CN101203505A - 苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

提供式I化合物或其可药用盐：其中R1、R2、R3、R4、y、m、n和Ar的每一个如定义以及所述的类和亚类所述，而且所述化合物是脑5－羟色胺受体2C亚型的激动剂或部分激动剂。所述化合物以及包含所述化合物的组合物可用于治疗各种神经系统缺陷如精神分裂症。

Description

苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物及其用途
相关申请的交叉参考
本申请要求于2005年4月22日提交的美国临时专利申请序列号60/673,820的优先权，该临时专利申请的全部内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及5-HT2C受体激动剂或部分激动剂、制备它们的方法和它们的用途。
背景技术
精神分裂症困扰着约500万人。目前精神分裂症最普遍的治疗方法为采用非典型抗精神病药物进行治疗，它对多巴胺(D2)和5-羟色胺(5-HT2A)受体均具有拮抗作用。相对于典型抗精神病药物而言，尽管有报道称非典型抗精神病药物在疗效和副作用方面有改善，但这些化合物似乎不能充分治疗精神分裂症的所有症状并且伴有疑似的副作用，例如体重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，156：1686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.I：377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources.2：1-9，2000)。
非典型抗精神病药物也能够以高亲和性与5-HT2C受体结合，并具有5-HT2C受体拮抗剂或反向激动剂的作用。体重增加为与非典型抗精神病药物(例如氯氮平和奥氮平)有关的疑似副作用，有报道5-HT2C的拮抗作用与体重增加有关。然而，众所周知的是5-HT2C受体的兴奋能够导致食物摄取和体重降低(Walsh等，Psychopharmacology 124：57-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology 10：385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET abstract，2000)。
数个证据链都支持5-HT2C受体激动或部分激动在治疗精神分裂症中的作用。研究表明5-HT2C拮抗剂能够增加多巴胺的突触水平，因而在帕金森病动物模型中有效(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 37：265-272，1998；Fox，S.H.等，Experimental Neurology 151：35-49，1998)。因为精神分裂症的阳性症状与多巴胺的水平增加有关，因而与那些5-HT2C拮抗剂作用相反的化合物(例如5-HT2C激动剂和部分激动剂)应该可以降低突触多巴胺水平。最近的研究已经证明5-HT2C激动剂能够降低前额叶皮质和伏隔核中多巴胺的水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology 37：953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 38：1195-1205，1999；Di Giovanni，G.等，Synapse 35：53-61，2000)，这些脑部区域被认为能够介导药物(如氯氮平)的重要的抗精神病作用。然而，5-HT2C激动剂不能降低纹状体中多巴胺的水平，该脑部区域与锥体外系副作用密切相关。另外，最近的研究证明5-HT2C激动剂能够降低腹侧被盖区(VTA)的放电，但在黑质区不会产生同样的情况。在与黑质纹状体通路相关的中脑边缘通路中5-HT2C激动剂的不同作用表明5-HT2C激动剂具有边缘选择性，因而可能不会产生与典型抗精神病药物相关的锥体外系副作用。
发明概述
本发明涉及5-HT2C激动剂或部分激动剂以及其用途。一方面，本发明涉及作为5-HT2C受体的激动剂或部分激动剂的苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物。所述化合物例如可用于治疗精神分裂症和精神分裂症伴发的情感障碍和认知损伤和抑郁。在某些实施方案中，本发明的化合物产生目前非典型抗精神病药所伴有的体重增加的可能性较低。本发明的化合物还可用于治疗肥胖以及其伴发病症。本发明化合物还可用于治疗如本文所详述的一系列精神、抑郁和相关的障碍和认知障碍。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物或其可药用盐：
Figure S2006800222674D00031
其中
m为1或2；
n为0或1；
_表示单键或双键；
Ar为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任选被一个或多个Rx基团取代；
每个Rx独立地为-Ph、卤素、-CN、-R或-OR；
每个R独立地为氢、C1-6脂肪族或卤代C1-6脂肪族基团；
y为0-3；
每个R1独立地为-R、-CN、卤素或-OR；
R2为氢、C1-3烷基，或-O(C1-3烷基)；且
R3和R4彼此独立地为氢、C1-6脂肪族或氟代C1-6脂肪族基团。
在某些其它实施方案中，本发明涉及治疗患有下列疾病的患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物或其可药用盐，所述疾病为：精神分裂症、精神分裂症样疾病、分裂情感性精神病、妄想症、物质诱导的精神病、L-DOPA-诱导的精神病、与阿尔茨海默氏痴呆有关的精神病、与帕金森病有关的精神病、与路易体病有关的精神病、痴呆、记忆减退、与阿尔茨海默氏病有关的智力减退、双相情感障碍、抑郁症、情绪发作、焦虑症、适应障碍、进食障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、性机能失调、物质滥用、酒精和其它药物(包括可卡因和尼古丁)成瘾、胃肠道疾病、肥胖或者与创伤、中风或脊索损伤有关的中枢神经系统缺陷或如本文所述的其它病症或障碍。
仍在其它实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物包含式I化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用的载体、赋形剂或稀释剂。
发明详述
1.化合物和定义
本发明涉及为脑5-羟色胺受体2C亚型的激动剂或部分激动剂的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物或其可药用的盐：
其中
m为1或2；
n为0或1；
_表示单键或双键；
Ar为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任选被一个或多个Rx基团取代；
每个Rx独立地为-Ph、卤素、-CN、-R或-OR；
每个R独立地为氢、C1-6脂肪族或卤代C1-6脂肪族基团；
y为0-3；
每个R1独立地为-R、-CN、卤素或-OR；
R2为氢、C1-3烷基，或-O(C1-3烷基)；且
R3和R4彼此独立地为氢、C1-6脂肪族或氟代C1-6脂肪族基团；
条件是：
当_表示单键且n为0时，R1在6位不是-OH；且
当_表示单键且n为0时，R1在7位不是-OR。
文中所用术语“脂肪族”或“脂肪族基团”指直链(即未分支的)或支链的、取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单位，或指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单位但不是芳香族的单环烃(文中也称为“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”)，该烃有与分子其余部分连接的单个连接点。在某些实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子，且在另外的实施方案中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，“环脂肪族”(或“碳环”)指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单位的且有与分子其余部分连接的单个连接点的不是芳香族的单环C3-C6烃。这类环脂肪族基团包括环烷基、环烯基和环炔基基团。适当的脂肪族基团包括但不限于线性或支链的取代或未取代的烷基、链烯基、炔基基团以及它们的杂化物(例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基)。
文中所用术语“不饱和的”指含有一个或多个不饱和单位的部分。
文中所用的术语“低级烷基”指具有最多至4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1-2个碳原子的烃链。术语“烷基”包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基的直链或支链烃链。
本文所用的术语“烷氧基”指的是其中R*是低级烷基的基团-OR*。
文中所用的术语“卤素”或“卤代”指氯、溴、氟或碘。
本文所用的术语″卤素取代的″，或用于基团的部分如“卤代烷氧基”，指脂肪族基团，与本文定义相同，其中具有一个或多个卤素取代基。在某些实施方案中，所述烷基上的每一个氢原子都被卤素替换。这种卤素取代的脂肪族基团包括-CF3。这样的卤代烷氧基包括-OCF3。
本文所用的术语“氟代脂肪族”指脂肪族基团，正如本文所定义，其具有一个或多个氟取代基。在某些实施方案中，氟取代的脂肪族基团为氟烷基基团。
本文所用的术语“氟烷基”，或基团的一部分如“氟烷氧基”指烷基，正如本文所定义，其具有一个或多个氟取代基。在某些实施方案中，所述烷基中的每个氢原子被氟原子替换。
本文使用的术语“Ph”指苯基。
本文所用的术语“链烯基”指含有2-8个碳原子且可含有1-3个双键的脂肪族直链或支链的烃链。链烯基基团的实例包括乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、甲代烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基或3，3-二甲基丁-1-烯基。在一些实施方案中，链烯基优选为3-8个碳原子的支链链烯基。术语“低级链烯基”指含有1-3个碳原子的链烯基。
文中所用的“有效量”和“治疗有效量”指，当给予患者时，对治疗该患者患有的病症至少是部分有效的式I化合物的量。所述病症包括但不限于精神分裂症、分裂情感性精神病、精神分裂症样疾病、L-DOPA-诱导的精神病、双相情感障碍、肥胖症、强迫症、抑郁症、惊恐病、睡眼障碍、进食障碍、癫痫、疼痛，或本文所述的其他任意障碍。
术语“可药用的盐”包括酸加成盐，即用有机或无机酸处理式I化合物而得到的盐，所述有机或无机酸例如为乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸或同样已知的可接受的酸。当式I化合物包含具有酸性的取代基时，例如酚羟基作为R1或Rx，该术语还包括由碱衍生的盐，例如钠盐。在某些实施方案中，本发明提供式I化合物的盐酸盐。
文中所用的术语“患者”指哺乳动物。在某些实施方案中，文中所用的术语“患者”指人类。
文中所用的术语“施用”指或者直接将化合物或组合物施用至患者，或者将化合物的前药衍生物或类似物施用至患者，该前药衍生物或类似物在患者体内提供等量的活性化合物或物质。
文中所用术语“治疗”指部分或完全减轻、抑制、预防、改善和/或缓解病症。
文中所用术语“患有”指患者被诊断或被怀疑带有的一种或多种病症。
2.示例化合物的描述：
在某些实施方案中，本发明涉及式I化合物或其可药用的盐：
Figure S2006800222674D00071
其中
m为1或2；
n为0或1；
_表示单键或双键；
Ar为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任选被一个或多个Rx基团取代；
每个Rx独立地为-Ph、卤素、-CN、-R或-OR；
每个R独立地为氢、C1-6脂肪族或卤代C1-6脂肪族基团；
y为0-3；
每个R1独立地为-R、-CN、卤素或-OR；
R2为氢、C1-3烷基，或-O(C1-3烷基)；且
R3和R4彼此独立地为氢、C1-6脂肪族或氟代C1-6脂肪族基团。
正如上述一般定义，式I的n为0或1。在某些实施方案中，n为0，因此形成了式Ia化合物：
Figure S2006800222674D00072
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Ar、y和m如上述关于式I化合物以及所述的类和亚类所作的定义。
根据另一种实施方案，式I的n为1，因而形成式Ib化合物：
Figure S2006800222674D00081
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Ar、y和m如上述关于式I化合物以及所述的类和亚类所作的定义。
正如上述一般定义，y为0-3，式I的每个R1基团独立地为-R、-CN、卤素或-OR。在某些实施方案中，式I的每个R1基团独立地为氢、C1-3脂肪族、卤素、-OMe或-CF3。仍在其它实施方案中，y为1且R1为卤素。
根据一种实施方案，y为1，n为1，R1处于式I双环的7位，因而形成了式IIa或IIb化合物：
Figure S2006800222674D00082
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Ar和m如上述关于式I化合物以及和本文所述的类和亚类所作的定义。
根据另一种实施方案，y为1，n为0，R1处于式I双环的6位或7位，因而形成了式IIc、IId、IIe或IIf化合物：
Figure S2006800222674D00083
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Ar和m如上述和本文关于式I化合物以及所述的类和亚类所作的定义。
正如上述一般定义，式I的R3和R4基团彼此独立地为氢、C1-6脂肪族或氟代C1-6脂肪族。在某些实施方案中，式I的R3和R4基团彼此独立地为氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或环丙基。在其它实施方案中，式I的R3和R4基团之一为氢，其它的R3或R4为氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或环丙基。在其它实施方案中，式I的R3和R4基团都不是氢。仍在其它实施方案中，式I的R3和R4基团都是氢。
正如上述一般定义，式I的每个R1基团彼此独立地为-R、-CN、卤素或-OR。在某些实施方案中，式I的每个R1基团为氢。在其它实施方案中，式I的每个R1基团中至少一个为卤素。根据本发明的另一方面，式I的一个R1基团为氢，式I的其它R1基团独立地为卤素、-OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或-CN。本发明的另一方面提供一种其中y为1且R1为卤素的式I化合物。在某些实施方案中，y为1且R1为氟或氯。
正如上述一般定义，式I的Ar基团为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中所述的苯基任选被一个或多个选自下述的Rx取代基取代：-Ph、-R、-CN、卤素或-OR。在某些实施方案中，式I的Ar基团为未取代的苯基。在其它实施方案中，式I的Ar基团为在邻位具有至少一个Rx取代基的苯基。在其它实施方案中，式I的Ar基团为在邻位具有至少一个选自下述的Rx取代基的苯基：-Ph、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基。本发明的另一方面提供一种其中Ar为邻位和间位被卤素、低级烷基或低级烷氧基二取代的苯基的式I化合物。本发明的另外一个方面，提供一种其中Ar在邻位和对位被卤素、低级烷基或低级烷氧基二取代的苯基的式I化合物。在某些实施方案中，Ar为独立地在两个邻位被卤素或甲基取代的苯基。式I的Ar基团苯基部分的示例性取代基包括-OMe、氟、氯、甲基和三氟甲基。
根据一种实施方案，Ar为邻位被Rx取代的苯基，因而形成了式IIIa或IIIb化合物：
Figure S2006800222674D00101
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Rx、y和m各自如上述和本文关于式I化合物以及所述的类和亚类所作的定义。
根据另一种实施方案，本发明提供式IIIc或IIId化合物：
Figure S2006800222674D00102
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Rx、y和m各自如上述和本文关于式I化合物以及所述的类和亚类所作的定义。
在实施方案中，式I的Ar基团选自下述基团：
Figure S2006800222674D00103
Figure S2006800222674D00111
Figure S2006800222674D00121
根据另一种实施方案，式I的Ar基团为吡啶基。
正如上述一般定义，式I的R2为氢、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)。在某些实施方案中，式I的R2为氢、甲基或甲氧基。在其它实施方案中，式I的R2为氢或甲基。仍在其它实施方案中，式I的R2为氢。
本发明的化合物包含不对称碳原子，因此会产生立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。因此，本发明还涉及所有这些立体异构体以及立体异构体的混合物。在整个本申请中，当没有指明不对称中心的绝对构型时，本发明产物的名称将包括单独的立体异构体及立体异构体的混合物。在本发明的某些实施方案中，优选具有R绝对构型的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供式Iva、Ivb、IVc或IVd化合物：
Figure S2006800222674D00122
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Ar、y和m各自如上述和本文关于式I化合物以及所述的类和亚类所作的定义。
根据另一种实施方案，本发明提供式Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、Vg或Vh化合物：
Figure S2006800222674D00131
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Rx、y和m各自如上述和本文关于式I化合物以及所述的类和亚类所作的定义。
当优选一种对映异构体时，在一些实施方案中，可以以基本不含它的相应的对映异构体的形式提供该优选的对映异构体。因此，一种基本上不含相应的对映异构体的对映异构体指通过分离技术分离或者制备的不含相应的对映异构体的化合物。如文中所用，“基本上不含”指化合物主要由占据绝大比例的一种对映异构体构成。在某些实施方案中，该化合物由至少约90％(重量)的优选对映异构体构成。在本发明的其它实施方案中，该化合物由至少约99％(重量)的优选对映异构体构成。通过本领域技术人员公知的任何方法，可以从外消旋混合物中分离出优选的对映异构体，所述方法包括手性高效液相色谱(HPLC)及手性盐的形成或结晶，或者可以通过文中所述的方法制备优选对映异构体。见，例如Jacques等人，对映体、外消旋物和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，四面体(Tetrahedron)33：2725(1977)；Eliel，E.L.碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.拆分试剂表和光学拆分(Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions)p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。
可以理解，本发明化合物可能存在阻转异构体。因此，本发明包括如上面所定义的式I化合物以及所述的类和亚类的阻转异构体。
式I的示例化合物列在下面的表1中。
表1：式I的示例化合物
Figure S2006800222674D00141
Figure S2006800222674D00151
Figure S2006800222674D00161
Figure S2006800222674D00171
Figure S2006800222674D00181
Figure S2006800222674D00191
Figure S2006800222674D00201
应该理解的是，上述表1所列举的各种外消旋化合物，可能存在两种对映体并且包含在本文内。例如，上面作为外消旋物描述的化合物1-1，结构I-la和I-Ib的各种对映体都可能存在且包括在本文内：
Figure S2006800222674D00202
应该理解的是，上述表1所列举的各种外消旋化合物，可能存在相反的对映体并且包含在本文内。例如，上面作为单一对映体描述的化合物1-36和1-57，它们的相反异构体结构I-36a和I-57a可能存在且包括在本文内：
Figure S2006800222674D00203
另外，上述表1公开的各种对映体，这些化合物的外消旋物的也可能存在而且包括在本文内。例如，上面作为单一对映体描述的化合物I-36和I-57，它们的外消旋物结构I-36b和I-57b也可能存在并且包括在本文内。
3.提供本发明化合物的通用方法
本发明化合物可通过本领域普通技术人员公知的方法制备，例如通过(i)化合物HNR3R4用烷基化试剂式X化合物进行烷基化，
Figure S2006800222674D00212
其中Y为离去基团，例如-OTs：
(ii)还原化合物Xa
Figure S2006800222674D00213
(iii)对具有式Xb的化合物进行除去保护基的处理，
Figure S2006800222674D00214
其中Ra选自R3和可除去的一价保护基，同时Rb为可除去的一价保护基，或者Ra和Rb一起代表二价保护基(例如-NR3R4为苯二甲酰亚氨基)；而且，如果需要的话，将获得的式I化合物转化为其可药用盐。特别地，所述化合物可通过下述方案1-17描述的方法制备。除非另有说明，所有变量均如上所定义并属于以上和本文所描述的类和子类。
本发明式Ia的二氢苯并吡喃和2H-苯并吡喃衍生物依照下述方案1所述制备。除非另有说明，变量如上所定义。具体地，适当取代的溴化物或三氟甲磺酸盐(1)在碱性条件下用钯催化剂与合适的偶联对象进行Suzuki偶联提供联芳衍生物(2)。钯源通常为四(三苯基膦)钯(0)或另一种合适的钯源，如反-二氯二(三-邻-甲苯基膦)钯(II)。反应用碱的常规选择为碳酸钠或钾，或氟化铯或钾或磷酸钾，溶剂选择包括四氢呋喃、二_烷、乙二醇二甲醚、水和甲苯。(2)中的甲苯磺酰基用一烷基胺或二烷基胺置换获得式Ia化合物。所述反应可以在合适的对质子惰性的溶剂中在从室温到100℃的范围内进行，其中对质子惰性的溶剂包括，但不限于四氢呋喃或二甲基亚砜。
方案1
Figure S2006800222674D00221
或者，甲苯磺酸盐(2)可通过用叠氮化钠处理转化为叠氮化物(3)，而且用合适的还原剂如三苯基膦在四氢呋喃和水中将所述叠氮化物还原为胺以获得式Ia化合物，其中R3和R4为氢，方案2。
方案2
Figure S2006800222674D00231
其中X为OTf的中间体甲苯磺酸盐(1)可按照方案3所述制备。适当取代的2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(4)与磷的内_盐进行维梯稀反应获得烯烃(5)。通过用取代的烯丙基醇(6)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦处理使(5)发生Mitsunobu醚化以获得二烯烃(7)。然后通过用二(三环己基膦)苯亚甲基钌(IV)的二氯化物处理的二烯烃(7)进行闭环转化反应以获得2H-苯并吡喃衍生物(8)(Schwab，P.等人Journal of tbe American ChemicalSociety 1996，118，100)。2H-苯并吡喃衍生物(8)的双键在金属催化剂存在下加氢氢化以提供二氢苯并吡喃衍生物(9)。合适的金属催化剂包括活性炭载钯、炭载氧化铂(IV)或硫化铂，而且催化剂的选择取决于芳环的取代基。通过用碘代三甲基硅烷在卤化溶剂如1，2-二氯乙烷中处理(9)中存在的甲基醚裂解获得酚(10)。酚(10)与三氟甲磺酸酐在碱如吡啶或N，N-二异丙基乙基胺存在下反应获得三氟甲磺酸盐(1)，其中R2为氢，X为OTf，而且_表示单键。
方案3
Figure S2006800222674D00241
或者，其中X为溴的中间体甲苯磺酸盐(1)可依照方案4和方案5所述制备。
方案4
Figure S2006800222674D00242
取代的2-溴苯酚(11)在合适的碱如氢化钠或碳酸钾存在下用烯丙基溴烷基化以获得(12)。(12)在回流高沸点溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮或乙二醇中进行Claisen重排以获得苯酚衍生物(13)。在用合适的钯催化剂如二氯化二(乙腈)钯(II)处理中，(13)中与芳环结合的双键异构化以提供(14)。通过用取代的烯丙基醇(6)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦处理使(14)发生Mitsunobu醚化以获得二烯烃(15)，其中R2为氢。或者，在合适的钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下用取代的乙烯基环氧乙烷(16)处理酚(14)以获得二烯烃(17)(Goujon，J-Y.等人Journal of the Chemical SocietyPerkin Trans 12002，496)。在合适的碱如吡啶或N，N-二异丙基乙胺存在下用对甲苯磺酰氯处理醇(17)以提供甲苯磺酸盐(15)，其中R2为C1-3烷基且m为1。
正如方案5所述，通过用二氯化二(三环己基膦)苯亚甲基钌(IV)处理的二烯烃(15)进行闭环转化反应以提供2H-苯并吡喃衍生物(18)。在不还原芳基溴化物的条件下利用合适的催化剂如氧化铂(IV)或硫化铂可以实现2H-苯并吡喃衍生物(18)中的双键加氢氢化以提供式1二氢苯并吡喃衍生物，其中_表示单键且X为溴化物。
方案5
Figure S2006800222674D00251
或者，中间体8-芳基二氢苯并吡喃或8-芳基-2H-苯并吡喃中间体(2)可依照方案6所述制备。
方案6
Figure S2006800222674D00261
通过用二氯化二(三环己基膦)苯亚甲基钌(IV)处理使二烯烃(19)进行闭环转化反应以提供2H-苯并吡喃衍生物(20)。利用合适的催化剂如氧化铂(IV)或硫化铂可以实现2H-苯并吡喃衍生物(20)双键的加氢氢化以提供二氢苯并吡喃衍生物(2)，其中_表示单键，方案6。
式19中间体二烯烃的合成在方案7中说明。
方案7
2-甲氧基苯基硼酸(21)利用钯催化剂在碱性条件下与不同芳基卤化物进行Suzuki偶联以提供苯甲醚衍生物(22)。钯源通常为四(三苯基膦)钯(0)或另一种合适的钯源，如反-二氯二(三-邻-甲苯基膦)钯(II)。一般地，反应用碱为碳酸钠或钾，或氟化铯或钾，或磷酸钾，溶剂包括四氢呋喃、二_烷、乙二醇二甲醚、水、甲苯及其混合物。(22)中的甲基醚用三溴化硼裂解以提供酚(23)，后者可在合适的碱存在下用烯丙基溴化物烷基化以提供烯丙基醚衍生物(24)。在回流的高沸点溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮或乙二醇中对(24)进行Claisen重排以提供酚衍生物(25)。通过用二氯化二(乙腈)钯(II)于回流的二氯甲烷中处理，(25)中与芳环结合的双键异构化以提供(26)。通过用取代的烯丙基醇(6)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦处理使(26)发生Mitsunobu醚化以获得二烯烃(19)，其中R2为氢。或者，在合适的钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下用取代的乙烯基环氧乙烷(16)处理酚(26)以提供二烯烃(27)(Goujon，J-Y.等人Journal of the Chemical SocietyPerkin Trans 12002，496)。在合适的碱如吡啶或N，N-二异丙基乙胺存在下用对甲苯磺酰氯处理醇(27)以提供甲苯磺酸盐(19)，其中R2＝C1-3烷基且m为1。方案7。
式(Ia)化合物的可选择合成在方案8和方案9中说明。
方案8
Figure S2006800222674D00281
二烯烃(27)通过用二氯化二(三环己基膦)苯亚甲基钌(IV)进行闭环转化反应以提供2H-苯并吡喃衍生物(28)。利用合适的催化剂如氧化铂(IV)或硫化铂，2H-苯并吡喃衍生物(28)中双键可实现加氢氢化以提供二氢苯并吡喃衍生物(29)，方案8。
方案9
Figure S2006800222674D00291
二氢苯并吡喃或2H-苯并吡喃醇(30)在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下用丙酮氰醇进行Mitsunobu同系化(Tsunoda，T.等人Tetrahedron Letters 1999，40，7355)提供腈(31)。腈(31)可通过用合适的金属氢化物还原剂如氢化二异丁基铝处理还原以提供相应的醛(32)。然后还原胺化以提供式Ia化合物，其中m为2。
本发明2，3，4，5-四氢-苯并[b]_庚英(oxepine)衍生物(Ib)依照方案10所述制备。
方案10
Figure S2006800222674D00292
(33)中的甲苯磺酸盐离去基团用一烷基胺或二烷基胺置换提供式Ib化合物。所述反应可以在合适的对质子惰性的溶剂中在从室温到100℃的范围内进行，其中对质子惰性的溶剂包括但不限于四氢呋喃或二甲基亚砜。
方案11
或者，甲苯磺酸盐(33))可通过用叠氮化钠处理转化为叠氮化物(34)，而且用合适的还原剂如三苯基膦在四氢呋喃和水中将所述叠氮化物还原为胺以获得式Ib化合物，其中R3和R4为氢，方案11。
中间体甲苯磺酸盐(33)的合成在方案12中描述。
方案12
二烯烃(35)通过用二氯化二(三环己基膦)苯亚甲基钌(IV)处理进行闭环转化反应以提供2H-苯并吡喃衍生物(36)。通过用合适的催化剂如氧化铂(IV)或硫化铂处理2H-苯并吡喃衍生物(36)的双键可实现加氢氢化以提供二氢苯并吡喃衍生物(33)，其中_表示单键，方案12。通过用二氯二(乙腈)钯(II)在回流的二氯甲烷中处理可实现双键异构化以提供二氢苯并吡喃衍生物(33)，其中_表示双键，方案12。
二烯烃(35)的合成在方案13中描述。
方案13
Figure S2006800222674D00311
通过用取代的烯丙基醇(6)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦处理使(25)发生Mitsunobu醚化以获得二烯烃(35)，其中R2为氢。或者，在合适的钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下用取代的乙烯基环氧乙烷(16)处理酚(25)以获得二烯烃(37)(Goujon，J-Y.等人Journal of the Chemical SocietyPerkin Trans 12002，496)。在合适的碱如吡啶或N，N-二异丙基乙胺存在下用对甲苯磺酰氯处理醇(37)以提供甲苯磺酸盐(35)，其中R2为C1-3烷基且m为1，方案13。
下述的方案14，描述了一种可选择的制备本发明化合物的方法。
                        方案14
Figure S2006800222674D00321
其中每个z为0-5。
在步骤S-1，式H化合物通过共轭加成与式J化合物反应，之后除去Ra基团以提供式G产物，如下面的方案15所述。本领域普通技术人员应该认识到可以采用各种反应条件以促进转化，因此各种反应条件是在意料之中的；通常参见March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，M.B.Smith和J.March，第5版，John Wiley& Sons，2001和Comprehensive Organic Transformaions，R.C.Larock，第2版，John Wiley&Sons，1999。例如，共轭加成步骤可以在无碱、加热或不加热条件下进行。在某些实施方案中，所述共轭加成在碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、四丁基氢氧化铵、苯甲基三甲基氢氧化铵、三乙基苯甲基氢氧化铵、1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、吡啶或三乙胺存在下进行。在某些实施方案中，所述反应在合适的介质中进行。合适的介质是溶剂或溶剂混合物，与合并的反应伙伴和试剂组合促进期间的反应进行。合适的溶剂可溶解一种或多种反应组分，或者，合适的溶剂可促进一种或多种反应组分悬浮；通常参见March(2001)。在某些实施方案中，本发明转化反应在下述物质过量下进行：酚类反应物(对应于式H)、二苯醚、二_烷、苯甲醚、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、乙二醇、甲苯、水、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物。在其它实施方案中，本发明在约25℃-约110℃下进行。仍在另外的实施方案中，所述反应在约25℃下进行。在其它实施方案中，共轭加成依照下述文献概述的方法进行：Ruhemann，S.J.Chem.Soc.1900，77，1121，Gudi，M.N.等人Indian J.Chem.1969，7，971，Cairns，H.等人J.Med.Chem.1972，15，583，Stoermer，M.J.和Fairlie，D.P.Aust.J.Chem.1995，48，677，和Fitzmaurice，C.等人英国专利No.1262078，(于1968年5月24日递交)。
方案15
Figure S2006800222674D00331
在步骤S-2，式G化合物环化提供式F化合物。本领域普通技术人员应该认识到式G化合物环化可以使用多种反应条件，因此各种反应条件都是可能的；通常参见，March，(2001)和Larock(1999)。在某些实施方案中，通过用合适的布朗斯台德酸处理式G化合物促进环化。示例性的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、多磷酸、甲磺酸、Eaton′s试剂(P2O5/MeSO3H)、氯磺酸、樟脑磺酸和对-甲苯磺酸。在其它实施方案中，使用加成反应物，包括，例如五氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、乙酰氯或乙酸酐。本领域普通技术人员应该认识到所述的某些条件可能在进行环化之前促进中间体酰基氯形成。仍在另外一种实施方案中，使用乙酰氯或水作为溶剂进行反应。仍在其它实施方案中，环化依照下述文献描述进行：Ruhemann(1900)，Gudi(1969)，Cairns(1972)，Stoermer(1995)，或Fitzmaurice，C.等人，英国专利No.1262078，(1968年5月24日递交)。
在步骤S-3，式F化合物还原提供式E化合物。本领域普通技术人员应认识到式E、D、C、A、II和II.HX化合物包含立体碳。因此，本发明包含式E、D、C、A、II和II.HX的各种个别的对映体及其混合物。尽管式E、D、C、A、II和II.HX化合物的单一立体化学对映体已经在方案14描述，但是应该认识到这些式的对映体可通过本发明实现以任意一种对映体富集。正如本文所用，术语“对映富集”表示一种对映体在制备物中占至少75％。在某些实施方案中，所述术语表示一种对映体在制备物中占至少80％。在其它实施方案中，所述术语表示一种对映体在制备物中占至少90％。在其它实施方案中，所述术语表示制备物中至少95％为所述对映体中的一种。仍在其它实施方案中，所述术语表示制备物中至少97.5％为所述对映体中的一种。仍在另外一种实施方案中，所述术语表示在检测限内制备物由单一对映体组成(又称为“对映纯”)。正如本文所用，当“对映富集”用于描述单一名词(例如“对映富集的式II化合物”或“对映富集的手性胺”)时，应该理解所述“化合物”或“酸”可能是对映纯的，或者可能实际上是对映体的对映富集混合物。同样地，当“外消旋”用于描述单一名词时(例如，“外消旋式E化合物”)，应该理解为所述术语实际上描述对映体的1∶1的混合物。
在本发明的另一方面中，步骤S-3通过下述步骤进行：(a)首先将式F化合物置于氢化条件下，(b)通过氢化产物的外消旋混合物与对映富集的手性胺化合形成非对映盐，(c)选择性环化其中一种非对映盐提供盐的非对映富集混合物，(d)依照下述方案16所述，以对映富集的形式从非对映富集盐中回收酸。在某些实施方案中，步骤(a)的氢化在钯催化剂存在下进行。在其它实施方案中，钯催化剂是炭载钯。仍在其它实施方案中，所述氢化在甲醇、乙醇或乙酸中进行。根据本发明的一个方面，氢化在甲醇中进行。仍在另外的实施方案中，氢化在硫酸、乙酸或两者存在下进行。在某些实施方案中，氢化在硫酸存在下进行。仍在其它实施方案中，氢化依照Witiak，D.T.等人J.Med.Chem.1975，18，934.所述进行。在本发明的另一方面，对映富集的手性胺是(R)-1-苯基-丙胺。在某些实施方案中，步骤(c)的结晶在乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、二氯甲烷等中进行。在某些实施方案中，在步骤(d)通过用盐酸或硫酸处理盐释放游离酸。在其它实施方案中，步骤(d)在甲苯、水或其混合物中进行。在其它实施方案中，拆分步骤依照下述文献所述进行：Wigerinck，P.T.B.P.等人，国际专利申请WO 9929687 A1(1999)；VanLommen，G.R.E.等人，欧洲专利申请公开EP 145067 A2(1985)；或Schaff，T.K.等人J.Med.Chem.1983，26，328。
方案16
Figure S2006800222674D00351
在本发明的另一方面，步骤S-3通过下述步骤进行：(a)首先将式F化合物置于氢化条件下，(b)利用酶的方式拆分外消旋还原产物。在实施方案中，酶拆分依照下述文献所述进行：Schutt，H.，德国专利申请公开DE4430089 A1(1996)；Urban，F.J.，欧洲专利申请公开EP 0448254 A2(1991)；和Rossi，R.F.，Jr.，国际专利申请公开WO 9640975 A1(1996)。
仍在本发明的另一方面，步骤S-3通过下述步骤进行：(a)以不对称方式氢化式F化合物以提供对映富集形式的含酮中间体化合物，(b)氢化所述中间体以还原酮基并且以对映富集的形式提供式E化合物，如下述方案17所示。在某些实施方案中，所述不对称氢化步骤在步骤(a)通过合适的手性催化剂催化。在某些实施方案中，手性催化剂是包含过渡金属和合适的手性配体的配合物。在某些实施方案中，所述过渡金属种类是后过渡金属种类(例如，Ru、Rh、Pd、Ir或Pt)。在其它实施方案中，过渡金属种类为铑或钌。在某些实施方案中，手性配体包含可与过渡金属键结的磷部分(例如，磷化氢或亚磷酸盐部分)。在其它实施方案中，手性配体包含能够与过渡金属键结的烯烃部分。仍在另外的实施方案中，手性配体包含能够与过渡金属键结的碳烯部分。适合不对称氢化的手性配体在本领域是公知的，参见，例如，Stereochemistry of Organic Compounds，E.L.Eliel和S.H.Silen，1994，John Wiley和Sons；Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis，R.Noyori，1994，John Wiley和Sons；X.Cui和K.Burgess，Chem.Rev.2005，105，3272；和W.Tang和X.Zhang，Chem.Rev.2003，103，3029。其它的示例性手性配体包括但不限于JosiPhos-type、MandyPhosTM-type、WalPhos-type、TaniaPhosTM-type、RoPhos-type、DIPAMP-type、Butiphane-type、BPE-type、QUINAP-type、BINAP-type、NorPhos-type、MonoPhosTM-type、TunePhos-type、MalPhos-type、DuPhos-type、PHOX-type、KetalPhos-type、f-KetalPhos-type、TangPhos-type、BIPHEP-type、ferrotane-type、Binaphane-type、f-Binaphane-type、Binapine-type、FAP-type、MOP-type、DIOP-type、ChiraPhos-type、BPPM-type和BICP-type。本文所用的术语“不对称氢化”指结果形成对映富集的手性产物的非手性或手性底物氢化。在某些实施方案中，不对称氢化通过含过渡金属的手性物质催化。在某些实施方案中，步骤(b)的氢化在钯催化剂存在下进行。在其它实施方案中，钯催化剂是炭载钯。在其它实施方案中，氢化在甲醇中进行。仍在另外的实施方案中，氢化在硫酸和乙酸存在下进行。
方案17
在步骤S-4，酰胺化式E化合物以提供式D化合物。本领域普通技术人员应认识到式G化合物的酰胺化可以采用多种反应条件，因此，各种反应条件都是可能的，通常参见March(2001)；Larock(1999)；Benz，G.″Synthesis of Amides and Related Compounds.″in ComprehensiveOrganic Synthesis，Trost，B.M.，Editor，Pergamon Press：New York，NY，Vol.6；和Bailey，P.D.等人″Amides″in Comprehensive OrganicFunctional Group Transformation，Katritzky，等人，Editors，Pergamon：New York，NY，Vol.5。在某些实施方案中，所述酰胺化通过下述步骤进行，首先活化羧酸以促进酰化(例如，通过与SOCl2或类似反应物反应)，之后用氨源[例如，氨气或在四氢呋喃、甲苯、庚烷、叔丁基甲基醚、乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或水中的溶液(例如，NH4OH)]处理活化的物质。在其它的实施方案中，该反应通过下述步骤进行：首先通过与SOCl2反应对羧酸进行活化处理以促进酰化，然后用NH4OH处理活化物质。仍在其它实施方案中，所述反应在甲苯、苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷以及它们的组合物中进行。在一些实施方案中，环化在无溶剂下进行。在其它实施方案中，所述反应在约25℃-150℃下进行。仍在其它实施方案中，所述反应在约50℃-100℃下进行。仍在另外的实施方案中，所述反应依照下述文献所述进行：Zhang，M.等人，Tetrahedron Lett.2004，45，5229或Devant，R.国际专利申请公开WO05037817(2005)。
在步骤S-5，式D化合物的酰胺部分被还原为胺，而且获得的胺被保护以形成式C化合物。在式C和A化合物中，PG1和PG2为氨基保护基团。被保护的胺在本领域上是公知的而且包括在Greene(1999)中详细描述的那些。合适的单保护胺进一步包括，但不限于，芳烷基胺、氨基甲酸盐、烯丙基胺、酰胺等。合适的单保护氨基基团包括叔丁氧羰基氨基(-NHBOC)、乙氧羰基氨基、甲氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基、烯丙基氧基羰基氨基(-NHAlloc)、苄基氧代羰基氨基(-NHCBZ)、烯丙基氨基、苯甲基氨基(-NHBn)、芴甲基羰基(-NHFmoc)、甲酰胺基、乙酰胺基、氯乙酰氨基、二氯乙酰氨基、三氯乙酰氨基、苯基乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。合适的双保护胺包括那些由两个独立地从上面关于单保护描述的取代基中选择取代基取代的胺，而且还包括环状酰亚胺，例如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺和琥珀酰亚胺等。合适的双保护胺还包括吡咯等，和2，2，5，5-四甲基-[1，2，5]azadisilolidine)等。尽管上文作出了定义，式C和A化合物的PG1或PG2可以是氢。根据本发明的一个方面，式C和A的-N(PG1)(PG2)基团为叔丁基氧基羰基氨基(-NHBOC)。
本领域普通技术人员应认识到，酰胺还原可以使用各种反应条件，因此，各种反应条件都是可能的；通常参见March，(2001)和Larock(1999)。在某些实施方案中，所述还原步骤通过用Red-Al[二(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠或氢化锂铝处理式D化合物进行。在其它实施方案中，还原步骤在甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚或它们的混合物中进行。在某些实施方案中，还原步骤在约-40℃和约100℃之间进行。在其它实施方案中，还原步骤在约0℃-约40℃之间进行。仍在另外的实施方案中，还原步骤依照下述文献所述进行：Gross，J.L.Tetrahetron Lett.2003，44，8563；Mayweg，A.等人，美国专利申请公开US 05250769(2005)；Devant，R.等人，国际专利申请公开WO 05037817(2005)；Mitsuda，M.等人，国际专利申请公开WO 03040382(2003)；Bokel，H.等人，国际专利申请公开WO02020507(2002)；或Bokel，H.等人，德国专利申请公开DE 10120619(2002)。
同样地，本领域普通技术人员应认识到，可以采用各种方法保护胺，因此，各种条件都是可预期的；通常参见Green(1999)。
在步骤S-6，将CG1基团引入到相对式C中携带二氢苯并吡喃氧的sp2-杂化碳的开放邻位上。式A的CG1基团是偶联基团，其促进连接的Csp2碳和式B化合物中携带CG2偶联基团的Csp2碳之间的过渡金属居间的Csp2-CSp2偶联，如步骤S-7所示。合适的偶联反应在技术上是公知的而且一般包括偶联基团之一为吸电子基(例如，Cl、Br、I、OTf等)，这样所获得的极性碳-CG键容易通过富含电子的金属(例如，低价钯或镍)氧化加成，而且补充偶联基团为带正电基团(例如，硼酸、硼酸酯、硼烷、锡烷、甲硅烷基类、锌类、铝类、镁类、锆类等)，因此携带正电偶联基团的碳容易转换为其它的带正电类(例如，PdII-IV类或NiII-IV类)。示例性的反应和偶联基团包括下述文献描述的那些：Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，A.de Meijere和F.Diederich，Eds.，第2版，John Wiley & Sons，2004；和Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，Negishi，E.，de Meijere，A.Editors，Wiley：New York，NY，2002。在某些实施方案中，式A化合物中CG1为硼酸、硼酸酯或硼烷。在其它实施方案中，式A化合物中CG1为硼酸酯。根据本发明的一个方面，式A化合物中CG1为硼酸。
用于促进在步骤S-6描述的转化反应的反应和反应顺序包括首先直接邻位金属化(orthometallation)，接着用合适的反应物处理以提供式A化合物。在某些实施方案中，通过用硼酸酯处理成功地直接邻位金属化，后者任选接着水解以提供硼酸，参见，例如，Snieckus，V.Chem.Rev.1990，90，879和Schlosser，M.Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，376。另一种示例性的顺序包括卤化，接着金属化/金属转移化以提供式A化合物。在某些实施方案中，卤化和金属转移通过用硼酸酯处理取得成功，任选接着水解以提供硼酸，通常参见，de Meijere(2004)和Snieckus(1990)。根据本发明的一个方面，式C化合物首先进行邻位金属化以提供中间体芳基金属化合物，后者允许与硼酸酯反应以在水处理后提供式A化合物。在某些实施方案中，邻位金属化通过用烷基锂试剂处理式C化合物实现。在其它实施方案中，所用的烷基锂试剂选自叔丁基锂、正丁基锂、仲丁基锂、己基锂等。在其它实施方案中，所用的烷基锂试剂是叔丁基锂。仍在另外的实施方案中，所述反应在四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚或它们的组合物中进行。在其它实施方案中，所述锂化反应在四氢呋喃中进行。仍在其它实施方案中，所述反应在约0℃-约-90℃下进行。仍在其它实施方案中，所述反应在从约-30℃到约-50℃范围进行。在某些实施方案中，锂化在一种或多种N，N，N′，N′-四甲基乙二胺或六甲基磷三酰胺存在下进行。在其它实施方案中，所述硼酸酯为三异丙基硼酸酯[B(OiPr)3]。根据本发明的另一方面，式C化合物首先被溴化，然后进行卤素-金属交换以提供芳基金属化合物，后者允许与硼酸酯反应，任选在水解(通过，例如，用盐酸水溶液或硫酸水溶液等处理)为硼酸后，以提供式A化合物。
在步骤S-7，式A化合物通过携带辅助偶联基团CG1和CG2的碳中心之间的CSp2-Csp2偶联反应与式B化合物偶联以提供式II化合物。合适的偶联反应和合适的偶联基团前文已经描述(参见上文实施方案中关于CG1的描述)。在某些实施方案中，式B化合物的CG2为Br、I或OTf。依照本发明的一个方面，式B化合物的CG2为Br。在某些实施方案中，转移反应通过钯类催化。依照本发明的一个方面，所述转移反应通过四(三苯基膦)钯催化。在某些实施方案中，偶联反应以二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物为溶剂进行。在某些实施方案中，偶联反应以二甲基乙酰胺为溶剂进行。依照本发明的另一方面，所述反应在磷酸钾或碳酸钾存在下进行。在其它实施方案中，所述反应受到加热。依照本发明的一个方面，所述反应加热到约100℃。
本领域的普通技术人员应该认识到，依照本发明方法制备的式II化合物可以如在步骤S-8所述，用合适的布朗斯泰德酸、HX处理形成其盐(由式II.HX表示)。示例性酸包括氢卤酸、羧酸、磺酸、硫酸、和磷酸。依照本发明的一个方面，式II化合物用HCl处理以形成式II·HX，其中X为Cl。在某些实施方案中，酸为HCl，其以气体形式引入包含式II化合物的介质中。在其它实施方案中，所述酸作为甲醇、乙醇、异丙醇或水中的溶液引入含式II化合物的介质。仍在另外的实施方案中，所述酸作为异丙醇中的溶液引入含式II化合物的介质。在某些实施方案中，含式II化合物的介质为异丙醇。依照本发明的一个方面，步骤S-7的脱保护步骤和步骤S-8的成盐步骤通过在脱保护步骤使用酸HX在单一步骤中进行。
虽然前文和本文已经描述了一些具体的示例性实施方案，但是应该认识到本发明化合物可依照前文概述的方法利用适当的起始材料通过本领域普通技术人员可使用的方法制备。其它的实施方案将在本文中更详细地描述。
4.用途、制剂和施用
本发明化合物对脑5-羟色胺受体的2C亚型有亲和性以及激动剂或部分激动剂活性，因此可以用于治疗多种障碍和/或缓解一种或多种相关的症状。这些与调节脑5-羟色胺受体的2C亚型有关的障碍在下面进行了详细描述。本发明认为，本发明化合物可以快速起作用。另外，本发明化合物没有性功能障碍副作用。
如文中所述，本发明化合物可用于治疗一种或多种精神病障碍，而不引起糖尿病病变。糖尿病病变是与非典型抗精神病药物相关的副作用。尽管不希望受任何理论的束缚，但是认为与非典型抗精神病药物相关的糖尿病病变，是由于这些药物是5-HT2C拮抗剂导致的。如文中所述，本发明化合物为5-HT2C激动剂，或部分激动剂，因此，本发明化合物与糖尿病病变无关。
本发明化合物用于治疗一种或多种精神病障碍，例如包括妄想型、错乱型、紧张型、未分化型的精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性精神病、妄想症、物质诱导的精神障碍和其它没有具体指出的精神病；L-DOPA-诱导的精神病、与阿尔茨海默氏痴呆有关的精神病、与帕金森病有关的精神病、与路易体疾病有关的精神病。
本发明化合物还用于治疗与精神分裂型精神障碍相关的症状，包括所谓的精神分裂症的“阳性”和“阴性”症状。这些症状包括例如精神病患者中的幻觉、妄想、偏执、焦虑、激动、过度攻击、紧张、思维障碍、感情迟钝、社交或情感退缩。通常与精神障碍相关的其它症状包括认知障碍或缺陷例如缺乏专注力和功能障碍、抑郁、自杀、代谢综合征和物质滥用。因此，本发明的另一实施方案提供了治疗一种或多种与精神障碍相关的症状的方法。
在其它实施方案中，本发明化合物用于治疗焦虑症，例如恐慌发作、恐旷症、惊恐病、特定性恐惧症、社交恐惧症、社交焦虑症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、分离焦虑症、物质诱导的焦虑症和其它没有特别指出的焦虑症。
根据另一实施方案，本发明化合物可用于治疗双相情感障碍。所述双相情感障碍包括I型双相情感障碍、II型双相情感障碍和循环情感障碍(cyclothymic disorder)；双相躁狂、痴呆和有精神病特征的抑郁。本发明化合物还用于治疗(包括预防)可出现在双相抑郁和双相躁狂之间的循环。
前面所述的精神障碍的更加完整的描述见精神障碍的诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第四版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)，将其全部内容在此引入作为参考。
在某些实施方案中，本发明化合物与一种或多种抗精神病药物共同施用。这类抗精神病药物在本领域中是公知的，包括氯氮平(例如Clozaril_)、利培酮(例如Risperidal_)、奥氮平(例如Zyprexa_)、喹硫平(例如Seroquel_)、齐拉西酮(例如Geodon_)、阿立哌唑、氨磺必利、氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇(例如Haldol_)、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、思瑞康、舒必利、硫利哒嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪和bifeprunox，在此仅指出几例。
本发明化合物与一种或多种抗精神病药物的组合产品可用于治疗例如包括妄想型、错乱型、紧张型、未分化型的精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性精神障碍、妄想症、物质诱导的精神病和其它没有具体指出的精神病；L-DOPA-诱导的精神病；与阿尔茨海默氏痴呆有关的精神病；与帕金森病有关的精神病；与路易体疾病有关的精神病；双相情感障碍，例如包括I型双相情感障碍、II型双相情感障碍和循环情感障碍；双相躁狂、痴呆和有精神病特征的抑郁。在一些实施方案中，这些组合物还用于治疗双相情感障碍，包括例如治疗在双相抑郁和双相躁狂之间的循环。
在其它实施方案中，本发明化合物与抗精神病药物一起施用提供了抗精神病药物的益处，同时消除或最小化某些副作用(例如静坐不能、张力障碍、帕金森病运动障碍和迟发性运动障碍等)，当单独服用抗精神病药物时，通常可以观察到上述副作用。
在其它实施方案中，本发明化合物可用于治疗一种或多种抑郁障碍，例如重性抑郁障碍、季节性情感障碍、心境恶劣障碍、物质诱导的情绪障碍、其它没有具体指出的抑郁症并可治疗难治性抑郁症。
本发明的另一方面提供了用于治疗一种或多种例如重抑郁发作、躁狂发作、混合发作和轻躁狂发作的情绪发作；及适应障碍例如伴有焦虑和/或抑郁情绪的适应障碍的方法。
本发明化合物还用于治疗与抑郁症相关的症状，包括例如神经性疼痛和性功能障碍的躯体症状。其它躯体症状包括绝望、无助、焦虑和烦恼、有或无认知损伤客观征兆的记忆障碍、快感缺乏(anhedonia)、行动迟缓、易怒、对个人生活自理缺少兴趣，例如不很好坚持医药和饮食方案。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗与抑郁相关的性功能障碍的方法。在其它具体实施方案中，本发明提供了治疗与施用5-羟色胺重摄取抑制剂(SRI)(用于治疗抑郁和其它障碍)相关的性功能障碍的方法。这类治疗性功能障碍的方法在下面进行了详细描述。
在某些实施方案中，本发明化合物与一种或多种抗抑郁药组合施用。适当的抗抑郁药包括，例如5-羟色胺重摄取抑制剂(SRIs)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的抑制剂(SNRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂或包括非典型抗抑郁药的其它化合物。与本发明化合物组合施用的另外的抑郁药包括三重摄取(triple uptake)抑制剂，例如DOV216303和DOV21947；褪黑激素激动剂，例如agomelotine；上神经递质摄取阻滞剂(SNUBs；例如GlaxoSmithKline和Neurosearch的NS-2389；Sepracor的(R)-DDMA)和/或P物质/神经激肽受体拮抗剂(例如，Merck的阿瑞匹坦/MK-869；Novartis的NKP-608；Pfizer的CPI-122721；Roche的R673；Takeda的TAK637；和GlaxoSmithKline的GW-97599)。
与本发明化合物组合施用的另一类抗抑郁药为去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSAs)。NaSSAs的适当的实例为mirtazepine。
与本发明化合物组合施用的适当的NRIs包括叔胺三环类和仲胺三环类。叔胺三环类的适当实例包括阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、丙咪嗪(见美国专利2554736，将其全部内容在此引入作为参考)和三甲丙咪嗪及它们的可药用盐。适当的仲胺三环类的实例包括：阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林及它们的可药用盐。
与本发明化合物组合施用的另外的NRI为瑞波西汀(EdronaxTM；2-[α-(2-乙氧基)苯氧基-苄基]吗啉，通常以外消旋物施用；见美国专利4229449，将其全部内容在此引入作为参考)。
与本发明化合物组合施用的适当的SSRIs包括：西酞普兰(1-[3-(二甲氨基)丙基]-(4-氟苯基)-1，3-二氢-o-5-异苯并呋喃甲腈；见美国专利4136193；Christensen等人，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)41：153，1977；Dufour等人，国际临床精神药理学(Int.Clin.Psychopharmacol.)2：225，1987；Timmerman等人，ibid.，239，将上述所有文献的全部内容在此引入作为参考)；氟西汀(N-甲基-3-(p-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，以盐酸盐形式和它的两种异构体的外消旋混合物形式上市；见，例如美国专利4314081；Robertson等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，31：1412，1988，将上述文献在此引入作为参考)；混合的氟西汀/奥氮平；氟伏沙明(5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-氨基乙基)肟；见美国专利4085225；Claassen等人，英国药理学杂志(Brit.J.Pharmacol)60：505，1977；De Wilde等人，情感障碍杂志(J.Affective Disord.)4：249，1982；Benfield等人，药物(Drugs)32：313，1986，将上述文献全部内容在此引入作为参考)；帕罗西汀(反式-(-)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶；见美国专利3912743；美国专利4007196；Lassen，欧洲药理学杂志，47：351，1978；Hassan等人，英国临床药理学杂志(Brit.J.Clin.Pharmacol.)，19：705，1985；Laursen等人，Acta Psychiat.Scand.71：249，1985；Battegay等人，神经精神病(Neuropsychobiology)，13：31，1985，将所有文献的全部内容在此引入作为参考)；舍曲林，(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐；见美国专利4536518，将其全部内容在此引入作为参考)；依他普仑(见美国专利RE34712)；和其可药用盐。
与本发明化合物组合施用的适当的MAOIs包括异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰和反苯环丙胺及它们的可药用盐。
与本发明化合物组合施用的适当的可逆MAOIs包括：吗氯贝胺(4-氯-N-[2-(4-吗啉基)-乙基]苯甲酰胺；见美国专利4210754，将其全部内容在此引入作为参考)，司来吉兰和它们的可药用盐。
与本发明化合物组合施用的适当的SNRIs包括文拉法辛(见美国专利4535186，将其全部内容在此引入作为参考；还见美国专利5916923、6274171、6403120、6419958、6444708，将上述所有文献的全部内容在此引入作为参考)，和其可药用盐及类似物，包括O-脱甲基文拉法辛琥珀酸盐；米那普仑(N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基环丙烷甲酰胺；见美国专利4478836；Moret等人，神经药理学，24：1211-19，1985，将所有文献的全部内容在此引入作为参考)；萘法唑酮(可从Bristol Myers Squibb和Dr.Reddy Labs Inc.得到)；度洛西汀；和它们的可药用盐。
与本发明化合物组合施用的适当的CRF拮抗剂包括在序列号为WO94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677的国际专利说明书中描述的那些化合物。
与本发明化合物组合施用的适当的非典型抗抑郁药包括丁氨苯丙酮(WellbutrinTM；(.+-.)-1-(3-氯苯)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮)、锂、萘法唑酮、曲唑酮和维络沙秦，及它们的可药用盐。另一适当的非典型抗抑郁药为西布曲明。
与本发明化合物组合施用的特别的抗抑郁药包括但不限于，阿地唑仑、阿拉丙酯、阿奈螺酮、阿米庚酸、阿米替林、阿米替林/氯氮_组合、阿莫沙平、阿瑞匹坦、阿替美唑、azamianserin、巴嗪普令、苯呋拉林、二苯美仑、双胺苯吲哚、比培那醇、溴法罗明、安非他酮、卡罗沙酮、西克拉明、氰帕明、西莫沙酮、西酞普兰、氯美醇、氯米帕明、氯伏胺、氮_尼尔、丹醇、地美替林、地昔帕明、O-脱甲基文拉法辛、二苯西平、度硫平、多塞平、屈昔多巴、度洛西汀、elzasonan、乙非辛、依他匹隆、依他普仑、艾司唑仑、依托哌酮、非莫西汀、酚加宾、非唑拉明、氟曲辛、氟西汀、氟伏沙明、吉哌隆、咪唑克生、丙米嗪、吲达品、茚洛秦、伊普吲哚、异卡波肼、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、马普替林、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普仑、米那普令、米氮平、吗氯贝胺、孟替瑞林、奈拉西坦、奈福泮、nefozodine、nemititide、尼亚拉胺、诺米芬辛、诺氟西汀、去甲替林、奥替瑞林、奥沙氟生、帕罗西汀、苯乙肼、匹那西泮、pirlindone、苯噻啶、普罗替林、瑞波西汀、利坦色林、罗巴佐坦、咯利普兰、司来吉兰、sercloremine、舍曲林、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、舒奈吡琼、替尼沙秦、托扎啉酮、thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡宾、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、反苯环丙胺、曲唑酮、trimiprimine、文拉法辛、维拉必利、维拉佐酮、维洛沙秦、维喹啉、齐美利定和zometrapine和它们的可药用盐，以及圣约翰草(John’s wortherb)或Hypencuin perforatum或其提取物。
与本发明化合物组合施用的适当类型的抗焦虑药包括5-HT1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂；神经激肽受体(NK)拮抗剂(例如沙瑞度坦和奥沙奈坦)和促肾上腺素皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。可以在本发明中使用的适当5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括，特别是5-HT1A受体部分激动剂的丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆及它们的可药用盐。具有5-HT1A受体拮抗剂/部分激动剂活性的化合物的示例为吲哚洛尔。新的5HT1A激动剂variza、阿奈螺酮、吉哌隆、舒奈吡琼、MKC242、维拉佐酮、依他匹隆和来自Organon的ORG12962；新的5HT1A拮抗剂例如罗巴佐坦；新的5-HT1B激动剂例如elzasonan；新的5HT2拮抗剂例如YM-992(来自Yamanouchi Pharmaceuticals)和奈米非肽(nemifitide)。
根据本发明，本发明的组合产品可以与一种或多种用于治疗抑郁或其它情绪障碍的其它药物一起施用。或者，本发明的组合产品可以与一种或多种其它药物一起施用，所述药物有治疗哺乳动物存在的任何其它症状或病况的活性，不管该症状或病况与该哺乳动物患有的抑郁或情绪障碍相关或不相关。这些药物的实例包括，例如，抗血管生成药物、抗肿瘤药物、抗糖尿病药物、抗感染药物、止痛药物、抗精神病药物、胃肠药物等或它们的组合。可用于本发明的实施的其它药物包括，例如，通常用于提高抗抑郁药的疗效的辅助治疗药物。这类辅助药物可以包括例如，情绪稳定剂(例如锂、丙戊酸、卡马西平等)；吲哚咯尔、兴奋药(例如利他林、右苯丙胺等)；或甲状腺增加药(例如T3)；抗精神病药物、抗焦虑药物(例如苯并二氮杂_类)和/或减轻性功能障碍的药物(例如丁螺环酮，其还有抗焦虑作用；多巴胺能药物，例如金刚烷胺、普拉克索、丁氨苯丙酮等)。
作为5-HT2c调节剂，本发明化合物可用于治疗许多障碍。这些障碍包括月经前综合征(PMS)、月经前焦虑障碍(PMDD)、例如帕金森病的运动(motion or motor)障碍；慢性疲劳综合征；神经性厌食症、睡眠障碍(例如睡眠呼吸暂停)和缄默症。
月经前焦虑障碍或PMDD是一种严重形式的PMS。类似于PMS，PMDD通常在月经发生的前一星期中出现，并在几天后消失。PMDD的特征为严重的每月的情绪不稳和干扰日常生活(特别是女子与她的家人和朋友关系)的身体症状。PMDD症状远远超过被认为是易控制或正常的月经前症状。
PMDD是症状的组合，可能包括易怒、抑郁情绪、焦虑、睡眠障碍、精神集中困难、怒气爆发、乳房触痛和胃气胀。诊断标准重点在于抑郁情绪、焦虑、情绪不稳或易怒性。该病症影响高达20分之一的有规则月经周期的美国女性。根据另一实施方案，本发明提供治疗一种或多种与PMDD相关的症状的方法。
在当前，选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)为治疗与PMDD相关的症状的优选方法。根据另一方面，本发明提供了通过将式I化合物与SSRI组合施用，治疗PMDD或与PMDD相关的一种或多种症状的方法。在某些实施方案中，SSRI为氟西汀、文拉法辛、帕罗西汀、度洛西汀或舍曲林。
根据另一实施方案，本发明化合物可用于治疗多种进食障碍。在某些实施方案中，进食障碍为饮食过量、贪食症或神经性厌食症。在某些实施方案中，本发明化合物可用于治疗胃肠障碍，例如胃肠活力或肠推进功能障碍。本发明化合物还可以用于减肥或控制体重(例如减少卡路里或食物摄入，和/或抑制食欲)。这些方法对治疗肥胖和其引起的并存病特别有用，所述并存病包括糖尿病尿崩症、II型糖尿病、心血管疾病、高血压、高血脂症、中风、骨性关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症和早期死亡。
在某些实施方案中，将本发明化合物与一种或多种抗肥胖药一起施用。这类的抗肥胖药在本领域中是公知的，包括载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、11β-羟基甾类化合物脱氢酶-1(11β-HSD 1型)抑制剂、PYY3.36和其类似物、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺重摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、R3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴隐停)、黑色素细胞-刺激激素受体类似物、大麻素受体1拮抗剂(例如利莫那班)、黑色素浓集激素拮抗剂、瘦蛋白(OB蛋白)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂酶抑制剂(例如tetrahydrolipstatin，例如奥利司他)、厌食药(例如铃蟾肽激动剂)、神经肽Y受体拮抗剂、拟甲状腺药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状节神经营养因子(例如AxokineTA)、人类野灰蛋白相关蛋白(AGRP)、葛瑞林受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或逆激动剂以及神经介素U受体激动剂。
在其它具体实施方案中，将本发明化合物与抗肥胖药一起施用，所述抗肥胖药选自奥利司他、西布曲明、溴隐停、麻黄碱、瘦蛋白、利莫那班、伪麻黄碱、PYY3.36或其类似物、2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺。根据本发明的另一方面，将本发明化合物与抗肥胖药一起施用，同时用例如锻练和合理饮食的典型肥胖治疗法进行治疗。
根据另一具体实施方案，将本发明化合物与一种或多种用于治疗糖尿病或相关病症的药物组合施用。在某些实施方案中，将本发明化合物与一种或多种药物组合施用，所述药物包括胰岛素和胰岛素类似物(例如赖氨酸脯氨酸胰岛素)；GLP-1(7-37)(促胰岛素)和GLP-1(7-36)-NH2；磺脲类和其类似物：氯磺丙脲、格列苯脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、Glypizide_、格列美脲、瑞格列奈、美格列奈；双胍：二甲双胍、苯乙双胍、丁福明、<<2-拮抗剂和咪唑啉类：咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其它胰岛素促分泌物：利诺格列、A-4166；格列酮类：环格列酮、Actos_(匹格列酮)、恩格列酮、曲格列酮、达格列酮、Avandia_(BRL49653)；脂肪酸氧化抑制剂：氯莫克舍、乙莫克舍；葡糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇、乙格列醇、伏利波糖、MDL-25637、卡格列波糖、MDL-73,945；13-激动剂：BRL 35135、BRL 37344、RO16-8714、ICI D7114、CL 316243；或磷酸二酯酶抑制剂：L-386398。
在其它实施方案中，将本发明化合物与一种或多种降脂药物组合施用，所述降脂药物为：苯氟雷司：钒酸盐和钒络合物(例如，Nagiivan_)和过氧化钒络合物；糊精拮抗剂；胰高血糖素拮抗剂；葡萄糖异生抑制剂；生长素释放肽类似物；抗脂解药物：烟酸、阿昔莫司、WAG 994、普兰林肽(“Symlin”)、AC 2993、那格列奈、醛糖还原酶抑制剂(例如唑泊司他)、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、钠-氢交换泵1型(NNE-1)抑制剂和/或胆固醇生物合成抑制剂或胆固醇吸收抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂或HMG-CoA合成酶抑制剂；或HMG-CoA还原酶或合成酶基因表达抑制剂；CETP抑制剂；胆汁酸螯合剂(sequesterant)、贝特(fibrate)、ACAT抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；或抗氧化剂。在其它实施方案中，将本发明化合物与一种或多种天然存在的降低血浆胆固醇水平的化合物组合施用。这些天然存在的化合物通常指营养品，例如大蒜提取物、Hoodia plant提取物和烟酸。
在具体实施方案中，本发明化合物用于诱导、协助或维持哺乳动物中所需的膀胱控制。该方法对治疗遭受或容易遭受膀胱不稳定或小便失禁的哺乳动物特别有益。本发明的方法包括预防、治疗或抑制膀胱相关的泌尿病症和膀胱不稳定，包括原发性膀胱不稳定、夜遗尿、夜尿症、排空障碍和小便失禁(包括例如，压力性尿失禁、急迫性尿失禁和/或混合型尿失禁)。通过施用本发明化合物还可以治疗或可以预防由前列腺肥大继发的膀胱不稳定，这是甚至在其他健康人中，提高尿道张力和降低不希望的尿遗漏的方法。例如本发明方法用于缓解在处于生孩子后第一年中的妇女中经常出现的尿遗漏。
在其它实施方案中，本发明化合物用于治疗尿潴留或逼尿肌括约肌协同失调。患有尿潴留的患者包括患有脊髓损伤的患者或患有良性前列腺增生的男性患者。
根据本发明，本发明化合物还可用于提高临时延迟排尿(当其需要时)。根据本发明，需要时，这些化合物可以用于稳定膀胱。因此，可以将本发明方法用于受试者，以使其控制排尿的紧迫性和频率。
在本发明的一些具体实施方案中，将本发明化合物施用至需要它们的哺乳动物，用于治疗、预防、抑制和/或改善急迫性尿失禁(还称为膀胱不稳定、神经性膀胱、排空障碍、活动过度性膀胱、逼尿肌过度活性、逼尿肌反射亢进或无抑制性膀胱)或混合型尿失禁。本发明的用途包括但不限于，用于膀胱活性和不稳定性，其中尿急与前列腺炎、前列腺肥大、间质性膀胱炎、尿道感染或阴道炎相关。本发明的方法还可用于协助抑制或校正尿频-尿急综合征和懒惰膀胱(lazy bladder)(还称为排空频率稀少综合征(infrequent voiding syndrome))。
本发明化合物还用于治疗、预防、抑制或限制与使用其它药物相关或由其引起的尿失禁、尿不稳定或尿急，所述药物包括利尿药、加压素拮抗剂、抗胆碱能药、镇静药或安眠药、麻醉药、α-肾上腺素能激动剂、α-肾上腺素能拮抗剂或钙通道阻滞剂。
本发明化合物可用于诱导或协助泌尿膀胱控制或预防或治疗需要其缓解的人类中的文中所述疾病，包括成人和儿科使用。它们还可用于兽医进行的应用，特别是包括犬科和猫科动物膀胱控制方法。如果需要的话，所述方法还可用于农场动物，例如羊、马、猪和马。
根据本发明，本发明化合物可以单独施用调节膀胱活性，或者可以与一种或多种其它用于调节膀胱活性的药物组合(同时或依次)施用。另外，本发明化合物可以与一种或多种其它药物组合施用，所述药物为用于治疗或预防一种或多种需要膀胱活性调节的个体所遭受的其它症状、障碍或疾病。
用于调节膀胱活性，特别用于治疗、预防、抑制和/或缓解尿失禁的其它药物包括，例如，醋酸去氨加压素(以来自Aventis Pharmaceuticals的DDAVP_鼻喷雾剂和DDAVP_片剂形式使用)和醋酸去氨加压素鼻管(rhinal tube)(得自Ferring Pharmaceuticals Inc.)。其它产品包括，例如，酒石酸托特罗定(来自Pharmacia & Upjohn，以Detroltm片剂应用)、盐酸奥昔布宁(来自ALZA Pharmaceuticals，以Ditropan_片剂和糖浆剂以及Ditropan XL_缓释片剂形式应用)、氢溴酸propanthaline(以片剂形式，得自Roxane Laboratories，Inc.)、茛菪碱和硫酸茛菪碱(分别以Cystopaz_片剂和Cystopaz-M_定时释放胶囊形式应用，得自PolyMedicaPharmaceuticals(U.S.A.)，Inc.)、氢溴酸茛菪碱、盐酸黄酮哌酯(以Urispas_100mg片剂应用，来自ALZA Pharmaceuticals)、盐酸丙咪嗪(以10mg、25mg和50mg片剂应用，来自Geneva Pharmaceuticals，Inc.)、苯丙醇胺、盐酸米多君(以2.5mg和5mg Proamatine_片剂形式应用，来自Shire USInc.)、盐酸酚苄明(以Dibenzyline_胶囊应用，来自WellSpringPharmaceuticals Corporation)和盐酸哌唑嗪(以Minipress_胶囊形式应用，来自Pfizer Inc.)。可以将这些药物中的每一种以本领域公知的药学有效量和方案施用，包括列在医师桌面参考(Physicians′Desk Reference)，55版，2001，由Medical Economics Company，Inc在Monvale出版，NJ07645-1742，其相关部分在此引入作为参考。
另外其它能够调节膀胱活性的药物包括，例如，其它5HT2c受体调节剂。例如美国专利申请2004/0235856(在前面已将其全部内容引入作为参考)描述了许多可以用于实施本发明的5HT2c受体调节剂。另外的5HT2c激动剂在Bishop等人，Expert Opin.Ther.Patent 13：1691-1705，2003中进行了举例说明，将该文献全部内容在此引入作为参考。
另外其它能够调节膀胱活性的药物包括，例如，一种或多种KCNQ钾通道调节剂。在本发明的一些实施方案中，将本发明化合物与一种或多种KCNQ 2/3或KCNQ3/5激动剂共同施用。这些KCNQ调节剂包括，例如，美国专利5384330和美国专利5565483中所描述的化合物，以及美国专利申请2002/0183395和美国专利申请2004/0029949中所描述的化合物；这些专利和专利申请的每一个的全部内容在此引入作为参考。在本发明的一些实施方案中，将本发明化合物与瑞替加宾一起施用。
在本发明的一些实施方案中，本发明化合物与一种或多种化合物组合施用，所述化合物为加压素激动剂，包括但不限于U.S.专利6194407(Failli等人)、U.S.专利6090803(Failli等人)、U.S.专利6096736(Ogawa等人)和U.S.专利6096735(Ogawa等人)中描述的那些化合物。
一般而言，根据本发明，通常需要将一种或多种本发明化合物与一种或多种α-肾上腺素能受体激动剂和/或一种或多种其它拟交感神经药组合施用。
根据本发明，式I化合物可以用于治疗、预防或减轻对多种物质中任何一种的依赖、戒断或其症状，所述物质包括，例如，娱乐物质(例如，酒精、烟草[例如尼古丁])、具有药理作用的物质(例如镇痛药[例如Vicodin_、Lortab_、Lorcet_、Percocet_、Percodan_、Tylox_、氢可酮、OxyContin_、美沙酮、曲马多等]、镇定剂、兴奋剂或镇静剂)和违禁药(例如大麻、海洛因、可卡因、ecstasy、LSD、PCP、去氧麻黄碱等)。
如文中所用，术语“物质滥用”可以参照精神障碍的诊断和统计手册，第4版，(1994)(“DSM-IV”)中设定的标准进行定义，该手册由美国精神病协会的命名和统计小组(Task Force on Nomenclature and Statistics)制定。物质滥用的特征为不良适应模式的物质应用，显示出复发性和与这些物质重复使用相关的显著不良后果。如在DSM-IV中所叙述的，物质滥用定义为导致显著临床损伤或痛苦的不良适应模式的物质滥用，所述损伤或不良应激显示为一种(或多种)下面情况，在12个月周期内出现：(1)导致未履行工作、学校或家庭中的主要职责的复发性物质使用；(2)对身体有危害性的复发性物质使用；(3)复发性物质相关的法律问题；和(4)尽管有持久性或复发性的由物质的作用引起或恶化的社会或人与人之间的问题，仍持续的物质使用。此外，DMS-IV要求，物质滥用的症状与物质依赖的标准不相符。
如文中所用，术语“物质依赖”，可以参照精神障碍的诊断和统计手册，第4版，(1994)(“DSM-IV”)中设定的标准进行定义，该手册由美国精神病协会的命名和统计小组制定。DSM-IV中设定的物质依赖的标准是一种物质使用的模式，该模式导致由至少三种下面所述情况所证明的显著临床损伤或痛苦，所述情况可在相同的12个月周期内任何时间点出现：(1)耐受性，其由下列特征进行定义：(a)为达到所需作用，需要大量增加物质的量；或(b)随着持续使用相同量的物质，作用大大减少，(2)戒断，其由下列特征证明：(a)对于特定物质的特征性戒断综合征；或(b)服用相同或密切相关的物质，以减轻或消除戒断综合征，(3)通常以比预期更大量或更长时间服用此物质；(4)持续需要或不能消除或控制物质使用；(5)大量时间被花费在获取物质、使用物质或从它的作用中恢复上；(6)由于物质使用，放弃或减少重要的社会、职业或娱乐活动；以及(7)继续物质使用，尽管对可能由这些物质引起或恶化的持久或复发性身体或心理问题了解。物质依赖可能伴有生理依赖性；这由耐受性和戒断存在所证明，或没有生理依赖性，此时没有耐受性和戒断存在的迹象。DSM-IV中设定的状况中的4种包括缓解(remission)。这些类型的缓解是基于由于依赖停止而消失的时间间隔，及是否持续存在一种或多种包括在依赖性标准中的症状。
在某些实施方案中，本发明化合物用于治疗酒精中毒(例如酒精滥用、上瘾和/或依赖，包括用于戒酒、降低上瘾性和预防酒精摄入复发的治疗)和/或烟草滥用(例如，吸烟成瘾、停止和/或依赖，包括用于降低上瘾性和预防吸烟复发的治疗)。
根据本发明，在评价物质滥用时，可以参考，例如，关于药物使用和健康的全国调查(National Survey on Drug Use and Health)(NSDUH)，该文献从9种不同类别的违禁药品的使用中获取信息：大麻、可卡因、海洛因、致幻剂、吸入剂、处方型止痛药、镇定剂、兴奋剂、镇静剂的非医学使用。在这些类别中，大麻麻醉剂(hashish)包括在大麻中，将crack认为是可卡因的一种形式。将几种药物归类在致幻剂类别中，包括LSD、PCP、仙人球膏(peyote)、仙人球毒碱(mescaline)、蘑菇和“Esctasy”(MDMA)。吸入剂包括多种物质，例如亚硝酸异戊酯、清洗液、汽油、涂料和胶。四种类型的处方型药物(止痛药、镇定剂、兴奋剂、镇静剂)涵盖多数通过处方或有时“在街头”非法可获得的药物。去氧麻黄碱被认为是一类兴奋药。应答者被要求仅报告没有给他们开处方的药物，或他们仅根据他们的经验或感觉服用的药物的使用。不包括非处方药和处方药的合法使用。NSDUH报告将四种处方型的药物类别合并为一类，称为“任何精神治疗剂”。
利用与例如啤酒、葡萄酒、威士忌、白兰地和混合型酒精饮料的消费频率有关的问题调查，NSDUH将酒精滥用进行分类。在给予调查问卷之前，给予调查对象涵盖这些饮料种类的示例的广泛列表。将一份“饮品”定义为一罐或一瓶啤酒、一杯葡萄酒或一冷酒器、一小杯(shot)酒或一份含有酒的混合饮料。当调查对象仅啜饮少量饮品时，不将如此认为是在消费。对于此报告，最初在三个水平上对酒精使用的流行率进行评估，对于男性和女性及对所有年龄而言，这三个水平如下定义：
当前使用-在过去的30天中最少一份饮品(包括放纵使用和大量使用)。
放纵使用-在过去的30天中，至少有一次，在同一场合饮用五份或更多的饮品(包括大量使用)。
大量使用-在过去的30天中，至少有5天，在同一场合饮用五份或更多的饮品。
NSDUH还对烟草产品的使用进行分类，所述烟草产品包括香烟、嚼烟、鼻烟、雪茄和烟斗烟草(pipe tobacco)。为了分析的目的，嚼烟和鼻烟的数据合并为“无烟烟草”。将香烟使用定义为吸食“一支香烟的部分或全部”。NSDUH还进行了确定当前吸香烟者中的尼古丁依赖的调查。尼古丁依赖基于尼古丁依赖综合征标度(Nicotine Dependence SyndromeScale(NDSS))或Fagerstrom尼古丁依赖性测试(Fagerstrom Test ofNicotine Dependence(FTND))中的标准。
在其它实施方案中，本发明化合物用于治疗药物上瘾(包括尼古丁、酒精和其它物质滥用的上瘾)的戒断。个体通常遭受尼古丁戒断症状，该症状是任何形式烟草的不连续使用造成的，所述任何形式烟草使用包括但不限于吸食香烟、雪茄或烟斗烟草，或口腔或鼻内摄入烟草或嚼烟。这些口腔或鼻内摄入烟草包括但不限于鼻烟和嚼烟。尼古丁使用的停止或尼古丁使用量的减少，通常在24小时内出现下列症状，包括烦躁和低落的情绪；轻微头晕；失眠；易怒、失意或发怒；焦虑；神经性震颤；精力难于集中；不安；心率减慢；食欲增加或体重增加；且渴求烟草或尼古丁。这些症状通常在社会、职业或其它重要的作用方面，引起临床上显著的痛苦或损伤。
阿片样物质一般是通过注射或口服，或者通过吸烟或鼻内摄入而自己施用，它的不连续施用或减用，通常导致出现特征性的阿片戒断状况。在阿片使用后，施用例如纳洛酮或纳曲酮的阿片类拮抗剂也可引起上述戒断状况。阿片戒断具有一般与阿片激动剂效应相反的症状的特征。这些戒断症状可以包括焦虑；不安；肌肉疼痛，通常在背部和腿部；渴望阿片类物质；易怒并且对疼痛敏感性增加；情绪烦躁；恶心或呕吐；流泪；鼻溢；乳突扩张；毛发直立；出汗；腹泻；打呵欠；发烧；和失眠。当对例如海洛因的短作用型阿片类物质依赖时，在最近服用后的6-24小时内通常出现戒断症状，而对于例如美沙酮的较长效作用的阿片类物质，出现症状可能要花费2-4天。这些症状通常在社会、职业或其它重要的作用方面，引起临床上显著的痛苦或损伤。本发明最优选用于减轻一种或多种阿片戒断引起的症状，其中这些症状不是由一般医疗病症引起，且不能更好地由另外的医学障碍解释。
乙醇(含有乙醇的饮料)使用的减少或中断，导致了乙醇戒断病症的发作。乙醇戒断病症具有乙醇使用已经停止或减少后的4-12小时内，且乙醇血液浓度急剧下降时，开始出现症状的特征。这些乙醇戒断症状包括对乙醇的渴求；自发的机能亢进(例如出汗或脉搏速度超过100)；手震颤；失眠、恶心、呕吐；暂时视觉、触觉或听觉出现幻觉或错觉；精神运动性激动；焦虑；癫痫大发作。这些症状通常在社会、职业或其它重要的作用方面，引起临床上显著的痛苦或损伤。本发明最优选用于减轻一种或多种乙醇戒断，其中这些症状不是由一般医疗情况引起，且不能更好地由另外医学障碍解释。
根据另一实施方案，将本发明化合物与一种或多种治疗物质滥用的药物组合施用。在某些实施方案中，将本发明化合物与一种或多种治疗烟草滥用的药物组合施用。这些药物包括尼古丁受体部分激动剂盐酸安非他酮(ZybanTM)和尼古丁代替治疗品。
仍根据另一实施方案，本发明化合物与一种或多种治疗酒精中毒的药物组合施用。所述药物例如阿片类拮抗剂(例如纳曲酮，ReViaTM)、纳美芬、双硫仑(AntabuseTM)和阿坎酸(CampralTM)。
在某些实施方案中，将化合物与一种或多种减轻酒精戒断症状的药物组合施用，所述药物例如苯并二氮杂_类、β-阻滞剂、可乐定、卡马西平、普瑞巴林和加巴喷丁(NeurontinTM)。在本发明的其它实施方案中，使用本发明化合物的治疗，同时伴有和/或紧跟教育和/或行为改变方案，以提高持续的对物质依赖或滥用的戒瘾。本发明的方法可能对治疗在康复或其它治疗方案中经常观察到的戒断症状特别有用。因此，由于将注意力集中在教育和行为改变目标上，所以这些方案可能更加有效，从而减少方案无法完成的发生率。
在某些实施方案中，通过施用本发明药物，将本发明化合物用于治疗一种或多种智力减退障碍。在其它实施方案中，这些智力减退障碍包括痴呆，例如老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知损伤、年龄相关的认知减退、轻度神经性认知障碍、儿童和成人中的阿尔茨海默氏病和记忆减退、注意力减退障碍(ADD，还称为注意力减退活动过度障碍或ADHD)。在某些实施方案中，本发明提供了治疗儿科患者中的ADD和/或ADHD的方法，该方法包括给予上述患者施用式I化合物或其药物组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种认知障碍的方法。根据另一方面，认知障碍为学习障碍。这些学习障碍在本领域中是公知的，包括孤独症、诵读困难、Asperger氏综合征、类似于孤独症且有严重社会和沟通技能减退特征的神经生理学障碍；特定学习能力丧失，即涉及理解或使用口头或书面语言的一种或多种基本心理过程障碍，其可能显示为在听、思考、说、读、写、拼读或做数学计算方面的能力有缺陷；书写困难，即在成形字母或在规定的空间内书写方面有困难的障碍；计算障碍，即致使人们在做算术和理解数学概念方面有问题的障碍；运动障碍，身体系统的运动问题，其干扰个人对给定情况做出控制性或协调性的身体响应；视觉知觉缺陷，接收和/或加工来自视觉的准确信息困难，尽管视力没有任何问题；和听觉知觉缺陷，通过听觉方式接收准确信息困难，尽管听力没有问题。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种冲动性障碍(例如边缘人格障碍)、分裂性行为障碍或冲动控制障碍的方法。在某些实施方案中，本发明提供了治疗Tourette氏综合征(TS)的方法，TS为遗传的神经性障碍，它具有重复和无意识地身体运动(抽搐)和/或不可控地发出声音的特征。
根据另一方面，本发明提供了治疗一种或多种行为成瘾和成瘾障碍的方法。行为成瘾和成瘾障碍是在某些活动中由脑化学物质(例如5-羟色胺、肾上腺素(adrenaline)、肾上腺素(epinephrine)等)释放引起的知觉中毒而导致的。这类障碍在本领域中是公知的，包括赌博、性成瘾、进食障碍、花费成瘾、暴怒/愤怒、工作狂、锻练成瘾、冒险成瘾和完美主义，在此仅举几例。
在某些实施方案中，将本发明化合物与一种或多种认知改善药物组合施用。这类药物在本领域中是公知的，包括盐酸多奈哌齐(AirceptTM)和其它乙酰胆碱酯酶抑制剂；加兰他敏、神经保护药物(例如美金刚)；ADD/ADHD药物(例如哌甲酯(RitalinTn″)、阿托西汀(StratteraTM)、哌甲酯、缓释(ConcertaTM)和苯丙胺/右苯丙胺(AdderallTM))。
根据另一方面，本发明提供了治疗性功能障碍的方法，该方法包括施用本发明化合物。在某些实施方案中，性功能障碍与抑郁症相关。在其它实施方案中，性功能障碍与通过施用5-羟色胺重摄取抑制剂治疗障碍有关。本发明化合物可用于治疗男性和女性的性功能障碍。这类障碍包括男性勃起功能障碍(MED)和例如女性性唤起功能障碍(FSAD)的女性性功能障碍(FSD)。
在其它实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种与性功能障碍相关的障碍的方法，所述性功能障碍包括：HSDD，特征为缺乏或缺失性幻想和对性活动的欲望；FASD，特征为持续或重发性的无力达到或维持直到性活动完成、对性刺激产生足够的润滑-膨胀响应；FOD特征为在正常性刺激状态后持续或重发性地延迟或缺失性高潮；性疼痛障碍，例如性交疼痛和阴道痉挛；和/或以没有或几乎没有性欲望以及没有或几乎没有性想法或幻想的女性为特征的HSDD。
根据另一具体实施方案，将本发明化合物与一种或多种治疗男性性功能障碍(男性勃起功能障碍)的药物组合施用。这些药物在本领域中是公知的，包括多巴胺能药物(例如D2、D3或D4激动剂和阿扑吗啡)；NPY(神经肽Y)(优选NPY-I和/或NPY-5抑制剂)；黑皮质素受体激动剂或调节剂或黑皮质素增强子；NEP抑制剂；PDE抑制剂(优选cGMP PDE-5抑制剂)；铃蟾肽受体拮抗剂或调节剂和可溶性分泌内肽酶抑制剂(SEPi)。在某些实施方案中，将本发明化合物与一种或多种例如前列地尔或昔多芬的治疗男性性功能障碍的药物组合施用。
根据另一具体实施方案，将本发明化合物与一种或多种治疗女性性功能障碍的药物组合施用。这些药物在本领域中是公知的，包括雌激素受体调节剂(例如雌激素激动剂和/或雌激素拮抗剂)；睾酮代替药物，睾酮(Tostrelle)、二氢睾酮、脱氢表雄酮(DHEA)；睾酮植入片，例如脱氢雄酮、雌激素、雌激素、甲羟孕酮、酯酸甲羟孕酮(MPA)；雌激素和甲基睾酮激素代替治疗药物的组合产品，倍美力(Premarin)、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、Estrace、诺坤复(Estrofem)、Elleste Solo、雌激素阴道环、EastradermTTS、Eastraderm Matrix、Dermestril、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、爱斯替、Estratest HS、替勃龙(Tibolone)；多巴胺能药物，例如阿朴吗啡或选择性D2、D3或D2/D3激动剂，例如普拉克索和罗匹妥英；NPY(神经肽Y)抑制剂，例如NPY1或NPY5抑制剂的NPY(神经肽Y)抑制剂，优选NPY1抑制剂；黑皮质素受体调节剂或黑皮质素增强子，例如美拉诺坦II、PT-14、PT-141；NEP(中性内肽酶)抑制剂；PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如昔多芬和/或铃蟾肽受体调节剂。
根据本发明，本发明化合物可用于治疗例如人类的哺乳动物所遭受的多种不同类型疼痛中的任何一种。例如，本发明化合物可以用于治疗急性疼痛(持续时间短)或慢性疼痛(定期复发或持久的)，无论是中枢的或外周的。
可以是急性或慢性的且可以用本发明的方法进行治疗的疼痛实例包括炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、骨疼痛、腰骶疼痛、颈或上背疼痛、内脏疼痛、躯体疼痛、神经性疼痛、癌症疼痛、由损伤或手术引起的疼痛(例如灼伤疼痛)或例如偏头痛或紧张性头痛的头痛、或这些疼痛的组合。本领域的技术人员可知道，这些疼痛可能与另外的疼痛重叠。例如，由炎症引起的疼痛还可能是内脏或肌肉骨骼的疼痛。
在本发明的一个具体实施方案中，将一种或多种本发明化合物给予哺乳动物施用，以治疗慢性疼痛，例如，与外周或中枢神经系统中的例如损伤或病理变化有关的神经性疼痛；癌症疼痛；与例如腹部、骨盆和/或会阴区域或胰腺炎有关的内脏疼痛；与例如下背或上背部、脊柱、纤维肌痛(fibromylagia)、颞下颌关节或肌筋膜疼痛综合征有关的肌肉骨骼疼痛；与例如骨或关节退行性障碍(例如骨性关节炎、类风湿性关节炎或脊柱狭窄)相关的骨疼痛；例如偏头痛或紧张性头痛的头痛；或与感染例如HIV、镰刀形红细胞贫血症、自身免疫障碍、多发性硬化症或例如骨关节炎或类风湿性关节炎的炎症相关的疼痛。
在一些实施方案中，按文中所述的方法，用本发明化合物治疗慢性疼痛，所述慢性疼痛为神经性疼痛、内脏疼痛、肌肉骨骼疼痛、骨疼痛、头痛、癌症疼痛或炎性疼痛或它们的组合。炎性疼痛可以与例如骨关节炎、类风湿性关节炎、手术或损伤的许多医学病症相关。神经性疼痛可以与例如糖尿病神经病变、外周神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰部或颈部神经根病、纤维肌痛、舌咽神经痛、反射性交感神经营养不良、casualgia、丘脑综合征、神经根性撕脱伤或由导致外周和/或中枢致敏的损伤引起的神经损伤(例如幻肢痛)、反射性交感营养不良或开胸术后疼痛、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏或例如带状疱疹或HIV的病毒或细菌感染或者它们的组合。本发明的治疗方法另外包括疗法，其中神经性疼痛是继发于转移渗入(metastatic infiltration)、痛性肥胖症、烧伤或与丘脑病症相关的中枢疼痛病症的病症。
在一些情况下，上面所述的神经性疼痛还可以分类为“疼痛性小纤维神经病变”，例如自发性小纤维疼痛感觉的神经病变；或“疼痛性大纤维神经病变”，例如demylinating神经病变或轴突神经病变；或它们的组合。例如在J.Mendell等人，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)2003，348：1243-1255中对这些神经病变进行更加详细的描述，将其全部内容在此引入作为参考。
在另一实施方案中，可将本发明中的有用的化合物施用，以完全地或部分地抑制神经性疼痛病症，阻止它的进展。例如可以将本发明化合物施用至处于神经性疼痛病症进展的危险下的哺乳动物，例如感染带状疱的哺乳动物或正在进行癌症治疗的哺乳动物。
在一个实施方案中，可将本发明中的有用的化合物在手术过程之前或之中施用，以部分地或完全地抑制与手术过程相关的疼痛的发展。
如前面提到的，本发明的方法可以用于治疗躯体和/或内脏性质的疼痛。例如，可以按本发明的方法治疗的躯体疼痛，包括与在手术期间遭受的结构或软组织损伤、牙科操作、烧伤或创伤性身体损伤相关的疼痛。可以按本发明的方法治疗的内脏疼痛，包括与内部器官疾病相关或由其引起的那些类型的疼痛，所述内部器官疾病例如溃疡性结肠炎、肠易激综合征、过敏性膀胱、克罗恩氏病、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染或胆道障碍或者它们的组合。本领域技术人员还将知道，根据本发明方法治疗的疼痛还可能与痛觉增敏、异常性疼痛病症或它们两者相关。此外，根据本发明进行治疗的慢性疼痛可能伴有或不伴有外周或中枢增敏。
本发明还提供了本发明化合物治疗与女性病症相关的急性和/或慢性疼痛(还可称为女性特定疼痛)的用途。这些类型的疼痛包括由女性单独遇到或主要由女性遇到的疼痛，包括与月经、排卵、妊娠或分娩、流产、异位妊娠、逆行月经、卵泡或黄体囊肿破裂、骨盆内脏的刺激、子宫肌瘤、子宫内膜异位(adenomyosis)、子宫内膜异位(endometriosis)、感染和炎症、骨盆器官缺血、梗塞、腹内粘连、骨盆内脏的解剖学上的畸变、卵巢脓肿、骨盆托损失、肿瘤、骨盆充血相关的疼痛或非妇科原因涉及到的疼痛。
在某些实施方案中，本发明的化合物与止痛药组合施用。可以与本发明组合施用的止痛药的实例包括但不限于镇痛药，例如非麻醉性镇痛药或麻醉性镇痛药；抗炎药，例如非甾体抗炎药(NSAIDs)、甾体药物或抗风湿药；偏头痛制剂，例如β-肾上腺素能阻滞剂、麦角衍生物或异美汀；三环抗抑郁药，例如阿米替林(amitryptyline)、地昔帕明或丙咪嗪；抗癫痫药，例如加巴喷丁、卡马西平、托吡酯、丙戊酸钠或苯妥英；α2激动剂或选择性5-羟色胺重摄取抑制剂/选择性去甲肾上腺素摄取抑制剂；或者它们的组合。
本领域技术人员将知道，文中描述的一些药物有减轻多重病症(例如疼痛和炎症)的作用，而其它药物可能只减轻一种症状(例如疼痛)。有多重特性的药物的具体实例为阿司匹林，当给予高剂量时，阿司匹林为抗炎药，但是在较低剂量时，仅为止痛药。止痛药可以包括任何前面提到的药物的组合，例如止痛药可以为混合有麻醉性镇痛药的非麻醉性镇痛药。
在本发明的实施中有用的非麻醉性镇痛药包括，例如阿司匹林的水杨酸类化合物、布洛芬(Motrin_，Advil_)、酮洛芬(Orudis_)、萘普生(Naprosyn_)、对乙酰氨基酚、吲哚美辛或它们的组合。可以与本发明化合物组合使用的麻醉性镇痛药的实例包括阿片类镇痛药，例如芬太尼(fentenyl)、舒芬太尼、吗啡、氢吗啡酮、可待因、羟考酮、丁丙诺啡或它们的可药用盐或者上述物质的组合。可以与本发明化合物组合使用的抗炎药的实例包括但不限于阿司匹林；布洛芬；酮洛芬；萘普生；依托度酸(Lodine_)；COX-2抑制剂，例如塞来考昔(Celebrex_)、罗非考昔(Vioxx_)、伐地考昔(Bextra_)、帕瑞考昔、艾托考昔(MK663)、地拉考昔、2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪、4-(2-氧代-3-苯基-2，3-二氢_唑-4-基)苯磺酰胺、达布非酮、氟舒胺、4-(4-环己基-2-甲基-5-_唑基)-2-氟苯磺酰胺)、美洛昔康、尼美舒利、1-甲磺酰基-4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基)苯、4-(1，5-二氢-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-(2)-苯并噻喃并(4，3-c)吡唑-1-基)苯磺酰胺、4，4-二甲基-2-苯基-3-(4-甲磺酰基)苯基)环-丁烯酮、4-氨基-N-(4-(2-氟-5-三氟甲基)-噻唑-2-基)-苯磺酰胺、1-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-苯并-呋喃基)-4-环丙基丁-1-酮或它们的生理上可接受的盐、酯或溶剂合物；舒林酸(Clinoril_)；双氯芬酸(Voltaren_)；吡罗昔康(Feldene_)；二氟尼柳(Dolobid_)、萘丁美酮(Relefen_)、奥沙普秦(Daypro_)、吲哚美辛(Indocin_)；或甾体类，例如Pediaped_泼尼松龙磷酸钠口服液、Solu-Medrol_注射用的甲泼尼龙琥珀酸钠、商标为Prelone_的泼尼松龙糖浆。
此外，根据本发明，可以用于治疗例如与类风湿性关节炎相关的疼痛的抗炎药的实例包括得自商业的EC-Naprosyn_缓释片剂、Naprosyn_、出自Roche Labs的Anaprox_和Anaprox_DS片剂及Naprosyn_混悬剂形式的萘普生；商标为Celebrex_的塞来考昔片剂；商标为Vioxx_的罗非考昔；商标为Celestone_的倍他米松；商标为Cupramine_的青霉胺胶囊；商标为Depen_的可滴定的青霉胺片剂；商标为Depo-Medrol_的醋酸甲泼尼龙可注射混悬剂；AravaTM来氟米特片剂；商标为Azulfidine EN-tabs_的柳氮磺吡啶的缓释片剂；商标为Feldene_的吡罗昔康胶囊；Cataflam_双氯芬酸钾片剂；Voltaren_双氯芬酸钠缓释片剂；Voltaren_-XR双氟芬酸钠延长释放片剂；或Enbrel_etanerecept产品。
用于治疗炎症，特别是类风湿性关节的另外其它药物的实例包括免疫抑制剂，例如商标为GengrafTM的环孢菌素胶囊、商标为Neoral_的环孢菌素胶囊或口服液或商标为Imuran_的硫唑嘌呤片剂或IV注射剂；商标为Indocin_的吲哚美辛胶囊、口服混悬剂或栓剂；商标为Plaquenil_的硫酸羟氯喹；或Remicade_用于IV注射的英夫利昔单抗重组体；或金化合物，例如金锘芬或Myochrisyine_硫代苹果酸金钠注射剂。
作为5-HT2C调节剂，本发明化合物可用于治疗多种障碍。这些障碍包括月经前综合征、例如帕金森病的运动(motion or motor)障碍和癫痫；偏头痛、慢性疲劳综合征、神经性厌食症、睡眠障碍(例如睡眠呼吸暂停)和缄默症。
在其它实施方案中，本发明化合物用于治疗一种或多种例如与创伤、中风和脊柱损伤、神经变性疾病、或毒性或感染性CNS疾病(例如脑炎或脑膜炎)、或帕金森病相关的中枢神经系统缺陷。因此，本发明化合物可以在所涉及的疾病或创伤期间或之后，用来改善或抑制中枢神经系统活性的进一步退化。这些改善包括维持或提高运动或活动技能、控制性、协调性和力量。
5.药学上可接受的组合物
在其它实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物包括至少一种式I化合物或者它们的药学上可接受盐，和一种或多种药学上接受的载体、赋形剂或稀释剂。这类组合物包括治疗或控制中枢神经系统疾病状态或病症的药物组合物。在某些实施方案中，本组合物包含一种或多种式I化合物的混合物。
在某些实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物包括至少一种式I化合物，或者它们的药学上可接受盐，和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。根据可接受的药学方法制备这些组合物，所述药学方法例如在Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，编者Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所描述的方法，将此书的全部内容在此引入作为参考。药学上可接受的载体是那些与制剂中的其它成分可配伍的并且是生物可接受的载体。
可以将式I化合物经口或胃肠外单独或与常规药学载体混合施用。可用的固体载体可以包括一种或多种物质，所述物质可以作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或包封材料。在散剂中，载体为与微粒活性成分混合的微粒固体。在片剂中，活性成分与有适当比例的必需压缩特性的载体混合，并压成所需形状和大小。散剂和片剂优选含有高至99％的活性成分。适当的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆和酏剂。可以将活性成分溶解或混悬在药学可接受的液体载体中，例如，水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以包含其它适当的药学添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、染料、粘性调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。对于口服或胃肠外施用而言，适当的液体载体的实例包括水(特别是包含例如纤维素衍生物的上述添加剂的水，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单羟基醇和多羟基醇，例如乙二醇)和它们的衍生物以及油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于胃肠外施用而言，载体还可以是油酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。将无菌液体载体用于形成胃肠外施用的组合物的无菌液体中。就加压组合物而言，液体载体可以为卤代烃或其它药学上可接受的抛射剂。
为无菌溶液或混悬液的液体药物组合物可以通过例如肌内、腹膜内或皮下注射施用。无菌溶液可以通过静脉注射施用。口服施用的组合物可以为液体或固体形式。
式I化合物可以以常规栓剂形式经直肠或阴道施用。对于经鼻或支气管吸入或吹入施用而言，可以将式I化合物制成水溶液或部分水溶液，然后这些溶液可以以气雾剂形式使用。通过使用经皮贴剂还以将式I化合物经皮施用，所述贴剂包含活性化合物和载体，该载体对活性化合物是惰性的，对皮肤没有毒性，并能使药物经皮系统性吸收至血流中，从而将药物递送。载体可以有许多形式，例如乳膏和软膏、糊剂、凝胶剂和闭合装置(occlusive devices)。乳膏和软膏可以为粘稠液体或水包油或油包水型的半固体乳剂。由分散在含有活性成分的石油或亲水性石油中的可吸收粉末组成的糊剂也可能是适当的。许多闭合装置可以用于将活性成分释放到血流中，例如覆盖含有活性成分且含有或不含载体的贮存库的半渗透性膜，或含有活性成分的基质。其它闭合装置可在文献中发现。
优选的药学组合物为单位剂量形式的，例如片剂、胶囊、散剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这些形式中，将组合物分为含有适当量活性成分的单位剂量；单位剂量形式可以为经包装的组合物，例如包装的散剂、管形瓶、安瓿、预填装的注射器或包含液体的袋剂。单位剂量形式可以为，例如，胶囊或片剂本身，或可以为包装形式的适当数量的任何上述组合物。
提供给患者的式I化合物的量将根据所施用的物质、施用的目的(例如预防或治疗)、患者的状态、施用的方式等而变化。在治疗应用中，将足够量的式I化合物提供给患有病症的患者，以治疗或至少部分治疗病症和它的并发症的症状。完成上面情况的足够量为前面文中所述的“治疗有效量”。治疗具体案例所用的剂量必须由主治医师主观决定。涉及的变量包括具体的病症和患者的体积、年龄和响应模式。在主治医师的指导下，用自觉施用的相同方法治疗物质滥用。一般来讲，起始剂量为约5mg每天，日剂量逐渐增加到约1000mg每天，以在患者中提供所需的剂量水平。
6.与其它活性剂的组合
正如本文所述，式I化合物可以单独施用以治疗根据本发明的各种病症，或者可以与一种或多种药物组合。其中本发明包括两种或多种药物的施用，所述两种或多种药物试剂可以同时施用(例如在相同时间下单独施用，或混在一起作为药物组合物施用)，和/或彼此连续施用。通常，式I化合物和其它的药物以下述方式施用：两者在某一时间段内同时存在于哺乳动物体内以治疗所述的障碍。
另外，两种或多种药物可通过相同或不同的施用途径递送。期望的施用途径取决于所选择的具体活性剂，其中许多已经建议了施用途径，这些途径是本领域技术人员公知的。例如，阿片类通常通过口服、静脉或肌肉施用途径施用。同样地，正如本领域公知的，组合物中药物的剂量可受到施用途径的影响。通常，药物可依照本领域熟练技术人员公知的规范进行给药和施用，如下述参考文献所公开：Physicians′Desk Reference，第55版，2001，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ出版。
更完整的药物活性剂列表，包括止痛剂，可见于Physicians′DeskReference，第55版，2001，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ出版。其中的这些活性剂可与一种或多种根据本发明的式I化合物联合施用。对于这些活性剂中的多数或所有，推荐的有效剂量和治疗方案在技术上是公知的；许多可见于上述参考文献Physicians′Desk Reference，第55，2001，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ出版。
在某些实施方案中，本发明涉及式I化合物的前药。如文中所用，术语“前药”指化合物在体内通过代谢方法(例如水解)可转变为式I化合物。各种形式的前药在本领域中是公知的，例如在Bundgaard，(编者)，前药的设计(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985)；Widder等人(编者)，酶学中的方法(Methods in Enzymology)vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人，(编者)前药的设计和应用，药物设计和开发的教科书(Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design andDevelopment)，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，药物递送综述杂志(Journal of Drug Delivery Reviews)，8：1-38(1992)，Bundgaard，药物科学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)，77：285et seq.(1988)；和Higuchi和Stella(编者)作为新的药物递送体系的前药(Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems)，American Chemical Society(1975)，将上述每份文献的全部内容在此引入作为参考。
实施例
正如下面实施例所描述，在某些示例性实施方案中，化合物依照下述的一般方法制备。应该认识到，虽然一般方法描述了本发明某些化合物的合成，但是除了前文确定的方案和本领域技术人员公知的其它方法之外，下述通用方法可应用于所有化合物以及这些化合物各自的亚类和类，正如本文所述。
实施例1
N-{[8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}-N-甲胺盐酸盐：
步骤1：将甲基三苯基溴化_(19.7g，55.0mmol)于无水四氢呋喃(200mL)的悬浮液冷却到0℃并且在搅拌下于5-10分钟内加入正丁基锂(己烷中的2.5M溶液，24.0mL，60.0mmol)。所获得的澄清橙色溶液在0℃下再搅拌30分钟，然后在23℃下通过套管加入邻香兰素(3.80g，25.0mmol)于四氢呋喃(100mL)的溶液。3小时后，该反应用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，用水(300mL)稀释，并且用醚(3×200mL)萃取水相。有机相用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤，通过硫酸镁干燥并且通过硅胶塞(10cm直径×5-6cm高)过滤。在减压下浓缩获得澄清无色油状的粗品2-甲氧基-6-乙烯基-苯酚(4.20g)，后者可不经进一步纯化直接使用。1H NMR(DMSO)：δ3.79(s，3H，OCH 3)，5.19(dd，IH，CH＝CHH)，5.74(dd，IH，CH＝CHH)，6.74(t，IH，ArH)，δ6.86(dd，IH，ArH)，6.96(dd，IH，CH＝CHH)，7.04(dd，IH，ArH)和8.74(s，IH，ArOH)。
步骤2：粗品2-甲氧基-6-乙烯基-苯酚(4.20g，25.0mmol)、2-羟基-3-丁烯-1-基对-甲苯磺酸盐(7.27g，30.0mmol)和三苯基膦(7.87g，30.0mmol)于四氢呋喃(ca.200mL)的溶液在23℃、搅拌下通过注射器用偶氮二甲酸二乙酯(5.22g，30.0mmol)处理。18小时后，反应用水(200mL)淬灭并且分离有机相。水相用乙酸乙酯萃取(2×250mL)而且合并的有机相用水(200mL)和盐水(300mL)洗涤，通过硫酸镁干燥并且在减压下浓缩以获得油状的黄色残留物(21.3g)，后者先吸附于硅胶(50g，于二氯甲烷中)。利用在己烷中5-20％乙酸乙酯的溶剂梯度通过闪式色谱纯化获得澄清无色油状的4-甲基苯磺酸2-(2-甲氧基-6-乙烯基苯氧基)丁-3-烯基酯(4.4g，总体47％)。HRMS：C20H22O5S+H+的理论值：375.12607；实测值(ESI，[M+H]+)，375.1273。
步骤3：4-甲基苯磺酸2-(2-甲氧基-6-乙烯基苯氧基)丁-3-烯基酯(4.4g，12mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液在23℃、搅拌下用苯亚甲基二(三环己基膦)二氯钌(0.9g)处理。4小时后，在减压下减少溶剂体积(至大约10mL)而且将溶液先吸附在硅胶上(5g)。利用在己烷中10-20％乙酸乙酯的溶剂梯度通过闪式色谱纯化获得黑色油状的4-甲基苯磺酸8-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇酯(4.0g，98％)。MS(ESI)m/z 345.0([M-H]-)。
步骤4：4-甲基苯磺酸8-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇酯(13.8g，39.8mmol)于乙酸乙酯(280mL)中的溶液在2L Parr烧瓶中于55psi压力下通过10％炭载钯(2.8g)氢化。6小时后，过滤(硅藻土)催化剂并且用乙酸乙酯洗涤(3×100mL)。浓缩滤液获得茶色固体状的甲苯-4-磺酸8-甲氧基-二氢苯并吡喃-2-基甲基酯(13.9g，100％)。MS(ESI)m/z 349.0([M+H]+)。
步骤5：甲苯-4-磺酸8-甲氧基-二氢苯并吡喃-2-基甲基酯(10.5g，30.1mmol)于1，2-二氯乙烷(ca.300mL)的溶液在23℃、搅拌下用碘代三甲基硅烷(9.4mL，d 1.406，66mmol)处理并且在80℃(油浴)下加热溶液。5小时后，冷却的溶液用1N盐酸水溶液(250mL)淬灭并且搅拌5-10分钟。分离有机相并且用二氯甲烷(2×250mL)萃取水相。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)和盐水(400mL)洗涤，通过硫酸镁干燥并且在减压下浓缩获得黑色油(10.6g)，后者先吸附在硅胶上(20g于二氯甲烷中)。利用在己烷中10-20％乙酸乙酯的溶剂梯度通过闪式色谱纯化获得类白色固体状的甲苯-4-磺酸8-羟基-二氢苯并吡喃-2-基甲酯(7.6g，75％)。
HRMS：C17H18O5S+H的理论值：335.09532；实测值(ESI，[M+H]+)：335.0942。
步骤6：甲苯-4-磺酸8-羟基-二氢苯并吡喃-2-基甲酯(14.0g，41.9mmol)和吡啶(10.2mL，126mmol)于二氯甲烷中(ca.300mL)的溶液在0℃、搅拌下用三氟甲磺酸酐(14.1mL，83.8mmol)处理。大约5分钟后，撤掉冷却浴并且将溶液加热到23℃。1小时后，该反应溶液用二氯甲烷(300mL)稀释并且用1N盐酸水溶液(500mL)、水(3×500mL)和饱和盐水(500mL)洗涤。有机相通过硫酸镁干燥并且在减压下浓缩获得淡茶色固体状的4-甲基苯磺酸(8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲酯(19.0g，97％)。HRMS：C18H17F3O7S2+H的理论值：467.04460；实测值(ESI，[M+H]+)，467.0438。
步骤7：4-甲基苯磺酸(8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲酯(0.49g，1.05mmol)、2-氯苯基硼酸(0.33g，2.1mmol)、碳酸钾(0.44g，3.2mmol)和氯化锂(0.13g，3.1mmol)于二_烷(3.75ml)和水(1.25mL)中的混合物用氮气净化20分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(60mg，0.052mmol)并且在100℃下加热反应混合物1小时。冷却的反应混合物然后在乙酸乙酯(50mL)和1M氢氧化钠水溶液(50mL)之间分配。分离有机相、用水洗涤(50mL)、通过硫酸镁干燥、过滤并且在减压下浓缩获得橙色油状物。利用在己烷中5-10％乙酸乙酯的溶剂梯度通过闪式色谱纯化获得400mg(89％)白色固体状的4-甲基苯磺酸[8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲酯。HRMS：C23H21ClO4S+NH4 +的理论值：446.11873；实测值(ESI，[M+NH4]+)：446.1179。
步骤8：向4-甲基苯磺酸[8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲酯(0.13g，0.30mmol)于二甲基亚砜(0.5mL)的悬浮液中加入甲胺溶液(2.0M，于四氢呋喃中，1.5mL，3.0mmol)并且在密闭的小管中将该混合物加热到60℃持续24小时。然后，冷却的反应混合物用乙醚(10mL)稀释、用水(5×5mL)和饱和盐水(5mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得黄色油状物。利用溶剂梯度-在二氯甲烷中的0.5-5％氨饱和甲醇溶液，通过闪式色谱纯化获得69mg(79％)N-{[8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基-N-甲胺。将该产物溶于乙醚(1mL)并且加入氯化氢溶液(1.0M，于乙醚中，0.25mL，0.25mmol)，然后加入2-丙醇(3滴)。过滤获得的白色沉淀物，获得74mg(76％)白色固体状的N-{[8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}-N-甲胺盐酸盐。HRMS：C17H18ClNO+H+理论值：288.11497；(ESI，[M+H]+)实测值：288.1143。
实施例2
{[8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺三氟乙酸盐：
步骤1：在氮气下，将依照实施例1步骤7制备的4-甲基苯磺酸[8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲酯(0.25g，0.58mmol)和叠氮化钠(0.15g，2.3mmol)于无水二甲基亚砜(9.5mL)的溶液加热到70℃持续16小时。然后，冷却的反应混合物用乙醚(50mL)稀释，用水(5×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得0.14g(82％)无色油状的2-叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-二氢苯并吡喃，其可不经进一步纯化直接使用。
MS(ESI)m/z 272.0([M+H-N2]+)。
步骤2：向2-叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-二氢苯并吡喃(0.14g，0.47mmol)于四氢呋喃(7.8mL)的溶液中先后加入聚合物担载三苯基膦(～3mmol/g，0.31g，0.93mmol)和水(0.8mL)并且轻轻振摇混合物22小时。然后通过硅藻土过滤该棕色悬浮液，滤饼用乙醚(50mL)洗涤，合并的滤物通过硫酸镁干燥、过滤并且在减压下浓缩获得黄色油。利用溶剂梯度-含有0.1％三氟乙酸的溶于水的5-95％乙腈通过反相HPLC纯化，接着用乙醚(3×2mL)滴定产物获得77mg(45％)茶色固体状的{[8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲胺三氟乙酸盐。HRMS：C16H16ClNO+H+理论值：274.09932；(ESI，[M+H]+)实测值：274.0992。
实施例3
{[(2R)-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐：
步骤1：将外消旋4-甲基苯磺酸(8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲酯溶于乙腈并且将获得的溶液注射到超临界流体色谱仪中。利用下述条件收集拆分的对映体。
柱：Whelk-O-1(4.6×250mm)
流动相：8％2-丙醇/92％CO2
柱温：35℃
流速：2mL/分钟
波长：222nm
4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[三氟甲基]磺酰基}氧基}-3.4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(98.2％对映过量)作为峰1分离。
HRMS：C18H17F3O7S2+H+理论值：467.04406；(ESI5[M+H]+)实测值：467.0468。
4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[三氟甲基]磺酰基}氧基}-3.4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(＞99.8％对映过量)作为峰2分离。
[α]D 25＝-30°(c＝0.0114g/mL，DMSO)；
HRMS：C18H17F3O7S2+H+理论值：467.04406；(ESI，[M+H]+)实测值：467.0453。
步骤2：4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.50g，1.1mmol)、2，5-二氯苯基硼酸(0.42g，2.2mmol)、碳酸钾(0.46g，3.3mmol)和氯化锂(0.14g，3.3mmol)于二_烷(3.75ml)和水(1.25mL)的混合物用氮气净化30分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(60mg，0.052mmol)并且将反应混合物加热到100℃持续4小时。冷却的反应混合物在乙酸乙酯(15mL)和1M氢氧化钠水溶液(15mL)之间分配。分离有机相，用饱和盐水(15mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得橙色油状物。利用溶剂梯度-在己烷中的5-20％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得0.46g(90％)灰白色固体状的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。HRMS：C23H20Cl2O4S+H+理论值：463.05321；(ESI，[M+H]+)实测值：463.0553。
步骤3：在4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(0.15g，0.324mmol)于二甲基亚砜(0.5mL)的悬浮液中加入甲胺溶液(2.0M，于四氢呋喃中，1.62mL，3.24mmol)并且在密闭小管中将混合物加热到60℃持续24小时。冷却的反应混合物用乙醚(10mL)稀释，用1.0M氢氧化钠水溶液(5mL)和水(5×5mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得黄色油状物。利用溶剂梯度-二氯甲烷中的0.5-5％氨饱和甲醇溶液通过闪式色谱纯化获得无色浆状的{[(2R)-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}]甲胺。将产物溶于乙醚(1mL)并且加入氯化氢溶液(1.0M，于乙醚、0.25mL、0.25mmol)，之后加入2-丙醇(3滴)。过滤获得的白色沉淀并且用乙醚(3×3mL)研磨固体产物获得56mg(48％)白色固体状的{[2R]-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基}甲基}甲胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 322.0([M+H]+)。
实施例4
{[(2R)-8-(2，4-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，但是在步骤2用2，4-二氯苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 322.0([M+H]+)。
实施例5
N-甲基-N-{[(2R)-8-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例3制备，在步骤2用苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS：C17H19NO+H+理论值：254.15394；(ESI，[M+H]+)实测值：254.1546。
实施例6
N-{[(2R)-8-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}-N-甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，在步骤2用2-甲氧基苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS：C18H21NO2+H+理论值：284.16450；(ESI，[M+H]+)实测值：284.1661。
实施例7
N-{[(2R)-8-(2，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}-N-甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，在步骤2用2，4-二甲氧基苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS：C19H23NO3+H+理论值：314.17507；(ESI，[M+H]+)实测值：314.1743。
实施例8
N-甲基-N-{[(2R)-8-(2-甲基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例3制备，在步骤2用2-甲基苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS：C18H21NO+H+理论值：268.16959；(ESI，[M+H]+)实测值：268.1699。
实施例9
N-甲基-N-{[(2R)-8-吡啶-3-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例3制备，在步骤2用3-吡啶硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS：C16H18N2O+H+理论值：255.14919；(ESI，[M+H]+)实测值：255.1508。
实施例10
N-{[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}-N-甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，在步骤2用2-氯苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS：C17H18CINO+H+理论值：288.11497；(ESI，[MHhH]+)实测值：288.1146。
实施例11
{[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐
步骤1：实施例3步骤1制备的4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.50g，1.1mmol)、2-氯苯基硼酸(0.34g，2.2mmol)、碳酸钾(0.46g，3.3mmol)和氯化锂(0.14g，3.3mmol)于二_烷(3.75mL)和水(1.25mL)中的混合物用氮气净化30分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(60mg，0.052mmol)并且将反应混合物加热到100℃持续4小时。冷却的反应混合物然后在乙酸乙酯(15mL)和1M氢氧化钠水溶液(15mL)之间分配。分离有机相，用饱和盐水(15mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得橙色油状物。利用溶剂梯度-在己烷中的5-20％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得0.38g(81％)白色固体状的4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基甲基酯。HRMS：C23H21ClO4S+H+理论值：429.09218；(ESI，[M+H]+)实测值：429.0924。
步骤2：4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(0.24g，0.56mmol)和叠氮化钠(0.15g，2.24mmol)于无水二甲基亚砜(10mL)的溶液在氮气下加热到70℃持续15小时。冷却的反应溶液然后用乙醚(50mL)稀释，用水(5×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得0.14g(82％)无色油状的{[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}叠氮化物，后者可不经进一步纯化直接使用。
步骤3：在{[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}叠氮化物(0.14g，0.47mmol)于四氢呋喃(7.8mL)和水(0.8mL)的溶液中加入聚合物担载三苯基膦(～3mmol/g，0.36g，1.08mmol)并且轻轻振摇混合物3天。然后通过硅藻土过滤该棕色悬浮液，滤饼用乙醚(10mL)洗涤，合并的滤液通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得黄色油状物。粗产物利用溶剂梯度-含有0.1％三氟乙酸的溶于水的5-95％乙腈通过反相HPLC纯化。含产物的馏分在减压下浓缩以除去乙腈，水相通过加入碳酸钠碱化然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离的有机相通过硫酸镁干燥并且在减压下浓缩获得黄色浆状的{[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。将产物溶于乙醚(1mL)并且先后加入氯化氢溶液(1.0M，于乙醚、0.25mL、0.25mmol)和2-丙醇(2滴)。过滤获得的白色沉淀物并且用乙醚(3×3mL)研磨固体产物，获得36mg(25％)白色固体状的{[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐。HRMS：C16H16ClNO+H+理论值：274.09932；(ESI，[M+H]+)实测值：274.1016。
实施例12
{[(2R)-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用2，5-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMS：C16H15C12NO+H+理论值：308.06034；(ESI，[M+H]+)实测值：308.0602。
实施例13
{[(2R)-8-(2，4-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用2，4-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMS：C16H15C12NO+H+理论值：308.06034；(ESI，[M+H]+)实测值：308.0616。
实施例14
{[(2R)-8-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMS：C16H17NO+H+理论值：240.13829；(ESI，[M+H]+)实测值：240.1398。
实施例15
{[(2R)-8-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用2-甲氧基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMS：C17H19NO2+H+理论值：270.14885；(ESI，[M+H]+)实测值：270.1502。
实施例16
{[(2R)-8-(2，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用2，4-二甲氧基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMS：C18H21NO3+H+理论值：300.15942；(ESI，[M+H]+)实测值：300.1589。
实施例17
{[(2R)-8-(2-甲基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用2-甲基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMS：C17H19NO+H+理论值：254.15394；(ESI，[M+H]+)实测值：254.1538。
实施例18
{[(2R)-8-吡啶-3-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用3-吡啶硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMS：C15H16N2O+H+理论值：241.13354；(ESI，[MH-H]+)实测值：241.1329。
实施例19
{[(2S)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，但是在步骤2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-氯苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS：理论值C17H18ClNO+H+理论值：288.11497；(ESI，[M+H]+)实测值：288.1161。
实施例20
{[(2S)-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，但是在步骤2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。HRMS：C17H17C12NO+H+理论值：322.07599；(ESI，[M+H]+)实测值：322.0782。
实施例21
{[(2S)-8-(2，4-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，但是在步骤2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，4-二氯苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS：C17H17C12NO+H+理论值：322.07599；(ESI，[M+H]+)实测值：322.0775。
实施例22
N-甲基-1-[(2S)-8-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，但是在步骤2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS：理论值C17H19NO+H+理论值：254.15394；(ESI，[M+H]+)实测值：254.1565。
实施例23
{[(2S)-8-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，但是在步骤2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-甲氧基苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS：理论值C18H21NO2+H+理论值：284.16450；(ESI，[M+H]+)实测值：284.1635。
实施例24
{[(2S)-8-(2，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，在步骤2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，4-二甲氧基苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS：C19H23NO3+H+理论值：314.17507；(ESI，[M+H]+)实测值：314.1766。
实施例25
N-甲基-1-[(2S)-8-(2-甲基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，但是在步骤2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-甲基苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS：C18H21NO+H+理论值：268.16959；(ESI，[M+H]+)实测值：268.1712。
实施例26
N-甲基-1-[(2S)-8-吡啶-3-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，但是在步骤2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用3-吡啶硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS：C16H18N2O+H+理论值：255.14919；(ESI，[M+H]+)实测值：255.1495。
实施例27
{[(2S)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。HRMS：C16H16ClNO+H+理论值：274.09932；(ESI，[M+H]+)实测值：274.0986。
实施例28
{[(2S)-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-2氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，5-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMS：C16H15Cl2NO+H+理论值：308.06034；(ESI，[M+H]+)实测值：308.0623。
实施例29
{[(2S)-8-(2，4-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，4-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMS：C16H15Cl2NO+H+理论值：308.06034；(ESI，[M+H]+)实测值：308.06。
实施例30
{[(2S)-8-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMS：C16H17NO+H+理论值：240.13829；(ESI，[M+H]+)实测值：240.1381。
实施例31
{[(2S)-8-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-甲氧基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMS：C17H19NO2+H+理论值：270.14885；(ESI，[M+H]+)实测值：270.1485。
实施例32
{[(2S)-8-(2，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，4-二甲氧基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMS：C18H21NO3+H+理论值：300.15942；(ESI，[M+H]+)实测值：300.1585。
实施例33
{[(2S)-8-(2-甲基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-甲基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMS：C17H19NO+H+理论值：254.15394；(ESI，[M+H]+)实测值：254.155。
实施例34
{[(2S)-8-吡啶-3-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用3-吡啶硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMS：C15H16N2O+H+理论值：241.13354；(ESI，[M+H]+)实测值：241.1346。
实施例35
{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2R-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐：
步骤1：1-溴-2，6-二氯苯(5.0g，0.022mol)、2-甲氧基苯基硼酸(5.045g，0.033mol)和碳酸钾(7.65g，0.055mol)于二_烷(130mL)和水(13mL)的混合物用氮气净化20分钟。加入反式-二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(II)(0.87g，0.0011mol)并且将反应混合物加热到100℃持续36小时。冷却的反应混合物通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯洗涤滤饼。通过加入乙酸乙酯将合并的有机滤液稀释到500mL，然后用2.0M氢氧化钠水溶液(2×350mL)、水(350mL)和饱和盐水(350mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得黄色油。利用溶剂梯度-在己烷中的0.5-2％乙酸乙酯，通过闪式色谱纯化获得2.74g(49％)白色固体状的2′，6′-二氯-1，1’-联苯-2-基甲基醚。MS(EI)m/z 252(M+)。
步骤2：在0℃在氮气下，通过注射泵在40分钟内将三溴化硼溶液(1.0M于二氯甲烷中，27.6mL，0.0276mol)滴入2′，6′-二氯-1，1′-联苯-2-基甲基醚(5.83g，0.023mol)于无水二氯甲烷(100mL)的溶液中。然后在室温下搅拌该反应混合物17小时，然后通过加入无水乙醇(50mL)淬灭。在室温下搅拌混合物1.5小时，然后在减压下浓缩以获得黑色油状物。将该油状物溶于2.0M氢氧化钠水溶液(200mL)，然后用乙醚(200mL)萃取所获得的乳状悬浮液。将分离的水相冷却到0℃并且通过加入浓盐酸酸化到pH 1。获得的乳状悬浮液用乙酸乙酯(300mL)萃取，分离的有机相用水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤，通过硫酸镁干燥并且在减压下浓缩获得黄色油状物。利用溶剂梯度-在己烷中的3-15％乙酸乙酯，通过闪式色谱纯化获得4.99g(91％)白色固体状的2′，6′-二氯-1，1’-联苯-2-醇。MS(EI)m/z 238(M+)。
步骤3：向2′，6′-二氯-1，1’-联苯-2-醇(5.4g，0.0226mol)于丙酮(100mL)的溶液中依次加入碳酸钾(3.75g，0.0271mol)和烯丙基溴(2.58mL，0.0298mol)，并且将反应混合物加热到回流持续24小时。将冷却的反应混合物倒入水(300mL)中，剧烈搅拌该混合物1小时，然后用乙酸乙酯(300mL)萃取。被分离的有机萃取物用水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤，通过硫酸镁干燥并且在减压下浓缩获得黄色浆体。利用溶剂梯度-在己烷中的1-2％乙酸乙酯，通过闪式色谱纯化获得5.84g(93％)无色油状2′-(烯丙氧基)-2，6-二氯-1，1’-联苯。MS(EI)m/z 278(M+)。
步骤4：将2′-(烯丙氧基)-2，6-二氯-1，1’-联苯(5.7g，0.0204mol)于无水1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)的溶液加热到180℃持续42小时，然后在190℃下持续5天。将冷却的反应混合物倒入水(300mL)中，剧烈搅拌混合物15分钟，然后用乙酸乙酯(400mL)萃取获得的油状悬浮液。有机萃取物用水(300mL)和饱和盐水(300mL)洗涤，通过硫酸镁干燥并且在减压下浓缩获得棕色油。利用溶剂梯度-在己烷中的2-4％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得4.71g(83％)无色油状的3-烯丙基-2′，6′-二氯-1，1’-联苯-2-醇。MS(ES)m/z 278.9([M+H]+)。
步骤5：在氮气下将3-烯丙基-2′，6′-二氯-1，1’-联苯-2-醇(2.922g，10.47mmol)和双(乙腈)二氯钯(II)(136mg，0.523mmol)于无水二氯甲烷的混合物加热到回流持续1小时。在减压下将冷却的反应混合物浓缩到较小体积并且直接预吸附到硅胶上。利用溶剂梯度-在己烷中的2-7.5％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得2.81g(96％)无色浆体状的2’，6′-二氯-3-[(1E)-丙-1-烯基]-1，1’-联苯-2-醇。HRMS：C15H12Cl2O理论值：278.02652；(EI，M+)实测值：278.0262。
步骤6：将偶氮二甲酸二乙酯(1.07mL，6.77mmol)滴入2’，6′-二氯-3-[(1E)-丙-1-烯基]-1，1’-联苯-2-醇(1.35g，4.84mmol)、对甲苯磺酸(S)-2-羟基-3-丁烯-1-基酯(1.64g，6.77mmol)和三苯基膦(1.78g，6.77mmol)于无水甲苯(50mL)的溶液中，并且在室温下搅拌反应混合物19小时。通过加入水(40mL)使反应淬灭并且剧烈搅拌该双相混合物5分钟。混合物然后在乙醚(200mL)和水(200mL)之间分配，分离有机相，用水(200mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得黄色浆体。利用溶剂梯度-在己烷中的2-10％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得2.06g(85％)无色浆体状的4-甲基苯磺酸(2R)-2-({2′，6′-二氯-3-[(1E)-丙-1-烯基-1，1’-联苯-2-基]氧基}丁-3-烯基酯。MS(ESI)m/z 520([M+NH4]+)。
步骤7：在室温、氮气下将苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯钌(0.33g，0.401mmol)加入到4-甲基苯磺酸(2R)-2-({2′，6′-二氯-3-[(1E)-丙-1-烯基-1，1’-联苯-2-基]氧基}丁-3-烯基酯(2.02g，4.01mmol)于无水二氯乙烷(50mL)的溶液中，在室温下搅拌该反应混合物20小时然后加热到50℃持续45小时。在减压下将冷却的反应混合物浓缩到较小体积并且直接预吸附到硅胶上。利用溶剂梯度-在己烷中的5-15％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得1.52g(82％)棕色泡沫状的4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯。MS(ESI)m/z 478([M+NH4]+)。
步骤8：将4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(0.846g，1.83mmol)于乙酸乙酯(10mL)的溶液加入氧化钯(IV)(45mg，0.198mmol)于无水乙醇(30mL)的悬浮液中，并且在10psi压力下氢化该混合物100分钟。然后通过硅藻土过滤该反应混合物并且在减压下浓缩滤液获得棕色浆体。利用溶剂梯度-在己烷中的5-20％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得0.548g(64％)黄色固体状的4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3.4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯。HRMS：C23H20Cl2O4S+H+理论值：463.05321；(ESI，[M+H]+)实测值：463.0555。
步骤9：向4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3.4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(239mg，0.54mmol)于无水二甲基亚砜(1mL)的溶液中加入甲胺溶液(2.0M，于四氢呋喃中、2.7mL，5.4mmol)并且在密闭小管中将混合物加热到60℃持续42小时。将冷却的反应混合物倒入1∶1(体积比)2.0M氢氧化钠水溶液和饱和盐水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取该混合物。分离的有机相用1∶1(体积比)2.0M氢氧化钠水溶液、饱和盐水(50mL)和半饱和盐水(50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得黄色浆体。利用溶剂梯度-于二氯甲烷的0.5-5％氨饱和甲醇溶液通过闪式色谱纯化获得125mg(75％)白色固体状的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺。将该产物溶于2-丙醇(1mL)和乙醚(2.5mL)，并且依次加入氯化氢溶液(1.0M，于乙醚、0.39mL、0.39mmol)和己烷(3mL)。过滤获得的白色沉淀物获得118mg(64％)白色晶体固体状的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐。HRMS：C17H17Cl2NO+H+理论值：322.07599；(ESI，[M+H]+)实测值：322.0757。
实施例36
{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：
步骤1：在氮气下将实施例35步骤8制备的4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(308mg，0.664mmol)和叠氮化钠(173mg，2.66mmol)于无水二甲基亚砜(10mL)的溶液加热到75℃持续22小时。通过加水(20mL)使冷却的反应混合物淬灭，并且剧烈搅拌获得的悬浮液5分钟。然后在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配混合物，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得乳膏固体。利用溶剂梯度-己烷中的5％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得210mg(95％)白色固体状的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基)叠氮化物。MS(APPI)m/z 333.1(M+)。
步骤2：在{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}叠氮化物(0.21g，0.628mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(1mL)的溶液中加入聚合物担载三苯基膦(～3mmol/g，0.628g，1.885mmol)并且在室温下搅拌该混合物4天。然后通过硅藻土过滤棕色悬浮液，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤并且在减压下浓缩合并的滤液获得黄色浆体。利用溶剂梯度-于二氯甲烷的0.5-5％氨饱和甲醇溶液通过闪式色谱纯化获得159mg(82％)无色浆体状{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。将该产物溶于2-丙醇(1mL)和乙醚(2.5mL)并且依次加入氯化氢溶液(1.0M于乙醚、0.517mL、0.517mmol)和己烷(2mL)。过滤获得的白色沉淀物获得155mg(72％)白色晶体固体状的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐，mp 188-190℃；[α]D 25＝-6.74℃(c＝5.4mg/0.7mLMeOH)。
HRMS：C16H15Cl2NO+H+理论值：308.06034；(ESI，[M+H]+)实测值：308.0603。
实施例37
{[8-(2-氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：
步骤1：将烯丙基溴(4.64mL，0.054mol)加入到2-溴-4-氟苯酚(9.75g，0.051mol)和碳酸钾(7.76g，0.056mol)于丙酮(125mL)的混合物中并且将该反应混合物加热到回流持续3.5小时。将冷却的反应混合物倒入水并且用二氯甲烷(2×500mL)萃取获得的油状悬浮液。合并的有机萃取物通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得11.79g(100％)黄色油状的1-(烯丙氧基)-2-溴-4-氟苯。MS(ESI)m/z 229.9(M+)。
步骤2：1-(烯丙氧基)-2-溴-4-氟苯(3g，0.013mol)和乙二醇(17mL)的混合物在密闭小管中在微波辐射下于220℃加热20分钟。将冷却的反应混合物倒入2M氢氧化钠水溶液(150mL)并且用乙醚(150mL)洗涤获得的乳状悬浮液。加入浓盐酸将水相酸化到pH 1并且用乙醚(150mL)萃取所获得的油状悬浮液。有机萃取物用水(2×100rnL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得黄色油。利用溶剂梯度-己烷中的0-1％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得2.07g(69％)无色油状的2-烯丙基-6-溴-4-氟苯酚。MS(ESI)m/z 229.0([M-H]-)。
步骤3：在室温在氮气下将双(乙腈)二氯钯(II)(0.4g，1.54mmol)加入到2-烯丙基-6-溴-4-氟苯酚(7.14g，0.0309mol)于无水二氯甲烷(100mL)的溶液中并且将反应混合物加热至回流持续1小时。再加入双(乙腈)二氯钯(II)(0.1g，0.39mmol)并且加热至回流再持续1小时。然后在减压下浓缩冷却的反应混合物获得棕色半固体。利用溶剂梯度-己烷中的0-2％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得6.44g(90％)白色固体状的2-溴-4-氟-6-[(1E)-丙-1-烯基]苯酚。MS(ESI)m/z 229([M-H]-)。
步骤4：在0℃在氮气下在10分钟内将偶氮二甲酸二乙酯(6.72g，0.0386mol)于无水甲苯(100mL)的溶液加入到2-溴-4-氟-6-[(1E)-丙-1-烯基]苯酚(6.37g，0.0276mol)、甲苯-4磺酸2-羟基-丁-3-烯酯(8.8g，0.0363mol)和三苯基膦(10.12g，0.0386mol)于无水甲苯(200mL)的溶液中，然后在室温下搅拌该反应混合物19小时。加水(400mL)使反应淬灭，剧烈搅拌5分钟并且用乙醚(300mL)萃取获得的油状悬浮液。分离有机相，用水(2×500mL)和饱和盐水(400mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得黄色油状物。利用溶剂梯度-己烷中的2-10％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得12.11g(96％)无色油状的4-甲基苯磺酸2-{2-溴-4-氟-6-[(1E)-丙-1-烯基]苯氧基}丁-3-烯基酯。HRMS：理论值C20H20BrFO4S+NH4+理论值：472.05879；(ESI，[M+NH4]+)实测值：472.0581。
步骤5：在室温在氮气下将苯亚甲基-二(三环己基膦)二氯钌(1.97g，2.4mmol)加入到4-甲基苯磺酸2-{2-溴-4-氟-6-[(1E)-丙-1-烯基]苯氧基}丁-3-烯基酯(10.95g，0.024mol)于无水二氯甲烷(300mL)的溶液中，并且在室温下搅拌该反应混合物5天。然后在减压下浓缩该反应混合物至较小体积并且直接预吸附在硅胶上。利用溶剂梯度-己烷中的5-30％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得9.5g(96％)灰色固体状的4-甲基苯磺酸(8-溴-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。
HRMS：C17H14BrFO4S+NH4 +理论值：430.01184；(ESI，[M+NH4]+)实测值：430.0116。
步骤6：在4-甲基苯磺酸(8-溴-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(300mg，0.73mmol)于无水乙醇的溶液中加入5％炭载硫化铂(50mg)并且在55psi氢气压下氢化混合物1小时。然后通过硅藻土过滤混合物并且在减压下浓缩滤液获得白色半固体。利用溶剂梯度-己烷中的5-25％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得148mg(49％)白色固体状的4-甲基苯磺酸(8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。
HRMS：C17H16BrFO4S+H+理论值：415.00095；(ESI，[M+H]+)实测值：415.0004。
步骤7：在4-甲基苯磺酸(8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.33g，0.795mmol)和2-氯苯基硼酸(249mg，1.589mmol)于二_烷(9mL)的溶液中加入碳酸钾(329mg，2.38mmol)于水(3mL)的溶液并且用氮气净化该混合物20分钟。加入反式-二氯双(三-邻-甲苯基膦)钯(II)(31.2mg，0.0397mmol)并且将反应混合物加热至回流持续18小时。冷却的反应混合物然后在乙酸乙酯(100mL)和2.0M氢氧化钠水溶液(100mL)之间分配。分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得黄色浆体。利用溶剂梯度-己烷中的5-20％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得253mg(71％)无色浆体状的甲苯-4-磺酸8-(2-氯-苯基)-6-氟-二氢苯并吡喃-2-基甲基酯。MS(ESI)m/z 464([M+NH4]+)。
步骤8：在氮气下将甲苯-4-磺酸8-(2-氯-苯基)-6-氟-二氢苯并吡喃-2-基甲基酯(253mg，0.566mmol)和叠氮化钠(147mg，2.264mmol)于无水二甲基亚砜(8mL)的溶液加热至70℃持续20小时。加水(30mL)使冷却的反应混合物淬灭并且剧烈搅拌获得的悬浮液10分钟。然后在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配该混合物，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得170mg(95％)无色浆体状的2-叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-6-氟-二氢苯并吡喃。
步骤9：在2-叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-6-氟-二氢苯并吡喃(170mg，0.535mmol)于四氢呋喃(5mL)和水(0.5mL)的溶液中加入聚合物担载三苯基膦(～3mmol/g，0.535g，1.605mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物24小时。然后通过硅藻土过滤该棕色悬浮液，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，并且在减压下浓缩合并的滤液获得黄色浆体。将该产物溶于2-丙醇(1mL)和乙醚(2mL)并且依次加入氯化氢溶液(1.0M，于乙醚，0.51mL，0.51mmol)和己烷(4mL)。过滤获得的白色沉淀物获得118mg(67％)白色固体状的{[8-(2-氯苯基)-6-氟-3.4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐。HRMS：C16H15ClFNO+H+理论值：292.08990；(ESI，[M+H]+)实测值：292.0903。
实施例38
1-[(2R)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲胺盐酸盐：
步骤1：在室温下，将偶氮二甲酸二乙酯(7.7mL，0.047mol)加入到实施例37步骤4制备的2-溴-4-氟-6-(丙-1-烯基)苯酚(4.5g，0.019mol)和(S)-甲苯-4-磺酸2-羟基-丁-3-烯基酯(7.07g，0.028mol)和三苯基膦(11.22g，0.043mol)于无水THF(200mL)的溶液中，然后在室温下搅拌该混合物19小时。加水(100mL)使该反应淬灭，剧烈搅拌5分钟，并且用二氯甲烷(300mL)萃取获得的油状悬浮液。分离有机相，用水(2×100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩获得黄色油状物。利用溶剂梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得7.26g(82％)无色油状的4-甲基苯磺酸(R)-2-[2-溴-4-氟-6-(丙-1烯基)苯氧基]丁-3-烯基酯。MS(ES)m/z 472.1([M+NH4]+)。
步骤2：在室温在氮气下将苯亚甲基-二(三环己基膦)-二氯钌(2.6g，3.2mmol)加入到4-甲基苯磺酸(R)-2-[2-溴-4-氟-6-(丙-1-烯基)苯氧基]丁-3-烯基酯(7.26g，0.016mol)于无水二氯甲烷(300mL)的溶液并且在室温下搅拌该反应混合物18小时。然后在减压下浓缩该反应混合物至较小体积并且直接预吸附在硅胶上。利用溶剂梯度-己烷中的5-30％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得6.7g(100％)灰色固体状的4-甲基苯磺酸(R)-(8-溴-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。[α]D 25＝+206.6°(c为1％于MeOH的溶液)；MS(ES)m/z 430.0([M+NH4]+)。
步骤3：在4-甲基苯磺酸(R)-(8-溴-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.40g，0.97mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(0.44g，2.9mmol)于二_烷(10mL)的溶液中加入碳酸钾(0.33g，2.4mmol)、二氯双(三-邻-甲苯基膦)钯(II)(23mg，0.029mmol)和水(2mL)。将反应混合物加热至回流持续2小时。冷却的反应混合物然后在乙酸乙酯(100mL)和2.0M氢氧化钠水溶液(100mL)之间分配。分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。利用溶剂梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得0.46g(100％)无色油状的4-甲基苯磺酸(R)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ES)m/z 441.0([M+H]+)。
步骤4：在4-甲基苯磺酸(R)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.46g，1.04mmol)于无水乙醇的溶液中加入氧化钯(IV)(50mg)并且在45psi氢气压力下氢化混合物18小时。然后通过硅藻土过滤混合物并且在减压下浓缩滤出液获得白色半固体。利用溶剂梯度-己烷中的5-25％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得0.40g(86％)无色油状的4-甲基苯磺酸(R)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)二氢苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(APPI)m/z 443([M+H]+)。
步骤5：在氮气下将4-甲基苯磺酸(R)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)二氢苯并吡喃-2-基)甲基酯(400mg，0.90mmol)和叠氮化钠(290mg，4.5mmol)于无水DMF(20mL)的溶液加热到70℃持续20小时。加水(30mL)使冷却的反应混合物淬灭并且剧烈搅拌获得的悬浮液10分钟。然后将混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥过滤并且在减压下浓缩。利用溶入己烷的0-20％乙酸乙酯进行色谱处理获得0.21g(74％)无色油状的(R)-2-(叠氮基甲基)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-二氢苯并吡喃。MS(APPI)m/z313([M+H]+)。
步骤6：在(R)-2-(叠氮基甲基)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-二氢苯并吡喃(210mg，0.67mmol)于四氢呋喃(15mL)和水(0.5mL)的溶液中加入三苯基膦(0.21g，0.80mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物24小时。用溶于乙基亚甲基氯化物(ethyl methylene chloride)的0-10％甲醇+1％NH4OH进行色谱操作获得无色油状的[(R)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲胺。将该油状物溶于乙酸乙酯并且利用过量的醚制盐酸使之成为白色固体状的盐酸盐(0.95g，69％)，mp 100℃分解；MS(ES)m/z 288.1([M+H]+)；[α]D 25＝-34.64°(c＝5.7mg/0.7mL MeOH)。
C17H18FNO2·HCl·0.3H2O的元素分析：
理论值：C：62.03；H：6.00；N：4.25。
实测值：C：62.24；H：6.47；N：4.01。
实施例39
{[(2R)-8-(2-氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲基胺盐酸盐：步骤1：将在实施例37步骤6制备的外消旋4-甲基苯磺酸(8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯溶于乙腈，并且将获得的溶液注射到超临界流体色谱仪内。利用下述条件收集拆分的对映体。
柱：OJ-H(4.6×250mm)
流动相：20％乙醇/80％CO2
柱温：35℃
流速：2mL/分钟
波长：222nm
4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(98.2％对映过量)作为峰1分离。
MS(ESI)m/z 415([M+H]+)。
4-甲基苯磺酸[(2S)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(98.6％对映过量)作为峰2分离。
[α]D 25＝+25°(c＝0.0107g/mL，DMSO)；MS(ESI)m/z 415([M+H]+)。
步骤2：{[(2R)-8-(2-氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐依照实施例3制备，但是在步骤2用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R-)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-氯苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 306([M+H]+)。
实施例40
{[(2R)-8-(2，5-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，但是在步骤2用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ESI)m/z 340([M+H]+)。
实施例41
{[(2R)-8-(2，4-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，但是在步骤2用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，4-二氯苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 340([M+H]+)。
实施例42
{[(2R)-6-氟-8-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲基胺盐酸盐：依照实施例3制备，但是在步骤2用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 272([M+H]+)。
实施例43
{[(2R)-6-氟-8-(2-甲基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐：依照实施例3制备，但是在步骤2用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-甲基苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 286([MH-H]+)。
实施例44
{[(2R)-6-氟-8-吡啶-3-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲基胺盐酸盐：依照实施例3制备，但是在步骤2用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用3-吡啶硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 273([M+H]+)。
实施例45
{[(2R)-8-(2-氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ESI)m/z 292([M+H]+)。
实施例46
{[(2R)-8-(2，5-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸[(2R-)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，5-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 326([M+H]+)。
实施例47
{[(2R)-8-(2，4-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸[(2R-)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，4-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 326([M+H]+)。
实施例48
{[(2R)-6-氟-8-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。
MS(ESI)m/z 258([M+H]+)。
实施例49
{[(2R)-6-氟-8-(2-甲基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-甲基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 272([M+H]+)。
实施例50
{[(2R)-6-氟-8-吡啶-3-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用3-吡啶硼酸替代2-氯苯基硼酸。
MS(ESI)m/z 259([M+H]+)。
实施例51
{[(2S)-8-(2-氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸[(2S)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ESI)m/z 292([M+H]+)。
实施例52
{[(2S)-6-氟-8-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸[(2S)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。
MS(ES)m/z 258.1([M+H]+)。
实施例53
{[(2S)-6-氟-8-(2-甲基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸[(2S)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-甲基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。MS(ES)m/z 272.1([M+H]+)。
实施例54
{[(2S)-6-氟-8-吡啶-3-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸[(2S)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用3-吡啶硼酸替代2-氯苯基硼酸。
MS(ESI)m/z 259([M+H]+)。
实施例55
{[(2S)-8-(2，5-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸[(2S)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，5-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。MS(ES)m/z 326.0([M+H]+)。
实施例56
{[(2S)-8-(2，4-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：依照实施例11制备，但是在步骤1用4-甲基苯磺酸[(2S)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，4-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。MS(ES)m/z 326.1([MH-H]+)。
实施例57
{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：
步骤1：90℃下，向2，6-二氯溴苯(3.5g，15.7mmol)和氢氧化钠(3.14g，78.5mmol)于DME-水(2∶1)中的溶液中先后加入5-氟-2-甲氧基苯硼酸(4.0g，23.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.9g，0.78mmol)。该反应混合物在90℃下加热过夜并且冷却到室温。混合物用二氯甲烷萃取并且用水洗涤。在真空下除去有机溶剂。利用溶于己烷的5％乙酸乙酯进行色谱处理获得2.62g(87％)的无色油状的2’，6’-二氯-5-氟-2-甲氧基联苯。MS(EI)m/z 270(M+)。
步骤2：在-78℃下将三溴化硼(10.8mL，92mol)加入到2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧基联苯(12.44g，46mmol)于二氯甲烷(200mL)的溶液中。获得的混合物在-78℃至室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰-NH4OH并且用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并且过滤，在真空下除去溶剂。利用己烷中的10-40％乙酸乙酯进行色谱处理获得11.63g(98％)无色油状的2’6’-二氯-5-氟联苯基-2-醇。MS(ES)w/z 255.1([M-H]-)。
步骤3：在室温下，将烯丙基溴(5.8mL，67.5mmol)和碳酸钾(18.6g，135mmol)加入到2’，6’-二氯-5-氟联苯-2-醇(11.63g，45mmol)于DMF(150mL)的溶液中。获得的混合物在室温下搅拌过夜并且倒入水中。该混合物用二氯甲烷萃取并且用水洗涤。在真空下除去溶剂。利用己烷中的0-30％乙酸乙酯进行色谱处理获得12.7g(94％)淡黄色油状的2-烯丙氧基-2’，6’-二氯-5-氟联苯。MS(EI)m/z 296(M+)。
步骤4：2-烯丙氧基-2′，6′-二氯-5-氟联苯(11.02g，37mmol)于十氢化萘(100mL)的溶液中回流38小时。在真空下除去溶剂。利用己烷中的0-20％乙酸乙酯进行色谱处理获得9.26g(84％)淡黄色油状的3-烯丙基-2’，6’-二氯-5-氟联苯基-2-醇。MS(ES)m/z 295.0([M-H]-)。
步骤5：使3-烯丙基-2′，6′-二氯-5-氟联苯-2-醇(6.0g，20mmol)和双(乙腈)二氯钯(II)(0.53g，2.1mmol)于二氯甲烷的溶液中回流24小时。在真空下除去溶剂。利用己烷中的0-30％乙酸乙酯进行色谱处理获得无色油状的2′，6′-二氯-5-氟-3-(丙-1-烯基)-联苯-2-醇。MS(ES)m/z 295.0([M-H]-)。
步骤6：在2′，6′-二氯-5-氟-3-(丙-1-烯基)-联苯-2-醇(2.98g，10.0mmol)、对-甲苯磺酸(S)-2-羟基-3-丁烯-1-基酯(3.64g，15.0mmol)和三苯基膦(5.3g，20.0mmol)于无水四氢呋喃(50mL)的溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(4.0mL，25.0mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物16小时。混合物用二氯甲烷萃取并且用水洗涤。在真空下除去溶剂。利用己烷中的0-30％乙酸乙酯进行色谱处理获得3.0g(57％)淡黄色油状的4-甲基苯磺酸(R)-2-(2’，6′-二氯-5-氟-3-(丙-1-烯基)联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。[α]D 25＝-4°(于MeOH的0.9％溶液)；MS(ES)m/z 538.1(M+NH4)+)。
步骤7：在室温在氮气下向4-甲基苯磺酸(R)-2-(2′，6′-二氯-5-氟-3-(丙--烯基)联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯(3.0g，5.7mmol)于无水二氯甲烷(50mL)的溶液中加入苯亚甲基-双(三环己基膦)-二氯钌(0.94g，1.14mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。冷却的反应混合物在减压下浓缩到较小体积。利用己烷中的0-15％乙酸乙酯进行色谱处理获得1.80g(65％)棕色泡沫状的4-甲基苯磺酸[(R)-(8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。[α]D 25＝+185.2°(于MeOH的1％浓度溶液)；MS(ESI)m/z 496.0([M+NH4]+)。
步骤8：在4-甲基苯磺酸[(R)-(8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.6g，1.25mmol)于乙酸乙酯/乙醇(10/10mL)的溶液中加入氧化铂(IV)(45mg，0.198mmol)并且在45psi氢气压力下氢化该混合物2小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。利用己烷中的0-15％乙酸乙酯进行色谱处理获得0.48g(80％)无色油状的4-甲基苯磺酸[(R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟二氢苯并吡喃-2-基]甲基酯。[α]D 25＝+9.51°(浓度5.3mg/0.7mL MeOH)；MS(ES)m/z 498.0([M+NH4]+)。
步骤9：4-甲基苯磺酸(R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟二氢苯并吡喃-2-基]甲基酯(460mg，0.96mmol)和叠氮化钠(0.31g，4.8mmol)于无水DMF(20mL)的溶液在氮气下加热到90℃过夜。加水(20mL)使冷却的反应混合物淬灭。然后混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩获得乳膏状固体，利用己烷中的0-15％乙酸乙酯进行色谱处理获得270mg(83％)淡黄色油状的(R)-2-(叠氮基甲基)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟二氢苯并吡喃。[α]D 25＝+19.82°(浓度5.3mg/0.7mL MeOH)；MS(EI)m/z 351(M+)。
步骤10：在(R)-2-(叠氮基甲基)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟二氢苯并吡喃(0.26g，0.73mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(1mL)的溶液中加入聚合物担载三苯基膦(～3mmol/g，0.74g，2.2mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物2天。通过硅藻土过滤该棕色悬浮液，用乙酸乙酯(50mL)洗涤滤饼并且在真空下浓缩合并的滤液。在真空下除去溶剂。利用于二氯甲烷的0-10％甲醇+1％NH4OH进行色谱处理获得无色油状的{[(R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。将该无色油状物溶于乙酸乙酯并且利用过量的醚制盐酸转化为白色晶体状的盐酸盐(0.18g，67％)，mp190-192℃；MS(ES)m/z 326.0([M+H]+)；[α]D 25＝-4.39°(于MeOH的浓度1％溶液)。
对C16H14Cl2NFO·HCl的元素分析：
理论值：C，52.99；H，4.17；N，3.86。
实测值：C，52.99；H，3.72；N，3.75。
实施例58
N-{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}乙胺盐酸盐：
步骤1：实施例57步骤8制备的4-甲基苯磺酸(R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟二氢苯并吡喃-2-基]甲基酯(100mg，0.21mmol)和乙胺(2.0M，于THF中，1.0mL，2.1mmol)于无水DMSO中的溶液在45℃下加热18小时。然后将混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩。利用二氯甲烷中的0-10％甲醇+1％NH4OH在硅胶上进行柱色谱处理获得黄色油状的N-{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}乙胺。将该黄色油溶于乙酸乙酯并且用过量的醚制盐酸转化为白色晶体状的盐酸盐(52mg，69％)，mp＞225℃；MS(EI)m/z 349(M+)；[α]D 25＝-50.0°(浓度＝1％溶液，MeOH)；MS(ES)m/z 354.1；
针对C18H18Cl2FNO·HCl的元素分析：
理论值：C，55.33；H，4.90；N，3.58。
实测值：C，55.01；H，4.95；N，3.50。
实施例59
{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐：在实施例35步骤7制备的4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(0.33g，0.715mmol)于无水二甲基亚砜(1.2mL)的溶液中加入甲胺溶液(2.0M于四氢呋喃中、3.58mL、7.15mmol)并且在密封小管中于60℃加热26小时。将冷却的反应混合物倒入1∶1(体积比)2.0M氢氧化钠水溶液∶饱和盐水(50mL)混合物中并且用乙酸乙酯(50mL)萃取产物。分离的有机相用1∶1(体积比)2.0M氢氧化钠水溶液∶饱和盐水(50mL)和半饱和盐水(50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得棕色浆体。利用溶剂梯度-于二氯甲烷的0-5％氨饱和甲醇溶液通过闪式色谱纯化获得160mg(70％)黄色浆体状的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺。将该产物溶于2-丙醇(1.5mL)和乙醚(3mL)并且先后加入氯化氢溶液(1.0M，于乙醚，0.36mL，0.36mmol)和己烷(4mL)。过滤获得的白色沉淀物获得121mg(47％)茶色固体状的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐。HRMS：C17H15Cl2NO+H+理论值：320.06034；(ESI，[M+H]+)实测值：320.0619。
实施例60
{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐
步骤1：实施例35步骤7制备的4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(250mg，0.542mmol)和叠氮化钠(141mg，2.17mmol)于无水二甲基亚砜(10mL)的溶液在氮气在70℃下加热20小时。加水(20mL)使冷却的反应混合物淬灭并且剧烈搅拌获得的悬浮液5分钟。然后混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得120mg(67％)无色浆体状的(2R)-2-叠氮基甲基-8-(2，6-二氯-苯基)-2H-苯并吡喃，后者可不经进一步纯化直接使用。
步骤2：在(2R)-2-叠氮基甲基-8-(2，6-二氯-苯基)-2H-苯并吡喃(120mg，0.361mmol)于四氢呋喃(5mL)和水(0.5mL)的溶液中加入聚合物担载三苯基膦(～3mmol/g，0.361g，1.084mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物43小时。然后通过硅藻土过滤该棕色悬浮液，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤并且在减压下浓缩合并的滤液。利用溶剂梯度-于二氯甲烷的0-5％氨饱和甲醇溶液通过闪式色谱纯化获得100mg(90％)无色浆体状的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。将该产物溶于2-丙醇(1mL)和乙醚(2mL)，先后加入氯化氢溶液(1.0M，于乙醚、0.326mL，0.326mmol)和己烷(7mL)。过滤获得的白色沉淀物获得100mg(80％)灰白色固体状的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐。
MS(ESI)m/z 306([MHhH]+)。
实施例61
{[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐：
步骤1：在实施例37步骤5制备的4-甲基苯磺酸(8-溴-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(1.0g，2.42mmol)和2-氯苯基硼酸(1.14g，7.26mmol)于二_烷(18mL)的溶液中加入碳酸钾(1.0g，7.26mmol)于水(6mL)的溶液并且用氮气净化混合物20分钟。加入反式-二氯双(三-邻-甲苯基膦)钯(II)(95mg，0.12mmol)并且在100℃下加热反应混合物2小时。冷却的反应混合物然后在乙酸乙酯(100mL)和2.0M氢氧化钠水溶液(100mL)之间分配。分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得黄色油状物。利用溶剂梯度-己烷中的5-20％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得0.57g(53％)白色固体状的4-甲基苯磺酸[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯。HRMS：理论值C23H18ClFO4S+NH4 +理论值：462.09366；(ESI，[M+NH4]+)实测值：462.0916。
步骤2：在4-甲基苯磺酸[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(0.33g，0.748mmol)于无水二甲基亚砜(1.2mL)的溶液中加入甲胺溶液(2.0M，于四氢呋喃、3.74mL，7.48mmol)并且在密闭小管中加热到60℃持续2天。将冷却的反应混合物倒入2.0M氢氧化钠水溶液(40mL)并且用乙酸乙酯(50mL)萃取产物。分离的有机萃取物用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得棕色浆体。利用溶剂梯度-于二氯甲烷的0-5％氨饱和的甲醇溶液通过闪式色谱纯化获得101mg(45％)黄色浆体状的{[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺。将该产物溶于2-丙醇(1mL)和乙醚(2mL)，并且先后加入氯化氢溶液(1.0M，于乙醚、0.33mL，0.33mmol)和己烷(3mL)。过滤获得的沉淀物获得100mg(39％)茶色晶体固体状的{[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺盐酸盐。HRMS：C17H15ClFNO+H+理论值：304.08990；(ESI，[M+H]+)实测值：304.0891。
实施例62
{[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：
步骤1：实施例61步骤1制备的4-甲基苯磺酸[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(204mg，0.459mmol)和叠氮化钠(119mg，1.834mmol)于无水二甲基亚砜(8mL)的溶液在氮气在70℃下加热19小时。加水(30mL)使冷却的反应混合物淬灭并且剧烈搅拌获得的悬浮液5分钟。然后混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得120mg(67％)黄色浆体状的2-叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-2H-苯并吡喃，后者可不经进一步纯化直接使用。
步骤2：在2-叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-2H-苯并吡喃(150mg，0.459mmol)于四氢呋喃(5mL)和水(0.5mL)的溶液中加入聚合物担载三苯基膦(～3mmol/g，0.459g，1.377mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物3天。然后通过硅藻土过滤该棕色悬浮液，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤并且在减压下浓缩合并的滤液获得黄色浆体。将该产物溶于2-丙醇(1mL)和乙醚(2mL)，并且先后加入氯化氢溶液(1.0M，于乙醚，0.46mL，0.46mmol)和己烷(3mL)。过滤形成的沉淀物获得81mg(52％)灰色固体状的{[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐。HRMS：C16H13ClFNO+H+理论值：290.07425；(ESI，[M+H]+)实测值：290.0746。
实施例63
{[(2R)-8-(2，5-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：
步骤1：在实施例38步骤2制备的4-甲基苯磺酸[(R)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(0.40g，0.97mmol)和2，5-二氯苯基硼酸(0.56g，2.9mmol)于二_烷(10ml)的溶液中加入碳酸钾(0.34g，2.4mmol)于水(2mL)的溶液而且用氮气净化该混合物20分钟。加入二氯双(三-邻-甲苯基膦)钯(II)(20mg，0.029mmol)并且加热混合物至回流持续1小时。冷却的反应混合物然后在乙酸乙酯(100mL)和2.0M氢氧化钠水溶液(100mL)之间分配。分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩获得黄色浆体。利用溶剂梯度-己烷中的5-20％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得0.41g(88％)无色油状的4-甲基苯磺酸((R)-8-(2，5-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ES)m/z 496.0([M+NH4]+)。
步骤2：4-甲基苯磺酸((R)-8-(2，5-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(410mg，0.85mmol)和叠氮化钠(280mg，4.3mmol)于无水DMF(20mL)的溶液在90℃在氮气下加热20小时。加水(30mL)使冷却的反应混合物淬灭并且剧烈搅拌获得的悬浮液10分钟。然后将混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥过滤并且在减压下浓缩。利用己烷中的0-30％乙酸乙酯进行色谱处理获得240mg(83％)无色油状的(2R)-2-叠氮基甲基-8-(2，5-二氯-苯基)-6-氟-二氢苯并吡喃。MS(APPI)m/z 322([M-N2+H]+)。
步骤3：在(R)-2-叠氮基甲基-8-(2，5-二氯-苯基)-6-氟-二氢苯并吡喃(240mg，0.68mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(0.5mL)的溶液中加入三苯基膦(0.27g，10.2mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物24小时。在真空下除去溶剂以形成无色油状物。利用二氯甲烷中的0-5％甲醇+1％NH4OH进行色谱处理获得无色油状的{[(R)-8-(2，5-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。将该油状物溶于乙酸乙酯并且用过量的醚制盐酸转化为白色固体状的盐酸盐(121mg，45％)，mp 217-219℃；MS(ES)m/z 324.0([M+H]+)；[α]D 25＝+191.22°(c＝5.1mg/.7mL MeOH)。
C16H12Cl2FNO·HCl的元素分析：
理论值：C：353.29；H：3.63；N：3.88。
实测值：C：53.14；H：3.35；N：3.73。
实施例64
{[(2R)-8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：
步骤1：在实施例38步骤2制备的4-甲基苯磺酸(R)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.40g，0.97mmol)和2-氯苯基硼酸(0.45g，2.9mmol)于二_烷(10ml)的溶液中加入碳酸钾(0.34g，2.4mmol)于水(2mL)的溶液并且用氮气净化混合物20分钟。加入二氯双(三-邻-甲苯基膦)钯(II)(20mg，0.029mmol)并且将反应混合物加热至回流持续1小时。冷却的反应混合物然后在乙酸乙酯(100mL)和2.0M氢氧化钠水溶液(100mL)之间分配。分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩获得黄色浆体。利用溶剂梯度-己烷中的5-20％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得0.40g(93％)无色油状的4-甲基苯磺酸((R)-8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ES)m/z462.0([M+NH4]+)。
步骤2：4-甲基苯磺酸((R)-8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(400mg，0.90mmol)和叠氮化钠(0.29g，4.5mmol)于无水DMF(20mL)的溶液在氮气下加热到90℃持续20小时。加水(30mL)使冷却的反应混合物淬灭并且剧烈搅拌获得的悬浮液10分钟。然后混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩。利用己烷中的0-30％乙酸乙酯进行色谱处理获得240mg(88％)无色油状的(R)-2-叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-6-氟-二氢苯并吡喃。MS(APPI)m/z 288([M-N2+H]+)。
步骤3：在(R)-2-叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-6-氟-二氢苯并吡喃(210mg，0.67mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(0.5mL)的溶液中加入三苯基膦(0.26g，10mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物24小时。在减压下除去溶剂以形成无色油状物。利用二氯甲烷中的0-5％甲醇+1％NH4OH进行色谱处理获得无色油状的{[(R)-8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。将该无色油状物溶于乙酸乙酯并且利用过量的醚制盐酸转化为米色固体状的盐酸盐(56mg，25％)，mp 145-147℃；[α]D 25＝+256.01°(浓度＝5.3mg/.7mL MeOH)。
C16H13ClFNO·HCl·0.75H2O的元素分析：
理论值：C：56.57；H：4.60；N：4.12。
实测值：C：56.87；H：4.41；N：3.98。
实施例65
{[(2R)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：
步骤1：在实施例38步骤2制备的4-甲基苯磺酸(R)-8-溴-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.30g，0.73mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(0.22g，1.5mmol)于二_烷(10ml)的溶液中加入碳酸钾(0.25g，1.8mmol)于水(2mL)的溶液并且用氮气净化混合物20分钟。加入二氯双(三-邻-甲苯基膦)钯(II)(17mg，0.022mmol)并且将反应混合物加热至回流持续1小时。冷却的反应混合物然后在乙酸乙酯(100mL)和2.0M氢氧化钠水溶液(100mL)之间分配。分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩获得黄色浆体。利用溶剂梯度-己烷中的5-20％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得0.30g(94％)无色油状的4-甲基苯磺酸((R)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ES)m/z 458.1([M+NH4]+)。
步骤2：4-甲基苯磺酸((R)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(300mg，0.67mmol)和叠氮化钠(0.22g，3.4mmol)于无水DMF(20mL)的溶液在氮气下加热到90℃持续20小时。加水(30mL)使冷却的反应混合物淬灭并且剧烈搅拌获得的悬浮液10分钟。然后混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩。利用己烷中的0-30％乙酸乙酯进行色谱处理获得190mg(90％)无色油状的(2R)-2-叠氮基甲基-8-(2-甲氧基-苯基)-6-氟-二氢苯并吡喃。MS(APPI)m/z 284([M-N2+H]+)。
步骤3：在(R)-2-叠氮基甲基-8-(2-甲氧基苯基)-6-氟-二氢苯并吡喃(190mg，0.32mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(0.5mL)的溶液中加入三苯基膦(0.26g，10mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物24小时。在减压下除去溶剂以形成无色油状物。利用二氯甲烷中的0-5％甲醇+1％NH4OH进行色谱处理获得{[(R)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。将该无色油状物溶于乙酸乙酯并且转化为灰白色晶体固体状的盐酸盐(119mg，61％)，mp 198-200℃；[α]D 25＝+173.89°(浓度＝5.2mg/.7mLMeOH)。
C17H16FNO2·HCl的元素分析：
理论值：C：63.46；H：5.33；N：4.35。
实测值：C：63.26；H：5.36；N：4.22。
实施例66
{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺盐酸盐：
步骤1：实施例57步骤7制备的4-甲基苯磺酸(R)-(8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(500mg，1.0mmol)和叠氮化钠(340mg，5.2mmol)于无水DMF(20mL)的溶液在90℃在氮气下加热20小时。加水(20mL)使冷却的反应混合物淬灭并且剧烈搅拌获得的悬浮液5分钟。然后将混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩。利用己烷中的10-25％乙酸乙酯在硅胶上进行柱色谱处理获得310mg(85％)黄色油状的(R)-2-叠氮基甲基-8-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃。[α]D 25＝+282.1°(浓度＝2.7mg/.7mL MeOH)；MS(EI)m/z 349.(M+)。
步骤2：在((R)-2-叠氮基甲基-8-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃(300mg，0.85mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(0.5mL)的溶液中加入聚合物担载的三苯基膦(～3mmol/g，0.85g，2.6mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物43小时。然后通过硅藻土过滤该棕色悬浮液，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤并且在真空下浓缩该合并的滤液。利用二氯甲烷中的0-10％甲醇+1％NH4OH进行色谱处理获得无色油状的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。将该油状物溶于乙酸乙酯并且利用过量醚制盐酸转化为白色晶体固体状的盐酸盐(83mg，27％)，mp 153-155℃；[α]D 25＝+220.67°(于MeOH的浓度1％溶液)；MS(ES)m/z 324.0([M+H]+)。
C16H12Cl2NFO·HCl的元素分析：
理论值：C：53.29；H：3.63；N：3.88。
实测值：C：53.13；H：3.80；N：3.65。
实施例67
{[(2R)-9-(2，6-二氯苯基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并_庚英-2-基]甲基}胺盐酸盐：
步骤1：在实施例35步骤4制备的3-烯丙基-2′，6′-二氯-1，1’-联苯-2-醇(0.5g，1.791mmol)、对-甲苯磺酸(S)-2-羟基-3-丁烯-I-基酯(608mg，2.507mmol)和三苯基膦(0.658g，2.507mmol)于无水甲苯(20mL)的溶液中滴入偶氮二甲酸二乙酯(0.395mL，2.507mmol)并且在室温在氮气下搅拌该反应混合物19小时。加水(10mL)使该反应淬灭并且剧烈搅拌该双相混合物1小时。混合物然后在乙醚(100mL)和水(100mL)之间分配，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(10OmL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩获得黄色浆体。利用溶剂梯度-己烷中3-10％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得0.784g(87％)白色固体状的4-甲基苯磺酸(2R)-2-[(3-烯丙基-2′，6′-二氯联苯-2-基)氧基]丁-3-烯-1-基酯。MS(ESI)m/z 5209[M+NH4]+)。
步骤2：在室温在氮气下，向4-甲基苯磺酸(2R)-2-[(3-烯丙基-2′，6′-二氯联苯-2-基)氧基]丁-3-烯-1-基酯(702mg，1.394mmol)于无水二氯甲烷(35mL)的溶液中加入苯亚甲基-二(三环己基膦)二氯钯(114mg，0.1394mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物5小时。然后在减压下浓缩该反应混合物获得棕色浆体。将该粗产物溶于乙酸乙酯(7mL)并且将该溶液加入氧化铂(IV)(32mg，0.139mmol)于无水乙醇(21mL)的悬浮液中。然后在12psi氢气压力下氢化该混合物1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物并且在减压下浓缩滤液以获得棕色浆体。利用溶剂梯度-己烷中的3-10％乙酸乙酯通过闪式色谱纯化获得0.615g(92％)黄色固体状的4-甲基苯磺酸[(2R)-9-(2，6-二氯苯基)2，3，4，5-四氢-1-苯并_庚英-2-基]甲基酯。MS(ESI)m/z477([M+H]+)。
步骤3：4-甲基苯磺酸[(2R)-9-(2，6-二氯苯基)2，3，4，5-四氢-1-苯并_庚英-2-基]甲基酯(381mg，0.798mmol)和叠氮化钠(208mg，3.192mmol)于无水二甲基亚砜(10mL)的溶液在70℃在氮气下加热19小时。加水(30mL)使冷却的反应混合物淬灭并且剧烈搅拌获得的悬浮液5分钟。然后将混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥、过滤并且在减压下浓缩获得无色浆体。利用己烷中的3％乙酸乙酯为洗脱剂通过闪式色谱纯化获得240mg(86％)无色浆体状的(2R)-2-叠氮基甲基-9-(2，6-二氯-苯基)2.3，4，5-四氢-苯并[b]_庚英。
步骤4：在(2R)-2-叠氮基甲基-9-(2，6-二氯-苯基)-2.3，4，5-四氢-苯并[b]_庚英(0.24g，0.689mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(1mL)的溶液中加入聚合物担载三苯基膦(～3mmol/g，0.69g，2.068mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物20小时。然后通过硅藻土过滤该棕色悬浮液，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤并且在减压下浓缩合并的滤液获得黄色浆体。利用溶剂梯度-于二氯甲烷的0-5％氨饱和甲醇溶液通过闪式色谱纯化获得179mg(80％)无色浆体状的{[(2R)-9-(2，6-二氯苯基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并_庚英-2-基]甲基}胺。将该产物溶于2-丙醇(1mL)和乙醚(3mL)，并且先后加入氯化氢溶液(1.0M，于乙醚，0.55mL，0.55mmol)和己烷(4mL)。过滤获得的白色沉淀物获得182mg(73％)白色固体状的{[(2R)-9-(2，6-二氯苯基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并_庚英-2-基]甲基}胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 322([M+H]+)。
实施例68
{[(2R)-9-(2，6-二氯苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氢-1-苯并_庚英-2-基]甲基}胺盐酸盐：
步骤1：在3-烯丙基-2′，6′-二氯-5-氟联苯-2-醇(3.26g，11.0mmol)和对-甲苯磺酸(S)-2-羟基-3-丁烯-1-基酯(4.0g，16.4mmol)和三苯基膦(5.76g，21.9mmol)于无水四氢呋喃(60mL)的溶液中滴入偶氮二甲酸二乙酯(4.3mL，21.9mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物16小时。混合物用二氯甲烷萃取并且用水洗涤。在真空下除去溶剂。利用己烷中的0-30％乙酸乙酯进行色谱处理获得4.41g(77％)黄色油状的4-甲基苯磺酸(R)-2-(3-烯丙基-2′，6′-二氯-5-氟联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。[α]D 25＝-15.92°(浓度＝5.8mg/0.7mL MeOH)；MS(ES)m/z 538.1([M+NH4]+)。
步骤2：在室温在氮气下向4-甲基苯磺酸(R)-2-(3-烯丙基-2′，6′-二氯-5-氟联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯(1.06g，20.0mmol)于无水二氯乙烷(50mL)的溶液中加入苯亚甲基-二(三环己基膦)-二氯钌(0.33g，0.4mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。冷却的反应混合物在减压下浓缩到较小体积。利用己烷中的0-15％乙酸乙酯进行色谱处理获得0.70g(70％)棕色泡沫状的4-甲基苯磺酸(R)-(9-(2，6-二氯苯基)-7-氟-2，5-二氢苯并[b]_庚英-2-基)甲基酯。[α]D 25＝+59.94°(c＝5.4mg/0.7mL MeOH)；MS(ESI)m/z510.1([M+NH4]+)。
步骤3：在4-甲基苯磺酸(R)-(9-(2，6-二氯苯基)-7-氟-2，5-二氢苯并[b]_庚英-2-基)甲基酯(0.7g，1.4mmol)于乙酸乙酯/乙醇(10/10mL)溶液中加入氧化铂(IV)(0.2g)并且在45psi氢气压力下氢化该混合物14小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。利用己烷中的10-30％乙酸乙酯进行色谱处理获得0.60g(85％)无色油状的4-甲基苯磺酸(R)-(9-(2，6-二氯苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氢苯并[b]_庚英-2-基)甲基酯。[α]D 25＝+24.81°(浓度＝6.6mg/0.7mL MeOH)；MS(ES)m/z 512.1([M+NH4]+)。
步骤4：4-甲基苯磺酸(R)-(9-(2，6-二氯苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氢苯并[b]_庚英-2-基)甲基酯(230mg，0.46mmol)和叠氮化钠(0.15g，2.3mmol)于无水DMF(20mL)的溶液在氮气下加热到90℃过夜。加水(20mL)使冷却的反应混合物淬灭。然后将混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩获得乳膏状固体。利用己烷中的0-15％乙酸乙酯进行色谱处理获得270mg(83％)淡黄色油状的(R)-2-(叠氮基甲基)-9-(2，6-二氯苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氢苯并[b]_庚英。MS(EI)m/z365(M+)。
步骤5：在(R)-2-(叠氮基甲基)-9-(2，6-二氯苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氢苯并[b]_庚英(0.17g，0.46mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(1mL)的溶液中加入聚合物担载三苯基膦(～3mmol/g，0.46g，1.4mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物2天。然后通过硅藻土过滤该棕色悬浮液，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤并且在真空下浓缩合并的滤液。在真空下除去溶剂。利用溶于于二氯甲烷的0-10％甲醇+1％NH4OH进行色谱处理获得无色油状的{[(R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。将该无色油状物溶于乙酸乙酯并且利用过量的醚制盐酸转化为白色泡沫状的盐酸盐(0.13g，71％)，[α]D 25＝+38.22°(于MeOH的浓度1％溶液)；MS(ES)m/z 340.0([M+H]+)。
C17H16Cl2NFO·HCl·H2O的元素分析：
理论值：C：51.73；H：4.85；N：3.55；
实测值：C：51.93；H：3.80；N：3.65。
实施例69
((2R)-7-氯-8-邻-甲苯基二氢苯并吡喃-2-基)甲胺盐酸盐：
步骤1：在82℃下向2-溴甲苯(13.8g，80.6mmol)和碳酸钠(9.0g，84.9mmol)于DME-水(5∶1，250mL)的溶液中加入2-氯-6-甲氧基苯硼酸(5.0g，26.8mmol)，接着加入四(三苯基膦)-钯(0)(1.5g，1.4mmol)。该反应混合物在82℃下加热过夜并且冷却到室温。将获得的混合物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。利用溶剂梯度-在己烷中的0-5％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得3.9g(62％)无色油状的2-氯-6-甲氧基-2′-甲基联苯。
步骤2：2-氯-6-甲氧基-2′-甲基联苯(15.0g，64.5mmol)在溴化氢中(33％，于乙酸，60mL)于65℃下加热过夜。将获得的混合物冷却到室温，倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩。残留的油状物进一步在室温下用溶于甲醇(100mL)的碳酸钾(10.5g，75.6mmol)处理2小时。在减压下除去溶剂。残留物用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和氯化钠洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩。利用溶剂梯度-在己烷中的10-40％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得10.9g(77％)无色油状的6-氯-2′-甲基-联苯-2-醇。
步骤3：在室温下向6-氯-2′-甲基-联苯-2-醇(4.75g，21.7mmol)于DMF(30mL)的溶液中加入碳酸钾(4.5g，32.6mmol)和烯丙基溴(3.0mL，32.6mmol)。所获得的混合物在室温下搅拌4小时。混合物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩。利用溶剂梯度-己烷中的0-30％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得5.6g(100％)淡黄色油状的2-烯丙氧基-6-氯-2′-甲基联苯。
步骤4：2-烯丙氧基-6-氯-2′-甲基联苯(4.0g，15.4mmol)于1，3，5-三甲基苯(100mL)的溶液回流24小时。在减压下除去溶剂。利用溶剂梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得3.0g(75％)淡黄色油状的3-烯丙基-6-氯-2’-甲基联苯-2-醇。
步骤5：在3-烯丙基-6-氯-2′-甲基联苯-2-醇(2.0g，7.7mmol)于二氯甲烷(70mL)的溶液中加入二氯二(乙腈)钯(II)(0.22g，0.84mmol)。获得的混合物回流过夜。在减压下除去溶剂。利用溶剂梯度-己烷中的5-20％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得1.0g(50％)无色油状的6-氯-2′-甲基-3-(丙-1-烯基)联苯-2-醇。
步骤6：在室温下向6-氯-2′-甲基-3-(丙-1-烯基)联苯-2-醇(1.0g，3.86mmol)于甲苯(30mL)的溶液中加入三苯基膦(1.5g，5.79mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.9mL，5.79mmol)，接着加入对甲苯磺酸(S)-2-羟基-3-丁烯-1-基酯(1.4g，5.79mmol)。获得的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂。利用溶剂梯度-己烷中的0-10％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得1.4g(75％)无色油状的4-甲基苯磺酸(2R)-2-(6-氯-2′-甲基-3-(丙-1-烯基)联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。
步骤7：在4-甲基苯磺酸(2R)-2-(6-氯-2′-甲基-3-(丙-1-烯基)联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯(1.4g，2.9mmol)于1，2-二氯乙烷(30mL)的溶液中加入苯亚甲基-二(三环己基膦)二氯钯(0.57g，0.69mmol)而且在在室温下将获得的混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂。利用溶剂梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得0.8g(63％)黑色稠油状的4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-邻-甲苯基-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步骤8：在氢化瓶中配制4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-邻-甲苯基-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.8g，1.8mmol)于乙醇(40mL)和乙酸乙酯(10mL)的溶液并且用氮气净化。加入氧化铂(IV)(84％Pt，0.23g)并且在氢气压力下(40psi)振摇反应混合物3.5小时。通过硅藻土垫过滤获得的混合物并且在减压下除去溶剂。利用溶剂梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得0.8g(100％)黑色稠油状的4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-邻-甲苯基二氢苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步骤9：在4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-邻-甲苯基二氢苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.8g，1.8mmol)于DMSO(50mL)的溶液中加入叠氮化钠(1.2g，18.4mmol)并且在60℃下将获得的混合物加热过夜。混合物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤，利用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。利用溶剂梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得0.5g(88％)无色油状的(2R)-2-(叠氮基甲基)7-氯-8-邻-甲苯基二氢苯并吡喃。
步骤10：在(2R)-2-(叠氮基甲基)-7-氯-8-邻-甲苯基二氢苯并吡喃(0.5g，1.6mmol)于THF(15mL)和水(0.5mL)的溶液中加入聚合物担载三苯基膦(3mmol/g，0.8g，2.4mmol)并且在室温下搅拌获得的混合物过夜。通过硅藻土垫过滤获得的混合物并且在减压下浓缩。利用溶剂梯度-二氯甲烷中的0-10％甲醇通过ISCO纯化获得0.15g无色油状的标题化合物。将该油状物溶于乙酸乙酯(5mL)并且加入氯化氢(1.0M，于乙醚，1.5mL，1.5mmol)，除去溶剂并且用乙醚(3×5mL)洗涤固体以获得0.13g((2R)-7-氯-8-邻-甲苯基二氢苯并吡喃-2-基)甲胺盐酸盐的白色固体盐，mp 155℃；MS(APPI)m/z 288([M+H]+)；[α]D 25＝-55°(浓度＝1％SOLN，MeOH)。
C17H18ClNO·HCl的元素分析：
理论值：C：62.97；H：5.91；N：4.32。
实测值：C：61.71；H：6.09；N：4.00。
实施例70
((2R)-7-氯-8-(2-氯苯基)二氢苯并吡喃-2-基)甲胺盐酸盐：
步骤1：依照实施例69步骤1所述方法，用溶于DME-水(5∶1，250mL)的2-氯-6-甲氧基苯硼酸(5.0g，26.8mmol)处理2-溴氯苯(15.5g，80.6mmol)，获得5.0g(74％)无色油状2，2′-二氯-6-甲氧基联苯。
步骤2：依照实施例69步骤2所述方法，用溴化氢(33％，于乙酸，60mL)处理2，2′-二氯-6-甲氧基联苯(5.0g，20.9mmol)，获得4.2g(89％)无色油状的2′，6-二氯联苯-2-醇。
步骤3：在室温下向2′，6-二氯-联苯-2-醇(10.0g，41.8mmol)于DMF的溶液中加入氢化钠(60％，于矿物油，2.5g，62.7mmol)和烯丙基溴(5.4mL，62.7mmol)。在室温下搅拌获得的混合物过夜。混合物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩。利用溶剂梯度-己烷中的0-30％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得11.6g(100％)淡黄色油状的2-烯丙氧基-2′，6-二氯联苯。
步骤4：使2-烯丙基氧基-2′，6-二氯联苯(11.6g，41.8mmol)于1，3，5-三甲基苯(100mL)的溶液回流24小时。在减压下除去溶剂。利用溶剂梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得9.0g(77％)淡黄色油状的3-烯丙基-2′，6-联苯-2-醇。
步骤5：依照实施例69步骤5描述的方法，用二氯二(乙腈)钯(II)(0.86g，3.3mmol)处理3-烯丙基-2′，6-二氯-联苯-2-醇(6.2g，22.2mmol)，获得3.0g(48％)淡黄色油状的2′，6-二氯-3-(丙-1-烯基)联苯-2-醇。
步骤6：依照实施例69步骤6描述的方法，用三苯基膦(4.22g，16.1mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(2.5mL，16.1mmol)和对-甲苯磺酸(S)-2-羟基-3-丁烯-1-基酯(2.4g，10.0mmol)处理溶于甲苯(100mL)的2′，6-二氯-3-(丙-1-烯基)联苯-2-醇(3.0g，10.7mmol)，获得3.0g(60％)浅黄色油状的4-甲基苯磺酸(2R)-2-(2’，6-二氯-3-(丙-1-烯基)联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。
步骤7：在4-甲基苯磺酸(2R)-2-(2′，6-二氯-3-(丙-1-烯基)联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯(3.0g，5.96mmol)于1，2-二氯乙烷(60mL)的溶液中加入苯亚甲基-二(三环己基膦)二氯钌(1.5g，1.82mmol)并且在室温下搅拌获得的混合物过夜。在减压下除去溶剂。利用溶剂梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得2.15g(78％)灰白色固体状的4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-(2-氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ESI)m/z 460.9([M+H]+)；m/z477.9([M+NH4]+)。
步骤8：依照实施例69步骤8描述的方法用氧化铂(IV)(84％Pt，0.50g)处理溶于乙醇(100mL)和乙酸乙酯(15mL)的4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-(2-氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(2.13g，4.62mmol)，获得2.10g(96％)浅黄色固体状的4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-(2-氯苯基)二氢苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步骤9：依照实施例69步骤9描述的方法用溶于DMSO(50mL)的叠氮化钠(1.77g，27.20mmol)处理4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-(2-氯苯基)二氢苯并吡喃-2-基)甲基酯(2.10g，4.53mmol)，获得1.5g(99％)白色固体状的(2R)-2-(叠氮基甲基)-7-氯-8-(2-氯苯基)二氢苯并吡喃。MS(EI)m/z 333.0[M]+。
步骤10：依照实施例69步骤10描述的方法用聚合物担载三苯基膦(3mmol/g，1.94g，5.82mmol)处理(2R)-2-(叠氮基甲基)-7-氯-8-(2-氯苯基)二氢苯并吡喃(1.5g，4.48mmol)，获得0.70g(45％)白色固体盐状的((2R)-7-氯-8-(2-氯苯基)二氢苯并吡喃-2-基)甲胺盐酸盐，mp 220-222℃；MS(ESI)m/z 308.1([M+H]+)；[α]D 25＝-26.4°(浓度＝1％SOLN，MeOH)。
C16H15C12NO·HCl的元素分析：
理论值：C：55.76；H：4.68；N：4.06；
实测值：C：55.88；H：4.36；N：3.94。
实施例71
((2R)-8-(2-氯苯基)-7-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲胺盐酸盐
步骤1：依照实施例69步骤1描述的方法用溶于DME-水(5∶1，250mL)的2-氟-6-甲氧基苯硼酸(10.0g，58.8mmol)处理2-溴氯苯(9mL，77.6mmol)，获得17.0g无色油状的2′-氯-2-氟-6-甲氧基联苯。
步骤2：依照实施例69步骤2描述的方法用溴化氢(33％，于乙酸，60mL)处理2′-氯-2-氟-6-甲氧基联苯(17.0g)，获得7.5g(57％)无色油状的2′-氯-6-氟联苯-2-醇。
步骤3：依照实施例69步骤3描述的方法用溶于DMSO(100mL)的碳酸钾(4.6g，33.7mmol)和烯丙基溴(2.9mL，33.7mmol)处理2′-氯-6-氟-联苯-2-醇(5.0g，22.5mmol)，获得4.5g(76％)浅黄色油状的2-烯丙氧基-2′-氯-6-氟联苯。
步骤4：使2-烯丙氧基-2′-氯-6-氟联苯(9.0g，33.7mmol)于1，3，5-三甲基苯(100mL)的溶液中回流24小时。在减压下除去溶剂。利用溶剂梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得7.0g(81％)无色油状的3-烯丙基-2′-氯-6-氟联苯-2-醇。
步骤5：依照实施例69步骤5描述的方法用二氯二(乙腈)钯(II)(0.56g，2.2mmol)处理溶于二氯甲烷(150mL)的3-烯丙基-2′-氯-6-氟-联苯-2-醇(3.8g，14.5mmol)，获得1.5g(39％)浅黄色油状的2′-氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)联苯-2-醇。
步骤6：依照实施例69步骤6描述的方法用三苯基膦(3.0g，11.45mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.78mL，11.45mmol)和对-甲苯磺酸(S)-2-羟基-3-丁烯-1-基酯(3.0g，12.38mmol)处理溶于甲苯(60mL)的2′-氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)联苯-2-醇(2.0g，7.61mmol)，获得1.5g(40％)淡黄色油状的4-甲基苯磺酸(2R)-2-(2′-氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。
步骤7：依照实施例69步骤7描述的方法用溶于1，2-二氯乙烷(30mL)的苯亚甲基-二(三环己基膦)-二氯钌(0.50g，0.61mmol)处理4-甲基苯磺酸(2R)-2-(2′-氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯(1.5g，3.08mmol)，获得0.7g(51％)黑色稠油状的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2-氯苯基)-7-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步骤8：依照实施例69步骤8描述的方法用氧化铂(IV)(84％Pt，0.21g)处理溶于乙醇(40mL)和乙酸乙酯(10mL)的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2-氯苯基)-7-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.7g，1.57mmol)，获得0.7g(100％)淡黄色油状的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2-氯苯基)-7-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步骤9：依照实施例69步骤9描述的方法用溶于DMSO(20mL)的叠氮化钠(0.61g，9.40mmol)处理4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2-氯苯基)-7-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.7g，1.56mmol)，获得0.33g(67％)淡黄色油状的(2R)-2-(叠氮基甲基)-8-(2-氯苯基)-7-氟二氢苯并吡喃。
步骤10：依照实施例69步骤10描述的方法用溶于THF(10mL)和水(0.5mL)的聚合物担载三苯基膦(3mmol/g，0.5g，1.50mmol)处理(2R)-2-(叠氮基甲基)-8-(2-氯苯基)-7-氟二氢苯并吡喃(0.33g，1.04mmol)，获得0.23g(70％)白色盐状的((2R)-8-(2-氯苯基)-7-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲胺盐酸盐，mp 223-225℃；MS(APPI)m/z 292([M+H]+)；[α]D 25＝-40.00°(浓度＝1％SOLN，MeOH)。
C16H15ClFNO·HCl的元素分析：
理论值：C：58.55；H：4.91；N：4.27。
实测值：C：58.52；H：4.68；N：4.11。
实施例72
((2R)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲胺盐酸盐
步骤1：依照实施例69步骤1描述的方法用溶于DME-水(5∶1，300mL)的2-氟-6-甲氧基苯硼酸(10.0g，58.8mmol)处理2-溴-4-氯甲苯(20mL，0.15mol)，获得21.0g无色油状的4-氯-2’-氟-6’-甲氧基-2-甲基联苯。
步骤2：依照实施例69步骤2描述的方法用溴化氢(33％，于乙酸，50mL)处理4-氯-2′-氟-6′-甲氧基-2-甲基联苯(2.7g，10.8mmol)，获得2.2g(86％)无色油状的4′-氯-6-氟-2′-甲基联苯-2-醇。
步骤3：依照实施例69步骤3描述的方法用溶于DMSO(100mL)的碳酸钾(2.4g，17.1mmol)和烯丙基溴(1.5mL，17.1mmol)处理4′-氯-6-氟-2′-甲基联苯-2-醇(2.7g，11.4mmol)，获得2.1g(66％)无色油状的2′-烯丙氧基-4-氯-6′-氟-2-甲基联苯。
步骤4：使2′-烯丙氧基-4-氯-6′-氟-2-甲基联苯(2.1g，7.6mmol)于1，3，5-三甲基苯(70mL)的溶液回流24小时。在减压下除去溶剂。利用溶剂梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得2.0g(95％)淡黄色油状的3-烯丙基-4′-氯-6-氟-2′-甲基联苯-2-醇。
步骤5：依照实施例69步骤5描述的方法用二氯二(乙腈)钯(II)(0.25g，1.0mmol)处理溶于二氯甲烷(70mL)的3-烯丙基-4′-氯-6-氟-2′-甲基联苯-2-醇(2.0g，7.22mmol)，获得1.6g(80％)无色油状的4’-氯-6-氟-2′-甲基-3-(丙-1-烯基)联苯-2-醇，MS(ESI)m/z 275.00[M-H]-。
步骤6：依照实施例69步骤6描述的方法用三苯基膦(2.27g，8.67mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.51g，8.67mmol)和对-甲苯磺酸(S)-2-羟基-3-丁烯-1-基酯(2.10g，8.67mmol)处理溶于甲苯(60mL)的4′-氯-6-氟-2′-甲基-3-(丙-1-烯基)联苯-2-醇(1.6g，5.78mmol)，获得1.35g(47％)浅黄色油状的4-甲基苯磺酸(2R)-2-(4′-氯-6-氟-2′-甲基-3-(丙-1-烯基)联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。
步骤7：依照实施例69步骤7描述的方法用溶于二氯甲烷(30mL)的苯亚甲基-二(三环己基膦)二氯钯(0.70g，0.85mmol)处理4-甲基苯磺酸(2R)-2-(4′-氯-6-氟-2′-甲基-3-(丙--烯基)联苯基-2-基氧)丁-3-烯基酯(1.35g，2.69mmol)，获得0.5g(41％)棕色油状的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步骤8：依照实施例69步骤8描述的方法用溶于乙醇(25mL)和乙酸乙酯(5mL)的氧化铂(IV)(84％Pt，0.21g)处理4-甲基苯磺酸((2R)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.5g，1.09mmol)，获得0.5g(100％)浅棕色油状的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步骤9：依照实施例69步骤9描述的方法用溶于DMSO(15mL)的叠氮化钠(0.43g，6.54mmol)处理4-甲基苯磺酸((2R)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.5g，1.09mmol)，获得0.30g(83％)无色油状的(2R)-2-(叠氮基甲基)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟二氢苯并吡喃。
步骤10：依照实施例69步骤10描述的方法用溶于THF(10mL)和水(0.5mL)的聚合物担载三苯基膦(3mmol/g，0.5g，1.50mmol)处理(2R)-2-(叠氮基甲基)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟二氢苯并吡喃(0.30g，0.90mmol)，获得0.21g(69％)白色固体盐状的((2R)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲胺盐酸盐，mp 100-102℃；MS(ESI)m/z 306.1([M+H]+)。
C17H17ClFNO·HCl·0.3H2O·0.4C4H8O2的元素分析：
理论值：C：58.35；H：5.74；N：3.66；
实测值：C：58.44；H：5.93；N：3.31。
实施例73
((2R)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲胺盐酸盐：
步骤1：依照实施例69步骤1描述的方法用溶于DME-水(5∶1，150mL)的2-氟-6-甲氧基苯硼酸(5.0g，29.4mmol)处理2，4-二氯溴苯(13.8g，61.2mmol)，获得5.0g(63％)无色油状的2，4-二氯-2′-氟-6′-甲氧基联苯。
步骤2：依照实施例69步骤2描述的方法用溴化氢(33％，于乙酸，100mL)处理2，4-二氯-2′-氟-6′-甲氧基联苯(5.0g，18.4mmol)，获得4.2g(89％)浅棕色油状的2′，4′-二氯-6-氟联苯-2-醇。
步骤3：依照实施例69步骤3描述的方法用溶于DMSO(50mL)的碳酸钾(1.3g，9.3mmol)和烯丙基溴(0.79mL，9.3mmol)处理2′，4′-二氯-6-氟联苯-2-醇(1.6g，6.2mmol)，获得1.7g(92％)淡黄色油状的2’-烯丙氧基-2，4-二氯-6′-氟联苯。
步骤4：使2′-烯丙氧基-2，4-二氯-6′-氟联苯(1.7g，5.7mmol)于1，3，5-三甲基苯(50mL)的溶液中回流48小时。在减压下除去溶剂。利用溶剂梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得1.1g(65％)淡黄色油状的3-烯丙基-2′，4′-二氯-6-氟联苯-2-醇。
步骤5：依照实施例69步骤5描述的方法用溶于二氯甲烷(50mL)的二氯二(乙腈)钯(II)(0.15g，0.58mmol)处理3-烯丙基-2′，4′-二氯-6-氟联苯-2-醇(1.1g，3.70mmol)，获得0.8g(73％)淡黄色油状的2′，4′-二氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)联苯-2-醇。
步骤6：依照实施例69步骤6描述的方法用三苯基膦(1.06g，4.03mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(0.70g，4.03mmol)和对-甲苯磺酸(S)-2-羟基-3-丁烯-1-基酯(0.97g，4.03mmol)处理溶于甲苯(25mL)的2′，4′-二氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)联苯-2-醇(0.8g，2.69mmol)，获得0.6g(43％)浅黄色油状的4-甲基苯磺酸(2R)-2-(2’，4’-二氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。
步骤7：依照实施例69步骤7描述的方法用溶于1，2-二氯乙烷(30mL)的苯亚甲基-二(三环己基膦)二氯钌(0.30g，0.36mmol)处理4-甲基苯磺酸((2R)-2-(2′，4′-二氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯(0.6g，1.15mmol)，获得0.35g(63％)棕色油状的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步骤8：依照实施例69步骤8描述的方法用溶于乙醇(20mL)和乙酸乙酯(5mL)的氧化铂(IV)(84％Pt，0.14g)处理4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.35g，0.73mmol)，获得0.35g(100％)浅棕色油状的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步骤9：依照实施例69步骤9描述的方法用溶于DMSO(10mL)的叠氮化钠(0.28g，4.38mmol)处理4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.35g，0.73mmol)，获得0.22g(86％)无色油状的(2R)-2-(叠氮基甲基)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟二氢苯并吡喃。
步骤10：依照实施例69步骤10描述的方法用溶于THF(10mL)和水(0.5mL)的聚合物担载三苯基膦(3mmol/g，0.35g，1.05mmol)处理(2R)-2-(叠氮基甲基)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟二氢苯并吡喃(0.22g，0.62mmol)，获得97mg(43％)白色固体盐状的((2R)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲胺盐酸盐，mp 164-166℃；MS(ESI)m/z 326.0([M+H]+)；[α]D 25＝-26.00°(浓度＝1％SOLN，MeOH)。
C16H14Cl2FNO·HCl的元素分析：
理论值：C：52.99；H：4.17；N：3.86。
实测值：C：53.24；H：3.91；N：3.59。
实施例74
((2R)-8-(联苯-2-基)-6-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲胺盐酸盐：
步骤1：依照实施例69步骤1描述的方法用溶于DME-水(5∶1，150mL)的2-氟-6-甲氧基苯硼酸(5.0g，29.4mmol)处理2-溴联苯(6.85g，29.4mmol)，获得7.3g(89％)无色油状的5-氟-2-甲氧基-2′-苯基联苯。
步骤2：通过注射器将三溴化硼(1.0M，于二氯甲烷中，40.0mL，40.0mmol)加入冷却到-78℃的5-氟-2-甲氧基-2′-苯基联苯(7.3g，26.2mmol)于二氯甲烷(100mL)的溶液中。搅拌该反应混合物并且使其升温到室温过夜。将获得的混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化钠洗涤，通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。利用溶剂梯度-己烷中的0-40％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得6.8g(98％)浅棕色油状的5-氟-2′-苯基联苯-2-醇。
步骤3：依照实施例69步骤3描述的方法用溶于DMSO(150mL)的碳酸钾(5.3g，38.6mmol)和烯丙基溴(3.3mL，38.6mmol)处理5-氟-2′-苯基联苯-2-醇(6.8g，25.7mmol)，获得6.4g(82％)白色固体状的2-烯丙基氧基-5-氟-2′-苯基联苯。MS(EI)m/z 304.1264([M]+)；mp 48-49℃。
步骤4：使2-烯丙氧基-5-氟-2′-苯基联苯(6.4g，21.0mmol)于1，3，5-三甲基苯(200mL)的溶液回流72小时。在减压下除去溶剂。利用溶剂梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通过ISCO纯化获得6.2g(96％)淡黄色油状的3-烯丙基-5-氟-2′-苯基联苯-2-醇。
步骤5：依照实施例69步骤5描述的方法用二氯二(乙腈)钯(II)(0.50g，1.93mmol)处理溶于二氯甲烷(100mL)的3-烯丙基-5-氟-2′-苯基联苯-2-醇(3.0g，9.8mmol)，获得2.78g(93％)淡黄色油状的5-氟-2′-苯基-3-(丙-1-烯基)联苯-2-醇。
步骤6：依照关于中间体X6描述的方法用三苯基膦(3.59g，13.69mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(2.38g，13.69mmol)和对-甲苯磺酸(S)-2-羟基-3-丁烯-1-基酯(2.87g，11.87mmol)处理溶于甲苯(100mL)的5-氟-2′-苯基-3-(丙--烯基)联苯-2-醇(2.78g，9.13mmol)，获得1.8g(37％)浅黄色固体状的4-甲基苯磺酸(2R)-2-(5-氟-2′-苯基-3-(丙-1-烯基)联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。MS(ESI)m/z 546.1[M+NH4]+。
步骤7：依照实施例69步骤7描述的方法用溶于1，2-二氯乙烷(100mL)的苯亚甲基-二(三环己基膦)-二氯钌(1.0g，1.22mmol)处理4-甲基苯磺酸(2R)-2-(5-氟-2′-苯基-3-(丙-1-烯基)联苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯(1.8g，3.40mmol)，获得1.36g(82％)棕色固体状的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(联苯-2-基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ESI)m/z 504.1([M+NH4]+)。
步骤8：依照实施例69步骤8描述的方法用溶于乙醇(40mL)和乙酸乙酯(10mL)的氧化铂(IV)(84％Pt，0.35g)处理4-甲基苯磺酸((2R)-8-(联苯-2-基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(1.36g，2.79mmol)，获得1.30g(96％)灰白色固体状的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(联苯-2-基)-6-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ESI)m/z 489.2([M+H]+)；m/z 506.2([M+NH4]+)。
步骤9：依照实施例69步骤9描述的方法用溶于DMSO(30mL)的叠氮化钠(1.04g，15.96mmol)处理4-甲基苯磺酸((2R)-8-(联苯-2-基)-6-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲基酯(1.30g，2.66mmol)，获得0.85g(89％)淡黄色油状的(2R)-2-(叠氮基甲基)-8-(联苯-2-基)-6-氟二氢苯并吡喃。
步骤10：依照关于实例Cl-Me描述的方法用溶于THF(30mL)和水(2mL)的聚合物担载三苯基膦(3mmol/g，1.02g，3.06mmol)处理(2R)-2-(叠氮基甲基)-8-(联苯-2-基)-6-氟二氢苯并吡喃(0.85g，2.36mmol)，获得0.46g(52％)灰白色固体盐状的((2R)-8-(联苯-2-基)-6-氟二氢苯并吡喃-2-基)甲胺盐酸盐，mp 98℃；MS(ESI)m/z 334.2[M+H]+；[α]D 25＝-27.00°(浓度＝1％SOLN，MeOH)。
C22H20FNO·HCl·C4H10O的元素分析：
理论值：C：70.53；H：6.81；N：3.26。
实测值：C：70.57；H：6.97；N：3.22。
生物学实验
A.化合物作为5HT2C激动剂或部分激动剂的有效性的评价
用几种标准的药理学实验方法，对本发明化合物作为5HT2C激动剂或部分激动剂的能力进行确定；所用方法及获得的结果提供在下面。在这些实验方法中，5-HT代表5-羟色胺，mCPP代表间-氯苯基哌嗪，DOI代表1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)异丙胺。
为了评价各种式I化合物对5-HT2C受体的活性而言的亲和性，将用表达人5-羟色胺-2C(h5-HT2C)受体的cDNA转染的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系维持在加有胎牛血清、谷氨酰胺和标记鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(GTP)和次黄嘌呤胸苷(HT)的DMEM(Dulbecco氏改良的Eagle培养基)中。使细胞在大的培养皿中生长至汇合，中间更换培养基并分裂。一旦生长至汇合，用刮除法收获细胞。将收获的细胞混悬在半体积的新鲜的生理学的磷酸缓冲盐水(PBS)溶液中，并低速离心(900xg)。将此操作再重复一次。然后用设定(setting)为#7的polytron，将收集的细胞在10体积的50mM Tris.HCl(pH 7.4)和0.5mM EDTA中匀浆15秒钟。将匀浆在900×g下离心15分钟，除去核粒子和其它细胞碎片。弃去沉淀物(pellet)，将上清液在40000×g下再离心30分钟。将得到的沉淀物重新混悬在少量体积的Tris.HCl缓冲液中，确定10-25μL体积的等分试样中的组织蛋白质含量。根据Lowry等人(J.Biol.Chem.，193：265(1951))所述的方法进行蛋白含量测定，将牛血清白蛋白(BSA)用作标准品。用包含：0.1％抗坏血酸、10mM帕吉林和4mM CaCl2的50mM Tris.HCl缓冲液调整混悬的细胞膜的体积，以得到组织蛋白质浓度为1-2mg每ml的混悬液。将制备的膜混悬液(多倍浓缩液)分为1ml体积的等分试样，并在-70℃下贮存待在后面的结合实验中使用。
在96孔微滴定板中进行结合测定，总体积为200μL。向每一孔中加入：60μL由pH 7.4的50mM Tris.HCl缓冲液组成且含有4mM CaCl2的孵育缓冲液；20μL[125I]DOI(S.A.，2200Ci/mmol，NEN Life Science)。
解离常数，人类5-羟色胺5-HT2C受体的[125I]DOI的KD为0.4nM，这是用[125I]DOI浓度增加的饱和结合测定的。最后加入含有50μg受体蛋白质的100μL的组织混悬液，开始反应。在加在20.0μL体积中的1μM未标记的DOI存在下，测定非特异性结合。将测试化合物加入到20.0μL中。将混合物在室温下孵育60分钟。通过快速过滤中止孵育。用Packard_Filtermate 196捕获器，将结合的配体-受体复合物经96孔过滤器过滤。将捕获到过滤盘上的结合的复合物在真空干燥箱中加热到60℃干燥，在装有六(6)光电倍增管检测器的Packard TopCount_中，用40μLMicroscint-20闪烁液，通过液体闪烁测定放射活性。
特异性结合定义为总的结合放射活性减去1μM未标记的DOI存在时的结合量。将各种浓度的测试药物存在时的结合，以无药物时的特异性结合的百分数表示。然后将这些结果以log％结合对log测试药物的浓度作图。数据点的非线性回归分析得到测试化合物的IC50和Ki值，置信区间为95％。或者，对数据点下倾的线性回归线作图，IC50值可以从曲线上读出，通过解下面的方程可以确定Ki值：
K i = IC 50 1 + L / K D
其中，L为所用的放射性配体的浓度，KD为受体的配体的解离常数，两者都以nM表示。
各种参考化合物的Ki值(95％置信区间)提供在表2中。
表2：各种参考化合物的Ki数据
  化合物   Ki
  利坦色林酮色林米安色林氯氮平甲硫替平美西麦角洛沙平mCPPDOI   2.0(1.3-3.1)nM94.8(70.7-127.0)nM2.7(1.9-3.8)nM23.2(16.0-34.0)nM4.6(4.0-6.0)nM6.3(4.6-8.6)nM33.0(24.0-47.0)nM6.5(4.8-9.0)nM6.2(4.9-8.0)nM
通过下面的方法测定式I化合物对钙动员的影响，从而估测它们对脑5-HT2C产生激动剂响应的能力，所述方法为：将稳定表达人5-HT2C受体的CHO细胞在添加10％胎牛血清和非必需氨基酸的Dulbecco改良的Eagle培养基中进行培养。在对5-HT2C受体刺激的钙动员进行评价的24小时之前，将细胞以40K细胞/孔浓度铺板在澄清见底黑色板壁的96孔板中。对于钙研究而言，在Hank氏缓冲的盐水(HBS)中及37℃下，将细胞加载钙指示剂染料Fluo-3-AM，处理60分钟。在室温下用HBS洗涤细胞，并转移到荧光成像读板仪中(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，采集钙的影像。用氩离子激光器在488nm进行激发，并使用510-560nm的发射过滤器。以1秒时间间隔采集荧光影像和相对强度，用FLIPR的内部流控模块进行10次基线测量后，加入激动剂对细胞进行刺激。荧光量的增加与细胞内钙的增加相对应。
为了对激动剂的药理学进行评价，用原始荧光计数数据的最大量减去最小量计算，测定响应不同浓度激动剂的钙变化。然后，将钙变化用使用最大有效浓度5-HT时观察到的响应的百分比表示。通过使用4-参数对数函数的log浓度％最大量5-HT响应曲线的非线性回归分析，对EC50值进行估测。在某些实施方案中，本发明化合物提供了约≤1000nM的EC50值。在其它实施方案中，本发明化合物提供了约≤100nM的EC50值，在另外其它实施方案中，约≤20nM，在另外其它实施方案中，约≤5nM，且在某些实施方案中，约≤2nM。
各种参考化合物的EC50值提供在表3中。
表3：各种参考化合物的EC50数据：
  化合物   EC50
  5-HTDOImCPP   0.5nM0.5nM5.4nM
下述表4给出了所选的本发明化合物在上述实验中的活性结果。其中的化合物编号与上述表1的化合物Ki值小于或等于10nM；Ki值在10nM和50nM之间；Ki值大于50nM。EC50值小于或等于50nM；EC50值在50nM和200nM之间；EC50值大于200nM。对于表4所列的任何化合物，活性规定为″-″，意味着没有提供该化合物的此项数据。
表4.选定化合物的5-HT2C活性
化合物编号   5-HT2C结合   5-HT2C功能
  Ki平均(nM)   EC50(nM)   EMax(％)
1 B D 80
  2   A   D   80
  3   A   D   90
  4   C   D   80
  5   A   E   90
  6   A   D   90
  7   A   D   90
  8   A   D   100
  9   A   D   100
  10   A   D   100
  11   A   D   100
  12   B   E   90
  13   A   D   100
  14   B   F   80
  15   A   D   90
  16   A   D   100
  17   A   D   80
  18   C   D   90
  19   A   E   80
  20   A   D   90
  21   C   E   80
  22   C   -   -
  23   C   -   -
  24   B   E   100
  25   B   F   90
  26   C   -   -
  27   B   E   80
  28   B   E   100
  29   B   F   80
  30   C   -   -
  31   C   -   -
  32   B   E   90
  33   B   F   80
  34   C   -   -
  35   A   D   90
  36   A   D   80
  37   A   D   100
  38   A   D   80
  39   A   D   100
  40   A   D   90
  41   B   E   90
  42   A   E   90
  43   A   E   90
  44   B   F   80
  45   A   D   90
  46   B   F   90
  47   C   E   90
  48   A   E   90
  49   A   D   90
  50   B   D   90
  51   B   D   80
  52   C   -   -
  53   B   E   70
  54   C   -   -
  55   A   E   70
  56   B   E   80
  57   A   D   80
  58   A   D   60
  59   A   D   90
  60   A   D   100
  61   A   D   90
  62   B   D   100
  63   A   D   90
  64   A   D   90
  65   A   D   80
  66   A   D   90
  67   B   E   80
  68   B   E   80
  69   A   -   -
  70   -   -   -
  71   A   -   -
  72   A   -   -
  73   -   -   -
  74   -   -   -
因此，本发明的化合物对脑5-羟色胺5HT2c受体具有亲和力并且具有激动剂以及部分激动剂活性。因此，对于本文以上所述的中枢神经系统病症的治疗而言，其是令人感兴趣的。
B.化合物在肥胖模型中的有效性评估
肥胖模型A
为了评价各种化合物的急性体内有效性，由Jackson Laboratory(BarHarbor，ME)获得7周龄的雄性C57BL/6J小鼠，并且由Charles RiverLaboratories(Wilmington，MA)购买6周龄瘦型fa/？大鼠。小鼠和大鼠单独圈养在温度得到控制(25℃)具有12-光/暗循环的设备内。允许动物自由摄取普通饲料(Rodent chow#5001，PharmaServ，Framingham，MA)和饮水。在适应环境1周后，将动物随机分为载体(盐水)或治疗组。使动物整夜禁食(16hrs)并且口服载体或化合物。在施用化合物30分钟后，给予动物一定重量的食物，并且在再次给食后分别在30分钟、1小时、2小时、4小时、7小时和24小时记录食物摄取量。
肥胖模型B
为了评估各种5-HT2c化合物降低重量的体内有效性，将5周龄雄性C57BL/6J-DIO小鼠用高脂肪高糖饲料(58kcal％脂肪，16.4kcal％蛋白质，25.5kcal％碳水化合物)喂养11周。另外还使用由Charles RiverLaboratories购买的6周龄雄性Zucker fa/fa大鼠。小鼠和大鼠单独圈养在温度得到控制(25℃)具有12小时光/暗循环的设备内。允许动物自由摄取食物和饮水。在适应环境1周后，将动物随机分为载体(盐水)或治疗组。动物每天给药一次持续14天。记录动物的重量、食物消耗，和/或身体组成(NMR)。在研究结束时收集Epidydimal脂肪组织。有关C57BL/6J-DIO小鼠的结果总结于下述表5中。有关Zucker大鼠的结果总结于表6中。
表5
  食物摄取量的减少％(与载体组对比)
  化合物#   剂量(mpk)   0.5小时   2小时   4小时
  I-36   30   86±11   72±7   65±8
  I-36   50   86±6   77±6   67±9
表6
  食物摄取量的减少％(与载体组对比)
  化合物#  剂量(mpk)   0.5小时   2小时   4小时
  I-36  30   0±16   0±8   0±9
  I-36  50   58±9   11±17   0±13
C.疼痛治疗有效性评估
式I化合物可依照本发明进行评估以确定他们治疗疼痛的有效性的程度，并且可任选与其它疼痛治疗加以比较。
用于评价化合物镇痛作用的各种方法已经在本领域确立，参见，例如，Bennett等人，Pain 33：87-107，1988；Chaplan等人，J.Neurosci.Methods53：55-63，1994；和Mosconi等人，Pain 64：37-57，1996。以下是可能采用的一种策略的具体描述。
程序：各个圈养的的Spraque-Dawley大鼠随意接受大鼠食物和水。实施12小时光照/12小时黑暗循环(光照自6:00am至6:00pm)。动物的维持与研究按照National Institutes of Health Committee on LaboratoryAnimal Resources提供的指导原则进行。这些对象用于下列试验中。
试验方法1：前列腺素E2-诱发的热超敏性。
将尾巴的末尾10cm置于含热水的热水瓶中，其中的水加热到38、42、46、50、54或58℃。动物从水中抽出尾部的以秒计的潜伏期用作感受伤害的量度。如果动物在20秒内没有抽出尾部，试验者将尾部从水中移去并记录最大潜伏期为20秒。
在评估基线热敏性之后，通过0.1mg前列腺素E2(PGE2)的50μL注射剂量注射到尾部末端1cm处产生热超敏性。温度-效应曲线是在PGE2注射之前(基线)和之后(15、30、60、90和120分钟)得到。在其它动物(例如，猴子；Brandt等人.，J.Pharmacol.Exper.Ther.296：939，2001)进行的已有研究证实PGE2产生剂量和时间-依赖性的热超敏，其在注射后15分钟达到峰值且在2小时后消失。
单一化合物的研究。药物逆转PGE2-诱发的热超敏性的能力利用单剂量时间-过程方法评估。在该方法下，在注射PGE2之前30分钟将单剂量的被测化合物经腹膜内(IP)、口服(PO)或鼻内(IN)施用。在PGE2注射30分钟后评估触觉敏感性。
组合化合物研究。可以进行采用两种或更多种潜在的疼痛治疗剂的组合研究。在热水尾部抽出试验中，将最小有效剂量的第一活性剂，例如吗啡，单独施用和与无效剂量的一种或多种式I化合物一起施用。试验之前30分钟同时IP给予化合物。
组合研究还可以在PGE2-诱发的热超敏性试验中进行。例如，吗啡完全逆转热超敏性(即恢复到基线)的剂量可单独施用和与多剂量的一种或多种式I化合物在PGE2-诱发的热水尾部抽出试验中一起施用。化合物与PGE2同时IP施用，其在试验之前30分钟施用。
试验方法1数据分析：由各温度-效应曲线计算出产生尾部抽出潜伏期半数最大增量时的温度(即T10)。所述T10是通过内推法由温度-效应曲线上10秒上下的点绘制的线确定。由这些研究，热超敏性定义为在温度效应曲线中向左方的移动且T10值减小。热超敏性的逆转定义为恢复到温度-效应曲线的基线和T10值并且按照下列方程计算：
Figure S2006800222674D01261
其中T10 药物+PGE2是药物与PGE2组合后的T10，T10 PGE2是PGE2单用后的T10，并且T10 基线是在对照条件下的T10。100的A％MPE值表示没有注射PGE2观察到完全恢复至基线热敏感性。大于100％的值表示待测化合物减小热敏感性超过了没有注射PGE2时基线热敏感性。
试验方法2：慢性狭窄损伤
将大鼠用在O2中的3.5％氟烷于1L/min下麻醉并且在手术中用在O2中的1.5％氟烷维持。通过皮肤切开并经股二头肌钝器解剖暴露坐骨神经以产生改进的慢性坐骨神经狭窄损伤(Mosconi & Kruger，1996；Bennett &Xie，1988)。将PE90聚乙烯管(Intramedic，Clay Adams；Becton DickinsonCo.)套囊(长2mm)置于大腿中部水平的坐骨神经四周。用4-0丝质缝线和创伤夹将创伤一层层封闭。手术后进行6-10天试验。
将动物置于升高的线笼内并且允许45-60分钟来适应实验室。基线触觉敏感性用一系列的校准von Frey单丝(Stoelting；Wood Dale，IL)在手术前0-3天评价。von Frey单丝以顺序上升或下降次序置于中跖后爪，如果需要，达到尽可能接近响应的阈值。该阈值是由对刺激产生强烈退回响应的最低力说明的。因此，退回响应引起了下次提供更弱的刺激并且退回响应的缺乏引起下次提供更强的刺激。将基线阈值＜4g力的大鼠从该研究中除去。在CCI手术后大约一周，再次评价触觉敏感性并且进一步的试验排除了那些表现出运动缺乏(即爪慢移动)或无法产生继发触觉超敏性(阈值≥10g)的动物。在累积剂量的条件下，每30分钟IP施用化合物且累积剂量以1/2log单位增量提高。每次施用药物后20-30分钟评价触觉超敏性。
测定方法2数据分析。计算通过Dixon非参数试验(Chaplan等人，1994)估计的50％阈值(以gm力计)并且将15克力用作最大力。对每只大鼠的每个试验条件制作剂量-作用曲线。将单个的触觉超敏性阈值平均以提供平均数(±1SEM)。触觉超敏性的逆转定义为回至基线触觉敏感性并且根据下面的方程计算：
Figure S2006800222674D01271
其中50％药物+CCI是CCI手术后约一周在动物中施用化合物后的50％值，50％CCI是单独CCI手术后约一周的50％值，并且50％基线是CCI手术前的50％值。100％逆转的最大作用表示在试验条件下回至个体的平均手术前阈值。
试验方法3：预定控制响应
在每周进行五天的试验期间在多周期法下训练大鼠。各训练周期由10分钟预处理期和随后10分钟的响应期组成。在预处理期中，不照射刺激光线并且响应没有预定结果。在响应期中，照射左或右刺激光(在个体中达到平衡)，延长响应水平并且个体可以在食物供给的固定比30程序表下响应。训练期由3个连续周期组成。除了在首个周期开始时施用单剂量的药物之外，试验期和训练期是相同的。
试验方法3数据分析。将各动物在试验期的三个周期中的操作响应速度平均并且转化为对照响应速度的百分数(即三个周期的平均值)，用得自训练日前的平均速度作为对照值。数据表示为平均(±1SEM)响应速度作为对照的百分数。因此，例如100％创伤的试验值表示施用待测化合物后响应速度与对照响应速度相同并且待测化合物没有副作用。
试验方法4：在触觉的异常性疼痛模型中的有效性评价
化合物：将测试化合物溶于无菌盐水中并且将加巴喷丁悬浮于溶于0.5％甲基纤维素和无菌水的2％Tween 80中。所有化合物腹膜内施用(i.p.)。
对象：雄性Sprague-Dawley大鼠(125-150g，Harlan；Indianapolis，IN)单独在草垫上圈养。所有研究动物维持在控制气候且12小时光/暗(在0630光照)循环的室内，随意摄取食物和饮水。Nose cone
手术：所有的手术操作在4％异氟烷/O2麻醉下进行，通过鼻孔传递并且在手术期间维持2.5％异氟烷/O2。
L5脊神经结扎(SNL)：手术按照先前描述(Kim和Chung)进行，但是通过仅仅结扎左L5脊柱神经产生神经损伤。
触觉的异常性疼痛(触觉敏感性)评估：触觉阈值用一系列的校准vonFrey单丝(Stoeitmg；wood Dale，IL)评估。如先前所述(Chaplan等人，1994)，使用上下法测定产生50％缩足可能性的阈值。将动物置于升高的线笼内且给其45-60分钟来适应实验室。Von Frey单丝以顺序上升或下降次序置于左后足的足底中部，如果必要，达到尽可能接近响应的阈值。由对刺激产生强烈反应时的最低作用力确定疼痛阈值。触觉阈值在手术前1天确定而且基线阈值＜10g作用力大鼠排除在研究之外。SNL手术后3周，再次评价触觉阈值而且将那些无法产生激发触觉异常性疼痛(阈值＞5g)的动物排除在进一步试验之外。将试验对象伪随机地分为试验组(n＝8-10)，以使平均基线和手术后的敏感性在各组之间类似。给大鼠施用试验化合物(3，10或17.8，i.p.)、加巴喷丁(100mg/kg，i.p.，阳性对照)或载体，并且在给药后60、180和300分钟再次评估阈值。
结果分析：用用户化的SAS-excel应用软件(SAS Institute，Cary，NC)应用重复测量的方差分析(ANOVA)进行统计分析。进一步通过随后的最小显著性差异分析来分析显著的主要作用。显著性差异的标准是p＜0.05。根据以下方程计算触觉异常性疼痛的逆转：
Figure S2006800222674D01281
其中50％阈值药物+手术后是在神经损伤个体中施用药物后50％阈值(以g力计)，50％阈值手术后是在神经损伤个体中50％阈值(以g力计)，并且50％阈值手术前是在神经损伤前50％阈值(以g力计)。100％逆转的最大作用表示在试验条件下回至个体的平均手术前阈值。参见图1。
试验方法5：对慢性炎症疼痛有效性的评估
化合物：将测试化合物溶于无菌盐水中并且腹膜内施用(i.p.)。塞来昔布用作阳性对比，将其悬浮于溶于0.5％甲基纤维素和无菌水的2％Tween80中并且口服施用(p.o.)。
对象：将雄性Sprague-Dawley大鼠(125-150g，Harlan；Indianapolis，IN)在草垫上3/笼饲养。将动物保持在12小时光照/黑暗循环下(在0630光照)的环境可控的室内，食物和水是可随意获得的。
机械性痛觉过敏的弗氏完全佐剂(FCA)：用痛觉测量计(型号7200；UgoBasile)确定后爪对有害的机械性刺激的退回阈值(PWT)。将截止值设为250g并且得到的终点是完全爪退回。在每个时间点将每只大鼠的PWT确定一次(n＝10/组)。确定基线PWT，并且将大鼠用异氟烷(2％在氧气中)麻醉并且将50％的FCA(50μL，稀释于盐水中)跖内注射至左后爪。FCA注射后24小时，测定给药前PWT，并且给大鼠施用载体或化合物并且在施用药物后1、3、5和24小时对PWT进行评价。
结果分析：用用户化的SAS-excel应用软件(SAS Institute，Cary，NC)应用单因素方差分析(ANOVA)进行统计分析。进一步通过随后的最小显著性差异分析来分析显著的主要作用。显著性差异的标准是p＜0.05，来自载体处理的FCA大鼠。根据以下方程将数据表示为逆转百分数：逆转百分数＝[(施用后阈值)-施用前阈值]]/(基线阈值-施用前阈值)×100。
D.治疗抑郁症的有效性评估
本发明化合物的有效性将通过悬尾实验确定。虽然不是一个直接的抑郁模型，悬尾实验是一种能够评估药物的抗抑郁药样效应的试验。临床有效的药物如Prozac(氟西汀)在该实验中是有效的。具体地，在试验中，它们能够缩短小鼠尾巴被固定头朝下悬挂后保持安静不动的时间。如果小鼠确实抑郁，就不可能确定。但是临床有效的抗抑郁剂减少了静止不动的事实给模型提供了预言的有效性。
重25-35g的雄性Swiss Webster小鼠(Charles River)以每笼5只分组圈养在AALAC-认证的设备内，其中保持12小时光暗循环(在0600h光照)并且可自由摄取食物和水。试验组包含12只小鼠，随机地分配为治疗组。实验在上午9:00和中午按照由National Institutes of Health采用和发布的Care and Use of Laboratory Animals指南(Pub.85-23，1985)进行。
测试化合物溶液溶于蒸馏水中。化合物以每公斤体重10ml的量腹膜内注射。联合治疗为在试验前30分钟前共同治疗。
这里描述的方法与Steru等人.(1985)所述基本类似。在治疗30分钟后，利用实验室用胶带(VWR International)将小鼠的尾巴固定在与应力计连接的平坦金属棒上，使其头朝下悬挂在悬尾实验舱内(Med Associates)。在6分钟的试验期内自动记录其保持静止的时间。收集的数据以平均静止时间表示并且采用具有最小显著差异(LSD)post-hoc检验的单向ANOVA进行统计分析。
在该文中引用的或描述的每份专利、专利申请和出版物的全部内容在此引入作为参考。
虽然申请人在此列举了许多本发明的实施方案，但是显而易见的是，可以改变所述的基本构思，以提供其它利用本发明化合物和方法的实施方案。因此，应当理解，本发明的范围用本申请的权利要求进行定义，而不是通过在此以举例的方式列举的实施方案进行定义。

Claims (37)

1.式I化合物或其可药用盐，
Figure S2006800222674C00011
其中：
m为1或2；
n为0或1；
_表示单键或双键；
Ar为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任选被一个或多个Rx基团取代；
每个Rx独立地为卤素、-Ph、-CN、-R或-OR；
每个R独立地为氢、C1-6脂肪族或卤代C1-6脂肪族基团；
y为0-3；
每个R1独立地为-R、-CN、卤素或-OR；
R2为氢、C1-3烷基，或-O(C1-3烷基)；且
R3和R4彼此独立地为氢、C1-6脂肪族或氟代C1-6脂肪族基团。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式Ia化合物或其可药用盐
Figure S2006800222674C00012
3.根据权利要求2的化合物，其中每个R1独立地为-R、CN、卤素或-OR。
4.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物具有式IIc或IId的结构：
Figure S2006800222674C00021
或其可药用盐。
5.根据权利要求4的化合物，其中Ar为噻吩基、呋喃基、或吡啶基。
6.根据权利要求4的化合物，其中Ar为未取代的苯基。
7.根据权利要求4的化合物，其中所述化合物为式IIIb或IIId化合物：
或其可药用盐。
8.根据权利要求7的化合物，其中每个Rx独立地选自-R、-CN、卤素或-OR。
9.根据权利要求2的化合物，其中：
每个R1独立地为-R、-CN、卤素或-OR；
R2为氢、甲基或甲氧基；
Ar为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基，或任选被一个或多个Rx基团取代的苯基；
每个Rx独立地选自-R、-CN、卤素或-OR；且
R3和R4彼此独立地为氢、甲基、乙基、环丙基、2-氟乙基或2，2-二氟乙基。
10.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式Ib化合物：
Figure S2006800222674C00023
或其可药用盐。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中每个R1独立地为-R、-CN、卤素或-OR。
12.根据权利要求11的化合物，其中所述化合物为式IIa或IIb化合物：
Figure S2006800222674C00031
或其可药用盐。
13.根据权利要求12的化合物，其中Ar为噻吩基、呋喃基或吡啶基。
14.根据权利要求13的化合物，其中Ar为未取代的苯基。
15.根据权利要求13的化合物，其中所述化合物为IIIa或IIIc化合物：
Figure S2006800222674C00032
或其可药用盐。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中每个Rx独立地选自R、CN、卤素或OR。
17.根据权利要求10的化合物，其中：
每个R1独立地为-R、-CN、卤素或-OR；
R2为氢、甲基或甲氧基；
Ar为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、或任选被一个或多个Rx基团取代的苯基；
每个Rx独立地选自-R、-CN、卤素或-OR；且
R3和R4彼此独立地为氢、甲基、乙基、环丙基、2-氟乙基或2，2-二氟乙基。
18.根据权利要求1的化合物，其中Ar选自下述基团：
Figure S2006800222674C00041
Figure S2006800222674C00051
19.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下述化合物：
Figure S2006800222674C00052
Figure S2006800222674C00061
Figure S2006800222674C00071
Figure S2006800222674C00081
Figure S2006800222674C00091
或其对映体或外消旋物。
20.组合物，其包含根据权利要求1-19中任意一项所述的化合物和一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
21.权利要求20的组合物，还包含选自抗精神病药、抗抑郁药、抗肥胖药、用于调节膀胱活性的药物、阿片类拮抗剂、治疗ADD或ADHD的药物、认知改善药、治疗性功能障碍的药物或止痛药的其他药物。
22.在患者中治疗至少一种选自精神障碍、焦虑症、双相情感障碍、抑郁症、月经前综合征(PMS)、月经前焦虑障碍(PMDD)、进食障碍、膀胱控制障碍、物质滥用或物质依赖、认知障碍、ADD或ADHD、冲动性疾病、上瘾性疾病、男性或女性性功能障碍、疼痛、晚期黄体期综合征、运动障碍、帕金森病癫痫、偏头痛、慢性疲劳综合征、神经性厌食症、睡眠障碍、缄默症、或一种或多种中枢神经系统缺陷的病症的方法，包括给患者施用治疗有效量的根据权利要求1至19的任意一项的化合物或包含根据权利要求1至19的任意一项的化合物的组合物。
23.权利要求22的方法，其中所述精神障碍为精神分裂症、妄想型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、未分化型精神分裂症、精神分裂症样疾病、分裂情感性精神病、妄想症、物质诱导的精神障碍和其它没有具体指出的精神障碍；L-DOPA-诱导的精神病；与阿尔茨海默氏痴呆有关的精神病；与帕金森病有关的精神病；与路易体病有关的精神病。
24.权利要求22的方法，其中所述病症为双相情感障碍，并选自I型双相情感障碍、II型双相情感障碍和循环情感障碍；双相躁狂、痴呆和有精神病特征的抑郁症，或双相抑郁和双相躁狂之间的循环。
25.权利要求22的方法，其中所述抑郁症为重性抑郁障碍、季节性情感障碍、心境恶劣障碍、物质诱导的情绪障碍、其它没有具体指出的抑郁症、难治性抑郁症、重性抑郁发作。
26.权利要求25的方法，该方法还包括给予患者抗抑郁药物，所述抗抑郁药物选自5-羟色胺重摄取抑制剂(SRIs)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的抑制剂(SNRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、三重摄取抑制剂、褪黑激素激动剂、上神经递质摄取阻滞剂(SNUBs)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSAs)或物质P/神经激肽受体拮抗剂。
27.权利要求22的方法，其中所述认知障碍为学习障碍。
28.权利要求22的方法，其中所述患者为进行肥胖治疗的患者。
29.权利要求22的方法，其中患者为进行ADD或ADHD治疗的患者。
30.权利要求22的方法，其中所述物质滥用物质依赖中的物质为娱乐物质、有药理作用的物质、镇定剂、兴奋剂、镇静剂、或违禁药物。
31.权利要求22的方法，该方法还包括给予患者另外的药物，所述药物选自抗精神病药物、抗抑郁药物、抗肥胖药物、用于调节膀胱活性的药物、阿片类拮抗剂、治疗ADD或ADHD的药物、认知改善药物、治疗性功能障碍的药物或止痛药。
32.治疗患者的精神分裂症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的根据权利要求20的组合物。
33.治疗患者的肥胖的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的根据权利要求20的组合物。
34.治疗患者的双相情感障碍的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的根据权利要求20的组合物。
35.治疗患者的抑郁症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的根据权利要求20的组合物。
36.根据权利要求1至19中任意一项的化合物在制备在患者中治疗病症的药物中的用途，所述病症选自至少下列病症之一：精神障碍、焦虑症、双相情感障碍、抑郁症、月经前综合征(PMS)、月经前焦虑障碍(PMDD)、进食障碍、膀胱控制障碍、物质滥用或物质依赖、认知障碍、ADD或ADHD、冲动性疾病、上瘾性疾病、男性或女性性功能障碍、疼痛、晚期黄体期综合征、运动障碍、帕金森病癫痫、偏头痛、慢性疲劳综合征、神经性厌食症、睡眠障碍、缄默症、或一种或多种中枢神经系统缺陷。
37.制备式I化合物或其可药用盐的方法，
Figure S2006800222674C00131
其中：
m为1或2；
n为0或1；
_表示单键或双键；
Ar为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任选被一个或多个Rx基团取代；
每个Rx独立地为卤素、-Ph、-CN、-R或-OR；
每个R独立地为氢、C1-6脂肪族或卤代C1-6脂肪族基团；
y为0-3；
每个R1独立地为-R、-CN、卤素或-OR；
R2为氢、C1-3烷基、或-O(C1-3烷基)；且
R3和R4彼此独立地为氢、C1-6脂肪族或氟代C1-6脂肪族基团；所述方法包括
(i)用烷基化试剂-式X化合物烷基化化合物HNR3R4，
Figure S2006800222674C00132
其中Y为离去基团，且其它符号如上所定义：
(ii)还原化合物Xa
Figure S2006800222674C00133
其中的符号如上所定义；或
(iii)对式Xb进行处理以除去保护基团，
其中Ra选自R3和可除去的单价的保护基团，同时Rb为可除去的单价的保护基团，或Ra和Rb一起代表两价的保护基团，其它符号如前文所述；而且，如果需要的话，所获得的式I化合物转化为其可药用盐。
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