再取り込み阻 害剤（ＳＳＲＩ）は不安の治療のためにも広く処方されている。 薬物依存の危険性とは別に、ベンゾジアゼピンは、敵意および過敏症、鮮明ま たは当惑する夢、体重増加、皮膚発疹、悪心、頭痛、性機能損傷、目眩および眩 暈を含む多くの副作用にも係わる。特に、前立腺肥大または緑内障の患者におい て特に問題である抗コリン副作用故に、３環系抗うつ薬の使用についても困難が 生じることがある。３環系抗うつ薬の他の副作用は口内乾燥、頻脈、視覚調節困 難、便秘、尿貯留、性的機能不全、認識障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉ ｒｍｅｎｔ）、起立性低血圧、および体重増加を含む。 ＳＳＲＩは、悪心、下痢、口内乾燥症、食欲低下、消化不良、嘔吐、頭痛、神 経質、不眠、不安感、震え、眩暈、疲労、性欲減退、咽頭炎、呼吸困難、皮膚発 疹および性的機能不全を含むそれ自体の副作用がないわけではない。 ニューロキニン１（ＮＫ−１；物質Ｐ）受容体拮抗薬は、タキキニン、特に物 質Ｐの過剰または不均衡に係わる多くの生理学的疾患の治療のために開発されて いる。物質Ｐが関係する症状の例は、不安、抑鬱および精神病のような中枢神経 系の疾患を含む（例えば、国際（ＰＣＴ）特許出願番号ＷＯ９５／１６ ６７９、ＷＯ９５／１８１２４およびＷＯ９５／２３７９８を参照）。 一方、欧州特許明細書番号０ ２８６ ９２８は、物質Ｐのような神経ペプチ ドを劣化させる酵素プロリルエンドエプチダーゼの阻害剤であって、抗精神、穏 和安定および抗抑鬱作用を有する酵素阻害剤を記載している。すなわち、物質Ｐ を劣化させることまたは、他の方法（例えば、その好ましいＮＫ−１受容体にお ける拮抗）により物質Ｐの作用を低下させることは、不安の治療に有害であると 予想される。 より最近では、国際（ＰＣＴ）特許明細書番号ＷＯ９６／２４３５３（１９９ ６年８月１５日公開）は、精神障害のより効果的かつ安全な治療が、タキキニン 拮抗薬とセロトニン作用薬または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ ）を組み合わせて用いることにより達成されることを示唆している。しかしなが ら、そのような方法は、セロトニン作用薬またはＳＳＲＩが原因となる副作用が ないわけではない。 ＮＫ−１受容体拮抗薬は、公開された欧州特許明細書番号０３６０ ３９０， ０ ３９４ ９８９，０ ４２９ ３６６，０ ４４３ １３２，０ ４８２ ５３９，０ ５１２ ９０ １，０ ５１２ ９０２，０ ５１４ ２７３，０ ５１４ ２７５，０ ５１ ７ ５８９，０ ５２０ ５５５，０ ５２２ ８０８，０ ５２８ ４９５， ０ ５３２ ４５６，０ ５３３ ２８０，０ ５３６ ８１７，０ ５４５ ４７８，０ ５７７ ３９４，０ ５９０ １５２，０ ５９９ ５３８，０ ６１０ ７９３，０ ６３４ ４０２，０ ６８６ ６２９，０ ６９３ ４８ ９，０ ６９４ ５３５，０ ６９９ ６５５，０ ６９９ ６７４，０ ７０ ７ ００６，０ ７０８ １０１，０ ７１４ ８９１，０ ７２３ ９５９， ０ ７３３ ６３２および０ ７６６ ８９３；および国際特許明細書番号９０ ／０５５２５，９０／０５７２９，９１／０９８４４，９１／１８８９９，９２ ／０１６８８，９２／０６０７９，９２／１２１５１，９２／１５５８５，９２ ／１７４４９，９２／２０６６１，９２／２０６７６，９２／２１６７７，９３ ／００３３０，９３／００３３１，９３／０１１５９，９３／０１１６５，９３ ／０１１６９，９３／０１１７０，９３／０６０９９，９３／０９１１６，９３ ／１００７３，９３／１４１１３，９３／１８０２３，９３／１９０６４，９３ ／２１１５５，９３／２１１８１，９３／２３３８０，９３／ ２４４６５，９４／０１４０２，９４／０２４６１，９４／０３４２９，９４／ ０３４４５，９４／０４４９４，９４／０４４９６，９４／０５６２５，９４／ ０７８４３，９４／１０１６５，９４／１０１６７，９４／１０１６８，９４／ １０１７０，９４／１１３６８，９４／１３６３９，９４／１３６６３，９４／ １４７６７，９４／１５９０３，９４／１９３２０，９４／１９３２３，９４／ ２０５００，９４／２６７３５，９４／２６７４０，９４／２９３０９，９５／ ０２５９５，９５／０４０４０，９５／０４０４２，９５／０６６４５，９５／ ０７８８６，９５／０７９０８，９５／０８５４９，９５／１１８８０，９５／ １４０１７，９５／１５３１１，９５／１６６７９，９５／１７３８２，９５／ １８１２４，９５／１８１２９，９５／１９３４４，９５／２０５７５，９５／ ２１８１９，９６／２２５２５，９５／２３７９８，９５／２６３３８，９５／ ２８４１８，９５／３０６７４，９５／３０６８７，９６／０５１９３，９６／ ０５２０３，９６／０６０９４，９６／０７６４９，９６／１０５６２，９６／ １６９３９，９６／１８６４３，９６／２０１９７，９６／２１６６１，９６／ ２９３０４，９６／ ２９３１７，９６／２９３２６，９６／２９３２８，９６／３１２１４，９６／ ３２３８５，９６／３７４８９，９７／０１５５３，９７／０１５５４，９７／ ０３０６６，９７／０８１４４，９７／１４６７１，９７／１７３６２，９７／ １８２０６，９７／１９０８４，９７／１９９４２および９７／２１７０２；お よび英国特許明細書番号２ ２６６ ５２９，２ ２６８ ９３１，２ ２６９ １７０，２ ２６９ ５９０，２ ２７１ ７７４，２ ２９２ １４４，２ ２９３ １６８，２ ２９３ １６９および２ ３０２ ６８９に記載されて いる。 存在している抗不安治療の短所を考慮すると、重症不安障害の新規な安全かつ 効果的な治療法が必要である。 本発明は、重症不安障害の治療のための経口１日１回薬剤におけるＣＮＳ−透 過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用を提供する。このクラスの化合物は、従来の抗 不安薬と比較して、迅速な作用発現および低下した副作用状態を示すのが有利で ある。 特に、本発明は、重症不安障害の治療のための経口１日１回薬剤において効果 的であるＮＫ−１受容体拮抗薬を特定する手段を提供する。ＮＫ−１受容体拮抗 薬を記載している前記特許 明細書は、そのような化合物の特定のための信頼性ある方法を提供していない。 本発明において使用されるクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬の例外的薬理学的作 用は、ベンゾジアゼピンまたは３環系抗うつ薬を用いる治療を同時に行う必要性 なく、特にセロトニン作用薬もしくは拮抗薬またはＳＳＲＩを同時に用いる必要 性なく、重症不安障害を治療することを可能にする。 さらに、本発明において使用されるクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬の例外的薬 理学的作用は迅速な作用発現につながる。 すなわち、本発明は、他の抗うつ薬を用いて同時に治療することなく重症不安 障害を治療または予防するための経口投与に適用される薬剤の製造のための、経 口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬（以下に定義する） の使用を提供する。 本発明は、他の抗うつ薬を用いて同時に治療することなく重症不安障害を治療 または予防するための方法であって、そのような治療を必要としている患者に有 効量の経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬（以下に定 義する）を経口投与することを含んでなる方法も提供する。 本発明のさらなる局面において、重症不安障害の治療のための経口薬剤組成物 であって、本質的に経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗 薬（以下に定義する）を薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤と共に含んで なる組成物を提供する。 ベンゾジアゼピンにより重症不安障害が不適切に治療されている患者の集団が ある。さらに、一部の患者はベンゾジアゼピンの副作用により悪影響を受け得る 。 従って、本発明は、ベンゾジアゼピンに対して非反応性の患者において、また はベンゾジアゼピンが忌避される患者において、他の抗うつ薬を用いて同時に治 療することなく重症不安障害を治療または予防するための経口投与に適用される 薬剤の製造のための経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗 薬の使用を提供する。 また、本発明は、ベンゾジアゼピンに対して非反応性の患者において、または ベンゾジアゼピンが忌避される患者において、他の抗うつ薬を用いて同時に治療 することなく重症不安障害を治療または予防するための方法であって、そのよう な治療を必要としている患者に有効量の経口活性で長期作用性のＣＮＳ− 透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬を経口投与することを含んでなる方法も提供する。 さらに、３環系抗うつ薬により重症不安障害が不適切に治療されている患者の 集団がある。さらに、一部の患者は３環系抗うつ薬の副作用により悪影響を受け 得る。 従って、本発明は、３環系抗うつ薬に対して非反応性の患者において、または ３環系抗うつ薬が忌避される患者において、他の抗うつ薬を用いて同時に治療す ることなく重症不安障害を治療または予防するための経口投与に適用される薬剤 を製造するための、経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗 薬の使用を提供する。 また、本発明は、３環系抗うつ薬に対して非反応性の患者において、または３ 環系抗うつ薬が忌避される患者において、他の抗うつ薬を用いて同時に治療する ことなく重症不安障害を治療または予防するための方法であって、そのような治 療を必要としている患者に有効量の経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ −１受容体拮抗薬を経口投与することを含んでなる方法も提供する。 さらに、ＳＳＲＩまたはセロトニン作用薬もしくは拮抗薬に より重症不安障害が不適切に治療されている患者の集団がある。さらに、一部の 患者はＳＳＲＩまたはセロトニン作用薬もしくは拮抗薬の副作用により悪影響を 受け得る。 従って、本発明は、ＳＳＲＩまたはセロトニン作用薬もしくは拮抗薬に対して 非反応性の患者において、またはＳＳＲＩまたはセロトニン作用薬もしくは拮抗 薬が忌避される患者において、他の抗うつ薬を用いて同時に治療することなく重 症不安障害を治療または予防するための、経口投与に適用される薬剤を製造する ための、経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用を 提供する。 また、本発明は、ＳＳＲＩまたはセロトニン作用薬もしくは拮抗薬に対して非 反応性の患者において、またはＳＳＲＩまたはセロトニン作用薬もしくは拮抗薬 が忌避される患者において、他の抗うつ薬を用いて同時に治療することなく重症 不安障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とし ている患者に有効量の経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮 抗薬を経口投与することを含んでなる方法も提供する。 重症不安障害についてここで用いられる「非反応性」という 用語は、合理的臨床反応が得られなかった（例えば、１種または２種以上の従来 の抗不安剤の臨床使用による治療後に患者のベースライン値からハミルトン不安 病評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）が５０％減少した）患者を意味する。 ここで用いられる「重症不安障害」という用語は、広所恐怖症を伴うまたは伴 わないパニック障害、パニック障害の既往症を伴わない広所恐怖症、特定恐怖症 、社会恐怖症および強迫性障害を含む。 「パニック障害」は、再発性パニック発作およびそれに続いて別のパニック発 作の心配が少なくとも１ケ月継続することを意味する。「パニック発作」は、強 度の不安、恐怖または脅威が突然発現する不連続な期間である。パニック発作中 、個人は動悸、発汗、震え、息切れ、胸部痛、悪心および眩暈を含む種々の症状 を経験する。パニック障害は、広所恐怖症を伴いまたは伴わず起こり得る。 「恐怖」は広所恐怖症、特定恐怖症および社会恐怖症を含む。「広所恐怖症」 は、そこからの逃避が困難または妨げられる、またはパニック発作の場合に救済 が得られない場所または状況にいるという不安により特徴付けられる。広所恐怖 症はパニッ ク発作の既往症なく起こり得る。「特定恐怖症」は、特定の恐れている対象また は状況にさらされたときに起こる臨床的に有意な不安により特徴付けられる。特 定恐怖症は以下のサブタイプを含む：動物または昆虫により引き起こされる動物 タイプ；自然環境における対象物、例えば、嵐、高さまたは水により引き起こさ れる自然環境タイプ；血液または傷害の場面、または注射もしくは他の侵入性医 療処置を見るまたは受けることにより引き起こされる血液−注射−傷害タイプ； 公共交通機関、トンネル、橋、エレベーター、飛行、運転または閉鎖空間のよう な特定の状況により引き起こされる状況タイプ；他の刺激により恐怖が引き起こ される他のタイプ。特定恐怖症は、単純恐怖症とも呼ばれる。「社会恐怖症」は 、特定のタイプの社会または実施環境にさらされたときに引き起こされる臨床的 に有意な不安により特徴付けられる。 「強迫性傷害」は、時間の消費（すなわち、少なくとも１日１時間）または顕 著な窮迫もしくは強い障害を引き起こすのに充分に強度の再発性強迫により特徴 付けられる。この障害の発生中のある時点においては、患者は強迫が過剰または 過度であると意識するはずである。 「重症不安障害」という用語に含まれる他の不安障害は、アルコール、アンフ ェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚発現剤、吸入薬、フェンシクリジ ン、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬および他の物質により誘発される不安障害、およ び不安を伴う適応障害を含む。 ここで用いられる「治療」という用語は、前記症状の治療と、防止または予防 的治療との両方に言及する。 本発明で用いるための好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許明細書番号 ０ ５７７ ３９４、国際特許明細書番号９５／０８５４９，９５／１８１２４ ，９５／２３７９８および９６／０５１８１および国際特許出願番号ＰＣＴ／Ｇ Ｂ９７／０１６３０に記載のクラスの化合物から選択される。そのような化合物 の調製は、前述の公報に充分に記載されている。 本発明で用いるのに特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、以下のものを含む ： ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジロキシ）−３（Ｓ） −（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２， ４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ） メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジロキシ）−４−（３ −（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ） −フェニル−モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ −１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリ アゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−(N，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリア ゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン ； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシ ホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−４ Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デ カン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デ カン； または、薬学的に許容できるその塩。 本発明で用いることかできるＮＫ−１受容体拮抗薬の調製のための詳しい記載 をここに記載の引例に見ることができる。 本発明で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬の適当な薬学的に許容できる塩は、 例えば、化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエ ン酸、酒石酸、炭酸、燐酸または硫酸のような薬学的に許容できる非毒性酸の溶 液と混合することにより形成することのできる酸付加塩を含む。アミン 基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキ ル基を有する４級アンモニウム塩も含む。化合物が酸性基、例えばカルホン酸基 を有する場合、本発明は、その塩、好ましくは非毒性の薬学的に許容できるその 塩、例えば、そのナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩も含む。 好ましくは、本発明で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬を含む組成物は、錠剤 、ピル、カプセル、ウエハース等のような単位投与形態である。さらに、本発明 で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬は、即時製剤用の顆粒または粉末として、体 積の決まった溶液または懸濁液として存在することかできる。また、本発明で用 いられるＮＫ−１受容体拮抗薬は、既製の体積の決まった溶液または懸濁液とし て存在することができる。好ましい形態は錠剤およびカプセルである。 錠剤のような固形組成物の調製のためには、主活性成分を薬学的キャリア、例 えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステ アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムまたはガムのような従 来の錠剤化成分、および他の薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、本発明の化 合物または非毒性の薬学的に許容できるその塩の均質 混合物を含む固形予備調製組成物を形成する。これらの予備調製組成物が均質で あると言う場合、組成物を、錠剤、ピルおよびカプセルのような等しく効果的な 単位投与形態に容易に分割し得るように活性成分が組成物中に均一に分散してい ることを意味する。次に、この固形予備調製組成物を、本発明の活性成分を０． １〜約５００ｍｇ含む前記種類の単位投与形態に分割する。新規組成物の錠剤ま たはピルは、被覆または他の方法で配合して、長期作用の利点を提供する投与形 態を提供することができる。例えば、錠剤またはピルは、内部投与および外部投 与化合物を含むことができ、後者か前者を包む形態である。２つの成分は、冑内 部での分解に抵抗性を示し、内分成分を無傷で十二指胞内を通過させる、または 放出遅延させるのに役立つ脳溶性層により分離することができる。そのような腸 溶性層または被覆のために種々の材料を用いることができ、そのような材料は多 くのポリマー酸、およびポリマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢 酸セルロースのような材料との混合物を含む。 本発明の新規組成物を経口投与のために組み込むことのできる液体形態は、水 溶液、適当に風味付けしたシロップ、水性ま たは油性懸濁液、および、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油または大豆油 のような食用油との風味付エマルジョン、ならびにエリキシルおよび同様の薬学 的ビヒクルを含む。水性懸濁液のための適当な分散または懸濁剤は、トラガカン ト、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセル ロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンのような合 成および天然ガムを含む。 本発明の組成物は、従来の技術、例えば、吸収性ウエハーを用いて口腔前庭を 通して投与することもできる。 経口投与用の錠剤、ピル、カプセルまたはウエハースの形態の組成物が特に好 ましい。 ＮＫ−１受容体拮抗薬のための最少投与水準は約１ｍｇ／日、好ましくは約５ ｍｇ／日、特に約１０ｍｇ／日である。ＮＫ−１受容体拮抗薬のための最高投与 水準は約１５００ｍｇ／日、好ましくは約１０００ｍｇ／日、特に約５００ｍｇ ／日である。化合物は、１日１回投与される。 重症不安障害の治療または防止において用いられることが必要とされるＮＫ− １受容体拮抗薬の量は、選択される特定の化合物または組成物によってのみなら ず、投与経路、治療される 症状の性質、および患者の年齢および症状によっても変化し、究極的には患者の 担当医または薬剤師によって判断されるとみなされる。 国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１６３０に記載の本発明で用いられる ２つの化合物は、以下の方法により調製することができる。調製１ （２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３− オン ジクロロメタン（７５ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（２０．８０ｍｌ，２ ２．９０ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中に塩化オ キサリル（１３．９５ｍｌ，２０．３０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を含む冷却（−７ ０℃）溶液に滴下した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌し、次にジクロロメタ ン（１５０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３ −ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（欧州特許明細書番号０ ５２８ ４９ ５−Ａに記載の方法により調製；３６．９１ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を滴下した。 混合物を−７０℃で２０分間攪拌し、次に−３０℃まで暖めた。 混合物を−５０℃に冷却し、トリメチルアミン（５５．９５ｍ１，４０．４５ｇ ，４００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃まで暖め、氷冷ジクロロ メタン（２５０ｍｌ）で希釈した。混合物を氷冷クエン酸水溶液（５％，２×３ ００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧 下に蒸発させて表記化合物を黄色油状物（４２．３ｇ）として得、それをさらに 精製することなく直ちに用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５〜７．３（５Ｈ，ｍ），５． ８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４（１Ｈ，ｍ），２． ６（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），および１．５４（９Ｈ，ｓ） 調製２ （２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−３−（ ２−メチレン−３−フェノキシプロピル）−２−フェニルピペリジン ＴＨＦ中に３−（クロロマグネシオ）−２−（フェニルメチル）−１−プロペ ンを含む溶液（０．９１Ｍ，３ｍｌ）（Ｌｏｕｗら著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ，第４８巻，６０８７頁〜６１０４頁，１９９２年，３−クロロ−２−（フェニ ルメチル）−１− プロペン２．７４ｍｍｏｌから調製）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中に（２Ｓ）−１− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−オン（調製１） を含む溶液にゆっくり添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次に飽和塩化ア ンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽 出した。有機相をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発 させた。残さを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／ 酢酸エチル（１００：０から８０：２０に増加）で溶離することにより精製して 表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ ｚ），７．３５〜７．２（６Ｈ，ｍ），６．９〜６．８８（３Ｈ，ｍ），５．４ （１Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，s) ，４．１１（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．６６および２．５９（２ Ｈ，ＡＢ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ， ｍ），および１．３６（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４２４（Ｍ＋１）調製３ （５Ｒ，６Ｓ）−３−メチレン−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −３−ヒドロキシ−３−（２−メチレン−３−フェノキシプロピル）−２−フェ ニルピペリジン（調製２，１．５３ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を含む冷却（−８０ ℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１．４５ｍｌ，３．６ ２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ，７．２４ｍ ｌ，３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温め、テトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し た。混合物を窒素を吹き込むことにより脱気し、還流下に１６時間加熱した。混 合物を冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さを酢酸エチルと２Ｍ水酸化ナト リウムとに分けた。有機相を飽和ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、シリ カゲルを含むカラム上のクロマトグラフィー（酢酸エチルの割合を０％から５％ に増加させて含むヘキサンで溶離）により精製した。フラ クションを蒸発させて（６Ｓ，５Ｒ）−３−メチレン−６−フェニル−１−オキ サ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンを得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ ｚ），７．３２〜７．２１（３Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｓ），５．０６（１ Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ＡＢ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈ ｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．４８Ｈｚ），２．８３（１Ｈ ，ＡＢｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．９３ Ｈｚ），２．５（１Ｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｔｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｍ），および１．４６（９Ｈ，ｓ）．ｍ ／ｚ（ＥＳ⁺）３２９（Ｍ＋２Ｈ−^tＢｕＯＣＯ） 調製４ （５Ｒ，６Ｓ）−３−ケト−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン ジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中に（５Ｒ，６Ｓ）− ３−メチレン−６−フェニル−１−オキサ− ７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製３ ；０．６６５ｇ）を含む冷却（−８０℃）溶液に、オゾンと酸素との混合物を４ ５分間吹き込んだ。溶液を窒素でパージした後、硫化ジメチル（０．５ｍｌ）を 添加し、次に、窒素雰囲気下に室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し 、残さを酢酸エチルと水とに分けた。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させ 、残さをシリカゲルを含むカラム上のクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチ ルの割合を０％から１０％に増加させて含むヘキサンで溶離）した。フラクショ ンを蒸発させて表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ ｚ），７．３７〜７．２６（３Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｓ），４．１５および ４．０９（２Ｈ，ＡＢ ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｍ），２． ８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．０Ｈｚ），２．７４および２．４８（２ Ｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｍ），１．８８〜１．６３ （２Ｈ，ｍ），および１．４４（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３３２（Ｍ＋１ ）調製５ （５Ｒ，６Ｓ）−３−トリフルオロメチルスルホニロキシ−６−フェニル−１− オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク− ３−エン ＴＨＦ中に１Ｍナトリウムヘキサメチルジシラジド（０．３８ｍｌ，０．３８ ｍｍｏｌ）を含む冷却（−８０℃）溶液に、ＴＨＦ（３ｍｌ）中に（５Ｒ，６Ｓ ）−３−ケト−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製４；０．１０５ｍｇ，０．３１９ｍｍ ｏｌ）を含む溶液を添加した。溶液を−８０℃で１時間攪拌し、次に、ＴＨＦ（ ３ｍｌ）中に２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］− ５−クロロピリジン（０．１６３ｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加し た。溶液を−８０℃で３０分間攪拌し、次に室温で３０分間攪拌してから、飽和 塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルの添加によりタエンチした。乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）した有機相をシリカゲルを含むカラム上のクロマトグラフィーにより精 製（酢酸エチルの割合を０％から５％に増加させて含むヘキサンで溶離）した。 フラクションを蒸発させて表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ ），７．３〜７．２２（３Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１３ＨＺ） ，５．１３（１Ｈ，ｓ），４．５６および４．２６（２Ｈ，ＡＢｄｄ，Ｊ＝１２ ．４，１．９７Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，４．２２Ｈｚ） ，３．００（１Ｈ，ｍ），２．２８〜２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８８〜１．７ ６（２Ｈ，ｍ），および１．３７（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４６４（Ｍ＋ １） 調製６ （５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリフルオロメチルスルホニロ キシ−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デク−３−エン（調製５；０．４８２ｇ，１．０４ｍｍｏｌ ）、塩化リチウム（０．２６４ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）、炭酸リチウム（０．０ ７６ｇ）およびヘキサメチルジスタンナン（０．９６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を含 む脱気した溶液に、トリフェニルホ スフィンパラジウム（０）（０．０６ｇ）を添加した。溶液を脱気し、次に窒素 雰囲気下に６０℃で５時間加熱した。水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍ ｌ）を添加し、乾燥した有機相をシリカゲルを含むカラム上のクロマトグラフィ ーにより精製（酢酸エチルの割合を０％から５％に増加させて含むヘキサンで溶 離）した。フラクションを蒸発させて表記化合物を結晶性固形物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ ｚ），７．１〜７．０（３Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）， ４．７８（１Ｈ，ｓ），４.４８および４．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９， ２．３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１６，１３．４Ｈｚ），２．９ ５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．５Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６ ８（１Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．１９（９Ｈ，ｓ），および０．０ （６Ｈ，ｓ） 調製７ （２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプ ロピン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オール Ｏ−トリメチルシリルプロパルギルアルコール（２４．５１ｍｌ，２０．４７ ｇ，１６０ｍｌ）を、臭化エチルマグネシウムの冷却（−１０℃）溶液（テトラ ヒドロフラン中１Ｍ，１６０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。混合 物を０℃で２０分間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。混合物を−１０℃に冷 却し、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−オン（調製１；４２．３ｇ）を含 む溶液を３０分間かかって滴下した。（内部温度−５℃未満）。混合物を室温で １４時間攪拌し、水（３００ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。併せた有機フラクシ ョンをブライン（３００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に 蒸発させた。残さを酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルア ンモニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，１６０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を滴下した。 混合物を室温で３０分間攪拌し、水（３００ｍｌ）を添加し、層を分離した。水 層を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出し、併せた有機フラクションを水（３ ００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 溶媒を減圧下に蒸発させて粗い表記化合物をオレンジ色油状物（４５ｇ）として 得た。粗い物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して ヘキサン／酢酸エチル（９０：１０から２５：７５に増加）で溶離することによ り精製して表記化合物を琥珀色油状物（３２．２ｇ）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５３〜７．５５（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７． ３５（３Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），３．９９〜 ４．０３（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７７〜２．８１（１ Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１２〜２．２０（１Ｈ，ｍ），１ ．９１〜１．９９（２Ｈ，ｍ），１．７７〜１．８３（１Ｈ，ｍ），および１． ３９（９Ｈ，ｓ） 調製８ ２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール クロロホルム（２８０ｍｌ）中に４−トリフルオロメトキシフェノール（３５ ．６ｇ，０．２ｍｏｌ）を含む冷却（０℃）溶液に、クロロホルム（５０ｍｌ） 中に臭素（３２ｇ，０．２ｍｏｌ）を含む溶液を滴下した。溶液を０℃で１時間 攪拌し、室温で２時間攪拌した。ジタロロメタン（２００ｍｌ）および 水（４００ｍｌ）を添加し、有機相をさらに水（４００ｍｌ）、ブライン（２０ ０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を除去し、残さを減圧下に蒸留 することにより精製して表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ ｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），および５．５３（１Ｈ，ｓ） 調製９ ２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン ２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（調製８；５ｇ，２０ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウ ム（５．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化ベンジル（３．５ｍｌ，３ ０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を周囲温度で１５時間攪拌した。反応液を水（１ ５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）中に抽出した。併せた有機フ ラクションを水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、減圧下に蒸発 させた。シリカ上でヘキサン中の２％および５％酢酸エチルで溶離することによ り精製して表記化合物を透明油状物（６．７ｇ，９６％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．４７（２Ｈ，ｓ），７．２３（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ）， および７．７５（６Ｈ，ｍ） 調製１０ Ｚ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキ シプロプ−１−エン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オール 鉛（リンドラー触媒、２ｇ）で毒した炭酸カルシウム上パラジウムを、酢酸エ チル（３００ｍｌ）中に（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− ３−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オ ール（調製７；３２ｇ，９６．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を水素 雰囲気（１気圧）下に４時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発さ せて表記化合物を油状物（３２ｇ，１００％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ ｚ），７．３５〜７．２５（３Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈ ｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．０Ｈｚ），５．０６（１Ｈ， Ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ）， ３．１３（１Ｈ，ｓ），２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．０２（１ Ｈ，ｍ），１．９２〜１．７８（３Ｈ，ｍ），および１．３２（９Ｈ，ｓ）．ｍ ／ｚ（ＥＳ⁺）３３４（Ｍ＋１） 調製１１ （５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（１８．２ｍｌ， １１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７００ｍｌ）中にＺ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅ ｒ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イ ル）−２−フェニルピペリジン−３−オール（調製１０；３２ｇ，９６ｍｍｏｌ ）およびトリフェニルホスフィン（３０．２ｇ，１１５ ｍｍｏｌ）を含む溶液に滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し次に室温で１ ．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残さをシリカゲル上のフラッシュ カラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（９５：５から８０： ２０に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を無色固形物（２３．４ ｇ，７７％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２７ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６． ０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，２．０Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６ ．１，２．０Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３ ．１，２．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．１，２．０Ｈｚ），４ ．０８（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．７５ （３Ｈ，ｍ），および１．３７（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３１６（Ｍ＋１ ） 調製１２ ２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン 臭化ベンジル（６６．１７ｍｌ，９５．３５ｇ，０．５６ｍｏｌ）を、ジメチ ルホルムアミド（１６０ｍｌ）中に４−（ト リフルオロメトキシ）フェノール（９０．２６ｇ，０．５１ｍｏｌ）および炭酸 カリウム（１４０．９７ｇ，１．２ｍｏｌ）を含む混合物に添加し、混合物を室 温で７２時間攪拌した。混合物を水（１．５１）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ ０ｍｌ）で抽出した。併せた有機フラクションを炭酸ナトリウム水溶液（飽和， ５００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させて表記化 合物を無色固形物（１３３．５ｇ，９９％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３９（５Ｈ，ｍ），７．１４（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），および ５．０５（２Ｈ，ｓ） 調製１３ ２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン クロロホルム中のヨウ素（７１．９６ｇ，０．２８ｍｏｌ）を、ジクロロメタ ン中に２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（調製１２， ７３．０６ｇ，０．２７ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸銀（７１．５７ｇ，０ ．３２ｍｏｌ）を含む混合物に滴下し、混合物を室温で１８時間攪拌し た。混合物をセライトを通して濾過し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，２× ｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカ ゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチルで 溶離することにより精製して表記化合物を、１１％の未反応２−ベンジロキシ− ５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼンを含む無色油状物（１０８．０３ ｇ）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈ ｚ），７．４０（５Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），および５．１４（２Ｈ，ｓ） 調製１４ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェ ニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア ザ−スピロ［４．５］デク−３−エン トルエン（２５ｍｌ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタニル−６−フ ェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４ ．５］デク−３−エン（調 製６；６．４３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１６３ｇ）、ベンジロキシ−５ −（トリフルオロメトキシ）フェノール（調製９；７．７ｍｍｏｌ）を脱気して から、トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．３７ｇ）を添加した。溶 液を完全に脱気してから、１１０℃で１４時間加熱した。溶液を水と酢酸エチル とに分け、乾燥した有機相をシリカゲルを含むカラム上のクロマトグラフィーに より精製（酢酸エチルの割合を０％から４％に増加させて含むヘキサンで溶離） して表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３３（９Ｈ，ｓ），１．６５（ １Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ， ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｊ＝ ２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５． ０８（１Ｈ，ｓ），５．１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ， ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ ｚ），７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３ ８（５Ｈ，ｍ）調製１５ （２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ） フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アザ−スピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フ ェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル） アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン（調製１４）（３．８８ｇ）を酢酸エチ ル（１５ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）に溶解させた。炭素上水酸化パラ ジウム（１．００ｇ）を添加し、懸濁液を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に７２時 間振とうした。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル 上の中圧クロマトグラフィーに付して、ヘキサン／酢酸エチル（７５：２５）で 溶離することにより精製して（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５ −（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（１９１ｍｇ）：¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７ ．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９６（２Ｈ，ｍ），６．８２（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ）， ４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），２．７ ３（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），１．８７〜１．５８（４Ｈ，ｍ）；お よび１．５０（９Ｈ，ｓ）および（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ −５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（２．３ｇ） ：¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７３ （２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３． ９２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．２３（１Ｈ ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６． ９４（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ），および７． ５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）を得た。調製１６ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）アザ−スピロ［４．５］デカン ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に２−ベンジロキシ−５−（トリフル オロメトキシ）ヨードベンゼン（調製１３，２１．８ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）、 （５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン（調製１１，７．０ｇ，２２．１ ｍｍｏｌ）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６．１８ｇ，２２．２ｍｍ ｏｌ）、塩化リチウム（９．３５ｇ，０．２２ｍｏｌ）および蟻酸カリウム（５ ．６４ｇ，６７．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を耐火石材弁で脱気（５×）した。 酢酸パラジウム（４９１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を耐火石材弁 で脱気（５×）した。混合物を６０℃で１５時間攪拌し、次に、２−ベンジロキ シ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン（調製１３，４．３２ｇ，１ １．０ｍｍｏｌ）、蟻酸カリウム（２．７８ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）およ び酢酸パラジウム（２６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をさらに添加した。混合物を ６０℃で２２時間攪拌し、冷却し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、水（６ ００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。併せ た有機フラクションをブライン（３００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ ラフィーに付してヘキサン／ジクロロメタン（７５：２５から０：１００に増加 ）で溶離し、続いてジクロロメタン／酢酸エチル（９５：５）で溶離することに より精製して表記化合物（９．４２ｇ，７３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ ｚ），７．４０〜７．２０（８Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．２７（ １Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ， ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ）， １．６７（３Ｈ，ｍ），および１．４２（９Ｈ，ｓ）調製１７ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ） フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アザ−スピロ［４．５］デカン 炭素上パラジウム（１０％，０．５９ｇ）を、メタノール−水（９９：１，２ ００ｍｌ）中に（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフ ルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１６，６．１０ｇ，１ ０．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に ７２時間攪拌した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を減圧下に蒸発 させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してジ クロロメタン／酢酸エチル（９９：１から９０：１０に増加）で溶離することに より精製して表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ ｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７． ３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ， ｂｒ ｓ），６．９６（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）， ５．４３（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９ ５（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．３３（１ Ｈ，ｍ），１．８７−１．５８（４Ｈ，ｍ），および１．５０（９Ｈ，ｓ） 調製１８ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル ）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキ サ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１５）（２９０ｍｇ，０．５９ｍｍｏ ｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、炭酸銀（１７９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ） を一度に添加した。次に（１−ヨードシクロプロプ−１−イル）フェニルスルフ ィド（Ｃｏｈｅｎ Ｔ．およびＭａｔｚＪ．Ｒ．著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ ｃ．１９８０年，第１０２巻，６９０２頁）（１８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ） を 室温で１分間かかって添加した。混合物を５５℃で４時間攪拌し、次に炭酸銀の さらなる部分（１７９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および（１−ヨードシクロプロ プ−１−イル）フェニルスルフィド（１８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加し た。混合物を５５℃でさらに３時間攪拌し、冷却し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸 発させた。残さをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／ 酢酸エチル（９０：１０から８０：２０に増加）で溶離することにより精製して 表記化合物を無色油状物（１２０ｍｇ，３２％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５５〜７．４４（４Ｈ，ｍ）， ７．３６〜７．２３（７Ｈ，ｍ），７．１３〜７．０２（２Ｈ，ｍ），５．１６ （１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０３〜３．９２ （１Ｈ，ｍ），３．６７〜３．４９（２Ｈ，ｍ），２．９４〜２．７９（１Ｈ， ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１２．９Ｈｚ），２．１５〜２．０ １（２Ｈ，ｍ），１．７６〜１．５９（３Ｈ，ｍ），１．５３〜１．４５（４Ｈ ，ｍ），および１．３６（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）６４２（Ｍ＋１）調製１９ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル ）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキ サ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン 調製１８の方法に従って（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５− （トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１７）から調 製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５７（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６〜７ ．１９（７Ｈ，ｍ），７．１６〜７．０６（２Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１３（１Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｂ ｒ．ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８０〜３．６０（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ， ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，７．９Ｈｚ）， ２．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３，４．６Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １２，９．８Ｈｚ），１．７５〜１．３８（７Ｈ，ｍ），および１．４４（９ Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）６４２（Ｍ＋１） 調製２０ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン ナフタレン（１２０ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＴＨＦ（１ ．５ｍｌ）に溶解し、新しく切断した金属リチウム（７．０ｍｇ，０．９４ｍｍ ｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温で２０分間超音波処理してリチウムナフ タレニドの暗緑色溶液を生成した。この溶液を−７８℃に冷却し、次にＴＨＦ（ ０．５ｍｌ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロ プロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フ ェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４ ．５］デカン（調製１８）（１２０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を１分間かかっ て添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次に水（５ｍｌ）およびエーテル（ １０ｍｌ）を添加した。層を分離し、水層をエーテル（１０ｍｌ）で抽出した。 併せた有機 フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリ カゲル上のカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（９０；１ ０から８０：２０に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状 物（５８．６ｍｇ，５９％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５８〜７．５２（２Ｈ，ｍ）， ７．３６〜７．１７（４Ｈ，ｍ），７．１０〜７．０１（２Ｈ，ｍ），５．１８ （１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０５〜３． ９５（１Ｈ，ｍ），３．７６〜３．５５（３Ｈ，ｍ），２．９２〜２．７９（１ Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ），２．１８〜２ ．０６（２Ｈ，ｍ），１．８０〜１．６７（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ） ，および０．８６〜０．７３（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５３４（Ｍ＋１） 調製２１ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン ナフタレン（１２０ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＴＨＦ（１ ．５ｍｌ）に溶解し、新しく切断した金属リチウム（７．０ｍｇ，０．９４ｍｍ ｏｌ）を添加した。次に混合物を室温で２０分間超音波処理してリチウムナフタ レニドの暗緑色溶液を生成した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中に（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）− ３−[２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフ ルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１９，１３５ｍｇ，０ ．２１ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下に−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中にリ チウムナフタレニドを含む溶液を、濃い緑色が消えなくなるまで滴下した。次に 反応混合物を１分間攪拌し、水（５ｍｌ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。 エーテル（１０ｍｌ）を添加し、層を分離した。水相をエーテルのさらなる部分 （１０ｍｌ）で抽出し、併せた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に 蒸発させた。残さをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン ／酢酸エチル（５０：５０）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油 状物（８７ｍｇ，７８％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５９（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７〜７ ．１８（２Ｈ，ｍ），７．１１〜７．０３（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２９〜４．２１（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１ ３Ｈｚ），３．８３〜３．６８（３Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３ ，４．１Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，７．２Ｈｚ），２．２２（ １Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２，５．２Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，９． ９Ｈｚ），１．８０〜１．６３（３Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），および０ ．８２〜０．７６（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５３４（Ｍ＋１） 化合物Ａ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デ カン塩酸塩 トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に（３Ｓ ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ） フェニル］−６−フェニル −１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］ デカン（調製２０，４９２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）溶液に 攪拌下に滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）に注 ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）でｐＨを１０．０に調節し、混合物をジク ロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機フラクションを乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラ ムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／メタノール／アンモニア（水溶 液）（９６：４：０．４から９４：６：０．６に増加）で溶離することにより精 製した。残さをエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷中で冷却し塩化水素エーテ ル溶液（１Ｍ，１．８ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で５分 間攪拌し、次に、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをエーテル（２０ｍｌ）／エ タノール（０．５ｍｌ）から結晶化し、固形物を集め、減圧下に乾燥して表記化 合物を無色固形物（３５４ｍｇ，８９％）として得た。融点：２１４〜２１６℃ 。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．５９（２Ｈ，ｍ），７．５２（ ３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ），６．２０（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４３（１Ｈ，ｓ）， ４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝８． ０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ ），２．２９〜１．７８（６Ｈ，ｍ），０．８０（２Ｈ，ｍ），および０．６６ （２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４３４（Ｍ＋１）。実測値：Ｃ，６１．４１； Ｈ，５．５１；Ｎ，３．０８：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₃ＮＯ₃．ＨＣｌとしての必要値：Ｃ， ６１．３４；Ｈ，５．７９；Ｎ，２．９８％ 化合物Ｂ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デ カン 化合物Ａについて用いた方法により調製２１の化合物から調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５０〜７．４２（２Ｈ，ｍ）， ７．３６〜７．２６（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６ ．９５（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝ ８．９Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），３．６２〜３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｓ），３．２０（ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４．２Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２，２． ８Ｈｚ），２．３０〜１．９３（４Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１ ．７１〜１．４９（３Ｈ，ｍ），０．７６〜０．６５（２Ｈ，ｍ），および０． ６５〜０．５４（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４３４（Ｍ＋１） 本発明で用いられるさらなる化合物およびそのジアステレオマーは以下の方法 により調製することができる： 説明１ ２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロ メトキシ）ベンズアルデヒド 炭酸銀（１．２ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中に２−ヒ ドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．５ｇ，２．４ ３ｍｍｏｌ）および（１−ヨードシクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィド （Ｃｏｈｅｎ Ｔ．およびＭａｔｚ Ｊ．Ｒ．著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ ．１９８０年，第１０２巻，６９０２頁）（１．２ｇ， ４．３４ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を４０℃で一晩攪拌した。混合 物を冷却し、酢酸エチルで希釈し濾過し、酢酸エチルで充分に洗った。混合物を 水酸化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発さ せた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキ サン／Ｅｔ₂Ｏ（９５：５）で溶離することにより精製して表記化合物を黄色油 状物（１９１ｍｇ，２７％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５１〜１．５６（２Ｈ，ｍ）， １．４４〜１．４８（２Ｈ，ｍ），７．２５〜７．３５（７Ｈ，ｍ），７．６９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），および１０．２６（１Ｈ，ｓ） 説明２ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド 新しく切断した金属リチウム（９７ｍｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ ０ｍＬ）中にナフタレン（１．７７ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し 、混合物を室温で３０分間超音波処理して、リチウムナフタレニドの暗緑色溶液 を生成した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−（１−フェニルチオシクロプロプ− １−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（説明１， ９６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ ）にリチウムナフタレニドを含む溶液を、濃い緑色が消えなくなるまで滴下した 。次に、反応液を５分間攪拌し、水（６ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで暖め た。混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロ マトグラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（８０：２０）で溶離することによ り精製して表記化合物を無色油状物（４ｍｇ，６％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８６（４Ｈ，ｍ），３．８２〜 ３．９（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ），および１０．３６（１Ｈ，ｓ） 説明３ ２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール 硝酸鉄（ＩＩＩ）九水和物（１．９７ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を、エタノール （２０ｍＬ）中に４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２ｇ，１１．２４ ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、 混合物を還流下に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させ、塩酸水溶液（１Ｍ ）でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機フラクションを乾 燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上の短いカ ラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／ＥｔＯＡＣ（７０：３０）で溶離す ることにより精製して表記化合物を黄色油状物として（２．２５ｇ，８９％）得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０．５３（１Ｈ，ｓ），８．０１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈ ｚ），および７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ） 説明４ ２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロ メトキシ）ニトロベンゼン 説明１の方法に従って説明３の化合物から調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈ ｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５０〜７．２４（６Ｈ，ｍ ），１．５７〜１．５３（２Ｈ，ｍ），および１．４４〜１．４０（２Ｈ，ｍ）説明５ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン 説明２の方法に従って説明４の化合物から調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８ ，６．７Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７ ４（１Ｈ，ｍ），および０．７９（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）２３４（Ｍ＋ １） 説明６ ２−（１−フェニルチオシタロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロ メトキシ）ベンゼンアミン 鉄粉末（１３．５ｇ，２４１ｍｍｏｌ）を、水（３００ｍＬ）および酢酸（７ ５ｍＬ）中に２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（ トリフルオロメトキシ）ニトロベンゼン（説明４，１１．２７ｇ，３０．１ｍｍ ｏｌ）を含む懸濁液に添加し、混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し 、セライトを通して濾過し、エーテルで洗った。濾液をエーテルで抽出し、併せ た有機フラクションを水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムク ロマ トグラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（９０：１０から８０：２０に増加） で溶離することにより精製して表記化合物を黄色固形物（８ｇ，７８％）として 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３４〜 ７．２３（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ），６．６０〜 ６．５６（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４９〜１．４６（２ Ｈ，ｍ），および１．３９〜１．３５（２Ｈ，ｍ） 説明７ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン 説明２の方法に従って説明６の化合物から調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８ ，６．７Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７ ４（１Ｈ，ｍ），および０．７９（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）２３４（Ｍ＋ １） 説明８ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン 水（１０ｍＬ）中に亜硝酸ナトリウム（３．５５ｇ，５１ｍｍｏｌ）を含む氷 冷溶液を、塩酸水溶液（５Ｍ，３００ｍＬ）中に２−シクロプロポキシ−５−（ トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン（説明７，４．８ｇ，２０．６ｍｍｏｌ ）を含む冷却（０℃）溶液に、内部温度を０℃に維持しつつ、攪拌下に滴下した 。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に水（１０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（８ ．５５ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）を、内部温度を０℃に維持しつつ、滴下した。混 合物を０℃で３０分間攪拌し、次に、室温まで暖め、窒素発生が停止するまで攪 拌した。混合物をエーテルで抽出し、有機フラクションをチオ硫酸ナトリウム水 溶液（１０％）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残 さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅ ｔ₂Ｏ（９８：２から９５：５に増加）で溶離することにより精製して表記化合 物を無色油状物（６．２３ｇ，８８％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ ｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｍ），および０．８３（４Ｈ，ｍ）説明９ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド トルエン（２．５ｍＬ）中に２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）ヨードベンゼン（説明８，０．３４４ｇ，１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、窒 素を吹き込むことにより１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィ ン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）を添加し、混合物を窒素を吹き込むことによ りさらに５分間脱気し、次に一酸化炭素を１０分間混合物に吹き込んだ。混合物 を５０℃に暖め、トルエン（５ｍＬ）中に水素化トリブチル錫（０．３ｍＬ，１ ．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、一酸化炭素を吹き込みつつ、シリンジポンプを通 して２ｍＬ／時間の割合で添加した。混合物を冷却し、エーテル（２０ｍＬ）で 希釈し、フッ化カリウム水溶液（５０％）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌 し、濾過し、層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸 発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（８０：２０）で溶離することにより精製して表記化合物を 無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８６（４Ｈ，ｍ），３．８２〜 ３．９（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ），および１０．３６（１Ｈ，ｓ） 説明１０ （±）−（２ＲＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリ ジン−３−オン ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３２．０ｍＬ，３ ５．３ｇ，０．４５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中に塩化オキ サリル（１８．７ｍＬ，２７．５ｇ，０．２２ｍｏｌ）を含む冷却（−７０℃） 溶液に滴下した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌し、次にジクロロメタン（１ ５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒド ロキシ−２−フェニルピペリジン（欧州特許明細書番号０ ５２８ ４９５−Ａ に記載の方法により調製；５０ｇ，０．１８ｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７ ０℃で１時間攪拌し、次にトリメチルアミン（１２５．８ｍＬ，９１．３ｇ，０ ．９ｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、水（２５０ｍ Ｌ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、２５０ｍＬ）を添加し、混合物を 室温 で一晩攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出 した。併せた有機フラクションをブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒 を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフ ィーに付してヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離することにより精製し て表記化合物を黄色油状物（４５．０ｇ，９１％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５〜７．３（５Ｈ，ｍ），５． ８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４（１Ｈ，ｍ），２． ６（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），および１．５４（９Ｈ，ｓ） 説明１１ （±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２ −フェニルピペリジン−３−アミン 水（１５０ｍＬ）中にヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｇ，０．２４ｍｏｌ） および酢酸ナトリウム（５５．６７ｇ，０．４１ｍｏｌ）を含む溶液を、エタノ ール（３００ｍＬ）中に（±）−（２ＲＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル−２−フェニルピペリジン−３−オン（説明１０，４５ｇ，０．１６ｍｏ ｌ）を含む溶液に添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発 させ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機フラクションをブライ ンで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをエタノー ル（４００ｍＬ）に溶解し、ラニーニッケル（５０ｇ）を添加した。混合物を水 素雰囲気（４０ｐｓｉ）下に一晩振とうし、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた 。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してＣＨ₂Ｃ ｌ₂／ＭｅＯＨ（１００：０から８５：１５に増加）で溶離することにより精製 して表記化合物を無色油状物（１０．９ｇ，２４％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ ｚ），７．３０（３Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０ ０（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），１．９０〜１．６４（４Ｈ，ｍ），１ ．３６（９Ｈ，ｓ），および１．２６（２Ｈ，ｂｒ ｓ） 化合物Ｃ （±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリ フルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン 二塩酸塩 ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（説 明９，５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（５ｍＬ）中の（±） −（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェ ニルピペリジン−３−アミン（説明１１，５８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、クエ ン酸（８９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および３Å分子ふるいに添加し、混合物を 室温で１．５時間攪拌した。ホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を添加し、混合 物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を塩酸水溶液（０．１ Ｍ，２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し 、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃ に冷却し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１ 時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、酢酸エチルを添加した。混合物を炭酸水 素ナトリウム水溶液（飽和、２×２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗い 、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフ ラッシュカラムクロマトグラフィーに付してＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（水 溶液）（９６：４：０．４）で溶離することにより精製した。残さを エタノール（２ｍＬ）に溶解し、氷中で冷却し、塩化水素エーテル溶液（１Ｍ， ０．２４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残さ をエタノールから再結晶して表記化合物を無色固形物（２０ｍｇ、２０％）とし て得た。融点：１６９〜１７１℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．６４（１Ｈ，ｍ），０．８０（ ３Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ， ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ）， ３．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ）， ７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５４（３Ｈ，ｍ），および７．６７（２Ｈ，ｍ ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４０７（Ｍ＋１） 本発明で用いられる特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、性能のあるＮＫ− １受容体拮抗薬である化合物、すなわち、１０ｎＭ未満、望ましくは２ｎＭ未満 、好ましくは１ｎＭ未満のＮＫ−１受容体親和性（ＩＣ₅₀）を有する化合物であ る。 本発明で用いられるクラスの経口活性で長期間活性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１ 受容体拮抗薬は、以下のアッセイを組み合わ せて用いることにより特定される：アッセイ１：ＮＫ−１受容体結合 Ｃａｓｃｉｅｒｉら著，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９ ９２年，第４２巻，４５８頁に記載のアッセイ条件を変性して用いてヒトＮＫ− １受容体を発現する無傷チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてＮ Ｋ−１受容体結合アッセイを行う。典型的には、受容体は、細胞当たり３×１０⁵ 個の受容体の水準で発現される。細胞は、単層培養で培養され、酵素非含有分 離溶液（Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｍｅｄｉａ Ｉｎｃ．製）を用いてプレートか ら分離され、アッセイで用いる前に洗う。¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ⁸−物質Ｐ（０．１ｎＭ ，２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ製）を、 試験化合物（ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ５μｌ中に溶解）の存在または不存 在下に５×１０⁴ＣＨＯ細胞と共にインキュベートする。リガンド結合は、５ｍ Ｍ ＭｎＣｌ₂、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ウシ血清アルブミン（Ｓｉ ｇｍａ社製）、５０μｇ／ｍｌキモスタチン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ製）、０．１ ｎＭフッ化フェニルメチルスルホニル、２μｇ／ｍｌペプスタチン、２μｇ／ｍ ｌロイペプシンおよび２．８μｇ ／ｍｌフロイルサッカリンを含む、ｐＨ７．５の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ０ ．２５ｍｌ中で行う。平衡が達成されるまで（＞４０分）、室温でインキュベー ションを行い、Ｔｏｍｔｅｋ９６ウエルハーベスターを用いて、０．１％ポリエ チレンイミン中に予め浸しておいたＧＦ／Ｃフィルターで濾過することにより受 容体−リガンド複合体を収穫する。過剰の物質Ｐ（１μＭ）を用いて非特異的結 合を測定すると、全結合の１０％未満が示される。アッセイ２：ジャービル足タッピング 本発明で用いられるＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、不安定誘起剤（ 例えば、ペンタガストリン）によりもしくは、ＧＲ７３６３２のようなＮＫ−１ 受容体作用薬の中枢注入により誘発される、または足衝撃のような不快な刺激に よりもしくはＲｕｐｎｉａｋ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ．，１９９４年，第２６５巻，１７９頁の方法に基づく単一ハウス閉込 により引き起こされる、ジャービルにおける足タッピングを抑制する性能により 特定することができる。 雄または雌のモンゴリアンジャービル（３５〜７０ｇ）を、 イソフルラン／酸素混合物の吸入により麻酔して、試験化合物またはビヒクルを 静脈内注入体積５ｍｌ／ｋｇで投与するように頚静脈を露出させる。また、試験 化合物は経口または皮下あるいは腹腔内経路で投与することができる。次に、頭 骨を露出させるために頭部の中心線において皮膚切開を行う。不安誘起剤（例え ば、ペンタガストリン）または選択的ＮＫ−１受容体作用薬（例えば、ＧＲ７３ ６３２（ｄ Ａｌａ［_L−Ｐｒｏ⁹，Ｍｅ−Ｌｅｕ¹⁰］−物質Ｐ−（７−１１）） を、ブレグマ下４．５ｍｍの深さまでカフ付２７ゲージ針を垂直に挿入すること により脳室内に直接注入する（例えば、試験物質により、皮内静脈５μｌ中３ｐ ｍｏｌ）。頭部切開を閉じ、透明パースペックス観察箱（２５ｃｍ×２０ｃｍ× ２０ｃｍ）において麻酔から回復させる。次に後足の足タッピングの時間および ／または強度を、約５分間連続的に記録する。また、試験化合物が、足衝撃また は単一ハウス閉込のような不快な刺激により引き起こされる足タッピングを抑制 する性能を、同様の定量試験を用いて研究することができる。アッセイ３：シロイタチ嘔吐 個々に閉じ込めた雄シロイタチ（１．０〜２．５ｋｇ）に、 試験化合物と一緒に強制餌を経口で与える。１０分後、約１００ｇの缶詰キャッ トフードを与える。経口投与から６０分後、シスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ）を 、短時間のハロタン麻酔下に挿入された頚静脈カテーテルを介して静脈内投与す る。次に、カテーテルを除去し、頚静脈をつなぎ、皮膚切開を閉じる。シロイタ チは麻酔から迅速に回復し、１０〜２０分で動き回る。麻酔からの回復中、およ びシスプラチン注入から４時間の間、動物を連続的に観察し、その時間後、動物 を優しく殺す。シスプラチン投与後４時間中において起こる吐き気および嘔吐の 数を、熟練観察者により記録する。アッセイ４：分離誘発発声 雄および雌のモルモットの子供を、研究時間中、母親および同腹子と共に家族 群で閉じ込める。子供が２週齢になり離食した後、実験を始める。実験開始前、 子供を、母親分離に続く激しい発声反応が再生されることを確認するためにスク リーニングする。子供を個々に、ホーム籠から物理的に単離された室内の観察籠 （５５ｃｍ×３９ｃｍ×１９ｃｍ）に１５分間入れ、このベースライン期間中の 発声時間を記録する。５分より長く発声する動物のみを、薬剤チャレンジ研究に 用いる（入手され る子供の約５０％がこの基準に達することができない）。試験の日に、各子供は 、試験化合物またはビヒクルを経口投与または皮下または腹腔内投与され、次に 、直ちに母親および兄弟と共にホーム籠に３０〜６０分間（試験化合物の経口薬 物動態に依存して、経口投与後４時間まで）戻してから、前述のように１５分間 、集団から単離する。薬剤治療日における発声時間を、各動物の予備処理ベース ライン値の百分率として表す。同じ被検体を、週１回で６週間まで再試験する。 ６〜８匹の動物は、各試験化合物を各試験投与量で受け取る。 ここで用いられる「ＣＮＳ−透過性」という用語は、以下の定義されるジャー ビルにおけるＮＫ−１受容体拮抗薬誘発足タッピングを抑制することのできるＮ Ｋ−１受容体拮抗薬を意味する。 本質的に、麻酔下にＮＫ−１受容体作用薬ＧＲ７３６３２（ｄ Ａｌａ［_L− Ｐｒｏ⁹，Ｍｅ−Ｌｅｕ¹⁰］−物質Ｐ−（７−１１））を脳室に直接注入するこ とによりジェービルにおいて誘発される後足の足タッピングは、ＣＮＳ−透過性 ＮＫ−１受容体拮抗薬をＧＲ７３６３２チャレンジの直前に静脈内投与すると抑 制され、麻酔からの回復に続いて５分間の後足の足タ ッピングはＩＤ₅₀≦３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１ｍｇ／ｋｇにより抑 制される。 別の方法において、ＧＲ７３６３２チャレンジの１時間前にＮＫ−１受容体拮 抗薬を経口投与し、麻酔からの回復に続いて５分間の足タッピングはＩＤ₅₀≦３ ０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇにより抑制される。 本発明において用いられるＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、以下に定 義するモルモットの子供による分離誘発発声の弱化にも有効である。 本質的に、母親および同腹子からの分離により誘発されるモルモットの子供に おける発声反応は、単離３０分前にＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬を皮下 投与すると弱化され、単離の最初の１５分中の発声はＩＤ₅₀≦２０ｍｇ／ｋｇ、 好ましくはＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇ、特にＩＤ₅₀≦５ｍｇ／ｋｇにより弱化され る。 別の方法において、ＮＫ−１受容体拮抗薬は単離４時間前に経口投与され、単 離の最初の１５分中の発声はＩＤ₅₀≦２０ｍｇ／ｋｇＮ好ましくはＩＤ₅₀≦１０ ｍｇ／ｋｇ、特にＩＤ₅₀≦５ｍｇ／ｋｇにより弱化される。 本発明で用いられるＮＫ₁拮抗薬の好適な一連の選択を以下に示す： （ｉ）放射性リガンド結合研究（アッセイ１）におけるヒトＮＫ₁受容体につ いての親和性の決定；ＩＤ₅₀≦１０ｎＭ、好ましくはＩＤ₅₀≦２ｎＭ、特にＩＤ₅₀ ≦１ｎＭの化合物を選択する。 （ｉｉ）ＮＫ₁作用薬の中枢注入（アッセイ２）により誘発されるジャービル の足タッピングを抑制する性能により化合物がＣＮＳを透過する性能を決める； 中枢ＮＫ₁作用薬チャレンジの直前に投与する場合は、静脈内ＴＤ₅₀≦３ｍｇ／ ｋｇ、好ましくは静脈内ＩＤ₅₀≦１ｍｇ／ｋｇ、またはチャレンジ１時間前には 経口ＩＤ₅₀≦３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは経口ＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇで足タッ ピングを抑制する化合物を選択する。 （ｉｉｉ）中枢ＮＫ₁作用薬チャレンジ２４時間前での静脈内投与後のジャー ビル足タッピングアッセイにおける化合物の作用の中枢継続時間を決定する；前 期工程（ｉｉ）で決めたＩＤ₅₀と比べて２５倍以下の性能損失を示す化合物を選 択するが、２４時間の予備処理後は静脈内ＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは 静脈内≦５ｍｇ／ｋｇである。 （ｉｖ）薬物動態分析、すなわち経口投与後のジャービル足タッピングアッセ イの活性によりおよび／またはシロイタチにおけるシスプラチン誘発嘔吐（アッ セイ３）を抑制する性能により化合物の経口生物学的利用性を決める；経口ＩＤ₉₀ ≦３ｍｇ／ｋｇ、好ましくは経口ＩＤ₉₀≦１ｍｇ／ｋｇの化合物を選択する。 本発明において用いられる特に好ましい化合物は、工程（ｉ）〜（ｉｖ）を用 いて、その後に工程（ｖ）を行うことにより確認される： （ｖ）従来の抗精神病薬に感受性であるアッセイの化合物の活性（モルモット の子供における窮迫発声の抑制）（アッセイ４）を決める；ＩＤ₅₀≦２０ｍｇ／ ｋｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇの化合物を選択する。 本発明で用いられるさらに好ましい化合物は、さらに、非特異的タンパク結合 を示すようにヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の存在下にインキュベートしたとき に親和性において５倍以下のシフトを示す工程（ｉ）のＮＫ−１受容体結合基準 を満たす化合物から選択することができる。 本発明で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬の一例は化合物２ −（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）− エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ −１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−モルホリンであり、その調 製は国際特許明細書番号ＷＯ９５／１６６７９に記載されている。前述のアッセ イにおいて、この化合物は以下の活性を有する： ヒトＮＫ-1受容体結合： ID₅₀=0.1nM ジャービル足タッピング（5分間）： 静脈内ID₅₀=0.36mg/kg ジャービル足タッピング（24時間）： 静脈内ID₅₀=0.33mg/kg シロイタチ嘔吐： 経口ID₉₀<3mg/kg モルモット発声： 経口ID₅₀=0.73mg/kg （４時間予備処理） 以下の実施例は、本発明による薬剤組成物を説明する。実施例１ ＮＫ−１拮抗薬５０〜３００ｍｇを含む錠剤 量 mg ＮＫ-1拮抗薬 50.0 100.0 300.0 微結晶性セルロース 80.0 80.0 80.0 変性植物コーンスターチ 80.0 80.0 80.0 ラクトース 189.5 139.5 139.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 活性成分、セルロース、ラクトースおよび一部のコーンスターチを混合し、１ ０％コーンスターチペーストを用いて造粒する。得られる粒子をふるいにかけ、 乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする 。次に、得られる粒子を、錠剤当たり５０ｍｇ、１００ｍｇおよび３００ｍｇの ＮＫ−１受容体拮抗薬を含む錠剤になるように圧縮する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 // Ｃ０７Ｄ 209/54 Ｃ０７Ｄ 209/54 211/56 211/56 265/30 265/30 413/06 413/06 (31)優先権主張番号 ９７１３７１５．２ (32)優先日 平成９年６月27日(1997．6．27) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９７１６４７１．９ (32)優先日 平成９年８月４日(1997．8．4) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９７２１２２０．３ (32)優先日 平成９年10月７日(1997．10．7) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 カーテイス，ネイル・ロイ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 エリオツト，ジエイソン・マシユー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ハリソン，テイモシー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ハリングワース，グレゴリー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ジヤクソン，フイリツプ・ステイーブン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 クラゴウスキー，ヤヌス・ヨセフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ルプニヤツク，ナデイア・メラニイ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 スオード，アイリーン・メリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 スウエイン，クリストフアー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ウイリアムズ，ブライアン・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 他の抗うつ薬を用いて同時に治療することなく重症不安障害を治療または 予防するための、経口投与に適用される薬剤の製造のための経口活性で長期作用 性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用。 ２． ベンゾジアゼピンに対して非反応性の患者において、またはベンゾジアゼ ピンが忌避される患者において、他の抗うつ薬を用いて同時に治療することなく 重症不安障害を治療または予防するための、経口投与に適用される薬剤の製造の ための経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用。 ３． ３環系抗うつ薬に対して非反応性の患者において、または３環系抗うつ薬 が忌避される患者において、他の抗うつ薬を用いて同時に治療することなく重症 不安障害を治療または予防するための、経口投与に用いられる薬剤を製造するた めの経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用。 ４． ＳＳＲＩまたはセロトニン作用薬もしくは拮抗薬に対し て非反応性の患者において、またはＳＳＲＩまたはセロトニン作用薬もしくは拮 抗薬が忌避される患者において、他の抗うつ薬を用いて同時に治療することなく 重症不安障害を治療または子防するための、経口投与に適用される薬剤を製造す るための経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用。 ５． 重症不安障害の治療のための経口薬剤組成物であって、本質的に経口活性 で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬を薬学的に許容できるキャ リアまたは賦形剤と共に含んでなる組成物。 ６． 他の抗うつ薬を用いて同時に治療することなく重症不安障害を治療または 予防するための方法であって、そのような治療を必要としている患者に有効量の 経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬を経口投与するこ とを含んでなる方法。 ７． ベンゾジアゼピンに対して非反応性の患者において、またはベンゾジアゼ ピンが忌避される患者において、他の抗うつ薬を用いて同時に治療することなく 重症不安障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要 としてい る患者に有効量の経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬 を経口投与することを含んでなる方法。 ８． ３環系抗うつ薬に対して非反応性の患者において、または３環系抗うつ薬 が忌避される患者において、他の抗うつ薬を用いて同時に治療することなく重症 不安障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とし ている患者に有効量の経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮 抗薬を経口投与することを含んでなる方法。 ９． ＳＳＲＩまたはセロトニン作用薬もしくは拮抗薬に対して非反応性の患者 において、またはＳＳＲＩまたはセロトニン作用薬もしくは拮抗薬が忌避される 患者において他の抗うつ薬を用いて同時に治療することなく重症不安障害を治療 または予防するための方法であって、そのような治療を必要としている患者に有 効量の経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬を経口投与 することを含んでなる方法。 １０． 経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬がＥＰ− Ａ−０５７７３９４、ＷＯ−Ａ−９５０８５４９、ＷＯ−Ａ−９５１８１２４、 ＷＯ−Ａ−９５２３７９８、ＷＯ−Ａ−９６０５１８１または国際特許出願番号 ＰＣＴ／Ｇ Ｂ９７／０１６３０に記載のクラスの化合物から選択される、請求項１〜４のい ずれかに記載の使用、請求項５に記載の組成物、または請求項６〜９のいずれか に記載の方法。 １１． 経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬が、 ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジロキシ）−３（Ｓ） −（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２， ４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ） メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジロキシ）−４−（３ −（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ） −フェニル−モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ −１Ｈ，４Ｈ−１，２，４ −トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリ アゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリ アゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリ ン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ ェニル）−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４− トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシ ホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デ カン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ −７−アザ−スピロ［４．５］デカン； （±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリ フルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン ； または、薬学的に許容できるその塩 である請求項１〜４のいずれかに記載の使用、請求項５に記載の組成物、または 請求項６〜９のいずれかに記載の方法。 １２． 重症不安障害が、広所恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニ ック障害の既往症を伴わない広所恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症および強迫性 障害から選択される請求項１〜４のいずれかに記載の使用、請求項５に記載の組 成物、または請求項６〜９のいずれかに記載の方法。 １３． 重症不安障害が、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コ カイン、幻覚発現剤、吸入薬、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬お よび他の物質により誘発される気分障害、および不安を伴う適応障害から選択さ れる請求項１〜４のいずれかに記載の使用、請求項５に記載の組成物、または請 求項６〜９のいずれかに記載の方法。