CN100384849C - 喹啉3-氨基苯并二氢吡喃衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了喹啉3-氨基苯并二氢吡喃衍生物和含有所述化合物的组合物，还公开了使用喹啉3-氨基苯并二氢吡喃衍生物和含有所述化合物的组合物治疗5-羟色胺疾病的方法以及制备喹啉3-氨基苯并二氢吡喃衍生物的方法。

Description

喹啉3-氨基苯并二氢吡喃衍生物
相关申请的交叉参考
本发明要求临时申请号60/466,583(2003年4月30日提交)的利益，其全部公开被引入作为本文的参考。
发明的领域
本发明涉及新的喹啉3-氨基苯并二氢吡喃衍生物、所述衍生物的制备方法和所述衍生物用于治疗各种心理学疾病的用途。本发明优选的化合物显示了作为5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HTIA受体激动剂的活性，并且用于治疗与5-羟色胺有关的疾病。
发明的背景
成年人的抑郁症影响了全世界大约340百万人口。抑郁是最经常诊断出的精神病，按照世界卫生组织的调查，它是第四大公共健康问题。假如不进行治疗，抑郁的影响可能破坏并且丧失人类每天进行活动的活力和活动，在某些情况下会导致自杀。这种疾病的症状包括感觉悲哀或空虚，对几乎所有的活动缺少兴趣或乐趣，并且感觉无价值或不适当的内疚。除了个人的花费以外，由于早期死亡、丧失劳动力和旷工，估计抑郁症每年仅仅在美国要造成$40000百万的费用。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)在治疗抑郁症及相关疾病方面获得了很大成功，并且从1980年以来成为最常使用的处方药物。最广泛公知的SSRIs是氟西汀、舍曲林、氟苯哌苯醚、三氟戊肟胺和氰酞氟苯胺。与三环抗抑郁药(TCAs)比较，虽然它们具有有利的付反应，但是由于对血清素激活位点的非选择性刺激，它们有自己特定的一套付反应，一般它们起作用较慢，经常需要几周才能够充分发挥其治疗效果。而且发现它们一般对不多于2/3的患者有效。
认为SSRIs是通过阻断5-羟色胺的神经元再摄取，提高5-羟色胺在突触空间的浓度而起作用，因此提高了突触后的5-羟色胺受体活性。虽然单剂量的SSRI能够抑制神经元5-羟色胺转移体，并且期望能够提高突触的5-羟色胺，但是临床改进通常仅仅在长期治疗以后才能观察到。已经建议SSRIs的抗抑郁作用启动的延迟是由于增加了5-羟色胺在含血清素细胞体附近的水平，这些过量的5-羟色胺被认为活化了躯体树突的自身受体，即5-HtIA受体，减少了细胞激起活性，同时又降低了5-羟色胺在主要前脑区域中的释放。这种不利的反馈限制了神经元5-羟色胺的增加(它可能通过急性抗抑郁被诱导)，一段时间以后躯体树突的自身受体变为被脱敏化，允许SSRIs的充分效果在前脑中被表达。发现这个时间周期相应于抗抑郁活性启动的潜伏期[Perez，V.，et al.，The Lancet，1997，349：1594-1597]。
与SSRIs比较，5-HTIA激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5-羟色胺受体，在SSRI效果的潜伏期提高了含血清素的神经元转移。因此5-HTIA部分激动剂丁螺旋酮和吉吡隆[Feiger，A.，Psychopharmacol.Bull.，1996，32(4)：659-665；Wilcox，C.，Psychopharmacol.Bull.，1996，32(93)：335-342]以及5-HTIA激动剂付恶克生[Grof，P.，International ClinicalPsychopharmacology，1993，8(3)：167-172]在临床试验中对于治疗抑郁症显示了效果。而且认为这种药物刺激躯体树突的自身受体，因此加速了它们的脱敏，并且降低了SSRI的潜伏期。具有双重的抗抑郁作用机理的药物被期望具有更好的效果，因此减少了抗拒治疗的患者的数量。确实，丁螺旋酮和标准SSRI治疗的争论已经显示出在最初不适应标准抗抑郁治疗的患者中产生了明显的临床改进[Dimitriou，E.，J.ClinicalPsychopharmacol.，1998，18(6)：465-469]。
然而，在目前的治疗方案中缺乏的是能有效地显示双重的抗抑郁作用机理的单个化合物。
发明的概述
本发明涉及新的喹啉3-氨基苯并二氢吡喃衍生物。在优选的实施方案中，本发明的化合物抑制5-羟色胺再摄取和/或是5-HTIA受体的激动剂或部分激动剂。所述的优选化合物用于治疗通过5-羟色胺-影响的神经系统病征引起的疾病，例如，抑郁、焦虑、恐慌症、外伤后的压抑症、经期前烦躁、注意力缺失、强迫观念与行为症、社会焦虑、一般性焦虑症、肥胖、厌食、贪食、血管舒缩的兴奋、可卡因成瘾、乙醇成瘾和性功能障碍。
一方面本发明提供喹啉具有式I或II的3-氨基苯并二氢吡喃衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure C20048001159200071
其中：
R1是氢，具有1-6个碳原子的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基或甲基环丁基；
R2是氢、含有1-6个碳原子的烷基；
R3是氢、处于5-或6-位上的氟、氯、溴、碘、氰基；和
n是2-4的整数。
另一方面本发明涉及含有化合物式I或II以及一种和几种药学上可接受的载体的组合物。
本发明还提供通过在体外或体内使用有效量的一种或几种本发明化合物给药而阻断5-羟色胺的神经元再摄取和/或调节5-HTIA受体活性的方法，在此方面，所述化合物优选作为5-HTIA激动剂。
本发明还提供治疗患5-羟色胺-相关疾病的患者的方法，包括对患者使用治疗有效量的化合物式I或II给药的步骤。
另一方面本发明还涉及在需要抑制5-羟色胺摄取的患者中抑制摄取5-羟色胺摄取的方法，包括使用治疗有效量的化合物式I或II对患者给药的步骤。
具体实施方案的详细说明
本文中的术语″烷基″是指脂肪烃链，包括但是不限于含有1-12个，优选1-6个碳原子碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异-丁基和叔-丁基被包括在术语烷基之中。
本发明涉及3-氨基-苯并二氢吡喃的R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的混合物。在本申请中当没有指出3-氨基-苯并二氢吡喃的绝对构型时，本发明产品的名称包括单个的R和S对映体以及它们的混合物。
当优选立体异构体时，在某些实施方案中可以提供基本上不含其相应的对映体的立体异构体，因此″基本上不含其相应的对映体的对映体″是指通过分离技术分离的或制备的不含其相应的对映体的技术得到的化合物，本文使用的″基本上不含″是指一种异构体占有极其更大比例的化合物。立体异构体可以从外消旋混合物中通过标准的分离技术分离为纯的形式。
上述R1基团优选氢和含有1-3个碳原子的烷基基团，丙基是特别优选的，优选的R2基团是氢和甲基，优选的R3基团是氢、氟和氰基，氟特别优选是在吲哚环的5-位。优选的化合物是式I或II的化合物，其中R1是氢或丙基，R2是氢，R3是5-氟，而n是整数2、3或4。
以下化合物是特别优选的：
2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
(+)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
(-)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
(-)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
(+)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
N-[2-(5-氟-IH-吲哚-3-基)乙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺；
N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺；
N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺；
(+)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺；
(-)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺；
N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺；和
N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-N-丙基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺；及其药学上的盐。
方案1：制备式I或II化合物的一般方案
本发明化合物是通过常规方法制备的。在三乙胺存在下，将适当的3-溴烷基吲哚2和喹啉3-氨基苯并二氢吡喃衍生物1a或1b混合在溶剂例如二甲亚砜中，并且加热到80-100℃数维持小时，如以下方案I所述。假如需要，随后使用氰基氢硼化钠和所需的烷基醛进行还原性胺化，以便(如果需要的话)在碱性氮原子上引入合适的烷基链R1，
Figure C20048001159200091
方案I
另外3-氨基烷基吲哚可以用作原料，与喹啉苯并二氢吡喃3-羰基在还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行混合，得到所需的产品式I或II(其中R1是H)，假如需要，随后使用氰基硼氢化钠和所需的烷基醛进行第二次还原性胺化，以便在碱性氮原子上引入烷基链R1。通过常规方法可以将本发明化合物分离为其对映体。
制备本发明化合物所需的3-溴烷基吲哚是公知化合物，并且能够通过一般方法制备，例如U.S.Pat.Nos.5,750,724，6,121,307和6,313,114所教导的方法。2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺1a和3，4，-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺1b是新的化合物，并且可以分别通过以下方案II和III的方法制备。
方案II：制备2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f1喹啉-2-胺
2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺1a按照方案II制备，将市场上可以买到的6-羟基喹啉3首先用烯丙基保护，将得到的6-烯丙氧基喹啉4通过在对-二甲苯中加热进行克莱森重排(Claisenrearrangement)，得到5-烯丙基-喹啉-6-醇5，将得到的酚用适当的保护基团例如苄基保护，使用Sharpless催化性的不对称二羟基化试剂AD-mix-α将得到的产品6，即5-烯丙基-6-苄氧基-喹啉转化为3-(6-苄氧基-喹啉-5-基)-丙烷-1，2-二醇7，然后在乙酸中的30％HBr中于加热下将二醇转化为溴代乙酸酯8，同时消去苄基保护基，在碱性条件下使用氢化钠进行环化得到9。在碱性条件下消去乙酰基，定量地得到10，即2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-fJ喹啉-2-醇。使用对-甲苯磺酰氯在吡啶中得到甲苯磺酸酯11，使用叠氮化钠在DMF中将其转化为叠氮化物12，最后使用三苯基膦在THF-H2O中处理叠氮化物而将其还原，得到2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺1a，它适合于制备本发明所要求保护的某些衍生物。
Figure C20048001159200111
方案II
方案III：制备3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺
按照方案III制备3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺1b。首先将市场上买到的5-羟基喹啉13用烯丙基基团保护，得到的5-烯丙氧基喹啉14在二甲苯中进行克莱森重排，得到6-烯丙基-喹啉-5-醇15，将得到的酚使用合适的保护基例如苄基保护，使用Sharpless催化性的不对称二羟基化试剂AD-mix-α将得到的产品16，即6-烯丙基-5-苄氧基-喹啉转化为3-(5-苄氧基-喹啉-6-基)-丙烷-1，2-二醇17。然后在乙酸中的30％HBr中于加热下将二醇转化为溴代乙酸酯18，同时消去苄基保护基，在碱性条件下使用氢化钠进行环化得到19。在碱性条件下消去乙酰基定量地得到20，即3，4-二氢-1H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-醇。使用对-甲苯磺酰氯在吡啶中得到甲苯磺酸酯21，使用叠氮化钠在DMF中将其转化为叠氮化物22，最后使用三苯基膦在THF-H2O中处理叠氮化物而将其还原，得到3，4-二氢-1H-吡喃并[2，3-f]喹啉-2-胺1b，它适合于制备本发明所要求保护的某些衍生物。
Figure C20048001159200121
方案III
使用手性柱通过高校液相色谱(HPLC)将所有对映体进行分离。
本文使用的术语″有效量″，″治疗有效量″和″有效剂量″是指当对患者给药时式I或II化合物的数量，它至少对于部分改善患者所患疾病是有效的，所述疾病包括但是不限于抑郁、焦虑、恐慌症、外伤后的压抑症、经期前烦躁、注意力缺失、强迫观念与行为症、社会焦虑、一般性焦虑症、肥胖、厌食、贪食、血管舒缩的兴奋、可卡因成瘾、酒精成瘾和性功能障碍。
本文使用的术语″药学上可接受的盐″是指从有机或无机酸得到的盐，例如从乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、亚硫酸、乙二醇酸、戊酸、甲磺酸、乙基磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸以及类似公知的酸得到的盐。
本文使用的术语″患者″是指动物，尤其是人类。
本文使用的术语″用药″，″吃药″或″给药″是指直接使用化合物或组合物对患者给药，或使用前药衍生物或化合物的类似物对患者给药，它们能够在患者体内形成相当数量的活性化合物或药物。
式I和II化合物被发现作为5-羟色胺再摄取抑制剂，并且具有对5-HTIA再摄取转移剂的亲和性。因此它们用于治疗5-羟色胺影响的神经系统疾病，包括但是不限于抑郁、焦虑、恐慌症、外伤后的压抑症、经期前烦躁、注意力缺失、强迫观念与行为症、社会焦虑、一般性焦虑症、肥胖、厌食、贪食、血管舒缩的兴奋、可卡因成瘾、酒精成瘾和性功能障碍。因此本发明提供药物组合物，其中含有至少一种化合物式I或化合物式II以及它们的混合物，以及任选的一种或几种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本文使用的术语″载体″包括载体、赋形剂或稀释剂。
所述载体的实例对于本领域的技术人员是公知的，可以按照可接受的药物学方法制备，例如按照Remingtons Pharmaceutical Sciences(17th edition，ed.Alfonso R.Gennaro，MackPublishing Company，Easton，PA(1985))所述的方法制备，全部作为本文的参考。药学上可接受的载体能够和配方中的其它成份相容，并且是生理学可接受的。
本发明的化合物可以口服给药或非肠道给药，以纯粹的化合物或与常规的药用载体混合后给药。可以使用的固体载体可以包括一种或多种物质，该物质也可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑舌剂、压缩助剂、粘合剂或片剂一崩解剂或胶囊化材料。它们是以常规方式，例如以类似于配制已知的抗高血压剂、利尿剂和β-阻断剂的方式进行配制的。含有本发明的活性化合物的口服制剂可以包括任何常用的口服剂型，例如片剂、胶囊、面颊剂型、锭剂、糖锭和口服液体、悬浮液或溶液。在粉末中，载体是细分散的固体，它是与细分散的活性组分的混合物。在片剂中，将活性组分与具有必要的压缩性能的载体以合适的比例混合并压紧成所要的形状和尺寸。所述的粉末和片剂优选包含至多99％的活性成分。
胶囊可以包含活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂例如药学上可以接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末状纤维素如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、蚀等。
有用的片剂制剂可以通过常规的压缩、湿造粒或干造粒方法并且利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)，悬浮剂或稳定剂进行制备，这些剂包括但是不限于硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、金合欢胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳酸、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点腊和离子交换树脂。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但是不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六十八醇混合物、cetomacrogol乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、硅铝酸镁和三乙醇胺。口服配方可以使用标准的缓释剂或时间释放配方，以便改变活性化合物的吸收。口服配方还由水或果汁中的给药活性成份组成，其中含有适当的增溶剂和必要的乳化剂。
液体载体可以被用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酊剂，本发明的活性成份能够溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体中，载体例如为水、有机溶剂、药学上可接受的油脂或脂肪的混合物。液体载体可以含有其它合适的药用添加剂，例如如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调解剂、稳定剂或渗透调解剂。对于口服和非肠道给药的液体载体的实例包括水(特别是含有上述添加剂如纤维素衍生物，尤其是羧甲基纤维素钠的溶液)、醇类(包括单羟基醇和多羟基醇，例如二元醇)及其衍生物，以及油脂(例如精炼的可可油和花生油)。对于非肠道给药，载体也可以是油性的酯，例如橄榄油乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。无菌液体载体用于无菌液体形式的非肠道给药组合物。用于加压的组合物的液体载体可以是卤化的烃或其它药学上可接受的推进剂。
液体的药物组合物(它们是无菌溶液或悬浮液)能够用于例如肌肉内、腹膜内或皮下注射。无菌溶液也可以通过静脉给药。用于口服给药的组合物可以是液体或固体形式。
优选地，药物组合物是单位剂量形式，例如片剂、胶囊、粉剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂。在上述形式中，组合物在含有适当量活性成份的单位剂量中可以是再-分开的形式；单位剂量形式可以是包装的组合物，例如包装的粉末、小瓶、安瓿、含有液体的预填充的针剂或香囊。单位剂量形式例如可以是胶囊或片剂本身，或可以是适当数量的这种包装形式的组合物。所述剂量形式可以含有0.1-100mg或优选2-50mg的本发明化合物，更优选单位剂量形式含有5-25mg的本发明化合物。本发明化合物的口服给药的剂量范围是0.01-100mg/kg，或优选剂量范围为0.1-10mg/kg。所述组合物可以一天给药1-6次，更通常是每天1-4次。
当给药用于治疗或抑制特定疾病或病症时，应该理解有效剂量可以根据使用的特定化合物、给药方式、疾病的状态和严重程度、治疗条件以及与被治疗个体有关的各种物理因素而变化。在治疗应用中，以足以治疗或至少部分改善疾病和其并发症的数量，将本发明化合物提供给已经患病的患者。该合适的数量被定义为″治疗有效量″。在特殊情况下治疗所使用的剂量必须客观地由治病的医生确定，涉及的变化包括患者的特殊状态、体重、年龄以及反应行为。有效给药本发明化合物的口服剂量为约0.1mg/天到1000mg/天，优选为约10mg/天到约600mg/天，更优选开始剂量为约5mg/天，每天剂量逐渐增加到约150mg/天，将所需剂量水平提供给人类。所述剂量可以一次给药或分两次或多次给药。规定的日剂量可以随给药的方式变化。
所述剂量能够以任何可用于将活性化合物导入接受者的血液中的方式给药，该方式包括口服、通过植入物、非肠道(包括静脉、腹膜内、关节内和皮下注射)、直肠、鼻内、表皮、眼内(眼滴剂)、阴道和经皮给药。
在某些情况下使用化合物直接以气雾剂形式通过空气给药或许是理想的，用于通过鼻或支气管吸入给药时，本发明化合物可以被配制成含水或部分含水的溶液。
本发明化合物可以以非肠道方式给药或以腹膜内方式给药，所述游离碱或其药学上可接受的盐形式的活性化合物的溶液或悬浮液能够在水中进行配制，并且适当混合以表面活性剂，例如羟丙基纤维素。可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中配制分散剂体，在通常的储存和使用条件下，所述制剂含有防腐剂以便抑制微生物的生长。
适合于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液，以及用于即时配制注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的，并且必须是可流动的，达到了便于注射的程度，而且必须在生产和储存条件下是稳定的，并且针对微生物例如细菌和霉菌的污染作用必须是防腐的。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇或液体聚乙二醇)及其适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本发明化合物能够通过使用透皮贴透皮给药，为此公开的目的，透皮给药应该被理解为包括通过身体表面的所有给药，以及透过包括上皮和粘膜组织的身体的内膜进行给药，这种给药方式可以使用本发明化合物或药学上可接受的盐，以洗剂、乳膏、泡沫、补片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠的和阴道的)的形式进行。
透皮给药可以通过使用含有活性化合物及对活性化合物惰性的载体的贴完成，它对皮肤是没有毒性的，并且可以通过皮肤系统吸收进入血流来传递药物。载体可以是任何形式，例如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和包藏剂。乳膏和软膏可以是黏性液体，或者是水包油或油包水类型的半固体乳液。含有分散在矿物油或亲水矿物油(其中含有活性成份)中的可吸收粉末的糊剂也是可用的。各种包藏剂用于将活性成份释放到血流中，例如覆盖含有活性成份(有或没有载体)的储液囊的半透膜或含有活性成份的基质。其它包藏剂是文献公知的。
本发明化合物可以采用常规的栓剂直肠或阴道给药，栓剂配方可以从传统材料制备，包括椰子油，添加或不添加蜡以改进栓剂的熔点，和甘油。也可以使用水溶性栓剂，例如各种分子量的聚乙二醇。
本发明包括式I或式II化合物的前药，本文使用的″前药″是指在体内通过代谢方式(例如水解)可以转化为式I或式II化合物的化合物，各种形式的前药是本领域公知的，例如在以下文献中有所讨论：Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder，et al.(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，AcademicPress(1985)；Krogsgaard-Larsen，et al.(ed.)，″Design and Application of Prodrugs″，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard，et al.，Journal of Drug Deliver reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285 et seq.(1988)；andHiguchi and Stella(eds.)，Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)。它们均全部作为本文的参考。
本发明进一步提供本发明的化合物用作活性治疗药物。本发明化合物特别用于治疗受5-羟色胺症影响的疾病。
本发明进一步提供治疗哺乳动物，包括人类的以下疾病的方法：抑郁、焦虑、恐慌症、外伤后的压抑症、经期前烦躁、注意力缺失、强迫观念与行为症、社会焦虑、一般性焦虑症、肥胖、厌食、贪食、血管舒缩的兴奋、可卡因成瘾、乙醇成瘾和性功能障碍。所述方法包括对感染的哺乳动物使用本发明的有效量的化合物或药物组合物给药。
实施例
以下进一步说明在上述方案II和III中使用的中间体的制备，以及制备本发明有代表性的化合物的方法。
实施例1：中间体4--6-烯丙氧基喹啉
于室温下往氢化钠(60％，0.33g，8.3mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的悬浮液中加入6-羟基喹啉(1.0g，6.9mmol)，搅拌反应混合物1小时，然后加入烯丙基溴(0.72ml，8.3mmol)，于室温下搅拌反应混合物1小时，用水淬灭，并且用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥和过滤，减压除去溶剂，
色谱法提纯(50％己烷-乙酸乙酯)，得到1.14g(89％)6-烯丙氧基喹啉，为棕色油状物，MS ESI m/z 185[M+H]+。
实施例2：中间体5--5-烯丙基-喹啉-6-醇
将6-烯丙氧基喹啉(中间体4)(1.14g，6.2mmol)在对-二甲苯(30ml)中的溶液回馏3天，在减压下除去有机溶剂，通过色谱法提纯(30％己烷-乙酸乙酯)，得到0.82g(72％)5-烯丙基-喹啉-6-醇，为白色固体：mp.162-164℃。C12H11NO的元素分析：计算值：C，77.81；H，5.99；N，7.56；测定值：C，77.82；H，5.99；N，7.45。
实施例3：中间体6--5-烯丙基-6-苄氧基-喹啉
于室温下往氢化钠(60％，0.7g，16.8mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中的悬浮液中慢慢加入5-烯丙基-喹啉-6-醇(中间体5)(2.68g，14mmol)，搅拌反应混合物1小时，然后加入苄基溴(2.57ml，21mmol)，于室温下搅拌混合物1.5小时，用水淬灭并且用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥和过滤，减压除去溶剂，色谱法提纯(30％己烷-乙酸乙酯)，得到3.6g(92％)5-烯丙基-6-苄氧基-喹啉，为浅棕色油状物，MS ESI m/z 276[M+H]+。
实施例4：中间体7--3-(6-苄氧基-喹啉-5-基)丙烷-1，2-二醇
往市场上买到的AD-mix-a(20.2g)在2-甲基-2-丙醇-水中的溶液中(30ml∶40ml)慢慢加入5-烯丙基-6-苄氧基-喹啉(中间体6)(4.28g，15.5mmol)在10ml 2-甲基-2-丙醇中的溶液中，于室温下搅拌混合物18小时，用饱和硫氢化钠水合物溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥和过滤，在减压下除去溶剂，色谱法提纯(15％甲醇-乙酸乙酯)得到4.23g(88％)3-(6-苄氧基-喹啉-5-基)丙烷-1，2-二醇，为浅黄色固体：mp160-162℃。C19H19NO3的元素分析：计算值：C，73.77；H，6.19；N，4.53；测定值：C，73.39；H，6.14；N，4.41。
实施例5：中间体8--乙酸1-溴甲基-2-(6-羟基喹啉-5-基)乙基酯
将3-(6-苄氧基-喹啉-5-基)丙烷-1，2-二醇(中间体7)(0.25g)在15ml氢溴酸(30wt.％乙酸中的溶液)中的溶液于40℃下加热2小时，然后将反应混合物倒入冰浴中，用1N NaOH中和，用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥和过滤，色谱法提纯(3％甲醇-乙酸乙酯)，得到0.17g(65％)乙酸1-溴甲基-2-(6-羟基喹啉-5-基)乙酯，为白色固体：mp 145.5-147.5℃.MS ESIm/z 324[M+H]+。
实施例6：中间体9--乙酸2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-基酯
于0℃下往氢化钠(60％，0.27g，6.6mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的悬浮液中加入预冷却的乙酸1-溴甲基-2-(6-羟基喹啉-5-基)乙酯(中间体8)(1.96g，6.0mmol)于10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，将反应混合物于0℃搅拌1小时，用水淬灭，用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥和过滤，在减压下除去溶剂，色谱法提纯(10％己烷-乙酸乙酯)得到0.89g(61％)乙酸2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-基酯，为白色固体：mp.125.4-127℃.MS ESI m/z 244[M+H]+。C14H13NO3的元素分析：计算值：C，69.12；H，5.39；N，5.76；测定值：C，69.12；H，5.48；N，5.64。
实施例7：中间体10--2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f1喹啉-2-醇
往乙酸2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-基酯(中间体9)(0.49g，2mmol)于甲醇(20ml)中的溶液中于0℃下加入碳酸钾(0.33g，2.4mmol)，将反应混合物于0℃搅拌1小时，将反应混合物倒入冰-H2O中，用于二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到0.37g(91％)2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-醇，为白色固体：mp 160-161.5℃.MS ESI m/z 202[M+H]+。
实施例8：中间体11--4-甲基苯磺酸2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f1喹啉-2-基酯
2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-醇(中间体10)(0.47g，2.3mmol)和对-甲苯磺酰基氯(0.89g，4.6mmol)在无水吡啶(20mL)中的溶液于室温下搅拌2.5天，然后倒入冰-H2O中，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤和减压浓缩，色谱法提纯((15∶4∶1)EtOAc-己烷-MeOH)，得到0.77g(93％)4-甲基苯磺酸2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-基酯，为浅-白色固体：mp.167.5-169.5℃，MS ESI m/z 356[M+H]+，C19H17NO4S的元素分析：计算值：C，64.21；H，4.82；N，3.94；测定值：C，63.98；H，4.79；N，3.84。
实施例9：中间体12--2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-基叠氮化物
将2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-基4-甲基苯磺酸酯(中间体11)(0.58g，1.6mmol)和叠氮化钠(1.6g，24mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液于90℃加热14小时，将反应混合物倒入冰-H2O中，用二氯甲烷萃取，用H2O洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩，色谱法提纯(10％MeOH/CH2Cl2)得到0.38g(77％)2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2f]喹啉-2-基叠氮化物和苯并吡喃副产品(20-25％)的混合物，MS ESI m/z 227[M+H]+。
实施例10：中间体1a--2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺
将2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-基叠氮化物(中间体12)(2.05g，9.1mmol)和三苯基膦(2.6g，9.9mmol)在30％水-四氢呋喃中的溶液回馏18小时，在减压下除去溶剂，色谱法提纯(10％甲醇-二氯甲烷得到1.28g(70％)2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺，为淡-白色固体，然后通过溶解在乙酸乙酯中并添加1MHCl/Et2O溶液(2.4eq)将其转变为盐酸盐，得到2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2f]喹啉-2-胺双-盐酸盐，为淡白色固体：mp＞180℃，MSESI m/z 201[M+H]+。C12H12N2O·2.00HCl·0.30H2O的元素分析；计算值：C，51.74；H，5.28；N，10.06；测定值：C，51.94；H，5.77；N，9.49。
实施例11：中间体14--5-烯丙氧基喹啉
通常按照上述中间体4的方法制备该化合物，只是用5-羟基喹啉(10g，6.9mmol)代替6-羟基喹啉，以85％产率(10.83g)将该化合物分离出来，为棕色油状物，MS ESI m/z 186[M+H]+。
实施例12：中间体15--6-烯丙基-喹啉-5-醇
通常按照上述中间体5的方法制备该化合物，只是用5-烯丙氧基喹啉(中间体14)(10.8g，58mmol)代替6-烯丙氧基喹啉，以48％产率将该化合物分离出来(5.18g)，为白色固体：mp157-159℃，MSESI m/z 186[M+H]+，C12H11NO的元素分析：计算值：C，77.81；H，5.99；N，7.56；测定值：C，77.60；H，5.96；N，7.41。
实施例13：中间体16--6-烯丙基-5-苄氧基-喹啉
通常按照上述中间体6的方法制备该化合物，只是用6-烯丙基-喹啉-5-醇(中间体15)(5.17g，28mmol)代替5-烯丙基-喹啉-6-醇，以100％产率将该化合物分离出来(基于2gm被回收的原料)，为淡白色固体：mp 45-47℃.MS ESI m/z 276[M+H]+，C19H17NO的元素分析：计算值：C，82.88；H，6.22；N，5.09；测定值：C，82.80；H，6.22；N，5.06。
实施例14：中间体17--3-(5-苄氧基-喹啉-6-基)-丙烷-1，2-二醇
通常按照上述中间体7的方法制备该化合物，只是用6-烯丙基-5-苄氧基-喹啉(中间体16)(2.64g，9.6mmol)代替5-烯丙基-6-苄氧基-喹啉，以94％产率(9.0g)将该化合物分离出来，为淡白色固体：mp.116-118℃.MS ESI m/z 310[M+H]+，C19H19NO3的元素分析：计算值：C，73.77；H，6.19；N，4.53；测定值：C，73.82；H，6.13；N，4.57。
实施例15：中间体18--乙酸1-溴甲基-2-(5-羟基喹啉-6-基)乙基酯
通常按照上述中间体8的方法制备该化合物，只是用3-(5-苄氧基-喹啉-6-基)-丙烷-1，2-二醇(中间体17)(0.43g，1.39mmol)代替3-(6-苄氧基-喹啉-5-基)丙烷-1，2-二醇，以66％产率(0.3g)将该化合物分离出来，为棕色油状物：MS ESI m/z 325[M+H]+。
实施例16：中间体19--3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f1喹啉-3-基乙酸酯
通常按照上述中间体9方法制备该化合物，只是用乙酸1-溴甲基-2-(5-羟基喹啉-6-基)乙基酯(中间体18)(0.3g，0.92mmol)代替乙酸1-溴甲基-2-(6-羟基喹啉-5-基)乙基酯，以67％产率(0.15g)将该化合物分离出来，为清澈的油状物：MS ESI m/z 244[M+H]+。
实施例17：中间体20--3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f1喹啉-3-醇
通常按照上述中间体10的方法制备该化合物，只是用乙酸3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-基酯(中间体19)(0.15g，0.62mmol)代替乙酸2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f1喹啉-2-基酯，以81％产率(0.10g)将该化合物分离出来，为淡白色固体：mp.182-183.5℃，MS ESI m/z 202[M+H]+。C12H11NO2的元素分析：计算值：C，71.63；H，5.51；N，6.96；测定值：C，71.50；H，5.45；N，6.83。
实施例18：中间体21--4-甲基苯磺酸3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-基酯
通常按照上述中间体11的方法制备该化合物，只是用3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-醇(中间体20)(1.37g，6.8mmol)代替2，3-二氢[3，2-f]喹啉-2-醇，以59％产率(0.2g)将该化合物分离出来，为白色固体：mp.119℃/分解，C19H17NO4S的元素分析：计算值：C，64.21；H，4.82；N，3.94；测定值：C，63.96；H，4.84；N，3.83。
实施例19：中间体22--3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-4喹啉-3-基叠氮化物
通常按照上述中间体12的方法制备该化合物，只是用4-甲基苯磺酸3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-基酯(中间体21)(1.15g，3.2mmol)代替4-甲基苯磺酸2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-基酯，以68％产率(0.5g)将该化合物分离出来，为淡棕色油状物：MS ESI m/z 227[M+H]+。
实施例20：中间体1b--3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f1喹啉-3-胺
通常按照上述中间体1a的方法制备该化合物，只是用3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-基叠氮化物(中间体22)(0.5g，2.2mmol)代替2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-基叠氮化物，以68％产率(0.3g)将该化合物分离出来，为淡粉红色固体：mp.247-248.5℃.MS ESI m/z 201[M+H]+，C12H12N2O·0.1H2O的元素分析；计算值：C，71.34；H，6.09；N，13.87；测定值：C，71.23；H，6.08；N，13.70。
实施例21：N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺(″化合物1″)
将2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺(中间体1a)(0.68g，3.4mmol)、3-(3-溴丙基)-5-氟-1H-吲哚(0.58g，2.26mmol)和三乙胺(0.63mL，4.52mmol)在无水二甲基亚砜(40mL)中的溶液于80℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入冰-H2O中，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩，色谱法提纯(5％MeOH/CH2Cl2)，得到0.54g(64％)产品，为棕色油状物，通过将其溶解在乙酸乙酯中并加入1M HCl/Et2O溶液(2.4eq)而把它转变为盐酸盐，得到N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺双盐酸盐，为淡棕色固体：mp.＞180℃.MSESI m/z 376[M+H]+，C23H22FN3O·2.00HCl·0.25H2O的元素分析；计算值：C，61.00；H，5.45；N，9.28；测定值：C，61.02；H，5.66；N，9.03。
实施例21a和21b：(+)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f1喹啉-2-胺和(-)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺(″化合物1a和1b″)
通过手性HPLC将对映体N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-fJ喹啉-2-胺(实施例21)分离，离析，如上对于外消旋体所述的那样将其转变为HCl盐，得到以下产品：
(+)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺双盐酸盐(实施例21a)，为黄色固体：mp.330℃/分解，[α]D 25＝+36.5(c＝1％溶液，DMSO).MS ESI m/z 376[M+H]+；C23H22FN3O·2.00HCl·0.50H2O的元素分析：计算值：C，60.40；H，5.51；N，9.19；测定值：C，60.66；H，5.69；N，9.12。
(-)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-fJ喹啉-2-胺双盐酸盐(实施例21b)，为黄色固体：mp.＞460℃/分解，[α]D 25＝-36.10(c＝1％溶液，DMSO).MS ESI m/z376[M+H]+；C23H22FN3O·2.00HCl·1.25H2O的元素分析；计算值：C，58.67；H，5.67；N，8.92；测定值：C，58.85；H，5.79；N，8.67。
实施例22：N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-fJ喹啉-2-胺(″化合物2″)
往N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺(实施例21)(0.13g，0.34mmol)在无水甲醇(20mL)中的溶液中加入丙醛(0.25mL，3.4mmol)、乙酸(0.2ml，0.34mmol)和氰基硼氢化钠(0.041g，0.65mmol)，反应混合物于室温下搅拌过夜，将反应混合物用IN NaOH淬灭，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤和减压浓缩，色谱法提纯(5％MeOH/CH2Cl2)得到0.11g(77％)产品，为清澈油状物。通过溶解在乙酸乙酯中并加入1M HCl/Et2O(2.4eq)而转变为盐酸盐，得到N-[3-(5-氟-IH-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺双盐酸盐，为淡黄色固体：mp.＞148℃，MS ESIm/z 416[M-H]-，C26H28FN3O·2.00HCl的元素分析；计算值：C，63.67；H，6.17；N，8.57；测定值：C，63.97；H，6.48；N，8.28。
实施例23：(-)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃[3，2-f]喹啉-2-胺(″化合物3″)
通常按照上述实施例22的方法制备该化合物，使用(+)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺(实施例21a)作为原料，通过溶解在乙酸乙酯中并加入1MHCl/Et2O(2.4eq)而转变为盐酸盐，得到(-)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-比吡喃[3，2-f]喹啉-2-胺双盐酸盐，为黄色固体：mp.83.5℃/分解，[α]D 25＝-39.8(c＝1％溶液，DMSO)，MS ESI m/z 418[M+H]+；C26H28FN3O·2.00HCl·0.50H2O的元素分析；计算值：C，62.53；H，6.26；N，8.41；测定值：C，62.69；H，6.58；N，8.20。
实施例24：(+)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺(″化合物4″)
通常按照上述实施例22的方法制备该化合物，使用(-)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺(实施例21b)作为原料，通过溶解在乙酸乙酯中并加入1MHCl/Et2O(2.4eq)而转变为盐酸盐，得到(+)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺双盐酸盐，为黄色固体：mp 106C/分解，[α]D 25＝+38.00(c＝1％溶液，DMSO)，MS ESI m/z 418[M+H]+。C26H28FN3O·2.00HCl的元素分析；计算值：C，63.67；H，6.17；N，8.57；测定值：C，63.32；H，6.39；N，8.27。
实施例25：N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺(″化合物5″)
将2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺(中间体1a)(0.42g，2.1mmol)、3-(2-溴乙基)-5-氟-1H-吲哚(0.39g，1.60mmol)和三乙胺(0.22mL，3.20mmol)在无水二甲基亚砜(20ml)中的溶液于100℃搅拌9小时，将反应混合物倒入冰-H2O中，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤和减压浓缩，色谱法提纯(2％MeOH/CH2Cl2)，得到0.22g(38％)产品，为棕色油状物。通过溶解在乙酸乙酯中并加入1M HCl/Et2O溶液(2.4eq)而转变为盐酸盐，得到N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺双盐酸盐，为绿色固体：mp.91℃/分解，MS ESIm/z 362[M+H]+，C22H20FN3O·2.00HCl·1.50H2O的元素分析；计算值：C，57.27；H，5.46；N，9.11；测定值：C，57.53；H，5.29；N，8.64。
实施例26：N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f1喹啉-2-胺(″化合物6″)
通常按照上述实施例22的方法制备该化合物。使用N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺(实施例25)作为原料，通过溶解在乙酸乙酯中并加入1M HCl/Et2O(2.4eq)而转变为盐酸盐，得到N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺双盐酸盐，为黄色固体：mp.67℃.MS ESI m/z 404[M+H]+，C25H26FN3O·2.00HCl·1.25H2O的元素分析；计算值：C，60.18；H，6.16；N，8.42；测定值：C，60.49；H，6.35；N，8.16。
实施例27：N[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺(″化合物7″)
通常按照上述实施例21的方法制备该化合物，使用3，4-二氢-2H-吡喃并[3，3-f]喹啉-3-胺(中间体1b)作为原料，通过溶解在乙酸乙酯中并加入1M HCl/Et2O(2.4eq)而转变为盐酸盐，得到N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺双盐酸盐，为黄色固体：mp.300℃/分解，MS(ESI)m/z376[M+H]+。C23H22FN3O·2.00HCl·0.25H2O的元素分析；计算值：C，61.00；H，5.45；N，9.28；测定值：C，61.16；H，5.72；N，9.00。
实施例27a和27b：(+)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-3，4-，-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺和(-)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f1喹啉-3-胺(″化合物7a和7b″)
通过手性HPLC将对映体N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺(实施例27)分离，离析，并且如上述对于外消旋体那样将其转变为盐酸盐，得到以下产品：(+)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺双盐酸盐(实施例27a)，为淡棕色固体：mp.250℃/分解，[α]D 25＝+27.14(c＝1％溶液，DMSO).MS(ESI)m/z376[M+H]+。C23H22FN3·0.2.00HCl·1.75H2O·0.10C4H8O2的元素分析；计算值：C，57.51；H，5.84；N，8.60；测定值：C，57.41；H，5.50；N，8.58。
(-)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺双盐酸盐(实施例27b)，为淡棕色固体：mp 250℃/分解，[α]D 25＝-17.99(c＝1％溶液，DSMO).MS(ESI)m/z 376[M+H]+。C23H22FN3O·2.00HCl·0.50H2O·0.25C4H8O2·0.20C4H10O的元素分析；计算值：C，60.27；H，5.91；N，8.50；测定值：C，59.95；H，6.15；N，8.58。
实施例28：N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺(“化合物8″)
通常按照上述实施例22的方法制备该化合物，使用N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺(实施例27)作为原料，通过溶解于乙酸乙酯中并加入1M HCl/Et2O(2.4eq)而转变为盐酸盐，得到N[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺双盐酸盐，为黄色固体：mp.134℃/分解，MS(ESI)m/z 418[M+H]+，C26H28FN3O·2.00HCl·0.75H2O的元素分析；计算值：C，61.97；H，6.30；N，8.34；测定值：C，62.09；H，6.60；N，8.20。
实施例29：N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺(″化合物9″)
将3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺(中间体1a)(0.20g，1.0mmol)、3-(4-溴丁基)-5-氟-1H-吲哚(0.19g，0.84mmol)和三乙胺(0.28mL，1.68mmol)在无水二甲亚砜(20ml)中的溶液于100℃搅拌14小时，将反应混合物倒入冰-H2O中，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤和减压浓缩，色谱法提纯(5％MeOH/CH2Cl2)，得到作为淡棕色油状物的0.06g(18％)产品和未反应的原料。通过溶解在乙酸乙酯中并加入1MHCl/Et2O溶液(2.4eq)而转变为盐酸盐，得到N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-3，4二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺双盐酸盐，为淡白色固体：mp.173℃/分解，MS ESI m/z 390[M+H]+。C24H24FN3O·2.00HCl·3.00H2O的元素分析；计算值：C，55.82；H，6.25；N，8.14；测定值：C，55.57；H，6.06；N，7.76。
实施例30：N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-N-丙基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f1喹啉-3-胺(″化合物10″)
通常按照上述实施例22的方法制备该化合物，使用N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3胺(实施例29)作为原料，通过溶解在乙酸乙酯中并加入1MHCl/Et2O溶液(2.4eq)而转变为盐酸盐，得到N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-N-丙基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺双-盐酸盐，为淡棕色固体：mp.164℃/分解，MS ESI m/z 432[M+H]+。
实施例31：试验化合物对5-HT转移体的亲和性
使用类似于Cheetham等人(Neuropharmacol.，1993，32：737)使用的方法，确定本发明化合物对于5-羟色胺转移体的亲和性。使用Tom Tech过滤装置分离结合的与游离3H-氟苯哌苯醚和Wallac1205Beta Plate
Figure C20048001159200271
计数器来定量计数结合的放射性，从而测定化合物替代来自雄性小鼠皮层膜的3H-氟苯哌丙醚的能力。这样测定的标准的临床抗抑郁剂的K1’对于氟苯氧苯胺值是1.96nM，对于丙咪嗪是14.2nM，对于苯吡烯胺是67.6nM。发现在3H-氟苯哌苯醚在小鼠的前皮质中的结合与3H-5-羟色胺摄取的抑制之间有强相关性。
实施例32：试验化合物对5-HTIA受体的亲和性
对于5-羟色胺5-HTIA受体的高亲和性是通过测定要求保护的化合物替代来自5-HTIA 5-羟色胺受体的[3H]8-OH-DPAT(二丙基氨基四氢萘)的能力来确定的，按照Hall等人(J.Neurochem.，1985，44：1685)的改进方法进行，使用由人体5-HTIA受体稳定转染的CHO细胞。以下以K1报道了5-HTIA对本发明化合物的亲和性。
实施例33：试验化合物在5-HTIA受体处的激动剂活性
使用35S-GTPyS结合试验确定5-HTIA受体的激动剂活性，类似于Lazareno和Birdsall(Br.J.Pharmacol.，1993，109：1120)所使用的结合试验。结合试验确定了试验化合物影响35S-GTPyS结合到含有克隆人5-HTIA受体的膜的能力。激动剂增进了结合，而拮抗剂不增进，而是逆转标准激动剂8-OH-DPAT的影响。将试验化合物的最大刺激作用以Emax表示，其能力由EC50定义。
将上述三个实施例中所述的三种标准的试验测定方法的结果列于以下表1中。
表1
因此。本发明的化合物是混合的5-羟色胺再摄取抑制剂/5-HTIA激动剂，可用于治疗抑郁和其它与5-羟色胺再摄取相关或受其影响或与5-羟色胺1A受体相关或受其影响的疾病。其它疾病可以是强迫观念与行为疾病、恐慌、一般焦虑症、性功能障碍、饮食疾病、由乙醇和可卡因引起的成瘾疾病及相关疾病。
当本文中使用的范围用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学表达式)时，目的是包括各种组合以及再次组合或范围以及特定的实施方案。
本文中引用的或描述的每一专利、专利申请和文献均在此通过参考文献完整地引入。
本领域的技术人员应该理解，对于本发明的优选实施方案能够作出许多变化和修改，所述的变化和修改不会脱离本发明的精神。因此可以认为其后的权利要求书包括了所有上述落入本发明的实质精神和范围之内等同变化。

Claims (13)

1.式I和式II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是氢、含有1-6个碳原子的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基或甲基环丁基；
R2是氢或含有1-6个碳原子的烷基；
R3是氢、在5-和6-位上的氟、氯、溴、碘、氰基；以及
n是2-4的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R1是丙基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2是氢。
4.权利要求1或2任何一项的化合物，其中R3是5-氟。
5.权利要求1中的式I化合物，它是以下化合物之一：
(外消旋的)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺；
(3R)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺；
(3S)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺；
(外消旋的)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺；
(外消旋的)-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-3，4-二氢-2H-吡喃[2，3-f]喹啉-3-胺；或
(外消旋的)-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-N-丙基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺。
6.权利要求1中的式II化合物，它是以下化合物之一：
(外消旋的)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
(2R)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
(2S)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
(外消旋的)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；；
(2R)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
(2S)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
(外消旋的)-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；或
(外消旋的)-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N-丙基-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺。
7.一种化合物，其为：
(外消旋的)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺；
(3R)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺；
(3S)-3，4-二氢-2 H-吡喃并[2，3-f]喹啉-3-胺；
(外消旋的)-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；
(2R)-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺；或
(2S)-2，3-二氢-1H-吡喃并[3，2-f]喹啉-2-胺。
8.含有权利要求1-7中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐和一种或几种药学上可接受载体的组合物。
9.权利要求1-7中任何一项的化合物在制备用于治疗被怀疑患有5-羟色胺疾病的患者的药物中的用途。
10.按照权利要求9的用途，其中所述5-羟色胺疾病是抑郁、焦虑、恐慌症、外伤后的压抑症、经期前烦躁、注意力缺失、强迫观念与行为症、社会焦虑症，一般性焦虑症，肥胖、厌食、贪食、血管舒缩的兴奋、可卡因成瘾、酒精成瘾或性功能障碍。
11.按照权利要求10的用途，其中所述5-羟色胺疾病是抑郁症。
12.权利要求1-7中任何一项的化合物在制备用于在需要抑制5-羟色胺摄取的患者中抑制5-羟色胺摄取的药物中的用途。
13.权利要求1-7中任何一项的化合物在制备用于在需要拮抗5-HT1A受体的患者中拮抗5-HT1A受体的药物中的用途。
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