BRPI0610037A2

BRPI0610037A2 - derivados de dihidrobenzofurano e uso dos mesmos

Info

Publication number: BRPI0610037A2
Application number: BRPI0610037-6A
Authority: BR
Inventors: Jiu Ai; Yanning Lin
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-04-22
Filing date: 2006-04-21
Publication date: 2010-05-25
Also published as: US20060258739A1; CN101203216A; TW200719886A; AR056979A1; AU2006239942A1; EP1871356A1; GT200600165A; JP2008538577A; MX2007012936A; PE20070093A1; WO2006116170A1; CA2604759A1

Abstract

DERIVADOS DE DIHIDROBENZOFURANO E USO DOS MESMOS. A presente invenção proporciona uma composição compreendendo um composto da fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de R¹, R², R³, y, n e Ar são conforme definido e descrito em classes e subclasses aqui, os quais são agonistas ou agonistas parciais do subtipo 2C de receptores de serotonina cerebral. Tais compostos e composições dos mesmos são úteis para o tratamento de uma variedade de distúrbios do sistema nervoso central, tal como esquizofrenia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE DIHIDROBENZOFURANO E USO DOS MESMOS".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido de PatenteProvisório dos Estados Unidos número de série 60/673.996, depositado em22 de Abril de 2005, a totalidade do qual é aqui incorporada por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a agonistas do receptor 5-HT2c, aprocessos para seu preparo e aos usos dos mesmos.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

A esquizofrenia afeta aproximadamente 5 milhões de pessoas.Os tratamentos mais prevalentes para esquizofrenia atualmente são os an-tipsicóticos 'atípicos', os quais combinam antagonismo dos receptores dedopamina (D2) e serotonina (5-HT2a). A despeito dos aperfeiçoamentos re-portados na eficácia e tendência de efeitos colaterais de antipsicóticos atípi-cos com relação a antipsicóticos típicos, esses compostos não parecem tra-tar adequadamente todos os sintomas de esquizofrenia e são acompanha-dos por efeitos colaterais problemáticos, tal como ganho de peso (Allison, D.B. e outros, Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. S., Exp.Opin. Pharmacother. I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences.Decision Resources. 2:1-9, 2000).

Antipsicóticos atípicos também se ligam com alta afinidade areceptores 5-HT2c e funcionam como antagonistas ou agonistas inversos doreceptor 5-HT2c. Ganho de peso é um efeito colateral problemático associa-do a antipsicóticos atípicos, tais como clozapina e olanzapina, e foi sugeridoque antagonismo de 5-HT2C é responsável pelo ganho de peso aumentado.Inversamente, estimulação do receptor 5-HT2c é conhecido por resultar emingestão de alimento e peso corporal reduzidos (Walsh e outros, Psycho-pharmacology 124: 57-73, 1996; Cowen, P. J. e outros, Human Psycho-pharmacology 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S. e outros, ASPETabstract, 2000).

Diversas linhas de evidência sustentam um papel para agonismoou agonismo parcial do receptor 5-HT2C como um tratamento para esquizo-frenia. Estudos sugerem que antagonistas de 5-HT2c aumentam os níveissinápticos de dopamina e podem ser eficazes em modelos de mal de Par-kinson em animais (Di Matteo, V. e outros, Neuropharmacology 37: 265-272,1998; Fox, S. H. e outros, Experimental Neuroloqy 151: 35-49, 1998). Umavez que os sintomas positivos de esquizofrenia estão associados a níveisaumentados de dopamina, compostos com ações opostas àquelas de anta-gonistas de 5-HT2c, tais como agonistas e agonistas parciais de 5-HT2c, re-duziriam os níveis de dopamina sináptica. Estudos recentes demonstraramque os agonistas de 5-HT2c reduzem os níveis de dopamina no córtex pré-frontal e nucleus accumbens (Millan, M. J. e outros, Neuropharmacology 37:953-955, 1998; Di Matteo, V. e outros, Neuropharmacology 38: 1195-1205,1999; Di Giovanni, G. e outros, Synapse 35: 53-61, 2000), regiões cerebraisque acredita-se que mediem efeitos antipsicóticos críticos de fármacos comoa clozapina. Contudo, os agonistas de 5-HT2c não reduzem os níveis de do-pamina no estriato, a região cerebral mais intimamente associada a efeitoscolaterais extrapiramidais. Além disso, um estudo recente demonstrou queagonistas de 5-HT2c diminuem o disparo na área ventral tegmental (VTA),mas não na substantia nigra. Os efeitos diferenciais de agonistas de 5-HT2c

sobre a via mesolímbica com relação à via nigroestriatal sugerem que osagonistas de 5-HT2C têm seletividade límbica e é menos provável que pro-duzam efeitos colaterais extrapiramidais associados a antipsicóticos típicos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a agonistas de 5-HT2c e usos dosmesmos. Em um aspecto, a invenção refere-se a derivados de dihidrobenzo-furano alcanamina que agem como agonistas ou agonistas parciais do re-ceptor 5-HT2c- Os compostos são úteis, por exemplo, para tratar esquizofre-nia e os distúrbios concomitantes de humor e danos cognitivos da esquizo-frenia. Em determinadas modalidades, é menos provável que os compostosda presente invenção produzam os aumentos de peso corporal associadosaos antipsicóticos atípicos atuais. Os compostos da presente invenção sãotambém úteis para o tratamento de obesidade e co-morbidades.Em determinadas modalidades, a presente invencao proporciona uma composicao compreendendo:

(a) um composto da formula I:

<formula>formula see original document page 4</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:n é um ou dois;

cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, metila, etila, 2-fluoroetila, 2.2-difluoroetila ou ciclopropila;

cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogenio, OH, alquila inferior,haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN;

Ar é fenila, em que Ar é opcionalmente substituído por um ou mais gruposcada Rx é, independentemente, selecionado de halogenio, OH, alquila inferi-or, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN; ey é 0-3; e

(b) um ou mais compostos selecionados de:

<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>0

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:cada y é 0-3;

cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, OH, al-quila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN; e

cada Rx é, independentemente, selecionado de halogênio, OH,alquila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN.

Em determinadas outras modalidades, a invenção se refere amétodos para o tratamento de um paciente sofrendo de esquizofrenia, dis-túrbios esquizofreniformes, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delusional, dis-túrbio psicótico induzido por substância, psicose induzida por L-DOPA, psi-cose associada à demência de Alzheimer, psicose associada ao mal de Par-kinson, psicose associada à doença com corpo de Lewy, demência, déficitde memória, déficit intelectual associado ao mal de Alzheimer, distúrbiosbipolares, distúrbios depressivos, episódios de humor, distúrbios de ansie-dade, distúrbios de ajuste, distúrbios de alimentação, epilepsia, distúrbios dosono, enxaquecas, disfunção sexual, abuso de substância, consumo de ál-cool e vários outros fármaco, incluindo cocaína e nicotina, distúrbios gastro-intestinais, obesidade ou uma deficiência do sistema nervoso central associ-ada a trauma, derrame ou lesão na coluna espinhal que incluem administra-ção, ao paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma com-posição compreendendo um composto da fórmula I conforme descrito aquiou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em ainda outras modalidades, a invenção refere-se às composi-ções compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo e um ou mais veículos, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

1. Compostos e Definições:

A presente invenção refere-se a uma composição compreen-dendo derivados de 7-[aril]-(1-benzofuran-2-il)alcanamina que são agonistasou agonistas parciais do subtipo 2C de receptores cerebrais de serotonina.

O termo "alquila inferior," conforme usado aqui, se refere a umacadeia de hidrocarboneto tendo até 4 átomos de carbono, de preferência 1 a3 átomos de carbono e mais preferivelmente 1 a 2 átomos de carbono. Otermo "alquila" inclui, mas não está limitado a, cadeias retas e ramificadas,tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou t-butila.

O termo "alcóxi," conforme usado aqui, se refere ao grupo -OR,em que R é um grupo alquila inferior.

Os termos "halogênio" ou "halo," conforme usado aqui, se refe-rem a cloro, bromo, flúor ou iodo.

O termo "haloalquila," conforme usado aqui ou como parte deuma porção, tal como "haloalcóxi", se refere a um grupo alquila, conformedefinido aqui, que tem um ou mais substituintes halogênio. Em determinadasmodalidades, cada átomo de hidrogênio no referido grupo alquila é substituí-do por um átomo de halogênio. Tais grupos haloalquila incluem -CF3. Taisgrupos haloalcóxi incluem -OCF3.

Os termos "quantidade eficaz" e "quantidade terapeuticamenteeficaz," conforme usado aqui, se referem à quantidade de uma composiçãoda presente invenção que, quando administrada a um paciente, é eficaz paratratar, pelo menos parcialmente, uma condição da qual o paciente está so-frendo. Tais condições incluem, mas não são limitadas a, esquizofrenia, dis-túrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme, psicose induzida por L-DOPA, distúrbio bipolar, obesidade, distúrbio compulsivo obsessivo, depres-são, distúrbio do pânico, distúrbios do sono, distúrbios de alimentação e epi-lepsia.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sal farmaceuti-camente aceitável" se refere aos sais derivados de tratamento de um com-posto da fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico tal como, por exem-plo, ácido acético, láctico, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico, fumárico,maléico, malônico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, clorídrico, cromí-drico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfônico, etano-sulfônico, toluenossulfônico, salicílico, benzóico ou ácidos aceitáveis simi-larmente conhecidos. Em determinadas modalidades, a presente invençãoproporciona o sal de cloridrato de um composto da fórmula I.

O termo "paciente," conforme usado aqui, se refere a um mamí-fero. Em determinadas modalidades, o termo "paciente", conforme usadoaqui, se refere a um ser humano.

Os termos "administrar," "administrando" ou "administração,"conforme usado aqui, se referem à administração direta de um composto oucomposição a um paciente ou administração de um derivado de pró-fármacoou análogo do composto ao paciente, o qual formará uma quantidade equi-valente do composto ou substância ativa no corpo do paciente.

Os termos "tratar" ou "tratamento," conforme usado aqui, se refe-rem à remediação, inibição, prevenção, melhora e/ou alívio parcial ou com-pleto da condição.

Os termos "sofrer" ou "sofrendo", conforme usado aqui, se refe-rem a uma ou mais condições que um paciente foi diagnosticado como ten-do ou suspeito de ter.

2. Descrição de Compostos Exemplificativos:

Em determinadas modalidades, a invenção se refere a umacomposição compreendendo:

(a) um composto da fórmula I:

<formula>formula see original document page 7</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitáveJ do mesmo, em que:n é um ou dois;

cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, metila,etila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila ou ciclopropila;

cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, OH, al-quila inferior, haloalquila inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior ou CN;

Ar é fenila, em que Ar é opcionalmente substituído por um oumais grupos Rx;

cada Rx é, independentemente, selecionado de halogênio, OH,alquila inferior, haloalquila inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior ou CN; e

y é 0-3;e

(b) um ou mais compostos selecionado de:

<formula>formula see original document page 8</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:

cada y é 0-3;

cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, OH, al-quila inferior, haloalquila inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior ou CN; ecada Rx é, independentemente, selecionado de halogênio, OH,alquila inferior, haloalquila inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior ou CN.

Em outras modalidades, a presente invenção proporciona umacomposição compreendendo:

(a) um composto da fórmula I:<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:n é um ou dois;

cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, metila,etila, 2-fluoroetila, 2.2-difluoroetila ou ciclopropila;

cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, OH, al-quila inferior, haloalquila inferior, alcoxi inferior, haioalcoxi inferior ou CN;

Ar é fenila, em que Ar é opcionalmente substituído por um oumais grupos Rx;

cada Rx é, independentemente, selecionado de halogênio, OH,alquila inferior, haloalquila inferior, alcoxi inferior, haioalcoxi inferior ou CN; ey é 0-3; e

(b) um ou mais compostos selecionado de:

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:

cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, OH, al-quila inferior, haloalquila inferior, alcoxi inferior, haioalcoxi inferior ou CN; ecada Rx é, independentemente, selecionado de halogênio, OH,alquila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN.

Conforme definido de modo geral acima, cada um dos grupos R2e R3 da fórmula I é, independentemente, hidrogênio, metila, etila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila ou ciclopropila. Em determinadas modalidades,um dos grupos R2 e R3 da fórmula I é hidrogênio e o outro grupo R2 ou R3 dafórmula I é hidrogênio, metila, etila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila ou ciclopro-pila. Em outras modalidades, nenhum dos grupos R2 e R3 da fórmula I é hi-drogênio. Em ainda outras modalidades, ambos os grupos R2 e R3 da fórmu-Ia I são hidrogênio.

Conforme definido de modo geral acima, cada grupo R1 da fór-mula I é, independentemente, hidrogênio, halogênio, OH, alquila inferior, al-cóxi inferior, trifluorometila, trifluorometóxi ou CN. Em determinadas modali-dades, y é 0. Em outras modalidades, pelo menos um do grupo R1 da fórmu-Ia I é halogênio. Em ainda outras modalidades, y é 1 e R1 é halogênio.

De acordo com outra modalidade, y é 1 e R1 está na posição 5do anel de dihidrobenzofurano da fórmula I, assim, formando um compostoda fórmula Ia:

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de R1,R2, R3, Ar e n são conforme definido acima para os compostos da fórmula I eem classes e subclasses conforme descrito acima e aqui.

De acordo com ainda outra modalidade, y é 1 e R1 está na posi-ção 6 do anel de dihidrobenzofurano da fórmula I, assim, formando um com-posto da fórmula Ia':<formula>formula see original document page 11</formula>

Conforme definido de modo geral acima, o grupo Ar da fórmula Ié fenila, em que Ar é opcionalmente substituído por um ou mais substituintesindependentemente selecionados de halogênio, OH, alquila inferior, alcóxiinferior, haloalquila, haloalcóxi ou CN. Em determinadas modalidades, o gru-po Ar da fórmula I é fenila não-substituída. Em outras modalidades, o grupoAr da fórmula I é fenila com pelo menos um substituinte na posição orto. Emoutras modalidades, o grupo Ar da fórmula I é fenila com pelo menos umsubstituinte na posição orto selecionado de halogênio, alquila inferior, alcóxiinferior ou trifluorometila. De acordo com outro aspecto, a presente invençãoproporciona um composto da fórmula I em que Ar é fenila dissubstituída nasposições orto e meta por substituintes independentemente selecionados dehalogênio alquila inferior ou alcóxi inferior. Em ainda outro aspecto, a pre-sente invenção proporciona um composto da fórmula I em que Ar é feniladissubstituída nas posições orto e para por substituintes independentementeselecionados de halogenoalquila inferior ou alcóxi inferior. Em outra modali-dade, a presente invenção proporciona um composto da fórmula I em que Aré fenila dissubstituída na posição orto por substituintes independentementeselecionados de halogenoalquila inferior ou alcóxi inferior. Substituintes e-xemplificativos na porção fenila do grupo Ar da fórmula I incluem OMe, flúor,cloro, metila e trifluorometila.

Em determinadas modalidades, a presente invenção proporcionaum composto da fórmula Ia' em que Ar é fenila com um substituinte nas po-sições orto selecionado de halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou trifluo-rometila.De acordo com uma modalidade, Ar é fenila substituída por umsubstituinte Rx na posição orto, assim, formando um composto da fórmula Ibou por um substituinte Rx em ambas as posições orto, assim, formando umcomposto da fórmula Ic:

<formula>formula see original document page 12</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R1, R2, R3,Rx, y e n são conforme definido acima para compostos da fórmula I e emclasses e subclasses conforme descrito acima e aqui.

Em determinadas modalidades, o grupo Ar da fórmula I é sele-cionado do seguinte:

<formula>formula see original document page 12</formula>

De acordo com ainda outra modalidade, a presente invençãoproporciona uma composição, conforme definido de modo geral acima, com-preendendo um composto da fórmula Id ou le:<formula>formula see original document page 13</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada R1, R2,R3, Rx, y e n são conforme definido acima para compostos da fórmula I e emclasses e subclasses conforme descrito acima e aqui.

De acordo com outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um composto da fórmula If ou Ig:

<formula>formula see original document page 13</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada R1, R2,R3, Rx e n são conforme definido acima para compostos da fórmula I e emclasses e subclasses conforme descrito acima e aqui.

Em determinadas modalidades, a presente invenção proporcionaum composto da fórmula Ih ou li:

<formula>formula see original document page 13</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada R1, R2,R3, Rx e n são conforme definido acima para compostos da fórmula I e emclasses e subclasses conforme descrito acima e aqui.Os compostos da presente invenção contêm átomos de carbonoassimétricos e, assim, dão origem a estereoisômeros, incluindo enantiôme-ros e diastereômeros. Conseqüentemente, considera-se que a presente in-venção se refere a todos esses estereoisômeros, bem como à misturas deestereoisômeros. No decorrer do presente pedido, o nome do produto dapresente invenção, onde a configuração absoluta de um centro assimétriconão é indicada, se destina a abranger os estereoisômeros individuais, bemcomo as misturas de estereoisômeros. Em determinadas modalidades dainvenção, compostos tendo uma configuração absoluta (R) são preferidos.

Em determinadas modalidades, a presente invenção proporcionauma composição, conforme descrito de modo geral acima, compreendendoum composto da fórmula Via ou Vlb:

<formula>formula see original document page 14</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada R1, R2,R3, R4, Ar, y e n são conforme definido acima para compostos da fórmula I eem classes e subclasses conforme descrito acima e aqui.

Dè acordo com outra modalidade, a presente invenção propor-ciona uma composição, conforme descrito de modo geral acima, compreen-dendo um composto da fórmula Vlc ou Vld:

<formula>formula see original document page 14</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada R\ R2,R3, R4, Ar, y e n são conforme definido acima para compostos da fórmula I eem classes e subclasses conforme descrito acima e aqui.Onde um enantiomero é preferido, ele pode, em algumas moda-lidades, ser proporcionado substancialmente isento do enantiomero corres-pondente. Assim, um enantiomero substancialmente isento do enantiomerocorrespondente se refere a um composto o qual é isolado ou separado viatécnicas de separação ou preparado isento do enantiomero correspondente."Substancialmente isento," conforme usado aqui, significa que o composto éfeito de até uma proporção significantemente maior de um enantiomero. Emdeterminadas modalidades, o composto é feito de até pelo menos cerca de90% em peso de um enantiomero preferido. Em outras modalidades da in-venção, o composto é feito de até pelo menos cerca de 99% em peso de umenantiomero preferido. Enantiomeros preferidos podem ser isolados a partirde misturas racêmicas através de qualquer método conhecido por aqueleshabilitados na técnica, incluindo cromatografia de líquido de alta pressãoquiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais ou preparados a-través de métodos descritos aqui. Veja, por exemplo, Jacques e outros, E;nantiomers. Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York,1981); Wilen, S.H., e outros, Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L Stereo-chemistrv of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Ta-bles of Resolving Aqents and Optical Resolutions página 268 (E.L. Eliel, Ed.,Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

É ainda reconhecido que formas tautomericas dos compostos dapresente invenção podem existir. Portanto, todas as formas tautomericasdos presentes compostos estão no escopo da invenção. Por exemplo, oscompostos da fórmula III podem existir em qualquer uma das formas tauto-méricas conforme representado abaixo:

<formula>formula see original document page 15</formula>

É ainda reconhecido que atropisômeros dos presentes compos-tos podem existir. A presente invenção, assim, abrange formas atropisoméri-cas de compostos da fórmula I conforme definido acima e em classes e sub-classes descritas acima e aqui.

Conforme definido de modo geral acima, a composição da pre-sente invenção compreende um ou mais compostos selecionados de:

<formula>formula see original document page 16</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:

Em determinadas modalidades, cada grupo R1 de qualquer umadas fórmulas II, III, IV e V é, independentemente, halogênio.

Em outras modalidades, cada grupo Rx de qualquer uma dasfórmulas II, III, IV e V é, independentemente, halogênio ou metila. De acordocom ainda outra modalidade, a presente invenção proporciona um compostode qualquer uma das fórmulas II, III, IV ou V em que cada R1 é flúor e cadaRx é cloro.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona umacomposição compreendendo um composto da fórmula I conforme definidoacima e em classes e subclasses conforme descrito acima e aqui e um com-posto de qualquer uma das fórmulas lia, llla, IVa ou Va:

<formula>formula see original document page 17</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada Rx é con-forme definido acima e em classes e subclasses conforme descrito acima e aqui.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporcionauma composição compreendendo um composto da fórmula I conforme defi-nido acima e em classes e subclasses conforme descrito acima e aqui e umcomposto de qualquer uma das fórmulas Ma, lllb, IVb ou Vb:

<formula>formula see original document page 17</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Compostos exemplificativos da fórmula I são apresentados na Tabela 1, abaixo.Tabela 1. Compostos Exemplificativos da fórmula I

(±)-1-{7-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(3,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -(7-fenil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,

(+)-(1 -(7-fenil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,

(-)-1 -(7-fenil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,

(±)-1-[7-(3-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1-[7-(3-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1-[7-(3-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -(7-tien-3-il-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,

(+)-1 -(7-tien-3-il-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,

(-)-1 -(7-tien-3-il-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,

(±)-1-[7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-i|]metanamina,

(+)-1 -[7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-il]metanamina,

(-)-1-[7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1-[7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1-[7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina)

(±)-1 -{7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -{7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-il]metanamina,

(+)-1-{7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1-[7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -[7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1 -[7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1-[7-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1-[7-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1-[7-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1-[7-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1 -[7-(3-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-iljmetanamina,

(±)-1-{7-[3-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-iljmetanamina,

(±)-1-[7-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1 -[7-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1-[7-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1-[7-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1-[7-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1-[7-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1 -[7-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1 -[7-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1-[7-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1 -[7-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[7-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -[7-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1-{7-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-iljmetanamina,(±)-1 -[7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -(5-cloro-7-fenil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,(+)-1-(5-cloro-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metanamina,(-)-1-(5-cloro-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metanamina,(±)-1 -[5-cloro-7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[5-cloro-7-(3-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[5-cloro-7-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-(5-cloro-7-tien-3-il-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metilamina,(-)-(5-cloro-7-tien-3-il-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metilamina,i (+)-(5-cloro-7-tien-3-il-2,3-dihidro-1-benzofurah-2-il)metilamina,

(+)-/\/-[(5-cloro-7-tien-3-il-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]-A/-metilamina,

(-)-/V-[(5-cloro-7-tien-3-il-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metil]-A/-metilamina,

(±)-1 -[5-cloro-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[5-cloro-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -[5-cloro-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1-(4-flúor-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metanamina,(±)-1 -[4-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(2-clorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[7-(2-clorofenil)-5-f lúor-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-iljmetanamina,

(-)-1 -[7-(2-clorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-il]metanamina,

(±)-1-(5-flúor-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metanamina,(±)-1 -[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-iljmetanamina,

(-)-1 -[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[5-flúor-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -{5-f lúor-7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-iljmetanamina,

(±)-(4,5-difluoro-7-fenil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metilamina,

(±)-1-[4,5-difluoro-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -(5-cloro-2-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-il)metanamina,

(±)-(5-cloro-2-metil-7-tien-3-il-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metilamina,

(±)-(5-cloro-2-metil-7-tien-2-il-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metilamina,

(+)-1 -[7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1-[7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1-[7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1-[7-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1-[7-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[7-(3-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1-[7-(3-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1-{7-[3-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-iljmetanamina,

(+)-1 -{7-[3-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-iljmetanamina,

(+)-1-{7-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1-{7-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-iljmetanamina,

(±)-1 -[7-(2,6-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1-[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -[7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -[7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -[7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1-{5-flúor-7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -{5-f lúor-7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(2,3-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihiclro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[(7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[(7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[7-(4-cloro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[7-(4-cloro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[7-(2,5-diclorofenil)-2)3-dihidro-1-benzofuran--il]metil}amina,(±)-{[7-(2,4,6-triclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(4-cloro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(5-cloro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(5-cloro-2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-[(7-piridin-3-il-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]amina,(+)-{[7-piridin-3-il-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[7-piridin-3-il-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-flúor-7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-flúor-7-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-flúor-7-(3-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-flúor-7-(3-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-flúor-7-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-flúor-7-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-flúor-7-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-flúor-7-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-[(5-flúor-7-tien-3-il-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metil]amina,

(±)-{[5-flúor-7-(3-furil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-[(5-flúor-7-piridin-2-il-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]amina,

(±)-[(5-flúor-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]amina,

(-)-[(5-flúor-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]amina,

(+)-{[5-flúor-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-[(5-flúor-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metil]amina,

(±)-[(5-flúor-7-pirimidin-5-il-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metil]amina,

(±)-{[7-(2,3-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,4-difluorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[5-flúor-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[5-flúor-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,4-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-difluorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-flúor-7-(5-metóxi-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-flúor-7-(2-metóxi-5-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,6-difluorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,6-dímetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-N-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}ciclopropanamina,

(±)-1-ciclopropila-N-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metanamina,

(±)-N-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}etanamina,

(±)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}dimetilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(3-furil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[5-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[5-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,3-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[5-cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihiclro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[5-cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,5-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(5-cloro-2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(3.4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[5-cloro-7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[5-cloro-7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[(5-cloro-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metil]amina,

(±)-N-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}ciclopropanamina,

(±)-N-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}(ciclopropilmetil)amina,

(±)-N-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}etanamina,

(±)-{[(5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metil]amina,

(±)-{[7-(2-metilfenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-fluorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-metoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-clorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-({5-metil-7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il}metil)amina,

(±)-{[7-(3-clorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amiriá,

(±)-{[7-(3-metilfenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(4-metilfenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(4-fluorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(4-clorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(4-metoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-iljmetiljamina,

(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofurari-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-etil-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,i

(±)-{[5-etil-7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(2-metilfenil)-2>3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(3-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(3-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-dimetilfenil)-5-(trif luorometil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,4-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,4-dimetoxifenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(3.4-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-4-[2-(aminometil)-5-(trifíuorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il]benzonitrila

(±)-{[7-(3-furil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-iljmetiljamina,

(±)-{[7-tien-3-il-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-piridin-3-il-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-fluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-clorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-metilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-metoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-metóxi-7-(3-tienil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,3-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,4-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metóxi-2)3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-dimetoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-[(N-metil-1 -[7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1 -[7-(3-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1 -[7-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-[(N-metil-1-[7-3-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-4-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-2,3-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanaminá,

(±)-[(N-metil-1-[7-2,5-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-2,5-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-5-cloro-2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanam

(±)-[(N-metil-1-[7-5-cloro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-[(N-metil-1-[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-{[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(+)-{[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-N-metil-1 -(7-piridin-3-il-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,

(±)-[(N-metil-1 -[7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-{[5-flúor-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-flúor-7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-f lúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-il]metil}metilamina,

(-)-{[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(+)-{[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-flúor-7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-[7-(2>4-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(-)-[7-(2,4-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(+)-[7-(2,4-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,5-difluorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(+)-{[5-flúor-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(-)-{[5-flúor-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,5-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-flúor-7-(5-metóxi-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-flúor-7-(2-metóxi-5-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-[(5-flúor-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metil]metilamina,

(±)-[(5-cloro-7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-[(5-cloro-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzof uran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,3-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-cloro-7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,5-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(5-cloro-2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(3.4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-[5-cloro-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2-fluorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2-clorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2-metoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(3-metilfenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(3-clorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(4-metilfenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(4-clorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(4-fluorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(4-metoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(+)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(-)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2-fluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilaraina,

(±)-{[7-(2-clorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2- ..il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2-metilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,3-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,3-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,3-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,4-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,5-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,5-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,5-dimetoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-N-metil-1-[7-(2,3-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-N-metil-1 -[7-(3.4-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-N-metil-1-[7-(2,5-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-N-metil-1-[7-(2,3-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-{[7-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-N-metil-1-[7-(2,4-dimetoxifenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1benzofuran-2-il]metanamina,

(+){[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(-){[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(R)-[7-(2-cloro-fenil)-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)metil-amina,

(R)-[7-(2,6-dicloro-fenil)-5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil]etilamina,(R)-[7-(2,6-dicloro-fenil)-5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil]dimetilamina,

{[(2R)-7-(5-cloro-2-metilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

{[(2R)-7-(4-cloro-2-metilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{2-[6-cloro-7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]etil}amina,

(±)-{2-[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]etil}amina,

(±)-{2-[7-(2-metoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]etil}amina,

(±)-{N-metil-1-[(7-(2,4,6-triclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-iljmetanamina,

(+)-{N-metil-1-[(7-(2,4)6-triclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2- iljmetanaminai

(-)-{N-metil-1-[(7-(2,4,6-triclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(-)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(-)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(+)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(+)-{[5-cloro-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(-)-{[5-cloro-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(-)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(+)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(+)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(-)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(-)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina ou

(+)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-f lúor-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-il]metil}metilamina;

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em determinadas modalidades, compostos exemplificativos dafórmula I são apresentados na Tabela 1 -a, abaixo.

Tabela 1-a: Compostos Exemplificativos da fórmula I:

(±)-1 -(7-fenil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,

(+)-(1 -(7-fenil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,

(-)"-1 -(7-fenil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,

(±)-1-[7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1-[7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -[7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1-[7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1-[7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -{7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -{7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1-{7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il}metanamina,

(±)-1 -[7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -[7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[5-cloro-7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[5-cloro-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[5-cloro-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -[5-cloro-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-iljmetanamina,

(±)-1 -[4-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(2-clorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[7-(2-clorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -[7-(2-clorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

-[5-f lúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1 -[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[5-flúor-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina ,

(±)-1 -{5-flúor-7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-NJmetanamina,

(±)-1 -[4,5-difluoro-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1-(5-cloro-2-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metanamina,

(+)-1 -[7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -[7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1-[7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1-[7-(2,6-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1 -[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1 -[7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1-[7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-1-[7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-iljmetanamina,

(+)-1 -[7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,-[7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-

il]metanamina,

(-)-1 -[7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-1 -[7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-1-{5-flúor-7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-iljmetanamina,

(+)-1 -{5-flúor-7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-iljmetanamina,

(±)-1 -[7-(2,3-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-iljmetanamina,

(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[(7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[(7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[7-(4-cloro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,i

(-)-{[7-(4-cloro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran--il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,4,6-triclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(4-cloro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(5-cloro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(5-cloro-2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-flúor-7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[5-flúor-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[5-flúor-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,4-dimetoxifenil)-5-flúor-2I3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-difluorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-flúor-7-(2-metóxi-5-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúDr-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-N-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}ciclopropanamina,

(±)-N-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}etanamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[5-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[5-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,3-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[5-cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[5-cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,5-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[5-cloro-7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[5-cloro-7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-metilfenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-fluorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-metoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-clorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-({5-metil-7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il}metil)amina,è

(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-etil-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-etil-7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2>3-dimetilfenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-difluorofenii)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,4-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,4-dimetoxifenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-(trifluorometil)-2(3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-fluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-clorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-metilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2-metoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,4

(±)-{[7-(2,3-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,3-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,4-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-clihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(-)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,5-dimetóxilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-[(N-metil-1 -[7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-(2,3-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1 -[7-(2,5-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1 -[7-(2,5-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1 -[7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-[(N-metil-1-[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-{[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metii}metilamina,

(+)-{[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-[(N-metil-1-[7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-{[5-flúor-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(+)-{[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-[7-(2,4-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(-)-[7-(2,4-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,5-dif luorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(+)-{[5-flúor-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-flúor-7-(2-metóxi-5-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-[(5-cloro-7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-[(5-cloro-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,3-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[5-cloro-7-(5-cloro-2-metoxiíenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2-clorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2-metoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2-fluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2-clorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,4-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,5-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-{[7-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(±)-N-metil-1 -[7-(2,3-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(±)-N-metil-1-[7-(2,4-dimetoxifenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(+){[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(-){[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihiclro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(R)-[7-(2-cloro-fenil)-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)metil-amina,

(R)-[7-(2,6-dicloro-fenil)-5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil]etilamina,

(R)-[7-(2,6-dicloro-fenil)-5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil]dimetilamina,

(-)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,

(+)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,

(±)-{2-[6-cloro-7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]etil}amina,

(±)-{2-[7-(2-metoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-

il]etil}amina,

(±)-{N-metil-1-[(7-(2,4,6-triclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(+)-{N-metil-1 -[(7-(2,4,6-triclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-{N-metil-1-[(7-(2>4,6-triclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,

(-)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(-)-{[7-(2,6-dimetilfeniO-õ-metóxi^.S-dihidro-l-benzofuran-2il]metil}metilamina,

(+)-{[5-cloro-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(-)-{[5-cloro-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(-)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,

(+)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina;

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em determinadas modalidades, compostos exemplificativos dafórmula I incluem:

<formula>formula see original document page 56</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

3. Métodos Gerais para Proporcionar os Presentes Compostos:

Os compostos da presente invenção são preparados de acordocom os métodos descritos em detalhes no pedido de patente dos EstadosUnidos número de série 10/970.714, depositado em 21 de Outubro de 2004,(WO 2005/044812) a totalidade do qual é aqui incorporada por referência.Os estereoisômeros da presente invenção são preparados através dos pro-cessos estéreo-seletivos descritos no pedido de patente provisório dos Esta-dos Unidos número de série 60/621.023, depositado em 21 de Outubro de2004 e pedido de patente provisório dos Estados Unidos número de série60/621.024, depositado em 21 de Outubro de 2004, a totalidade de ambosos quais é incorporada aqui por referência.

4. Usos, Formulação e Administração

Os compostos da presente invenção têm afinidade por e ativida-de agonista ou agonista parcial do subtipo 2C de receptores cerebrais deserotonina e são, assim, de interesse para o tratamento de uma variedadede distúrbios e/ou o alívio de um ou mais sintomas associados. Tais distúr-bios associados a modulações do subtipo 2C de receptores cerebrais deserotonina são descritos em detalhes abaixo. A presente invenção consideraque os compostos da presente invenção estão associados a um rápido iníciode ação. Além disso, os compostos da presente invenção carecem do efeitocolateral de disfunção sexual.

Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamentode um ou mais distúrbios psicóticos, conforme descrito aqui, sem causar di-abetogênese. Diabetogênese é um efeito colateral associado a agentes an-tipsicóticos atípicos. Sem desejar estar preso a qualquer teoria em particular,acredita-se que a diabetogênese associada a agentes antipsicóticos atípicosresulta do fato de que esses agentes são antagonistas de 5-HT2c- Conformedescrito aqui, os presentes compostos são agonistas ou agonistas parciaisde 5-HT2c e, portanto, não estão associados à diabetogênese.

Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamentode um ou mais distúrbios psicóticos, tais como esquizofrenia, incluindo dotipo paranóide, do tipo desorganizada, do tipo catatônica e do tipo não dife-renciada, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio de-lusional, distúrbio psicótico induzido por substância e distúrbio psicótico nãode outro modo especificado; psicose induzida por L-DOPA; psicose associa-da à demência de Alzheimer; psicose associada ao mal de Parkinson; e psi-cose associada à doença de corpo de Lewy.

Os compostos da presente invenção são também úteis para otratamento de sintomas relacionados a distúrbio psicóticos dos tipos esqui-zofrênico, incluindo os assim denominados sintomas "positivos" e "negati-vos" de esquizofrenia. Esses sintomas incluem, por exemplo, alucinações,desilusões, paranóia, ansiedade, agitação, agressão excessiva, tensão, dis-túrbio do pensamento, abstinência emocional ou social em pacientes psicóti-cos. Outros sintomas freqüentemente associados a distúrbios psicóticos in-cluem distúrbios ou déficits de cognição, tais como baixa atenção e funçãodeficiente, depressão, suicídio, síndrome metabólica e abuso de substância.

Assim, outra modalidade da presente invenção proporciona um método parao tratamento de um ou mais sintomas associados a um distúrbio psicótico.

Em outras modalidades, os presentes compostos são úteis parao tratamento de distúrbios de ansiedade, tais como ataque de pânico, agora-fobia, distúrbio do pânico, fobia específica, fobia social, distúrbio de ansieda-de social, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de ansiedade generaliza-da, distúrbio de ansiedade por separação, distúrbio de ansiedade induzidopor substância e distúrbio de ansiedade não de outro modo especificado.

De acordo com outra modalidade, os presentes compostos sãoúteis para o tratamento de distúrbios bipolares. Tais distúrbios bipolares in-cluem distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II e distúrbios ciclotímicos; maniabipolar, demência e depressão com características psicóticas. Os presentescompostos são também úteis para o tratamento (incluindo a prevenção) dealternação de ciclos que pode ocorrer entre depressão bipolar e mania bipo-lar.

Uma descrição mais completa dos distúrbios mentais antesmencionados pode ser encontrada em Diagnostic and Statistical Manual ofMental Distúrbios, 4a edição, Washington, DC, American Psychiatric Asso-ciation (1994), incorporado aqui por referência em sua totalidade.

Em determinadas modalidades, os compostos da presente in-venção são administrados em combinação com um ou mais agentes antipsi-cóticos. Tais agentes antipsicóticos são bem conhecidos na técnica e inclu-em clozapina (por exemplo, Clozaril®), risperidona (por exemplo, Risperi-dal®), olanzapina (por exemplo, Zyprexa®), quetiapina (por exemplo, Sero-quel®), ziprasidona (por exemplo, Geodon®), aripiprazol, amissulpirida, clor-promazina, flufenazina, haloperidol (por exemplo, Haldol®), loxapina, mesori-dazina, molindona, perfenazina, pimozida, seroquel, sulpirida, tioridazina,tiotixeno, trifluoperazina e bifeprunox, para mencionar uns poucos.

A combinação de um composto da presente invenção com umou mais agentes antipsicóticos é útil para o tratamento de esquizofrenia, in-cluindo do tipo paranoide, do tipo desorganizada, do tipo catatônico e do tiponão diferenciado, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, dis-túrbio delusional, distúrbio psicótico induzido por substância e distúrbio psi-cótico não de outro modo especificado; psicose induzida por L-DOPA; psico-se associada à demência de Alzheimer; psicose associada ao mal de Par-kinson; psicose associada à doença de corpo de Lewy; distúrbios bipolares,tais como distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II e distúrbio ciclotímico; maniabipolar, demência e depressão com características psicóticas. Em algumasmodalidades, essas combinações são úteis no tratamento de distúrbio bipo-lar incluindo, por exemplo, tratamento da alternação de ciclos entre depres-são bipolar e mania bipolar.

Em outras modalidades, a administração de um composto dapresente invenção com um agente anti-psicótico proporciona benefícios an-tipsicóticos, ao mesmo tempo em que elimina ou minimiza determinados e-feitos colaterais (por exemplo, acatisia, distonia, discinesia por Parkinsonis-mo e discinesia tardia e semelhantes) tipicamente observados quando o(s)agente(s) anti-psicótico(s) é/são tomado(s) sozinho(s).

Em outras modalidades, os compostos da presente invençãosão úteis para o tratamento de um ou mais distúrbios depressivos, tais comoum grande distúrbio depressivo, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio distímico,distúrbio de humor induzido por substância, distúrbio depressivo não de ou-tro modo especificado e tratamento de depressão resistente.

Outro aspecto da presente invenção proporciona um métodopara o tratamento de um ou mais episódios de humor, tais como um grandeepisódio depressivo, episódio maníaco, episódio misto e episódio hipomaní-aco; e distúrbios de ajuste, tais como distúrbios de ajuste com ansiedadee/ou humor deprimido.

Os compostos da presente invenção são também úteis para otratamento de sintomas relacionados a distúrbios depressivos, incluindo sin-tomas somáticos, tais como dor neuropática e disfunção sexual. Outros sin-tomas somáticos incluem desesperança, desamparo, ansiedade e preocu-pações, queixas de memória com ou sem sinais objetivos de dano cognitivo,perda da sensação de prazer (anedonia), movimento lento, irritabilidade efalta de interesse nos cuidados pessoais, tais como baixa adesão aos medi-camentos ou regimes de dieta.

Em determinadas modalidades, a presente invenção proporcionaum método de tratamento de disfunção sexual relacionada à depressão. Emoutras modalidades, a presente invenção proporciona um método de trata-mento de disfunção sexual associada à administração de um inibidor da re-captação de serotonina (SRI) para o tratamento de um distúrbio depressivoou outro distúrbio. Tais métodos de tratamento de disfunção sexual são des-critos em detalhes abaixo.

Em determinadas modalidades, os compostos da presente in-venção são administrados em combinação com um ou mais agentes antide-pressivos. Agentes antidepressivos adequados incluem, por exemplo, inibi-dores da recaptação de serotonina (SRIs), inibidores da recaptação de nore-pinefrina (NRIs), inibidores da recaptação de serotonina- norepinefrina com-binados (SNRIs), inibidores de oxidase de monoamina (MAOls), inibidoresreversíveis de oxidase de monoamina (RIMAs), inibidores de fosfodiestera-se-4 (PDE4), antagonistas do fator de liberação de corticotropina (CRF), an-tagonistas de alfa-adreno-receptor ou outros compostos incluindo antide-pressivos atípicos. Antidepressivos adicionais para administração em combi-nação com os compostos da presente invenção incluem inibidores triplos decaptação, tais como DOV 216303 e DOV 21947; agonistas de melatonina,tal como agomelotina, bloqueadores da captação de super neurotransmissor(SNUBs; por exemplo, NS-2389 da GlaxoSmithKline e Neurosearch; (R)-DDMA da Sepracor) e/ou antagonistas do receptor de substânciaP/neuroquinina (por exemplo, aprepitant/MK-869 da Merck; NKP-608 da No-vartis; CPI-122721 da Pfizer; R673 da Roche; TAK637 da Takeda; e GW-97599 da GlaxoSmithKline).

Outra classe de agentes antidepressivos para administração emcombinação com os compostos da presente invenção são antidepressivosnoradrenérgicos e serotonérgicos específicos (NaSSAs). Um exemplo ade-quado de um NaSSA é mirtazepina.

NRIs adequados para administração em combinação com oscompostos da presente invenção incluem tricíclicos de amina terciária e tricí-clicos de amina secundária. Exemplos adequados de tricíclicos de aminaterciária incluem: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina (Veja Pa-tente dos Estados Unidos 2.554.736, incorporada aqui por referência em suatotalidade) e trimipramina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Exemplos adequados de tricíclicos de amina secundária incluem: amoxapi-na, desipramina, maprotilina, nortriptilina e protriptilina e sais farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos.

Outro NRI para administração em combinação com os compos-tos da presente invenção é reboxetina (Edronax™; 2-[.alfa.-(2-etóxi)fenóxi-benziljmorfolina, usualmente administrada como a mistura racêmica; VejaPatente dos Estados Unidos. 4.229.449, incorporada aqui por referência emsua totalidade).

SSRIs adequados para administração em combinação com oscompostos da presente invenção incluem: citalopram (1-[3-(dimetilamino)propil]-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrila;Veja Patente dos Estados Unidos 4.136.193; Christensen e outros, Eur. J.Pharmacol. 41: 153, 1977; Dufour e outros, Int. Clin. Psychopharmacol. 2:225,1987; Timmerman e outros, ibid., 239, cada um dos quais é incorporadoaqui por referência em sua totalidade); fluoxetina (N-metil-3-(p-trifluorometilfenóxi)-3-fenilpropilamina, comercializado na forma do sal decloridrato e como a mistura racêmica de suas duas isoformas; veja, por e-xemplo, Patente dos Estados Unidos 4.314.081; Robertson e outros, J. Med.Chem. 31: 1412, 1988, cada um dos quais é incorporado aqui por referên-cia); fluoxetina/olanzapina em combinação; 0-(2-aminoetil)oxima de fluvo-xamina (5-metóxi-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1-pentanona; Veja Patente dosEstados Unidos 4.085.225; Claassen e outros, Brit. J. Pharmacol. 60: 505,1977; De Wilde e outros, J. Affective Disord. 4: 249, 1982; Benfield e outros,Drugs 32: 313, 1986, cada um dos quais é incorporado aqui por referênciaem sua totalidade); paroxetina (trans-(-)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metil]-4-(4-fluo- rofenil)piperidina; Veja Patente dos Estados Unidos 3.912.743; Pa-tente dos Estados Unidos 4.007.196; Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47: 351,1978; Hassan e outros, Brit. J. Clin. Pharmacol. 19: 705, 1985; Laursen eoutros, Acta Psychiat. Scand. 71: 249, 1985; Battegay e outros, Neuropsy-chobiology 13: 31, 1985, cada um dos quais é incorporado aqui por referên-cia em sua totalidade); sertralina, cloridrato de (1S-cis)-4-(3.4-diclorofenil)-1.2,3.4-tetrahidro-N-metil-1-naftilamina; Veja Patente dos Estados Unidos4,536.518, incorporada aqui por referência em sua totalidade); escitalopram(Veja Patente dos Estados Unidos RE34.712); e sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos.

MAOls adequados para administração em combinação com oscompostos da presente invenção incluem: isocarboxazid, fenelzina, selegili-na e tranilcipromina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

MAOls reversíveis adequados para administração em combina-ção com os compostos da presente invenção incluem: moclobemida (4-cloro-N-[2-(4-morfolinil)-etil]benzamida; Veja Patente dos Estados Unidos4.210.754, incorporada aqui por referência em sua totalidade), selegilina esais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

SNRIs adequados para administração em combinação com oscompostos da presente invenção incluem venlafaxina (Veja Patente dos Es-tados Unidos 4,535.186, incorporada aqui por referência em sua totalidade;veja também Patente dos Estados Unidos 5.916.923, 6.274.171, 6.403.120,6.419.958, 6.444.708, cada uma das quais é incorporada aqui por referênciaem sua totalidade) e sais farmaceuticamente aceitáveis e análogos, incluin-do o sal de succinato de O-desmetilvenlafaxina; milnacipran (N,N-dietil-2-aminometil-1-fenilciclopropanocarboxamida; Veja Patente dos Estados Uni-dos 4.478.836; Moret e outros, Neuropharmacology 24: 1211-19, 1985, cadaum dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade); nefazo-dona (disponível da Bristol Myers Squibb e Dr. Reddy Labs Inc.); duloxetina;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Antagonistas de CRF adequados para administração em combi-nação com os compostos da presente invenção incluem aqueles compostosdescritos nos Relatórios Discritivos de Patentes Internacionais Nos. WO94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 e WO 94/13677.

Antidepressivos atípicos adequados para administração emcombinação com os compostos da presente invenção incluem: bupropion(Wellbutrin®; (.+-.)-1 -(3-clorofenil)-2-[(1.1 -dim- etiletil)amino]-1 -propanona),lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina e sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos. Outro antidepressivo atípico adequado é sibutramina.

Antidepressivos particulares para administração em combinaçãocom os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitadosa, adinazolam, alaproclato, alnespirona, aminaptina, amitriptilina, combina-ção de amitriptilina/clordiazepóxido, amoxapina, aprepitant, atipamezola,azamianserina, bazinaprina, befuralina, bifemelan, binodalina, bipenamol,brofaromina, buproprion, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxato-na, citalopram, clemeprol, clomipramina, clovoxamina, dazepinila, deanol,demexiptilina, desipramina, O-desmetilvenlafaxina, dibenzepina, dotiepina,doxepina, droxidopa, duloxetina, elzasonan, enefexina, eptapirona, escitalo-pram, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotrace-no, fluoxetina, fluvoxamina, gepirona, idazoxano, imipramina, indalpina, inde-loxazina, iprindola, isocarboxazid, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, ma-protilina, medifoxamina, metapramina, metralindola, mianserina, milnacipra-no, minaprina, mirtazapina, moclobemida, montirelina, nebracetam, nefo-pam, nefozodina, nemititida, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, nortriptili-na, orotirelina, oxaflozano, paroxetina, feneizina, pinazepam, pirlindona, pi-zotilina, protriptilina, reboxetina, ritanserina, robalzotan, rolipram, selegilina,sercloremina, sertralina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, su-nepitron, teniloxazina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofe-nacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, tranilcipromina, trazodona, trimi-primina, venlafaxina, veraliprida, vilazodona, viloxazina, viqualina, zimelidinae zometrapina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e erva deSt. John ou Hypencuin perforatum ou extratos dos mesmos.

Classes adequadas de agentes antiansiedade para administra-ção em combinação com os compostos da presente invenção incluem ago-nistas ou antagonistas de 5-HT|A, especialmente agonistas parciais de 5-HTia, antagonistas de receptor de neuroquinina (NK) (por exemplo, saredu-tant e osanetant) e antagonistas do fator de liberação de corticotropina(CRF). Agonistas ou antagonistas do receptor 5-HTiA adequados que podemser usados na presente invenção incluem, em particular, os agonistas parci-ais do receptor 5-HTia buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona e saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Um exemplo de um composto com atividade agonis-ta/antagonista parcial do receptor 5-HT|A é pindolol. Novos agonistas de5HTia variza, alnespirona, gepirona, sunepitron, MKC242, vilazodona, epta-pirona e ORG12962 de Organon; novos antagonistas de 5HTiA, tal comorobalzotan; novos agonistas de 5-HTiB, tal como elzasonan; novos antago-nistas de 5HT2, tal como YM-992 (da Yamanouchi Farmacêuticos) e nemifiti-da.

De acordo com a presente invenção, as combinações da inven-ção podem ser administradas em conjunto com um ou mais outros agentesque são úteis no tratamento de depressão ou outros distúrbios do humor.

Alternativa ou adicionalmente, as combinações da invenção podem ser ad-ministradas com um ou mais outros agentes ativos farmacêuticos no trata-mento de qualquer outro sintoma ou condição médica presente no mamíferoque é relacionada ou não relacionada à depressão ou distúrbio de humorsendo experimentada pelo mamífero. Exemplos de tais agentes farmacêuti-cos incluem, por exemplo, agentes antiangiogênicos, agentes antineoplási-cos, agentes antidiabéticos, agentes antiinfectivos, agentes para alívio dador, agentes antipsicóticos, agentes gastrointestinais, etc. ou combinaçõesdos mesmos. Outros agentes farmacêuticos úteis na prática da presente in-venção incluem, por exemplo, terapias adjuntas tipicamente usadas paraintensificar os efeitos de um antidepressivo. Tais agentes adjuntos podemincluir, por exemplo, estabilizantes de humor (por exemplo, lítio, ácido val-próico, carbamazepina, etc); pindolol, estimulantes (por exemplo, metilfeni-dato, dextroamfetamina, etc); ou agentes para aumento da tiróide (por e-xemplo, T3); antipsicóticos, agentes antiansiedade (por exemplo, benzodia-zepinas) e/ou agentes que aliviam a disfunção sexual (por exemplo, buspiro-na, a qual também tem efeitos antiansiedade; agentes dopaminérgicos, taiscomo amantadina, pramipexol, bupropion, etc).

Como moduladores de 5-HT2c, os compostos da presente inven-ção são úteis para o tratamento de uma variedade de distúrbios. Tais distúr-bios incluem síndrome pré-menstrual (PMS), distúrbio disfórico pré-menstrual (PMDD), distúrbios de movimento ou motores, tais como mal deParkinson; síndrome de fadiga crônica, anorexia nervosa, distúrbios do sono(por exemplo, apnéia do sono) e mutismo.

Distúrbio disfórico pré-menstrual ou PMDD é uma forma gravede PMS. Semelhante ao PMS, o PMDD ocorre, tipicamente, na semana an-tes do início da menstruação e desaparece uns poucos dias depois. PMDD écaracterizado por oscilações graves mensais de humor e sintomas físicosque interferem com a vida diária, especialmente nas relações da mulher comsua família e amigos. Os sintomas PMDD vão muito além daqueles conside-rados sintomas pré-menstruais tratáveis ou normais.

O PMDD é uma combinação de sintomas que pode incluir irrita-bilidade, humor deprimido, ansiedade, distúrbio do sono, dificuldade de con-centração, surtos de raiva, sensibilidade da mama e inchaço. Os critériosdiagnósticos enfatizam sintomas de humor deprimido, ansiedade, oscilaçõesde humor ou irritabilidade. A condição afeta até uma em 20 mulheres ameri-canas que têm períodos menstruais regulares. De acordo com outra modali-dade, a presente invenção proporciona um método para tratamento de umou mais sintomas associados a PMDD.Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs) são ométodo atual preferido para o tratamento de sintomas associados a PMDD.De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona um métodopara o tratamento de PMDD ou um ou mais sintomas associados a PMDDatravés de administração de um composto da fórmula I em combinação comum SSRI. Em determinadas modalidades, o SSRI é fluoxetina, venlafaxina,paroxetina, duloxetina ou sertralina.

De acordo com outra modalidade, os compostos da presenteinvenção são úteis para o tratamento de uma variedade de distúrbios de ali-mentação. Em determinadas modalidades, o distúrbio de alimentação é hi-perfagia, bulimia ou anorexia nervosa. Em determinadas modalidades, oscompostos da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios

- gastrointestinais, tais como mal funcionamento de motilidade gastrointestinalou propulsão intestinal. Os compostos da presente invenção são tambémúteis com relação à perda ou controle de peso (por exemplo, redução decalorias ou ingestão de alimentos e/ou supressão de apetite). Tais métodossão particularmente úteis para o tratamento de obesidade com conseqüen-tes co-morbidades incluindo diabetes insipidus, diabetes do Tipo II, doençacardiovascular, hipertensão, hiperlipidemia, ataque, osteoartrites, apnéia dosono, doença da vesícula biliar, gota, alguns cânceres, algumas infertilida-des e mortalidade precoce.

Em determinadas modalidades, os compostos da presente in-venção são administrados em combinação com um ou mais agentes antio-besidade. Tais agentes antiobesidade são conhecidos na técnica e inclueminibidores da secreção de apolipoproteína-B /proteína microssômica detransferência de triglicerídeo (apo-B/MTP), inibidores de dehidrogenase-1 de11 p -hidróxi esteróide (11 ((3 -HSD do tipo 1), PYY3.36 e análogos dos mes-mos, agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inibido-res da recaptação de monoamina (tal como sibutramina), agentes simpato-miméticos, agonistas do receptor adrenérgico R3, agonistas de dopamina(tal como bromocriptina), análogos do receptor de hormônio de estimulaçãode melanócito, antagonistas do receptor canabinóide 1 (por exemplo, rimo-nabant), antagonistas do hormônio de concentração de melanina, leptinas (aproteína OB), análogos de leptina, agonistas do receptor de leptina, antago-nistas de galanina, inibidores de lipase (tal como tetrahidrolipstatina, isto é,orlistat), agentes anoréticos (tal como um agonista de bombesina), antago-nistas do receptor de Neuropeptídeo-Y, agentes tiromiméticos, dehidroepi-androesterona ou um análogo da mesma, agonistas ou antagonistas do re-ceptor de glicocõrticóide, antagonistas do receptor de orexina, antagonistasda proteína de ligação de urocortina, agonistas do receptor de peptídeo-1semelhante ao glucagon, fatores neurotróficos ciliares (tal como AxokineTA),proteínas agouti-relacionadas humanas (AGRP), antagonistas do receptorde grelina, antagonistas do receptor de histamina 3 ou agonistas inversos eagonistas do receptor de neuromedina U.

Em outras modalidades, um composto da presente invenção éadministrado em combinação com um agente antiobesidade selecionado deorlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, rimonabant, pseudoe-fedrina, PYY3.36 ou um análogo dos mesmos e 2-oxo-N-(5-fenilipirazinil)espiro-[isobenzofuran-1(3H).4-piperidina]-í-carboxamida. Deacordo com outro aspecto da invenção, um composto da presente invençãoé administrado em combinação com um agente antiobesidade em conjuntocom tratamentos típicos para obesidade, tais como exercício e uma dietasensível.

De acordo com outra modalidade, um composto da presenteinvenção é administrado em combinação com um ou mais agentes para otratamento de diabetes e condições associadas. Em determinadas modali-dades, um composto da presente invenção é administrado em combinaçãocom um ou mais de tais agentes, incluindo insulina e análogos de insulina(por exemplo, LysPro Insulin); GLP-1 (7-37) (insulinotropina) e GLP-1 (7-36)-NH2; sulfoniluréias e análogos das mesmas: clorpropamida, glibenclamida,tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, Glypizide®, glimepirida, repaglinida,meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; "2-antagonistase imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxano, efaroxano, flupa-roxano; outros secretagogos de insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: cigli-tazona, Actos (pioglitazona), englitazona, troglitazona, darglitazona, Avan-dia® (BRL49653); inibidores da oxidação de ácido graxo: clomoxir, etomoxir;inibidores de glicosidase: acarbose, miglitol, emiglitato, voglibose, MDL-25,637, camiglibose, MDL-73.945; 13-agonistas: BRL 35135, BRL 37344,RO 16-8714, ICI D7114, CL 316.243; ou inibidores de fosfodiesterase: L-386.398.

Em outras modalidades, um composto da presente invenção éadministrado em combinação com um ou mais agentes para redução de lipí-dio: benfluorex: vanadato e complexos de vanádio (por exemplo, Nagiivan®)e complexos de peroxovanádio; antagonistas de amilina; antagonistas deglucagon; inibidores de gluconeogênese; análogos de somatostatina; agen-tes antilipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994, pramlintida (Symlin"), AC 2993, nateglinida, inibidores de redução de aldose (por exemplo, zo-polrestat), inibidores de fosforilase de glicogênio, inibidores de dehidrogena-se de sorbitol, inibidores de permutador de sódio-hidrogênio do tipo 1 (NNE-1) e/ou inibidores da biossíntese de colesterol ou inibidores da absorção decolesterol, especialmente um inibidor da redução de HMG-CoA ou um inibi-dor de sintase de HMG-CoA ou um inibidor de redução de HMG-CoA ou ex-pressão do gene de sintase, um inibidor de CETP, um capturador de ácidobiliar, um fibrato, um inibidor de ACAT, um inibidor de sintase de esqualenoou um antioxidante. Em outras modalidades, um composto da presente in-venção é administrado em combinação com um ou mais compostos que o-correm naturalmente que agem para reduzir os níveis de colesterol no plas-ma. Tais compostos que ocorrem naturalmente são comumente referidoscomo nutracêuticos e incluem, por exemplo, extrato gárlico, extratos da plan-ta Hoodia e niacina.

Em determinadas modalidades, os compostos da presente in-venção são úteis para indução, assistência ou manutenção de controle dese-jável da bexiga em um mamífero. Os métodos são particularmente úteis parao tratamento de um mamífero que está experimentando ou é suscetível deinstabilidade na bexiga ou incontinência urinaria. Os métodos da invençãoincluem prevenção, tratamento ou inibição de condições urinárias relaciona-das à bexiga e instabilidade da bexiga, incluindo instabilidade idiopática dabexiga, enurese noturna, nocturia, disfunção ao urinar e incontinência urina-ria (incluindo, por exemplo, incontinência por estresse, incontinência de ur-gência e/ou incontinência mista). Também tratável ou passível de prevençãoatravés de administração de um composto da presente invenção é instabili-dade da bexiga secundária à hipertrofia de próstata, assim como um métodopara intensificação do tônus uretral e redução de vazamento indesejável deurina mesmo em uma pessoa de outro modo saudável. Por exemplo, os mé-todos da invenção são aplicáveis ao alívio de vazamento freqüentemente deurina que ocorre em mulheres durante o primeiro ano após o nascimento deuma criança.

Em outras modalidades, os presentes compostos são úteis parao tratamento de retenção urinaria ou dis-sinergia do detrusor do esfíncter.Pacientes sofrendo de retenção urinaria incluem aqueles que sofrem de le-soes na coluna espinhal ou pacientes com hiperplasia prostática benigna.

De acordo com a presente invenção, os compostos da presenteinvenção são também úteis na promoção de retardo temporário de urinação,sempre que desejável. Tais compostos podem ser utilizados de acordo coma presente invenção para estabilizar a bexiga em qualquer contexto aplicá-vel. Métodos da invenção, portanto, podem ser utilizados para permitir queum recipiente controle a urgência e freqüência de urina.

Em algumas modalidades da invenção, os compostos da pre-sente invenção são administrados a um mamífero que precisa dos mesmospara o tratamento, prevenção, inibição e/ou melhora de incontinência uriná-ria urgente (também conhecida como instabilidade da bexiga, bexiga neuro-gênica, disfunção de esvaziamento, bexiga hiperativa, superatividade do de-trusor, hiper-reflexia do detrusor ou bexiga não inibida) ou incontinência uri-naria mista. Usos da invenção incluem, mas não estão limitados a, aquelespara atividades e instabilidades da bexiga nas quais a urgência urinaria estáassociada à prostatite, hipertrofia prostática, cistite intersticial, infecções dotrato urinário ou vaginite. Os métodos da presente invenção podem tambémser usados para auxiliar na inibição ou correção das condições de Síndromede Freqüência-Urgência e bexiga preguiçosa, também conhecido como sín-drome de esvaziamento infreqüente.

Os compostos da presente invenção podem também ser usadospara tratar, prevenir, inibir ou limitar a incontinência urinaria, instabilidadeurinaria ou urgência urinaria associada com ou resultante de administraçõesde outros medicamentos, incluindo diuréticos, antagonistas de vasopressina,agentes anticolinérgicos, sedativos ou agentes hipnóticos, narcóticos, ago-nistas alfa-adrenérgicos, antagonistas alfa-adrenérgicos ou bloqueadores docanal de cálcio.

Os compostos da presente invenção são úteis para indução ouassistência no controle da bexiga urinaria ou prevenção ou tratamento dasmalignidades descritas aqui em seres humanos que precisam de tal alívio,incluindo usos adulto e pediátrico. Eles podem também ser utilizados paraaplicações veterinárias, incluindo particularmente métodos de controle dabexiga em caninos e felinos. Se desejado, os métodos aqui podem tambémser usados com animais de fazenda, tais como ovinos, bovinos, suínos eeqüinos.

De acordo com a presente invenção, os compostos da presenteinvenção podem ser administrados sozinhos para modular a atividade dabexiga ou, alternativamente, podem ser administrados em combinação com(quer simultânea ou seqüencialmente) um ou mais de outros agentes farma-cêuticos úteis na modulação de atividade da bexiga. Alternativa ou adicio-nalmente, os compostos da presente invenção podem ser administrados emcombinação com um ou mais de outros agentes farmacêuticos úteis no tra-tamento ou prevenção de um ou mais outros sintomas, distúrbios ou doen-ças sofridas pelo indivíduo que precisa de modulação de atividade da bexi-ga.

Outros agentes farmacêuticos úteis na modulação de atividadeda bexiga e particularmente para o tratamento, prevenção, inibição e/ou me-lhora de incontinência urinaria incluem, por exemplo, acetato de desmopres-sina (disponível como comprimidos DDAVP® Nasal Spray e DDAVP® da A-ventis Pharmaceutics), bem como um tubo nasal de acetato de desmopres-sina (disponível da Ferring Pharmaceutics Inc.). Outros produtos incluem,por exemplo, tartrato de tolterodina (disponível como comprimidos Detroltmda Pharmacia & Upjohn), cloreto de oxibutinina (disponível na forma decomprimidos e xaropes Ditropan® e comprimidos com liberação prolongadaDitropan XL® da ALZA Pharmaceutics), brometo de propantalina (disponívelna forma de comprimidos da Roxane Laboratories, Inc.), hiosciamina e sulfa-to de hiosciamina (disponíveis, respectivamente, como comprimidos Cysto-paz® e cápsulas com liberação sincronizada Cystopaz-M® da PolyMedicaPharmaceutics (U.S.A.), Inc.), bromidrato de hiosciamina, flavoxato HCI (dis-ponível em comprimidos Urispas® de 100 mg da ALZA Pharmaceutics), imi-pramina HCI (disponível em comprimidos de 10 mg, 25 mg e 50 mg da Ge-neva Pharmaceutics, Inc.), fenilpropanolamina, midodrina HCI (disponível emcomprimidos Proamatine® de 2,5 mg e 5 mg da Shire US Inc.), fenoxiben-zamina HCI (disponível como cápsulas Dibenzyline® da WelISpring Pharma-ceutics Corporation) e prazosina HCI (disponível em cápsulas Minipress® daPfizer Inc.). Cada um desses medicamentos pode ser administrado nasquantidades farmaceuticamente eficazes e regimes conhecidos na técnica,incluindo aqueles listados na Referência Physicians' Desk, 55§ Edição, 2001,publicado pela Medicai Economics Company, Inc. em Monvale, NJ 07645-1742, as partes relevantes da qual são incorporadas aqui por referência.

Ainda outros agentes farmacêuticos que podem agir para modu-lar a atividade da bexiga incluem, por exemplo, outros reguladores do recep-tor 5HT2c- Por exemplo, o Pedido de Patente dos Estados Unidos2004/0235856 (anteriormente incorporado aqui por referência em sua totali-dade) descreve uma variedade de moduladores do receptor 5HT2c que sãoúteis de acordo com a prática da presente invenção. Agonistas de 5HT2cadicionais são exemplificados em Bishop e outros, Expert Opin. Ther. Patent13: 1691-1705, 2003, os conteúdos totais do qual são incorporados aqui porreferência.

Ainda outros agentes farmacêuticos que podem agir para modu-lar a atividade da bexiga incluem, por exemplo, moduladores de um ou maiscanais de potássio KCNQ. Em algumas modalidades da presente invenção,os compostos da presente invenção são administrados em conjunto com umou mais agonistas de KCNQ 2/3 ou KCNQ3/5. Tais moduladores de KCNQincluem, por exemplo, os compostos descritos na Patente dos Estados Uni-dos Número 5.384.330 e aqueles descritos na Patente dos Estados UnidosNúmero 5.565.483, bem como aqueles descritos no Pedido de Patente dosEstados Unidos Número 2002/0183395; e Pedido de Patente dos EstadosUnidos Número 2004/0029949. Os conteúdos totais de cada uma dessaspatentes e pedidos de patente são incorporados aqui por referência. Em al-gumas modalidades da presente invenção, os compostos da presente inven-ção são administrados com retigabina.

Em algumas modalidades da presente invenção, os compostosda presente invenção são administrados em conjunto com um ou mais com-postos os quais agem como agonistas de vasopressina incluindo, mas nãolimitado a, aqueles descritos na Patente U.S. Ne 6.194.407 (Failli e outros),Patente U.S. N9 6.090.803 (Failli e outros), Patente U.S. Ne 6.096.736 (Oga-wa e outros) e Patente U.S. Ne 6.096.735 (Ogawa e outros).

Em geral, freqüentemente será desejável, de acordo com a pre-sente invenção, administrar um ou mais compostos da presente invençãoem conjunto com um ou mais agonistas do receptor alfa-adrenérgico e/ouum ou mais de outros fármacos simpatomiméticos.

De acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula Ipodem ser usados para tratar, prevenir ou aliviar dependência, abstinênciaou sintomas dos mesmos para qualquer uma de uma variedade de substân-cias incluindo, por exemplo, substâncias recreacionais (por exemplo, álcool,tabaco [por exemplo, nicotina]), agentes farmacológicos (por exemplo, agen-tes para aliviar a dor [por exemplo, Vicodin®, Lortab®, Lorcet®, Percocet®,Percodan®, Tylox®, Hidrocodona, OxiContin®, metadona, Tramadol, etc],tranqüilizantes, estimulantes ou sedativos) e drogas ilícitas (por exemplo,maconha, heroína, cocaína, ecstasy, LSD, PCP, metanfetamina, etc).

O termo "abuso de substância", conforme usado aqui, pode serdefinido com referência ao critérios da forma apresentada no Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders, 4a Ed. (1994) ("DSM-IV"), o qual foipreparado pela Task Force in Nomenclature and Statistics of the AmericanPsychiatric Association. Uma característica do abuso de substância é umpadrão mal adaptativo de uso de substância manifestado por conseqüênciasadversas recorrentes e significativas relacionadas ao uso repetido de subs-tâncias. Conforme mencionado no DSM-IV, o abuso de substância é definidocomo padrão mal adaptativo de abuso de substância levando a um dano ousofrimento clinicamente significativo, conforme manifestado por um (ou mais)dos seguintes, ocorrendo em um período de 12-meses: (1) uso recorrente desubstância resultando em uma falha em exercer grandes obrigações no tra-balho, escola ou lar; (2) uso recorrente de substância em situações as quaissão fisicamente perigosas; (3) problemas legais relacionados a substânciarecorrentes; e (4) uso contínuo de substância a despeito de ter problemasinterpessoais ou sociais persistentes ou recorrentes causados ou exacerba-dos pelos efeitos da substância. Além disso, o DSM-IV requer que os sinto-mas de abuso de substância não vão de encontro aos critérios para depen-dência de substância.

O termo "dependência de substância", conforme usado aqui,pode ser definido com referência aos critérios na forma apresentada no Di-agnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Ed. (1994) ("DSM-IV"), o qual foi preparado pela Task Force in Nomenclature and Statistics ofthe American Psychiatric Association. Os critérios para dependência desubstância apresentados no DSM-IV é um padrão de uso de substância queleva a dano ou sofrimento clinicamente significativo, conforme manifestadopor pelo menos três selecionados do grupo a seguir, ocorrendo em qualquertempo no mesmo período de vinte meses: (1) tolerância, conforme definidopor (a) uma necessidade de quantidades substancialmente aumentadas dasubstância para obter o efeito desejado ou (b) efeito substancialmente dimi-nuído com uso contínuo da mesma quantidade de substância; (2) abstinên-cia, conforme demonstrado por (a) uma síndrome de abstinência caracterís-tica para a substância específica; ou (b) a mesma ou uma substância inti-mamente relacionada é tomada para aliviar ou evitar sintomas de abstinên-cia; (3) a substância é freqüentemente tomada em grandes quantidades oudurante um período mais longo do que o pretendido; (4) existe um desejopersistente ou esforço sem sucesso para cortar ou controlar o uso da subs-tância; (5) um grande tempo é gasto em atividades para obter a substância,usar a substância ou se recuperar de seus efeitos; (6) atividades sociais,ocupacionais ou recreacionais importantes são deixadas de lado ou reduzi-das em virtude de uso da substância; e (7) o uso da substância é continuadoa despeito do conhecimento de ter um problema psicológico ou físico persis-tente ou recorrente que provavelmente tenha sido causado ou exacerbadopela substância. A dependência de substância pode ser dependência fisioló-gica; isto é, a evidência de tolerância ou abstinência está presente ou semdependência fisiológica, onde nenhuma evidência de tolerância ou abstinên-cia está presente. Quatro das condições apresentadas no DSM-IV incluemremissão. Esses tipos de remissão são baseados no intervalo de tempo quedecorreu desde o término da dependência e se existe presença contínua deum ou mais dos sintomas incluídos nos critérios para dependências.

Em determinadas modalidades, os compostos da presente in-venção são úteis para o tratamento de alcoolismo (por exemplo, abuso, con-sumo e/ou dependência de álcool, incluindo tratamento para abstinência,redução de ânsias e prevenção de reincidência da ingestão de álcool) e/ouabuso de tabaco (por exemplo, consumo, término e/ou dependência de ci-garro, incluindo tratamento para redução de ânsias e prevenção de reinci-dência do uso de tabaco).

Na avaliação de abuso de substância de acordo com a presenteinvenção, referência pode ser feita, por exemplo, ao National Survey on DrugUse and Health (NSDUH), o qual obtém informação em nove diferentes ca-tegorias de uso de drogas ilícitas: maconha, cocaína, heroína, alucinógenos,inalantes e uso não médico de agentes para aliviar a dor, tranqüilizantes,estimulantes e sedativos do tipo prescritos. Nessas categorias, haxixe estáincluído, com maconha e crack sendo considerados uma forma de cocaína.

Diversas drogas são agrupadas sob a categoria de alucinógenos, incluindoLSD, PCP, peiote, mescalina, cogumelos e "Ecstasy" (MDMA). Inalantesincluem uma variedade de substâncias, tais como nitreto de amila, fluidos delimpeza, gasolina, tinta e cola. As quatro categorias de drogas do tipo pres-crição (agentes para aliviar a dor, tranqüilizantes, estimulantes e sedativos)abrangem numerosas drogas disponíveis através de prescrições e algumasvezes ilegalmente "na rua." Metanfetamina é considerada um tipo de estimu-lante. Os entrevistados são solicitados a reportar apenas uso de drogas quenão foram prescritas para eles ou drogas que eles tomam apenas para expe-rimentar ou a sensação que elas causam. Drogas de venda livre e usos legí-timos de drogas de prescrição não estão incluídas. Os relatórios do NSDUHcombinam os quatro grupos de drogas do tipo prescrição em uma categoriareferida como "qualquer psicoterapêutico".

O NSDUH categoriza o abuso de álcool usando questões acercada freqüência do consumo de bebidas alcoólicas, tais como cerveja, vinho,uísque, conhaque e drinks misturados. Uma lista extensiva de exemplos dasespécies de bebidas abrangidas é fornecida aos entrevistados antes da ad-ministração em questão. Um "drink" é definido como uma lata ou garrafa decerveja, um copo de vinho ou um cooler de vinho, um cálice de licor ou umdrink misturado com licor, às vezes quando o entrevistado toma apenas umtrago ou dois de uma bebida não é considerada como consumo. Para esserelatório, as estimativas para prevalência de uso de álcool são reportadasprimariamente em três níveis definidos para homens e mulheres e para to-das as idades como segue:

Uso Atual - Pelo menos um drink nos últimos 30 dias (inclui uso social e pe-sado).

Uso Social - Cinco ou mais drinks na mesma ocasião pelo menos uma veznos últimos 30 dias (inclui uso pesado).

Uso Pesado - Cinco ou mais drinks na mesma ocasião em pelo menos 5dias diferentes nos últimos 30 dias.

O NSDUH também caracteriza o uso de produtos de tabaco,incluindo cigarros, tabaco de mascar, cheirar, cigarrilhas e charuto. Para finsanalíticos, dados para tabaco de mascar e cheirar são combinados como"tabaco sem fumaça". Uso de cigarro é definido como fumar "parte ou tudode um cigarro". Questões para determinar a dependência de nicotina entreos fumantes atuais de cigarro também são incluídas no NSDUH. Dependên-cia de nicotina é baseada em critérios do Nicotine Dependence SyndromeScale (NDSS) ou do Fagerstrom Test of Nicotine Dependence (FTND).

Em outras modalidades, os compostos da presente invençãosão úteis para o tratamento de abstinência de uma droga viciante, incluindovício em nicotina, álcool e outras substâncias de abuso. Indivíduos freqüen-temente sofrem dos sintomas de abstinência de nicotina como uma conse-qüência do uso descontinuado de tabaco em qualquer forma incluindo, masnão limitado a, fumo de cigarro, cigarrilha ou charuto ou a ingestão oral ouintranasal de tabaco ou tabaco de mascar. Tal tabaco oral ou intranasal in-clui, mas não está limitado a, tabaco de cheirar e mascar. O término de usode nicotina ou redução na quantidade de uso de nicotina é freqüentementeseguido, dentro de 24 horas, por sintomas incluindo humor disfórico, depri-mido; dor de cabeça leve; insônia; irritabilidade, frustração ou raiva; ansie-dade; tremor nervoso; dificuldade de concentração; nervosismo; taxa cardía-ca diminuída; apetite aumentado ou ganho de peso; e a ânsia por tabaco ounicotina. Esses sintomas, freqüentemente, causam sofrimento clinicamentesignificativo ou dano em áreas sociais, ocupacionais ou outras importantesde funcionamento.

A descontinuação ou redução na administração de um opióide,tipicamente auto-administração, através de injeção ou oralmente, através defumo ou ingestão intranasal, freqüentemente resulta na presença de umacondição característica de abstinência de opióide. Essa condição de absti-nência pode também ser precipitada pela administração de um antagonistade opióide, tal como naloxona ou naltrexona após uso de opióide. Abstinên-cia de opióide é caracterizada por sintomas que geralmente são opostos aosefeitos agonistas do opióide. Esses sintomas de abstinência podem incluiransiedade; nervosismo; espasmos musculares, freqüentemente nas costas epernas; ânsia por opióides; irritabilidade e sensibilidade aumentada à dor;humor disfórico; náusea ou vômito; lacrimação; rinorréia; dilatação papilar;pilo-ereção; sudorese; diarréia; bocejos; febre e insônia. Quando a depen-dência é de opióides de curta ação, tal como heroína, sintomas de abstinên-cia usualmente ocorrem dentro de 6-24 horas após a última dose, enquantoque com opioides de ação mais duradoura, tal como metadona, os sintomaspodem levar 2-4 dias para emergir. Esses sintomas freqüentemente causamsofrimento clinicamente significativo ou dano em áreas sociais, ocupacionaisou outras importantes de funcionamento. A presente invenção é, mais prefe-rivelmente, usada para aliviar um ou mais sintomas atribuídos à abstinênciade opióide quando tais sintomas não são em virtude de uma condição médi-ca geral e não são computados a outro distúrbio médico.

A descontinuação ou redução no uso de etanol (bebidas conten-do etanol) resulta no início de condições de abstinência de etanol. Condi-ções de abstinência de etanol são caracterizadas por sintomas que come-çam quando as concentrações de etanol no sangue declinam acentuada-mente, dentro de 4 a 12 horas após uso de etanol ter cessado ou reduzido.

Esses sintomas de abstinência de etanol incluem ânsia por etanol; hiperati-vidade autonômica (tal como sudorese ou taxa de pulso maior do que 100);tremor das mãos; insônia; náusea; vômito; alucinações ou ilusões visuais,táteis ou auditivas transitórias; agitação psicomotora; ansiedade; e ataquesepiléticos. Esses sintomas freqüentemente causam sofrimento clinicamentesignificativo ou danos na área social, ocupacional ou outras importantes defuncionamento. A presente invenção é, mais preferivelmente, usada paraaliviar um ou mais sintomas atribuídos à abstinência de etanol quando taissintomas não são em virtude de uma condição médica geral e não são com-putados a outro distúrbio médico.

De acordo com outra modalidade, um composto da presenteinvenção é administrado em combinação com um ou mais agentes úteis pa-ra o tratamento de abuso de substância. Em determinadas modalidades, umcomposto da presente invenção é administrado em combinação com um oumais agentes para tratar abuso de tabaco. Tais agentes incluem o agonistaparcial do receptor de nicotina hipocloreto de bupropion (Zyban®) e terapiasde reposição de nicotina.

De acordo com ainda outra modalidade, um composto da pre-sente invenção é administrado em combinação com um ou mais agentespara tratar alcoolismo, tais como antagonistas de opióide (por exemplo, nal-trexona, ReVia®), nalmefeno, disulfiram (Antabuse®) e acamprosato (Cam-pral®).

Em determinadas modalidades, um composto é administrado emcombinação com um ou mais agentes para redução de sintomas de absti-nência de álcool, tais como benzodiazepinas, beta-bloqueadores, clonidina,carbamazepina, pregabalina e gabapentina (Neurontin®). Em outras modali-dades da invenção, terapia utilizando os compostos da presente invenção éadministrada concomitantemente com, em conjunto com e/ou subseqüente aum programa de modificação educacional e/ou comportamental para intensi-ficar a abstinência contínua de dependência ou abuso de substância. O mé-todo da presente invenção pode ser particularmente útil no tratamento desintomas de abstinência freqüentemente observados em reabilitação ou ou-tros programas de tratamento. Portanto, os programas podem ser mais efi-cazes através de focalização sobre objetivos de modificação educacional ecomportamental, reduzindo adicionalmente a incidência de não-término doprograma.

Em determinadas modalidades, os compostos da presente in-venção são úteis para o tratamento de um ou mais distúrbios de déficit inte-lectual compreendendo administração de um composto da presente inven-ção. Em outras modalidades, tais distúrbios de déficit intelectual incluemdemência, tal como demência de envelhecimento, demência vascular, danocognitivo brando, declínio cognitivo idade-relacionado e distúrbio neurocogni-tivo brando; mal de Alzheimer e déficit de memória, distúrbios de déficit deatenção (ADD, também conhecido como Distúrbio de Hiperatividade comDéficit de Atenção ou ADHD) em crianças e adultos. Em determinadas mo-dalidades, a presente invenção proporciona um método de tratamento deADD e/ou ADHD em um paciente pediátrico compreendendo administração,ao referido paciente, de um composto da fórmula I ou composição farmacêu-tica do mesmo.

Em outras modalidades, a presente invenção proporciona ummétodo de tratamento de um ou mais distúrbios de cognição. De acordo comoutro aspecto, o distúrbio de cognição é um distúrbio de aprendizado. Taisdistúrbios de aprendizado são conhecidos na técnica e incluem autismo, dis-lexia, síndrome de Asperger, um distúrbio neurobiológico similar ao autismoe caracterizado por déficits graves nas capacidades sociais e de comunica-ção; incapacidade de aprendizado específico, um distúrbio em um ou maisdos processos psicológicos básicos envolvidos na compreensão ou no usoda linguagem falada ou escrita, o qual pode se manifestar em uma capaci-dade imperfeita de ouvir, pensar, falar, ler, escrever, conversar ou realizarcálculos matemáticos; disgrafia, um distúrbio que faz com que as pessoastenham problemas ao formular conceitos aritméticos e entender matemática;dispraxia, um problema co o sistema corporal de movimento que interferecom a capacidade da pessoa de fornecer uma resposta física controlada oucoordenada em uma determinada situação; déficit de percepção visual, difi-samento, embora não haja nada errado com a visão; e déficit de percepçãoauditiva, dificuldade em receber informação precisa por meios auditivos,mesmo embora não haja nenhuma problema auditivo.

Em determinadas modalidades, a presente invenção proporcionaum método para tratamento de um ou mais distúrbios de impulsividade (porexemplo, distúrbio limítrofe de personalidade), distúrbios comportamentaisde ruptura ou distúrbios de controle de impulso. Em determinadas modalida-des, a presente invenção proporciona um método para tratamento de sín-drome de Tourette (TS), um distúrbio hereditário neurológico caracterizadopor movimentos corporais repetidos e involuntários (tiques) e/ou sons vocaisincontroláveis.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporcionaum método para tratamento de um ou mais vícios comportamentais e distúr-bios viciantes. Vícios comportamentais e distúrbios viciantes resultam daintoxicação que se sente quando de liberação de produtos químicos no cé-rebro (por exemplo, serotonina, adrenalina, epinefrina, etc.) durante determi-nadas atividades. Tais distúrbios são conhecidos na técnica e incluem jogosde azar, vício sexual, distúrbios de alimentação, vício em gastar, fúria/raiva,vício em trabalho, vício em exercícios, vícios em correr riscos e perfeccio-nismo, para mencionar uns poucos.

Em determinadas modalidades, um composto da presente in-venção é administrado em combinação com um ou mais agentes para aper-feiçoamento cognitivo. Tais agentes são bem conhecidos na técnica e inclu-em cloridrato de donepezila (Aircept®) e outros inibidores de acetilcolineste-rase; galantamina, agentes neuroprotetores (por exemplo, memantina); a-gentes de ADD/ADHD (por exemplo, metilfenidato (Ritalin®), atomoxetina(Strattera®), metilfenidato com liberação sustentada (Concerta®) e anfetami-na/dextroanfetamina (Adderall®).

De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporcionaum método para tratamento de disfunçao sexual compreendendo adminis-tração de um composto da presente invenção. Em determinadas modalida-des, a disfunçao sexual está associada a um distúrbio depressivo. Em outrasmodalidades, a disfunçao sexual está associada ao tratamento de um distúr-bio através de administração de um inibidor da recaptação de serotonina.Compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de disfunçaosexual em homens e mulheres. Tais distúrbios incluem disfunçao erétil mas-culina (MED) e disfunçao sexual feminina (FSD), por exemplo, distúrbio deexcitação sexual feminina (FSAD).

Em outras modalidades, a presente invenção proporciona ummétodo para tratamento de um ou mais distúrbios associados à disfunçaosexual incluindo: HSDD, caracterizada por uma deficiência ou ausência defantasias sexuais e desejo por atividade sexual; FSAD, caracterizada poruma incapacidade persistente ou recorrente de obter, ou manter até términoda atividade sexual, uma resposta de lubrificação-intumescimento adequadade excitação sexual; FOD, caracterizada por retardo persistente ou recorren-te ou ausência de orgasmo após uma fase normal de excitação sexual; Dis-túrbios de Dor Sexual, tais como dispareunia e vaginismo; e/ou HSDD, ca-racterizada por uma mulher que não tem ou tem pouco desejo sexual e nãotem ou tem poucos pensamentos ou fantasias sexuais.

De acordo com outra modalidade, um composto da presenteinvenção é administrado em combinação com um ou mais agentes para otratamento de disfunção sexual masculina (por exemplo, disfunção erétilmasculina). Tais agentes são conhecidos na técnica e incluem um agentedopaminérgico (por exemplo, agonistas de D2, D3 ou D4 e apomorfina); uminibidor de NPY (neuropeptídeo Y) (de preferência, um inibidor de NPY-1e/ou NPY-5); um agonista ou modulador do receptor de melanocortina ouintensificador de melanocortina; um inibidor de NEP; um inibidor de PDE (depreferência, um inibidor de cGMP PDE-5); um antagonista ou modulador doreceptor de bombesina e um inibidor de endopeptidase solúvel secretada(SEPi). Em determinadas modalidades, um composto da presente invençãoé administrado em combinação com um ou mais agentes para o tratamentode disfunção sexual masculina, tal como alprostadil ou sildenafil.

De acordo com ainda outra modalidade, um composto da pre-sente invenção é administrado em combinação com um ou mais agentespara tratamento de disfunção sexual feminina. Tais agentes são conhecidosna técnica e incluem moduladores do receptor de estrogênio (por exemplo,agonistas de estrogênio e/ou antagonistas de estrogênio); agentes de repo-sição de testosterona, testosterona (Tostrelle), dihidrotestosterona, dehidro-epiandrosterona (DHEA), um implante de testosterona; por exemplo, dehi-droandrostendiona, estrogênio, medroxiprogesterona, acetato de medroxi-progesterona (MPA), um agente combinado para terapia de reposição hor-monal de estrogênio e metil testosterona; Premarin, Cenestin, Oestrofeminal,Equin, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estring, Eastraderm TTS, EastradermMatrix, Dermestril, Premphase, Preempro, Prempak, Premique, Estratest,Estratest HS, Tibolone, um agente dopaminérgico; por exemplo, apomorfinaou um agonista seletivo de D2, D3 ou D2/D3, tal como pramipexol e ropirinol,um inibidor de NPY (neuropeptídeo Y); por exemplo, um inibidor de NPY(neuropeptídeo Y), tal como um inibidor de NPY1 ou NPY5, de preferênciaum inibidor de NPY1, um modulador do receptor de melanocortina ou umintensificador de melanocortina; por exemplo, melanotan II, PT-14, PT-141,um inibidor de NEP (endopeptidase neutra); um inibidor de PDE (fosfodieste-rase); por exemplo, sildenafil e/ou um modulador do receptor de bombesina.De acordo com a presente invenção, compostos da presenteinvenção são úteis para tratamento de qualquer variedade de diferentes ti-pos de dor experimentada por mamíferos, tais como seres humanos. Porexemplo, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratardor aguda (curta duração) ou dor crônica (que re-ocorre regularmente oupersistente), quer centralizada ou periférica.

Exemplos de dor que podem ser agudas ou crônicas e que po-dem ser tratadas de acordo com os métodos da presente invenção incluemdor inflamatoria, dor músculo-esquelética, dor óssea, dor lombo-sacral, dorno pescoço ou parte superior das costas, dor visceral, dor somática, dor neu-ropática, dor por câncer, dor causada por lesão ou cirurgia, tal como dor porqueimadura ou dores de cabeça, tais como enxaqueca ou dores de cabeçapor tensão ou combinações dessas dores. Aqueles habilitados na técnicareconhecerão que essas dores podem se sobrepor umas às outras. Por e-xemplo, uma dor causada por inflamação também pode ser de natureza vis-ceral ou músculo-esquelética.

Em uma modalidade da presente invenção, um ou mais compos-tos da presente invenção são administrados a mamíferos para tratar dor crô-nica, tal como dor neuropática associada, por exemplo, a dano a ou altera-ções patológicas nos sistemas nervosos central ou periférico; dor por câncer;dor visceral associada, por exemplo, às regiões abdominal, pélvica e/ou pe-rineal ou pancreatite; dor músculo-esquelética associada, por exemplo, àparte inferior ou superior das costas, coluna, fibromialgia, articulação tempo-ro-mandibular ou síndrome de dor miofascial; dor óssea associada, por e-xemplo, a distúrbios de degeneração óssea ou articular, tais como osteoartri-te, artrite reumatóide ou estenose espinhal; dores de cabeça, tais como en-xaquecas ou dores de cabeça por tensão; ou dor associada a infecções, taiscomo HIV, anemia de células falsiformes, distúrbios auto-imunes, esclerosemúltipla ou inflamação, tal como osteoartrite ou artrite reumatóide.

Em algumas modalidades, os compostos da presente invençãosão usados para tratar dor crônica que é dor neuropática, dor visceral, dormúsculo-esquelética, dor óssea, dor de cabeça, dor por câncer ou dor infla-matória ou combinações das mesmas, de acordo com os métodos descritosaqui. Dor inflamatoria pode estar associada a uma variedade de condiçõesmédicas, tais como osteoartrite, artrite reumatoide, cirurgia ou lesão. Dorneuropática pode estar associada, por exemplo, à neuropatia diabética, neu-ropatia periférica, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, radiculopati-as lombares ou cervicais, fibromialgia, neuralgia glossofaringeal, distrofiasimpatética de reflexo, causalgia, síndrome talâmica, avulsão de raiz nervo-sa ou dano nervoso causado por lesão resultante em sensibilização periféri-ca e/ou central, tal como dor do membro fantasma, distrofia simpatética dereflexo ou dor pós-toracotomia, câncer, ferimento químico, toxinas, deficien-tes nutricionais ou infecçoes virais ou bacterianas, tais como herpes ou HIVou combinações dos mesmos. Métodos de tratamento da invenção aindaincluem tratamentos nos quais a dor neuropática é uma condição secundáriaà infiltração metastática, adipose dolorosa, queimaduras ou condições dedor central relacionadas a condições talâmicas.

Dores neuropáticas descritas acima podem também ser, em al-gumas circunstâncias, classificadas como "neuropatias de pequenas fibrasdolorosa", tal como neuropatia sensória dolorosa de pequenas fibras idiopá-tica ou "neuropatias de fibras grandes dolorosas", tais como neuropatiadesmielinizante ou neuropatia axonal ou combinações das mesmas. Taisneuropatias são descritas em maiores detalhes, por exemplo, em the J.Mendell e outros, N. Engl. J. Med. 2003, 348: 1243-1255, o qual é aqui in-corporado por referência em sua totalidade.

Em outra modalidade, os compostos úteis na presente invençãopodem ser administrados para inibir o desenvolvimento, total ou parcialmen-te, de uma condição de dor neuropática. Por exemplo, compostos da presen-te invenção podem ser administrados a um mamífero que está em risco dedesenvolver uma condição de dor neuropática, tal como um mamífero quecontraiu herpes ou um mamífero que está sendo tratado de câncer.

Em uma modalidade, os compostos úteis na presente invençãopodem ser administrados antes de ou durante um procedimento cirúrgicopara inibir, total ou parcialmente, o desenvolvimento de dor associada aoprocedimento cirúrgico.

Conforme mencionado anteriormente, os métodos da presenteinvenção podem ser usados para tratar dor que é de natureza somática e/ouvisceral. Por exemplo, dor somática que pode ser tratada de acordo com osmétodos da presente invenção inclui dor associada à lesão estrutural ou detecidos moles experimentada durante cirurgia, procedimentos dentais, quei-maduras ou lesões traumáticas do corpo. Exemplos de dor visceral que podeser tratada de acordo com os métodos da presente invenção incluem aque-les tipos de dor associada a ou resultante de malignidades dos órgãos inter-nos, tais como colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, bexiga irritá-vel, doença de Crohn, reumatológica (artralgias), tumores, gastrite, pancrea-tite, infecçoes dos órgãos ou distúrbios do trato biliar ou combinações dosmesmos. Aqueles habilitados na técnica também reconhecerão que a dortratada de acordo com os métodos da presente invenção também pode serrelacionada a condições de hiperalgesia, alodinia ou ambos. Adicionalmente,dor crônica a ser tratada de acordo com a presente invenção pode ser comou sem sensibilização periférica ou central.

A presente invenção também proporciona o uso dos compostosda presente invenção para tratar dores agudas e/ou crônicas associadas acondições femininas, as quais também podem ser referidas como dor mu-lher-específica. Tais tipos de dor incluem aquelas que são encontradas únicaou predominantemente por mulheres, incluindo dor associada à menstrua-ção, ovulação, gravidez ou parto, aborto, gravidez ectópica, menstruaçãoretrógrada, ruptura de um cisto folicular ou corpo lúteo, irritação das vísceraspélvicas, fibróides uterino, adenomiose, endometriose, infecção e inflama-ção, isquemia de órgão pélvico, obstrução, adesões intra-abdominais, distor-ção anatômica das vísceras pélvicas, abscesso ovariano, perda de suportepélvico, tumores, congestão pélvica ou dor referida de causas não ginecoló-gicas.

Em determinadas modalidades, um composto da presente in-venção é administrado em combinação com um agente para alívio da dor.Exemplos de agentes para alívio da dor que podem ser administrados comcompostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, anal-gésicos, tais como analgésicos não-narcóticos ou narcóticos; agentes antiin-flamatórios, tais como agentes antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs),esteroides ou agentes anti-reumáticos; preparados para enxaqueca, taiscomo agentes de bloqueio beta adrenérgico, derivados de ergot ou isome-tepteno; antidepressivos tricíclicos, tais como amitriptilina, desipramina ouimipramina; anti-epilépticos, tais como gabapentina, carbamazepina, topira-mato, valproato de sódio ou fenitoína; agonistas 0C2; ou inibidores seletivosda recaptação de serotonina/inibidores seletivos da captação de norepinefri-na ou combinações dos mesmos.

Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que alguns agentesdescritos aqui atuam para aliviar múltiplas condições, tais como dor e infla-mação, enquanto que outros agentes podem aliviar apenas um sintoma, talcomo dor. Um exemplo específico de um agente tendo múltiplas proprieda-des é aspirina, onde aspirina é antiinflamatoria quando fornecida em altasdoses mas, em doses mais baixas, é apenas um analgésico. O agente paraalívio da dor pode incluir qualquer combinação dos agentes antes mencio-nados, por exemplo, o agente para alívio da dor pode ser um analgésiconão-narcótico em combinação com um analgésico narcótico.

Analgésicos não-narcóticos úteis na prática da presente inven-ção incluem, por exemplo, salicilatos, tais como aspirina, ibuprofen (Motrin®,Advil®), cetoprofen (Orudis®), naproxen (Naprosyn®), acetaminofen, indome-tacina ou combinações dos mesmos. Exemplos de agentes analgésicos nar-cóticos que podem ser usados em combinação com compostos da presenteinvenção incluem analgésicos opióides, tais como fentenila, sufentanil, mor-fina, hidromorfona, codeína, oxicodona, buprenorfina ou sais farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos ou combinações dos mesmos. Exemplos deagentes antiinflamatórios que podem ser usados em combinação com com-postos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, aspirina;ibuprofen; cetoprofen; naproxen; etodolac (Lodine®); inibidores de COX-2,tais como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), valdecoxib (Bextra@),parecoxib, etoricoxib (MK663), deracoxib, 2-(4-etóxi-fenil)-3-(4-metano-sulfonil)-pirazolo[1,5-b] piridazina, 4-(2-oxo-3-fenil-2,3-dihidrooxazol-4-il)benzeno-sulfonamida, darbufelona, flosulida, 4-(4-ciclohexil-2-metil-5-oxazolil)-2-fluorobenzeno-sulfonamida), meloxicam, nimesulida, 1-Metil-sulfonil-4-(1,1 -dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il)benzeno, 4-(1,5-Dihidro-6-flúor-7-metóxi-3-(trifluorometil)-(2)-benzotiopirano(4,3-c)pirazol-1-il)benzeno-sulfonamida, 4,4-dimetil-2-fenil-3-(4-metil-sulfonil)fenil)ciclo- bute-nona, 4-Amino-N-(4-(2-flúor-5-trifluorometil)-tiazol-2-il)-benzeno-sulfonamida,1 -(7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-benzo-furanil)-4-ciclopropila butan-1 -ona ou seus sais, ésteres ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis; sulin-dac (Clinoril®); diclofenac (Voltaren®); piroxicam (Feldene®); diflunisal (Dolo-bid®), nabumetona (Relefen®), oxaprozin (Daypro®), indometacina (Indocin®);ou esteróides, tais como solução oral de fosfato de sódio de prednisolonaPediaped®, succinato de sódio de metilprednisolona Solu-Medrol® para inje-ção, a marca Prelone® de xarope de prednisolona.

Outros exemplos de agentes antiinflamatórios que podem serusados para o tratamento de dor, por exemplo, associada à artrite reumatói-de, de acordo com a presente invenção incluem naproxen, o qual está co-mercialmente disponível na forma de comprimidos EC-Naprosyn® com libe-ração retardada, comprimidos Naprosyn®, Anaprox® e Anaprox® DS e sus-pensão Naprosyn® da Roche Labs, a marca Celebrex® de comprimidos decelecoxib, a marca Vioxx® de rofecoxib, a marca Celestone® de betametaso-na, a marca Cupramine® de cápsulas de penicilamina, a marca Depen® decomprimidos tituláveis de penicilamina, a marca Depo-Medrol® de suspen-são injetável de acetato de metilprednisolona, comprimidos Arava® de leflu-nomida, a marca Azulfidine EN-tabs® de comprimidos de sulfasalazina comliberação retardada, a marca Feldene® de cápsulas de piroxicam, comprimi-dos Cataflam® de diclofenac de potássio, comprimidos Voltaren® de diclofe-nac sódico com liberação retardada, comprimidos Voltaren®-XR de diclofe-nac sódico com liberação prolongada e os produtos Enbrel® de etanorecep-tor.

Exemplos de ainda outros agentes usados para tratar inflama-ções, especialmente artrite reumatóide, incluem imunossupressores, taiscomo a marca Gengraf® de cápsulas de ciclosporina, a marca Neoral® decápsulas de ciclosporina ou a marca Imuran® de comprimidos ou injeção IVde azatioprina; a marca Indocin® de cápsulas, suspensão oral ou supositó-rios de indometacina; a marca Plaquenil® de sulfato de hidróxicloroquina; ouinfliximab recombinante Remicade® para injeção IV; ou compostos de ouro,tais como auranofina ou a injeção de tiomalato sódico de ouro Myochrisyi-ne®.

Em outras modalidades, os compostos da presente invençãosão úteis para o tratamento de uma ou mais deficiências do sistema nervosoassociadas, por exemplo, com trauma, derrame e lesões na coluna espinhal,doenças neurodegenerativas ou doenças tóxicas ou infecciosas do CNS (porexemplo, encefalite ou meningite) ou mal de Parkinson. Os compostos dapresente invenção podem, portanto, ser usados para melhorar ou inibir de-gradação adicionado de atividade do sistema nervoso central durante ouapós a malignidade ou trauma em questão. Incluídos nesses aperfeiçoamen-tos estão manutenção ou aperfeiçoamento das capacidades motoras e demotilidade, controle, coordenação e resistência.

5. Composições Farmaceuticamente Aceitáveis

(a) um composto da fórmula I:

<formula>formula see original document page 87</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:n é um ou dois;

cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, OH, alquila inferior,haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN;Ar é fenila, em que Ar é opcionalmente substituído por um ou mais gruposRx;

cada Rx é, independentemente, selecionado de halogênio, OH, alquila inferi-or, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN; ey é 0-3; e

(b) um ou mais compostos selecionados de:

<formula>formula see original document page 88</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:cada y é 0-3;

cada Rx é, independentemente, selecionado de halogênio, OH,alquila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN e

c) pelo menos um veículo, excipiente ou diluente farmaceutica-mente aceitável.

Tais composições incluem composições farmacêuticas para tra-tamento ou controle de estados doentios ou condições do sistema nervosocentral. Em determinadas modalidades, as composições compreendem mis-turas de um ou mais compostos da fórmula I.

Em determinadas modalidades, a invenção se refere à composi-ções compreendendo pelo menos um composto da fórmula I ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos, excipientes oudiluentes farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições são preparadasde acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis tais como, por e-xemplo, aqueles descritos em Remingtons Pharmaceutical Sciences, M-edição, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Veículosfarmaceuticamente aceitáveis são aqueles veículos que são compatíveiscom outros ingredientes na formulação e são biologicamente aceitáveis.

As composições da presente invenção são administradas oral ouparenteralmente, puras ou em combinação com veículos farmacêuticos con-vencionais. Veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substân-cias que também podem atuar como agentes de flavorização, lubrificantes,solubilizantes, agentes de suspensão, enchedores, glidantes, auxiliares decompressão, aglutinantes, agentes de desintegração de comprimidos ou ma-teriais de encapsulação. Em pós, o veículo é um sólido finamente divididoque está em uma mistura com o ingrediente ativo finamente dividido. Emcomprimidos, o ingrediente ativo é misturado com um veículo tendo as pro-priedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compac-tado no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm, depreferência, até 99% do ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados inclu-em, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares,lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celu-lose de sódio, polivinilpirrolidona, ceras com baixo ponto de fusão e resinasde troca de íons.

Veículos líquidos podem ser usados na preparação de soluções,suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O ingrediente ativo pode ser dis-solvido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, talcomo água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou um óleo ougordura farmaceuticamente aceitável. O veículo líquido pode conter outrosaditivos farmacêuticos adequados tais como, por exemplo, solubilizantes,emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes de flavorização,agentes de suspensão, agentes de espessamento, colorantes, reguladoresde viscosidade, estabilizantes ou osmo-reguladores. Exemplos adequadosde veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (par-ticularmente contendo aditivos conforme acima, por exemplo, derivados decelulose, de preferência solução de carboximetil celulose de sódio), álcoois(incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo, glicóis) eseus derivados e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de a-mendoim). Para administração parenteral, o veículo também pode ser uméster oleoso, tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líqui-dos adequados são usados para formar composições para administraçãoparenteral. O veículo líquido para composições pressurizadas pode ser hi-drocarboneto halogenado ou outro propelente farmaceuticamente aceitável.

Composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou sus-pensões estéreis podem ser administradas, por exemplo, através de injeçãointramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis podem tam-bém ser administradas intravenosamente. Composições para administraçãooral podem estar na forma líquida ou sólida.

Em determinadas modalidades, as composições da presenteinvenção são administradas retal ou vaginalmente na forma de um supositó-rio convencional. Para administração através de inalação intranasal ou intra-brônquica ou insuflação, as composições da presente invenção podem serformuladas em uma solução aquosa ou parcialmente aquosa a qual pode,então, ser utilizada na forma de um aerossol. As composições da presenteinvenção também podem ser administrada transdermicamente através douso de um emplastro transdérmico contendo o composto ativo e um veículoque é inerte ao composto ativo, é não tóxico para a pele e permite a distribu-ição do agente para absorção sistêmica na corrente sangüínea via a pele. Oveículo pode tomar qualquer número de formas, tais como cremes e poma-das, pastas, géis e dispositivos oclusivos. Os cremes e pomadas podem seremulsões líquidas viscosas ou semi-sólidas do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo. Pastas compreendidas de pós absorvíveis dispersos em petróleoou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativo também podem ser ade-quadas. Uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser usada para libe-rar o ingrediente ativo na corrente sangüínea, tal como uma membrana se-mipermeável cobrindo um reservatório contendo o ingrediente ativo com ousem um veículo ou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Outros disposi-tivos oclusivos são conhecidos na literatura.

De preferência, a composição farmacêutica está em uma formade dosagem unitária, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, pós, solu-ções, suspensões, emulsões, grânulos ou supositórios. Em tal forma, acomposição é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropri-adas do ingrediente ativo; as formas de dosagem unitária podem ser compo-sições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringaspré-enchidas ou sachês contendo líquido. A forma de dosagem unitária podeser, por exemplo, uma cápsula ou tablete em si ou pode ser o número apro-priado de qualquer uma de tais composições na forma embalada.

A quantidade de composição da presente invenção fornecida aum paciente variará dependendo daquilo que está sendo administrado, dafinalidade de administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do pa-ciente, da maneira de administração e semelhantes. Em aplicações terapêu-ticas, composições da presente invenção são fornecidas a um paciente so-frendo de uma condição em uma quantidade suficiente para tratar ou pelomenos tratar parcialmente os sintomas da condição e suas complicações.Uma quantidade adequada para obter isso é uma "quantidade terapeutica-mente eficaz", conforme definido previamente aqui. A dosagem a ser usadano tratamento de um caso específico deve ser subjetivamente determinadapelo médico que faz o atendimento. As variáveis envolvidas incluem a condi-ção específica e o tamanho, idade e padrão de resposta do paciente. O tra-tamento de abuso de substância segue o mesmo método de administraçãosubjetiva de fármaco sob a orientação do médico que faz o atendimento.

Geralmente, uma dose inicial é de cerca de 5 mg por dia, com aumento gra-dual para na dose diária para cerca de 150 mg por dia, para proporcionar onível de dosagem desejado no paciente.

Em outras modalidades da presente invenção, as composiçõespodem conter um composto de qualquer uma das fórmulas I, Ia, Ia', Ib, Ic, Id,le, Via ou Vlb, em uma quantidade de pelo menos cerca de 97, 97,5, 98,98,5, 99, 99,5, 99,8 por cento em peso, onde os percentuais são baseadosna base livre do referido composto e sobre o peso total da composição. Emoutras modalidades, a composição contendo um composto de qualquer umadas fórmulas I, Ia, Ia', Ib, Ic, Id, le, Via ou Vlb contém não mais do que cercade 2,0 por cento de área por HPLC de impurezas orgânicas totais e, maispreferivelmente, não mais do que cerca de 1,5 por cento de área por HPLCde impurezas orgânicas totais com relação à área total do cromatograma porHPLC. Em outras modalidades, a composição contendo um composto dequalquer uma das fórmulas I, Ia, Ia', Ib, Ic, Id, le, Via ou Vlb contém, de pre-ferência, não mais do que cerca de 0,6 por cento de área por HPLC de qual-quer composto simples da fórmula II, III, IV ou IV e, mais preferivelmente,não mais do que cerca de 0,5 por cento de área por HPLC de qualquer com-posto simples da fórmula II, III, IV ou IV com relação à área total do croma-tograma por HPLC.

Em outras modalidades da presente invenção, uma composiçãoé proporcionada compreendendo um composto da fórmula I, um ou maiscompostos da fórmula II, III, IV ou IV e pelo menos um veículo farmaceuti-camente aceitável. Em algumas modalidades, as composições contêm umcomposto de qualquer uma das fórmulas I, Ia, Ia1, Ib, Ic, Id, le, Via ou Vlb emuma quantidade de cerca de 1 por cento em peso a cerca de 99 por centoem peso, onde os percentuais são baseados sobre a base livre do referidoscomposto e sobre o peso total da composição. Em outras modalidades, acomposição contendo um composto de qualquer uma das fórmulas I, Ia, Ia',Ib, Ic, Id, le, Via ou Vlb contém, de preferência, não mais do que cerca de2,0 por cento de área por HPLC de impurezas orgânicas totais e, mais prefe-rivelmente, não mais do que cerca de 1,5 por cento de área por HPLC deimpurezas orgânicas totais com relação à área total do cromatograma porHPLC. Em outras modalidades, a composição contendo um composto dequalquer uma das fórmulas I, Ia, Ia', Ib, Ic, Id, le, Via ou Vlb contém, de pre-ferência, não mais do que cerca de 0,6 por cento de área por HPLC de qual-quer composto simples da fórmula II, III, IV ou IV e, mais preferivelmente,não mais do que cerca de 0,5 por cento de área por HPLC de qualquer com-posto simples da fórmula II, III, IV ou IV com relação à área total do croma-tograma por HPLC.

Em determinadas modalidades, a presente invenção é dirigida auma composição, conforme descrito aqui, compreendendo um pró-fármacode um composto da fórmula I. O termo "pró-fármaco", conforme usado aqui,significa um composto que é conversível in vivo, através de meios metabóli-cos (por exemplo, através de hidrólise), a um composto da fórmula I. Váriasformas de pró-fármacos são conhecidas na técnica, tais como aquelas discu-tidas, por exemplo, em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widder e outros (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, AcademicPress (1985); Krogsgaard-Larsen e outros, (ed). "Design and Application ofProdrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191(1991), Bundgaard e outros, Journal of Drug Delivery Reviews, 8: 1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 em diante(1988); e Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Sys-tems, American Chemical Society (1975), cada um dos quais é aqui incorpo-rado por referência em sua totalidade.

Ensaios Biológicos

A. Avaliação de Eficácia de Compostos como Agonistas e Agonistas Parciaisdo 5HT2c

A capacidade dos compostos da invenção de atuar como ago-nistas e agonistas parciais de 5-HT2c foi estabelecida usando vários proce-dimentos de teste farmacológicos padrão; os procedimentos usados e osresultados obtidos são fornecidos abaixo. Nos procedimentos de teste, 5-Htsignifica 5-hidroxitriptamina, mCPP significa meta-clorofenilpiperazina e DOIsignifica 1 -(2,5-dimetóxi-4-iodofenil)isopropilamina.

Para avaliar a afinidade de vários compostos da fórmula I pelaatividade no receptor 5-HT2c, uma linhagem de células CHO (Ovário deHâmster Chinês) transfectada com o cDNA expressando o receptor de 5-hidroxitriptamina-2C humana (h5-HT2c) foi mantida em DMEM (Meio de Ea-gie Modificado de Dulbecco) fornecido com soro fetal de bezerro, glutaminae os marcadores: guaninafosforibosil transferase (GTP) e hipoxantinatimidi-na (HT). As células foram deixadas crescer até confluência em grandes dis-cos de cultura com trocas intermediárias de meio e divisão. Quando atinge aconfluência, as células são coletadas raspando. As células coletadas sãosuspensas em metade do volume de solução salina tamponada com fosfato(PBS) fisiológica fresca e centrifugadas em baixa velocidade (900 x g). Essaoperação foi repetida uma vez. As células coletadas foram, então, homoge-neizadas com um Polytron no ajuste #7 durante 15 seg em dez volumes deTris. HCI a 50 mM, pH de 7,4 e EDTA a 0,5 mM. O homogenato foi centrifu-gado a 900 x g durante 15 min para remover as partículas nucleares e outrosrestos de células. O pélete foi descartado e o fluido sobrenadante recentrifu-gado a 40.000 x g durante 30 min. O pélete resultante foi ressuspenso emum pequeno volume de tampão de Tris. HCI e o teor de proteína tecidual foideterminado em alíquotas com volumes de 10-25 \iL. Albumina de Soro Bo-vino (BSA) foi usada como o padrão na determinação de proteína através dométodo de Lowry e outros, (J. Biol. Chem., 193: 265 (1951). O volume dasmembranas celulares suspensas foi ajustado com tampão de Tris.HCI a 50mM contendo: ácido ascórbico a 0,1%, pargilina a 10 mM e CaCI2 a 4 mMpara proporcionar uma concentração de proteína tecidual de 1-2 mg por mlde suspensão. A suspensão de preparado de membrana (muitas vezes con-centrada) foi transformada em alíquotas em volumes de 1 ml e armazenadaa -70°C até usada em experimentos de ligação subseqüentes.

Medições da ligação foram realizadas em um formato de lâminade microtitulação com 96 cavidades, em um volume total de 200 |iL. A cadacavidade foram adicionados: 60 de tampão de incubação feito em tampãode Tris.HCI a 50 mM, pH de 7,4 e contendo CaCI2 a 4 mM; 20 \± de [125l]DOI (S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science).

A constante de dissociação, KD) de [125l] DOI no receptor 5-HT2cde serotonina humana era de 0,4 nM através de ligação por saturação comconcentrações crescentes de [125l] DOI. A reação foi iniciada através de adi-ção final de 100 fil_ de suspensão tecidual contendo 50 jig de proteína dereceptor. A ligação não específica é medida na presença de DOI não rotula-do a 1 uJvl adicionado em um volume de 20,0 (iL. Compostos de teste foramadicionados em 20,0 uL. A mistura foi incubada em temperatura ambientedurante 60 minutos. A incubação foi cessada através de filtração rápida. Ocomplexo de receptor-ligante ligado foi filtrado sobre um Unifilter com 96 ca-vidades com um Packard ®Filtermate 196 Harvester. O complexo ligado pre-so sobre o disco do filtro foi seco em um forno a vácuo aquecido para 60°C ea radioatividade medida através de cintilação de líquido com 40 u,L de cinti-lante Mie rosei nt-20 em um Packard TopCount® equipado com seis (6) detec-tores fotomultiplicadores.

A ligação específica é definida como a radioatividade total ligadamenos a quantidade ligada na presença de 1 jj.M de DOI não rotulado. A li-gação na presença de concentrações variadas de fármacos de teste é ex-pressa como percentual da ligação específica na ausência de fármaco. Es-ses resultados são, então, plotados como ligação log % vs. concentração logde fármaco de teste. Análise por regressão não-linear de pontos de dadosproporciona os valores de IC5o e Ki de compostos de teste com limites deconfiança de 95%. Alternativamente, uma linha de regressão linear de declí-nio de pontos de dados é plotada, a partir da qual o valor de IC5o pode serlido da curva e o valor de Kj determinado resolvendo-se a seguinte equação:

<formula>formula see original document page 95</formula>

onde L é a concentração do ligante radioativo usado e a KD é a constante dedissociação do ligante para o receptor, ambas expressas em nM.

As seguintes Ki's (intervalo de confiança de 95%) são proporcio-nadas para vários compostos de referência na Tabela 2 abaixo:

Tabela 2: Dados de Ki para Compostos de Referência

<table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>

A capacidade dos compostos da fórmula I de produzir uma res-posta agonista no 5-HT2c cerebral foi avaliada através de determinação deseu efeito sobre a mobilização de cálcio usando o seguinte procedimento:células CHO expressando estavelmente o receptor 5-HT2c humano foramcultivadas em meio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementa-do com 10% de soro bovino fetal e aminoacidos não essenciais. As célulasforam colocadas em lâminas em uma densidade de 40K de células/cavidadeem lâminas com parede preta e fundo claro com 96 cavidades 24 horas an-tes da avaliação de mobilização de cálcio receptor 5-HT2c-estimulada. Paraestudos de cálcio, as células foram carregadas com o corante indicador decálcio Fluo-3-AM em solução salina tamponada de Hank (HBS) durante 60minutos a 37 °C. As células foram lavadas com HBS em temperatura ambi-ente e transferidas para um leitor para lâmina por formação de imagem fluo-rométrica (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para aquisição de i-magens de cálcio. Excitação a 488 nm foi obtida com um laser a íons de Ar-gônio e um filtro de emissão a 510-560 nm foi usado. Imagens de fluores-cência e intensidades relativas foram capturadas em intervalos de 1 segundoe as células foram estimuladas através da adição de agonista após 10 medi-ções de linha de base usando o módulo fluídico interno do FLIPR. Um au-mento nas contagens de fluorescência corresponde a um aumento no cálciointracelular.

Para a avaliação de farmacologia agonista, as alterações no cál-cio em resposta à diferentes concentrações de agonista foram determinadasusando um cálculo de máximo menos mínimo dos dados de contagem defluorescência bruta. Alterações no cálcio foram expressas como um percen-tual da resposta observada com uma concentração maximamente eficaz de5-HT. Os valores de EC50 foram estimados através de análise por regressãonão linear das curvas % máximas de resposta de 5-HT a log-concentraçãousando a função logística com 4 parâmetros. Em determinadas modalida-des, os compostos da presente invenção proporcionam uma ECsode < cercade 1000 nM. Em outras modalidades, os compostos da presente invençãoproporcionam uma EC5ode < cerca de 100 nM, em ainda outras modalida-des < cerca de 20 nM, em ainda outras modalidades < cerca de 5 nM e, emdeterminadas modalidades, < cerca de 2 nM.

As seguintes EC5o's são proporcionadas para vários compostosde referência na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3: Dados de EC50 para Compostos de Referência:

<table>table see original document page 97</column></row><table>

Descobriu-se que os compostos da presente invenção são ativosno ensaio acima e, assim, têm afinidade por e atividade agonista ou agonistaparcial nos receptores 5HT2c de serotonina no cérebro. Eles são, portanto,de interesse para o tratamento das condições do sistema nervoso centraldescritas anteriormente aqui.

B. Avaliação de Eficácia de Compostos em Modelos de ObesidadeModelo de Obesidade A

Para avaliar a eficácia in vivo de vários compostos, camundon-gos C57BU6J machos de 7 semanas de idade são obtidos do The JacksonLaboratory (Bar Harbor, ME) e ratos fa/fa Zucker magros de 6 semanas deidade são adquiridos do Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Ca-mundongos e ratos são alojados unicamente em uma unidade com tempera-tura controlada (25°C) com um ciclo de claro/escuro de 12 h. Aos animais épermitida dieta de ração normal (ração para Roedores #5001, PharmaServ,Framingham, MA) e água ad libitum. Após uma semana de aclimatação, osanimais são aleatoriamente distribuídos a grupos com veículo (solução sali-na) e de tratamento. Os animais são submetidos a jejum durante a noite (16horas) e oralmente dosados com veículo ou compostos. Trinta minutos apósadministração de composto, aos animais é fornecida uma quantidade pesa-da de alimento e a ingestão de alimento foi registrada 30 minutos, 1h, 2h, 4h,7h e 24h após realimentação.

Modelo de Obesidade B

Para avaliar a eficácia in vivo de vários compostos inibidores de5-HT2c sobre a perda de peso, camundongos C57BL/6J-DIO machos de 5semanas de idade são alimentados com uma dieta com elevado teor de sa-carose e elevado teor de gordura (58 kcal% de gordura, 16,4 kcal% de prote-ína, 25,5 kcal% de carboidrato) durante 11 semanas. Ratos fa/fa Zucker ma-chos de 6 semanas de idade adquiridos de Charles River Laboratories tam-bém são usados. Camundongos e ratos são alojados unicamente em umaunidade com temperatura controlada (25°C) com um ciclo de claro/escuro de12 h. Aos animais é permitido alimento e água ad libitum. Após uma semanade aclimatação, os animais são aleatoriamente distribuídos a grupos comveículo (solução salina) ou de tratamento. Os animais são oralmente dosa-dos uma vez por dia durante 14 dias. O peso corporal, consumo de alimentoe/ou composição corporal (NMR) são registrados. Tecido adiposo epididimalé coletado ao final do estudo.

C. Avaliação de Eficácia no Tratamento de Dor

Compostos da fórmula I podem ser avaliados de acordo com apresente invenção para estabelecer a extensão de sua eficácia para tratardor e podem, opcionalmente, ser comparados com outros tratamentos parador.

Uma variedade de métodos foram estabelecidos na técnica paraavaliar a eficácia de compostos para alívio da dor. Veja, por exemplo, Ben-nett e outros, Pain 33: 87-107, 1988; Chaplan e outros, J. Neurosci. Methods53: 55-63, 1994; e Mosconi e outros, Pain 64: 37-57, 1996. Abaixo está umadescrição específica de uma estratégia que pode ser empregada.

Procedimento: A ratos Spraque-Dawley individualmente alojados é permitidoacesso livre à ração para rato e água. Um ciclo de 12-h de claro/12-h de es-curo é posto em efeito (luzes ligadas de 6:00 da manhã até 6:00 da tarde).Manutenção e pesquisa com os animais são conduzidas de acordo com asdiretrizes fornecidas pelo National Institutes of Health Committee on Labora-tory Animal Resources. Esses indivíduos são usados nos testes conformeapresentado abaixo.

Método de Teste 1: Hiper-sensibilidade Térmica Prostaglandina E2-induzida

Os 10 cm terminais da cauda são colocados em uma garrafatérmica contendo água aquecida para 38, 42, 46, 50, 54 ou 58 °C. A latência,em segundos, para o que animal remova a cauda da água é usada comouma medida de nocicepção. Se o animal não remove a cauda dentro de 20seg, o experimentador remove a cauda da água e uma latência máxima de20 seg é registrada.

Após a avaliação da sensibilidade térmica de linha de base, ahiperssensibilidade térmica é produzida por uma injeção de 50 ui. de prosta-glandina E2 (PGE2) a 0,1 mg no 1 cm terminal da cauda. Curvas de tempe-ratura-efeito são geradas antes (linha de base) e após (15, 30, 60, 90 e 120min) após a injeção de PGE2. Estudos anteriores em outras espécies (porexemplo, macacos; Brandt e outros, J. Pharmacol. Exper. Ther. 296: 939,2001) demonstraram que a PGE2 produz uma hiperssensibilidade térmicatempo-dependente que tem picos a 15 min após injeção e dissipa após 2horas.

Estudos com um Único Composto

A capacidade dos fármacos de reverter hiperssensibilidade tér-mica PGE2-induzida é avaliada usando um único procedimento de curso detempo. Sob esse procedimento, uma única dose do composto a ser testadoé administrada intraperitonealmente (IP), oralmente (PO) ou intranasalmente(IN) 30 min antes de injeção de PGE2. A sensibilidade tátil é avaliada 30 minapós injeção de PGE2.Estudos Combinados com Compostos

Estudos de combinação com dois ou mais agentes potenciaispara tratamento de dor podem ser conduzidos. Uma dose minimamente efi-caz de um primeiro agente, por exemplo, morfina, é administrada sozinha eem combinação com doses ineficazes de um ou mais compostos da fórmulaI no ensaio térmico de retirada da cauda por água quente. Compostos sãoadministrados IP ao mesmo tempo e 30 min antes de testagem.

Estudos combinados também podem ser conduzidos no ensaiode hiperssensibilidade térmica PGE2-induzida. Por exemplo, uma dose demorfina que reverte completamente a hiperssensibilidade térmica (isto é,retorno para a linha de base) pode ser administrada sozinha e em combina-ção com doses de um ou mais compostos da fórmula I no ensaio térmico deretirada da causa por água quente PGE2-induzida. Compostos são adminis-trados IP ao mesmo tempo que PGE2, a qual é administrada 30 min antes detestagem.

Análise de Dados do Método de Teste 1:

A temperatura que produziu um metade do aumento máximo nalatência de retirada da cauda (isto é, T10) é calculada a partir de cada curvade temperatura-efeito. A T10 é determinada através de interpolação de umalinha desenhada entre o ponto acima e o ponto abaixo de 20 seg sobre acurva de temperatura-efeito. Para esses estudos, a hiperssensibilidade tér-mica é definida como um desvio para a esquerda na curva de temperatura-efeito e uma diminuição no valor T10. Inversão de hiperssensibilidade térmicaé definida como um retorno à linha de base da curva de temperatura-efeito eo valor T10 e é calculada de acordo com a seguinte equação:

<formula>formula see original document page 100</formula>

na qual T10,armaco+PGE2 é a T10 após um fármaco em combinação com PGE2,T10PGE2 é a T10 após PGE2 apenas e T10linha de base é a T10 sob condições de25 controle. Um valor de MPE % de 100 iniciada um retorno completo à sensibi-lidade térmica de linha de base observada sem injeção de PGE2. Um valorde mais de 100% indica que o composto de teste reduziu a sensibilidadetérmica mais do que a sensibilidade térmica de linha de base sem a injeçãode PGE2.

Método de Teste 2: Lesão por Constricção Crônica

Ratos são anestesiados com halotano a 3,5% em 02 a 1 L/min emantidos com halotano a 1,5% em 02 durante cirurgia. Uma lesão crônicapor constricção do nervo ciático modificada (Mosconi & Kruger, 1996; Ben-nett & Xie, 1988) é produzida através de uma incisão cutânea e uma dissec-ção cega através do bíceps femoris para expor o nervo ciático. Um manguitode tubulação de Polietileno PE 90 (Intramedic, Clay Adams; Becton Dickin-son Co.) (2 mm de comprimento) é colocado em torno do nervo ciático naparte mediana da coxa. O ferimento é fechado em camadas usando suturade seda 4-0 e grampos cirúrgico. Testagem é conduzida 6-10 dias após acirurgia.

Os animais são colocados em gaiolas de arame elevadas epermitido 45-60 minutos para se aclimatarem ao ambiente de testagem. Asensibilidade tátil de linha de base é avaliada usando uma série de monofi-lamentos de von Frey calibrados (Stoelting; Wood Dale, IL) 0-3 dias antes decirurgia. Monofilamentos de von Frey são aplicados à pata traseira medianaplantar na ordem ascendente ou descendente seqüencial, conforme neces-sário, para manter tão próximo quanto possível o limiar de respostas. O limi-nar é indicado pela menor força que estimula uma resposta de retirada ligei-ra ao estímulo. Assim, uma resposta de retirada leva à apresentação do pró-ximo estímulo mais leve e a falta de uma resposta de retirada leva à apre-sentação do próximo estímulo mais forte. Ratos com limiares de linha debase de força g < 4 são excluídos do estudo. Aproximadamente três sema-nas após cirurgia de CCI, as sensibilidades táteis são reavaliadas e os ani-mais que exibem deficiência motora (isto é, arraste da pata) ou falham emexibir subseqüente hiperssensibilidade tátil (limiar > 10g) são excluídos detestagem adicional. Sob condições de dosagem cumulativa, compostos sãoadministrados IP a cada 30 minutos com a dose cumulativa aumentando emincrementos unitários de 1/2 log. A hiperssensibilidade tátil é avaliada 20-30minutos após cada administração de fármaco.

Análise de Dados do Método de Teste 2.

Os valores de liminar a 50% (em forma g) estimados pelo testenão-paramétrico de Dixon (Chaplan e outros, 1994) são calculados e quinzegramas de força são usados como a força máxima. Curvas de dose-efeitosão geradas para cada condição experimental para cada rato. A média dosvalores de limiar para hiperssensibilidade tátil individual é calculada paraproporcionar uma média (± 1 SEM). Inversão de hiperssensibilidade tátil édefinida como a sensibilidade tátil de linha de base e foi calculada de acordocom a seguinte equação:

<formula>formula see original document page 102</formula>

na qual,armac0+ccl a 50% é o valor a 50% após o composto em animais apro-ximadamente uma semana após a cirurgia de CCI, CCI a 50% e o valor a50% aproximadamente uma semana após a cirurgia de CCI apenas e linha debase a 50% é o valor a 50% antes de cirurgia de CCI. Efeito máximo de inver-são de 100% representa um retorno ao valor de limiar médio pré-operatóriopara indivíduos nessa condição experimental.

Método de Teste 3: Resposta Esquematizada-controlada

Ratos são treinados sob um procedimento com múltiplos ciclosdurante sessões experimentais conduzidas cinco dias por semana. Cadaciclo de treinamento consiste de um período de pré-tratamento de 10 minu-tos, seguido por um período de resposta de 10 min. Durante o período pré-tratamento, luzes de estímulo não são acessas e a resposta não tem conse-qüências esquematizadas. Durante o período de resposta, as luzes de estí-mulo direita ou esquerda são acessas (contra-equilibrado entre os indiví-duos), o nivelador de resposta é estendido e os indivíduos podem respondersob uma proporção fixa de 30 esquemas de apresentação de alimento. Ses-sões de treinamento consistem de 3 ciclos consecutivos. Sessões de testa-gem são idênticas às sessões de treinamento, exceto que uma única dosede fármaco é administrada no início do primeiro ciclo.

Análise de Dados do Método de Teste 3:

A média das taxas de resposta ao operador de animais individu-ais é calculada para os três ciclos durante sessões de teste e são converti-das ao percentual de taxas de resposta de controle usando a taxa média dodia de treinamento anterior como o valor de controle (isto é, a média de trêsciclos). Os dados são apresentados como a taxa de resposta média (± 1SEM) como o percentual de controle. Assim, por exemplo, um valor de testede 100% indicaria que a taxa de resposta após administração do composto aser testado é a mesma que a taxa de resposta de controle e não há efeitoadverso do composto testado.

Método de Teste 4:

Avaliação de Eficácia no Modelo de Alodinia Tátil

Composto: Os compostos de teste são dissolvidos em solução salina estérile gabapentina é suspensa em Tween 80 a 2% em metilcelulose a 0,5% eágua estéril. Todos os compostos são administrados intraperitonealmente (i.p-).

Indivíduos: Ratos machos Sprague-Dawley (125 - 150 g, Harlan; Indianápo-lis, IN) são individualmente alojados sobre forragem. Para todos os estudos,os animais são mantidos em ambientes com clima controlado em um ciclode claro/escuro de 12 horas (luzes a 0630) com alimento e água disponíveisad libitum.

Cirurgia: Todos os procedimentos cirúrgicos são realizados sob anestesiacom isoflurano a 4%/02, distribuída via o cone nasal e mantida a 2,5% du-rante o decorrer da cirurgia.

Ligação do Nervo Espinhal L5 (SNL): A cirurgia é realizada conforme anteri-ormente descrito (Kim e Chung), exceto que a lesão no nervo é produzidaatravés de ligação hermética do nervo espinhal L5 esquerdo.

Avaliação de Alodinia Tátil (Sensibilidade Tátil):

Os limiares táteis são avaliados usando uma série de monofila-mentos de von Frey calibrados (Stoelting; Wood Dale, IL). O limiar que pro-duziu uma probabilidade de 50% de uma retirada é determinado usando ométodo cima-baixo, conforme anteriormente descrito (Chaplan e outros,1994). Os animais são colocados em gaiolas de arame elevadas e deixados45-60 minutos se aclimatar ao ambiente de testagem. Monofilamentos devon Frey são aplicados à pata traseira esquerda mediana-plantar na ordemseqüencial ascendente ou descendente, conforme necessário, para mantertão próximo quanto possível o limiar de respostas. A menor força que esti-mula uma resposta de retirada ligeira ao estímulo determinará o limiar dedor. Limiares táteis são determinados um dia antes da cirurgia e os ratoscom limiares de linha de base de força g < 10 são excluídos dos estudos.Três semanas após cirurgia de SNL, os limiares táteis são reavaliados e osanimais que falham em exibir subseqüente alodinia tátil (limiar > 5g) são ex-cluídos de outra testagem. Os indivíduos são pseudo-aleatoriamente dividi-dos em grupos de teste (n = 8-10), de modo que as sensibilidades médiasde linha de base e pós-cirurgia sejam similares entre os grupos. Aos ratos éadministrado um composto de teste (3, 10 ou 17,8, i.p.), gabapentina (100mg/kg, i.p., controle positivo) ou veículo e os limiares tátil são avaliados até60, 180 e 300 minutos após dosagem.

Análise de Resultados:

Análise estatística é feita usando uma análise de medidas repe-tidas de variancia (ANOVA) usando um aplicativo SAS-excel padronizado(SAS Institute, Cary, NC). Efeitos principais significativos são ainda analisa-dos através de subseqüente análise da diferença menos significativa. O cri-tério para diferenças significativas é p < 0,05. Inversão de alodinia tátil é cal-culada de acordo com a seguinte equação:

<formula>formula see original document page 104</formula>

na qual 50% limiardr°9a + pós cirursia a 50% é o limiar a 50% na força g após fár-maco nos indivíduos com nervo lesado, limiarposc,rurg,a a 50% é o limiar a 50%na força g em indivíduos com nervo lesado e limiarprécirurgia a 50% é o limiar a50% na força g antes de lesão do nervo. Efeito máximo de inversão de 100%representa um retorno ao valor de limiar pré-operatório médio para indiví-duos nessa condição experimental. Veja Figura 1.

Método de teste 5:

Avaliação da Eficácia em Dor Inflamatória CrônicaCompostos:

Os compostos de teste são dissolvidos em solução salina estérile administrados intraperitonealmente (i.p.). Celecoxib foi usado como umcontrole positivo e é suspenso em Tween 80 a 2% em metilcelulose a 0,5%e administrado oralmente (p.o.).

Indivíduos:

Ratos machos Sprague-Dawley (125 - 150 g, Harlan; Indianápo-lis, IN) são alojados em 3/gaiola sobre forragem e os animais são mantidosem ambientes com clima controlado em um ciclo de claro/escuro de 12 ho-ras (luzes a 0630) com alimento e água disponíveis ad libitum.

Adiuvante completo de Freund (FCA) de hiperalgesia mecânica:

Os limiares de retirada da pata traseira (PWTs) a um estímulomecânico nocivo são determinados usando um analgesímetro (modelo 7200;Ugo Basile). Corte foi ajustado a 250 g e o último procedimento tomado é aretirada completa da pata. PWT é determinada uma vez para cada rato emcada ponto de tempo (n = 10/grupo). PWT de linha de base é determinada eos ratos foram anestesiados com isofluorano (2% em oxigênio) e receberamuma injeção intraplantar de FCA a 50% (50 ul, diluído em solução salina) napata traseira esquerda. Vinte e quatro horas após a injeção de FCA, PWTspré-fármaco foram medidas e aos ratos foi administrado veículo ou compos-to e avaliados quanto às PWTs 1, 3, 5 e 24 horas pós-administração do fármaco.

Análise de Resultados:

Análise estatística é feita usando uma análise em uma-via devariância (ANOVA) usando um aplicativo SAS-excel padronizado (SAS Insti-tute, Cary, NC). Efeitos principais significativos são ainda analisados atravésde subseqüente análise da diferença menos significativa. O critério para dife-renças significativas é p < 0,05 dos ratos tratados com veículo FCA. Os da-dos são apresentados como inversão percentual de acordo com a seguinteequação: inversão percentual = [(limiar pós-dose) - limiar pré-dose))/(limiarde linha de base - limiar pré-dose)] X 100.

D. Avaliação de Eficácia no Tratamento de Depressão

A eficácia de compostos da presente invenção pode ser deter-minada através do teste de suspensão pela cauda. Embora não seja ummodelo direto de depressão, o teste de suspensão da cauda é um ensaioque pode avaliar efeitos semelhantes a antidepressivos de fármacos. Fár-macos clinicamente eficazes, tal como Prozac (fluoxetina) são eficazes nes-se ensaio. Especificamente, eles diminuem a quantidade de tempo que ocamundongo fica imóvel após ser levantado com a parte inferior para baixopor suas caudas durante o teste. É impossível determinar se um camundon-go está, na verdade, deprimido. Contudo, o fato de que antidepressivos clini-camente eficazes reduzem a imobilidade leva à validade previsível do modelo.

Ratos machos Swiss Webster (Charles River) pesando 25-35 gsão alojados em grupos de cinco por gaiola em uma unidade autorizada pelaAALAC que é mantida em um ciclo de claro/escuro de 12 horas (luzes a0600 h) e têm livre acesso a alimento e água. Grupos experimentais consis-tiam de 12 camundongos, aleatoriamente atribuídos a grupos de tratamento.Os experimentos foram realizados entre 9:00 da manhã e a noite de acordocom o Guide for the Care and Use of Laboratory Animais, conforme adotadoe promulgado pelo National Institutes of Health (Pub. 85-23, 1985).

Soluções de compostos de teste foram dissolvidas em água des-tilada. Os compostos são injetados i.p. em um volume de 10 ml/kg de pesocorporal. Tratamentos combinados são co-tratados, 30 minutos antes do teste.

O procedimento descrito aqui é substancialmente similar àqueledescrito por Steru e outros (1985). 30 minutos após tratamento, os camun-dongos são suspensos com a parte inferior para baixo pela cauda usandofita adesiva para laboratório (VWR International) a uma barra de metal planaconectada a um extensômetro dentro de uma câmara de suspensão pelacauda (Med Associates). O tempo levado imóvel durante uma sessão deteste de 6 minutos é automaticamente registrado. 8 camundongos são simul-taneamente testados dentro de câmaras distintas. Os dados coletados sãoexpressos como uma média do tempo de imobilidade e análise estatística érealizada usando ANOVA em uma-via com o teste post-hoc de diferençamenos significativa (LSD).

A descrição completa de cada patente, pedido de patente e pu-blicação citada ou descrita no presente documento é aqui incorporada porreferência.

Embora tem-se apresentado uma série de modalidades da pre-sente invenção, é evidente que construção básica pode ser alterada paraproporcionar outras modalidades as quais utilizam os compostos e métodosda presente invenção. Portanto, será apreciado que o escopo da invençãodeve ser definido pelas reivindicações em anexo ao invés de pelas modali-dades específicas as quais foram representadas à guisa de exemplo.

Claims

1. Composição compreendendo:(a) um composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 108</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: n é um ou dois;cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, metila,etila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila ou ciclopropila;cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, OH, al-quila inferior, haloalquila inferior, alcoxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN;Ar é fenila, em que Ar é opcionalmente substituído por um oumais grupos Rx;cada Rx é, independentemente, selecionado de halogênio, OH,alquila inferior, haloalquila inferior, alcoxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN;andyé0-3;e(b) um ou mais compostos selecionado de: <formula>formula see original document page 108</formula><formula>formula see original document page 109</formula>IV, ou V,ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:cada y é 0-3;cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, OH, al-quila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN; andcada Rx é, independentemente, selecionado de halogênio, OH,alquila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN,e opcionalmente(c) pelo menos um veículo, excipiente ou diluente farmaceutica-mente aceitável.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden-do um composto da fórmula I em que um de R2 e R3 é hidrogênio e o outrogrupo R2 e R3 é hidrogênio, metila, etila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila ou ci-clopropila.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, compreenden-do um composto da fórmula I em que ambos de R2 e R3 é hidrogênio.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden-do um composto da fórmula I em que nem R2 nem R3 é hidrogênio.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo um composto da fórmula I em que y é zero.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo um composto da fórmula I em que y é outro que nãozero e pelo menos um grupo R1 é halogênio.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo um composto da fórmula I em que y é um e R1 é ha-logênio, OH, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluorometila, trifluorometóxi ou CN.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, compreenden-do um composto da fórmula I em que y é um e R1 é flúor ou cloro.

9. Composição de acordo com a reivindicação 7, compreenden-do um composto da fórmula Ia ou Ia1: <formula>formula see original document page 110</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, compreendendo um composto da fórmula I em que Ar é fenilanão-substituída.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, compreendendo um composto da fórmula I em que Ar é fenilacom pelo menos um substituinte na posição orto.

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, compreendendo um composto da fórmula I em que Ar é fenilacom pelo menos um substituinte na posição orto selecionado de halogênio,alquila inferior, alcóxi inferior ou trifluorometila.

13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, compreendendo um composto da fórmula Ib ou Ic: <formula>formula see original document page 110</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

14. Composição de acordo com a reivindicação 13 em que oreferido composto é da fórmula Id, le, If, Ig, Ih ou li:<formula>formula see original document page 111</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, compreendendo um composto da fórmula I em que Ar é selecio-nado de:<formula>formula see original document page 111</formula><formula>formula see original document page 112</formula>

16. ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

17. Composição de acordo com a reivindicação 16 em que cadaum da fórmula Ma, llla, IVa e Va é selecionado de um composto de qualqueruma das fórmulas Ma, lllb, IVb ou Vb: <formula>formula see original document page 112</formula><formula>formula see original document page 113</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

18. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto da fórmula I é selecionado de:(±)-1 -(7-fenil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,(-)(7-fenil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,(-)-1 -(7-fenil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,(±)-1 -[7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1-[7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1 -[7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1 -[7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1 -[7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-il]metanamina,(-)-1-[7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1-{7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(-){7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il}metanamina,(+)-1-{7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1 -[7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1 -[7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1 -[7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1-[7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1-[7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1 -[7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1 -[5-cloro-7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-iljmetanamina,(±)-1-[5-cloro-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1 -[5-cloro-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-iljmetanamina,(-)-1 -[5-cloro-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1 -[4-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-iljmetanamina,(±)-1 -[7-(2-clorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1 -[7-(2-clorofenil)-5-f lúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1 -[7-(2-clorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1 -[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1 -[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1 -[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-il]metanamina,(±)-1 -[5-flúor-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1-{5-flúor-7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-iljmetanamina,(±)-1 -[4,5-dif luoro-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1 -(5-cloro-2-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)metanamina,(+)-1 -[7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1 -[7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1-[7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1-[7-(2,6-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1 -[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1 -[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1 -[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1 -[7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1-[7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-iljmetanamina,(+)-1 -[7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-1 -[7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1 -[7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-iljmetanamina,(-)-1 -[7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1 -[7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(+)-1 -[7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(-)-1 -{5-flúor-7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-iljmetanamina,(+)-1-{5-flúor-7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-iljmetanamina,(±)-1 -[7-(2,3-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[(7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[(7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[7-(4-cloro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[7-(4-cloro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,4,6-triclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(4-cloro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(5-cloro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(5-cloro-2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-flúor-7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,3-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,4-difluorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[5-flúor-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[5-flúor-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,4-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-difluorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-flúor-7-(5-metóxi-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-flúor-7-(2-metóxi-5-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,6-difluorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-N-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}ciclopropanamina,(±)-1 -ciclopropila-N-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-fiúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metanamina,(±)-N-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}etanamina,(±)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}dimetilamina, (±)-{[5-cloro-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}âmina,(±)-{[5-cloro-7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2- il]metil}amina,(-)-{[5-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[5-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-cloro-7-(2,3-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-cloro-7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[5-cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[5-cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-cloro-7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-cloro-7-(2,5-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2- il]metil}amina,(±)-{[5-cloro-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-cloro-7-(5-cloro-2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-cloro-7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[5-cloro-7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[5-cloro-7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-N-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}ciclopropanamina,(±)-N-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2- il]metil}(ciclopropilmetil)amina,(±)-N-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}etanamina,(±)-{[7-(2-metilfenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2-fluorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2-metoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2-clorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-({5-metil-7-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il}metil)amina,(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-etil-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-etil-7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[5-(trifluorometil)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,3-dimetilfenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,3-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,3-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,4-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,4-dimetoxifenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2-fluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2-clorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2-metilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2-metoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,3-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,3-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,3-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,4-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,5-dimetoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran--2-il]metil}amina,(±)-[7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-il]metil}amina,(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(±)-[(N-metil-1 -[7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-[(N-metil-1 -[7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-[(N-metil-1-[7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-[(N-meti-1 -[7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-[(N-meti-1 -[7-(2,5-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-[(N-meti-1 -[7-(2,5-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-[(N-meti-1 -[7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-[(N-meti-1 -[7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-iljmetanamina,(±)-[(N-meti-1 -[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-iljmetanamina,(±)-[(N-meti-[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-iljmetanamina,(±)-[(N-meti-[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzof uran-2-il]metanamina,(-)-{[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(+)-{[7-(2,6-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-[(N-metil-1-[7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-{[5-flúor-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-flúor-7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(-)-{[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,(+)-{[5-flúor-7-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-flúor-7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-[7-(2,4-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(-)-[7-(2,4-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,(+)-[7-(2,4-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,5-difluorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(+)-{[5-flúor-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(-)-{[5-flúor-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,5-dimetilfenil)-5-flúor-2)3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-flúor-7-(5-metóxi-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-flúor-7-(2-metóxi-5-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-[(5-cloro-7-(2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-[(5-cloro-7-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-cloro-7-(2,3-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-cloro-7-(2,3-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-cloro-7-(2,4-dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-cloro-7-(2,5-difluorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-cloro-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[5-cloro-7-(5-cloro-2-metoxifenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2-fluorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2-clorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2-metoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,(+)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(-)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2-fluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2-clorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2-metilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,3-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,3-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,3-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,4-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,5-difluorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,5-diclorofenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,5-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,5-dimetoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(±)-N-metil-1 -[7-(2,3-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(±)-N-metil-1-[7-(2,3-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(±)-N-metil-1-[7-(2,4-dimetoxifenil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(+){[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(-){[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(R)-[7-(2-cloro-fenil)-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)metil-amina,(R)-[7-(2,6-dicloro-fenil)-5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil]etilamina,(R)-[7-(2,6-dicloro-fenil)-5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil]dimetilamina,{[(2R)-7-(5-cloro-2-metilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,{[(2R)-7-(4-cloro-2-metilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}amina,(-)-{[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}amina,(+)-{[7-(2,6 diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2il]metil}amina,(±)-{2-[6-cloro-7-(2-clorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]etil}amina,(±)-{2-[7-(2,6-diclorofenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]etil}amina,(±)-{2-[7-(2-metoxifenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]etil}amina,(±)-{N-metil-1-[(7-(2,4,6-triclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(+)-{N-metil-1 -[(7-(2,4>6-triclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metanamina,(-)-{N-metil-1-[(7-(2,4,6-triclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metanamina,(+)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(-)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(-)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(+)-{[7-(2,6-dimetilfenil)-5-metóxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,(+)-{[5-cloro-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(-)-{[5-cloro-7-(2,5-diclorofenil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,(-)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(+)-{[5-cloro-7-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(+)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina,(-)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il]metil}metilamina,(-)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina ou(+)-{[7-(2,3-dimetoxifenil)-5-flúor-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]metil}metilamina;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

19. Composição de acordo com a reivindicação 1 em que o refe-rido composto da fórmula I é selecionado de:ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

20. Composição compreendendo:(a) um composto da fórmula I:<formula>formula see original document page 129</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:n é um ou dois;cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, metila,etila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila ou ciclopropila;cada R1 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, OH, al-quila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN;Ar é tienila, furila, piridila ou fenila, em que Ar é opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos Rx;cada Rx é, independentemente, selecionado de halogênio, OH,alquila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN; ey é 0-3; e(b) um ou mais compostos selecionado de:quila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN; ecada Rx é, independentemente, selecionado de halogênio, OH,alquila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior ou CN; e(c) pelo menos um veículo, excipiente ou diluente farmaceutica-mente aceitável.

21. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 20, ainda compreendendo um agente farmacêutico adicional sele-cionado de um agente anti-psicótico, um agente antidepressivo, um agenteantiobesidade, um agente útil na modulação de atividade da bexiga, um an-tagonista de opióide, um agente para o tratamento de ADD ou ADHD, umagente para melhora cognitiva, um agente para o tratamento de disfunçãosexual ou um agente para alívio da dor.

22. Método para tratamento de uma condição selecionada depelo menos uma de distúrbio psicótico, um distúrbio de ansiedade, um dis-túrbio bipolar, um distúrbio depressivo, síndrome pré-menstrual (PMS), dis-túrbio disfórico pré-menstrual (PMDD), um distúrbio de alimentação, um dis-túrbio de controle de bexiga, abuso de substância ou dependência de subs-tância, um distúrbio de cognição, ADD ou ADHD, um distúrbio de impulsivi-dade, um distúrbio viciante, disfunção sexual masculina ou feminina, dor,síndrome de fase luteal tardia, um distúrbio de movimento ou motor, epilep-sia por mal de Parkinson, enxaqueca, síndrome de fadiga crônica, anorexianervosa, um distúrbio do sono, mutismo ou uma ou mais deficiências do sis-tema nervoso em um paciente compreendendo administração, ao paciente,de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição como defi-nida em qualquer uma das reivindicações 1 a 21.

23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o distúr-bio psicótico é esquizofrenia, esquizofrenia do tipo paranóide, esquizofreniado tipo desorganizada, esquizofrenia do tipo catatônica e esquizofrenia dotipo não diferenciada, um distúrbio esquizofreniforme, um distúrbio esquizoa-fetivo, um distúrbio delusional, um distúrbio psicótico induzido por substânciae um distúrbio psicótico não de outro modo especificado; psicose induzidapor L-DOPA; psicose associada à demência de Alzheimer; psicose associa-da ao mal de Parkinson; e psicose associada à doença de corpo de Lewy.

24. Método de acordo com a reivindicação 22, em que a condi-ção é distúrbio bipolar e é selecionada de distúrbio bipolar I, distúrbio bipolarII, distúrbio ciclotímico; mania bipolar, demência e depressão com caracterís-ticas psicóticas ou altemação de ciclos entre depressão bipolar e mania bi-polar.

25. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o distúr-bio depressivo é distúrbio depressivo, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio dis-tímico, distúrbio de humor induzido por substância, distúrbio depressivo nãode outro modo especificado, tratamento de depressão resistente, grandeepisódio depressivo.

26. Método de acordo com a reivindicação 25, ainda compreen-dendo administração, ao paciente, de um agente antidepressivo selecionadode inibidores da recaptação de serotonina (SRIs), inibidores da recaptaçãode norepinefrina (NRIs), inibidores da recaptação de serotonina- norepinefri-na combinados (SNRIs), inibidores de oxidase de monoamina (MAOls), ini-bidores reversíveis de oxidase de monoamina (RIMAs), inibidores de fosfo-diesterase-4 (PDE4), antagonistas do fator de liberação de corticotropina(CRF), antagonistas de alfa-adreno-receptor, inibidores triplos de recapta-ção, agonistas de melatonina, bloqueadores da captação de super neuro-transmissor (SNUBs), antidepressivos noradrenérgicos e serotonérgico es-pecíficos (NaSSAs) ou antagonistas do receptor de neuroquinina/substânciaP.

27. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o distúr-bio cognitivo é um distúrbio de aprendizado.

28. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o pacien-te é tratado para obesidade.

29. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o pacien-te é tratado para ADD ou ADHD.

30. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o abusode substância ou dependência de substância é de uma substância recrea-cional, um agente farmacológico, um tranqüilizante, um estimulante, sedativoou droga ilícita.

31. Método de acordo com a reivindicação 22, ainda compreen-dendo administração, ao paciente, de um agente farmacêutico adicional se-lecionado de um agente anti-psicótico, um agente antidepressivo, um agenteantiobesidade, um agente útil na modulação de atividade da bexiga, um an-tagonista de opióide, um agente para tratamento de ADD ou ADHD, um a-gente para melhora cognitiva, um agente para tratamento de disfunção se-xual ou um agente para alívio da dor.

32. Método para tratamento de esquizofrenia em um pacientecompreendendo administração, ao paciente, de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma composição como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 20.

33. Método para tratamento de obesidade em um paciente com-preendendo administração, ao paciente, de uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de uma composição como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 20.

34. Método para tratamento de distúrbio bipolar em um pacientecompreendendo administração, ao paciente, de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma composição como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 20.

35. Método para tratamento de depressão em um paciente com-preendendo administração, ao paciente, de uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de uma composição como definida em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 20.