CZ284157B6 - Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny jako takové a pro léčbu chorob a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny jako takové a pro léčbu chorob a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ284157B6
CZ284157B6 CZ951585A CZ158595A CZ284157B6 CZ 284157 B6 CZ284157 B6 CZ 284157B6 CZ 951585 A CZ951585 A CZ 951585A CZ 158595 A CZ158595 A CZ 158595A CZ 284157 B6 CZ284157 B6 CZ 284157B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
amino
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ951585A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ158595A3 (en
Inventor
William Stephen Faraci
Willard Mc Kowan Welch
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ158595A3 publication Critical patent/CZ158595A3/cs
Publication of CZ284157B6 publication Critical patent/CZ284157B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká pyrazolových a pyrazolopyrimidinových sloučenin obecného vzorce I a jejich použití pro léčení zejména chorob vyvolaných stresem. Dále se řešení týká farmaceutických prostředků na jejich bázi. Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny podle vynálezu vykazují antagonistickou účinnost proti faktoru uvolňujícímu kortikotropin (CRF).ŕ

Description

Vynález se týká pyrazolových a pyrazolopyrimidinových sloučeniny jako takových a pro léčbu chorob, zejména chorob vyvolaných stresem a použití těchto sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků. Dále se vynález týká farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin. Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny podle vynálezu vykazují antagonistickou účinnost proti faktoru uvolňujícímu kortikotropin (CRF).
Dosavadní stav techniky
Antagonisty CRF jsou zmiňovány v US patentech č. 4 605 642 a 5 063 245, které se týkají pentidů a pyrazolinonů. Důležitost antagonistů CRF je objasněna v literatuře a je například diskutována v US patentu č. 5 063 245, který je zde citován náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Nedávný přehled různých účinností, které antogonisty CRF vykazují, je možno nalézt v publikaci M. J. Owent et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 472 (1991). Také celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu. Na základě výzkumu popsaného v těchto dvou a v jiných citacích jsou antagonisty CRF považovány za účinné při léčbě širokého rozsahu chorob, včetně chorob, které mají vztah ke stresu, jako je deprese vyvolaná stresem, stavy úzkosti, bolest hlavy; žaludeční a střevní nevolnost; inflamatomí choroby; potlačení imunity; Alzheimerova choroba; gastrointestinální choroby, anorexia nervosa; hemorrhagický stres; abstinenční příznaky při přerušení požívání drog a alkoholu; narkomanie a problémy s plodností.
Sloučenina obecného vzorce I uvedeného dále, kde A představuje karbonylskupinu, Ri představuje aminoskupinu, R2 představuje methylthioskupinu, R3 představuje 2chlorfenylskupinu a R4 představuje 2,4,6-trichlorfenylskupinu, je obchodně dostupná látka. Žádná přímá využitelnost této látky nebyla popsána.
Podstata vynálezu
Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I
(I) kde
A představuje karbonylskupinu;
Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků;
- 1 CZ 284157 B6
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu S(O)nalkyl, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2 a alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;
R3 představuje fenylskupinu, nafitylskupinu nebo tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu. přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, skupinu vzorce COO(alkyi) s l až 4 atomy uhlíku v alkylové části, SO2NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku. SO?N(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alky lové části a SO2NH2, přičemž alkyl s 1 až 6 je popřípadě substituován hydroxyskupinou; a
R4 představuje fenylskupinu nebo pyrazolylskupinu, z nich každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, trifluormethylskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího nitroskupinu a skupinu vzorce SO2NH2;
přičemž
i) když R, představuje aminoskupinu, R2 představuje methylthioskupinu, R4 představuje fenylskupinu nebo 4-nitrofenylskupinu, potom R3 nepředstavuje fenylskupinu, 4-chlorfenylskupinu nebo 4-bromfenylskupinu;
ii) R4 nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu; a iii) když R] představuje aminoskupinu, R2 představuje methylthioskupinu a R4 představuje 2,4,6trichlorfenylskupinu.
potom R3 nepředstavuje 2-chlorfenylskupinu;
a jejich adiční soli s kyselinami.
V konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje fenylskupinu nezávisle substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce SO2NH2 a SO2N(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a jejich adiční soli s kyselinami.
V dalším konkrétním provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje 2,4,6-trichlorfenylskupinu, 2,4,6-trimethylfenylskupinu, 2,6-dichlor—4-trifluormethylfenylskupinu nebo 4-brom-2,6-dimethylfenylskupinu a ostatní symboly mají výše uvedený význam a jejich adiční soli s kyselinami.
V ještě dalším konkrétním provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri představuje aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a ostatní symboly mají významy uvedené výše a jejich adiční soli s ky selinami.
V ještě dalším konkrétním provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje methylthioskupinu nebo ethylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 4 a jejich adiční soli a kyselinami.
. 9 .
Ze sloučenin podle vynálezu se největší přednost dává sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího [5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methyl-sulfanyl-lH-pyrazoM-yl]-(2,5dimethylfenyl)methanon;
[5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methyl-sulfanyl-lH-pyrazol-4-yl]-(2,5bistrifluormethylfenylj-methanon;
[5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methyl-sulfanyl-lH-pyrazoI-4-yl]-(5isopropyl-2-methylfenyl)-methanon;
[5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl}-lH-pyrazol-4-yl]-(5-isopropyl-2methylfenyl)methanon a [5-amino-l-(4—brom-2,6—dimethylfenyl)-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4-yl]-(2,5dibromfenyl)methanon.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje pyrazolovou nebo pyrazolopyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce I definovanou výše nebo její adiční sůl s kyselinou spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Přednostními farmaceutickými prostředky podle vynálezu jsou prostředky, které obsahují přednostní sloučeniny obecného vzorce I popsané výše.
Předmětem vynálezu jsou dále také pyrazolové nebo pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I definované výše nebo farmaceutické prostředky definované výše pro použití jako léčiva.
Konečně je předmětem vynálezu také použití pyrazolových a pyrazolopyrimidinových sloučenin nebo jejich adičních solí definovaných výše nebo farmaceutických prostředků definovaných výše pro výrobu léčiva pro léčbu a) chorob vyvolaných faktorem uvolňujícím kortikotropin, nebo b) chorob podmíněných stresem, včetně deprese a bolesti hlavy indukované stresem, abdominálního intestinálního syndromu, zánětlivých chorob, potlačení imunity, infekcí HIV, Alzheimerovy choroby, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa, hemorrhagického stresu, abstinenčních symptomů po vysazení drog a alkoholu, narkomanie a problémů s plodností, zejména deprese.
Pokud se někde uvádí alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, rozumí se tímto pojmem, pokud není uvedeno jinak, alky lskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methylskupina, ethylskupina, isopropylskupina nebo hexylskupina.
Pokud se někde uvádí alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici symbolu R5 a R| spadají do rozsahu tohoto pojmu také nenasycené alkylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, jako jsou alkylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu dvojnou nebo jednu trojnou vazbu, alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku obsahující dvě dvojné vazby a alkylskupiny se 4 až 6 atomy uhlíku se dvěma trojnými vazbami.
Když Rj představuje pyrazolylskupinu, je tato skupina připojena k atomu dusíku pyrazolového kruhu prostřednictvím některého ze svých atomů uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Rj představuje aminoskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje methylthioskupinu, které jsou dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce II (není znázorněn) je možno vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce III
R3—R—C -R10
II (in)
C
I (SCH3)2 kde R10 představuje kyanoskupinu nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytu a A a R3 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, reakcí se sloučeninou obecného vzorce IV
R4-NHNH2 (IV) kde R4 má význam uvedený u obecného vzorce I. Tato reakce se obvykle provádí v polárním rozpouštědle, jde je alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku. Reakční teplota obvykle leží v rozmezí od asi 20 do asi 160 °C, přičemž účelně se pracuje při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Sloučenina obecného vzorce III je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce V
R3-A-CH2R,o (V) s bází, jako je natriumhydrid, za přítomnosti sirouhlíku a následující reakcí vzniklého meziproduktu s methyljodidem v reakčním rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou snadno dostupné nebo je lze získat o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno vy robit známými metodami.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo mononebo disubstituovanou aminoskupinu, je možno vyrábět za použití výše popsaného postupu se sloučeninou obecného vzorce R4NHNH? s odpovídajících sloučenin obecného vzorce
R 3 ~ P — C - R10 nebo ~
I (NR' R >2
R 2 ” “ C “ R iq
II c (0R>2 kde A a Rj mají význam uvedený u obecného vzorce I, Rs0 má význam uvedený u obecného vzorce III a každý ze symbolů R, R’ a R” představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v souladu s definicí symbolu R2 uvedenou výše.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R| představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možno vyrobit ze sloučenin obecného vzorce IX
-4 CZ 284157 B6 (IX)
l
R4 kde R.x představuje chlor nebo brom, R? představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R3, R4 a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, s alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo merkaptanem s 1 až 6 atomy uhlíku za přítomnosti báze. Tato reakce se obvykle provádí v polárním rozpouštědle, jako je ethanol nebo terč, butanol, při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 160 °C a účelně při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce IX je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce X
(X) s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, thionylbromid, fosforylchlorid, chlorid fosforečný, fosforyIbromid nebo bromid fosforečný. Tato reakce se může provádět bez rozpouštědla nebo v aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo dichlorethan, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
(XI) s aktivovaným derivátem karboxylové nebo sulfonové kyseliny obecného vzorce R3AOH, jako chloridem kyseliny obecného vzorce R3AC1, kde R3 a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, za přítomnosti hydroxidu vápenatého v aprotickém rozpouštědle, jako je dioxan, způsobem popsaným v Jensen, Acta Chem. Scand, 13, 1668 až 1670 (1959), při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce XI jsou o sobě známé.
- 5 CZ 284157 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R, představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možno vyrobit ze sloučeniny obecného vzorce XII
l r4 (XII) kdy Ry představuje chlor nebo brom a R3, R» a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, s alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo merkaptanem s 1 až 6 atomy uhlíku za přítomnosti báze. Tato reakce se obvykle provádí v polárním organickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo terč.butanol, při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 160 °C a účelně při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce XII je možno vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XIII
i r4 (XIII) reakcí s halogenačním činidlem, jako je thianylchlorid, thionylbromid, fosforylchlorid, chlorid fosforečný, fosforylbromid nebo bromid fosforečný. Tato reakce se může provádět bez rozpouštědla nebo v aprotíckém rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo dichlorethan, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV
(XIV) s aktivovaným derivátem benzoové nebo sulfonové kyseliny účelně chloridem kyseliny za přítomnosti hydroxidu vápenatého v aprotickém rozpouštědle, jako je dioxan, způsobem popsaným ve výše uvedené citaci Jensen.
- 6 CZ 284157 B6
Sloučeniny obecného vzorce XIV je možno vyrobit ze sloučeniny obecného vzorce XV
(XV) kde Rz představuje chlor nebo brom s merkaptanem s 1 až 6 atomy uhlíku za přítomnosti báze. Tato reakce se obvykle provádí v polárním organickém rozpouštědle, jako je terc.butanol, při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 160 °C a účelně při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce XV je možno vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XVI
(XVI) reakcí s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, thionylbromid. fbsforylchlorid, chlorid fosforečným, fosfory lbromid nebo bromid fosforečný. Tato reakce se může provádět bez rozpouštědla nebo v aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo dichlorethan, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce 1, kde R| představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možno vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XVII
r4 (XVII) kde Rxx představuje chlor nebo brom, R2 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R3, Ri a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, s alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo merkaptanem s 1 až 6 atomy uhlíku za přítomnosti báze. Tato reakce se obvykle provádí v polárním organickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo terc.butanol, při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 160 °C a účelně při teplotě zpětného toku reakční směsi.
- 7 CZ 284157 B6
Sloučeniny obecného vzorce XVII je možno vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XVIII
(XVIII) reakcí s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, thionylbromid, fosforylchlorid, chlorid fosforečný, fosfory lbromid nebo bromid fosforečný. Tato reakce se může provádět bez rozpouštědla nebo v aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo dichlorethan, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX
i r4 (XIX) s aktivovaným derivátem karboxylové nebo sulfonové kyseliny obecného vzorce R3AOH, jako chloridem kyseliny obecného vzorce RjACl, kde Rj a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, za přítomnosti hydroxidu vápenatého v aprotickém rozpouštědle, jako je dioxan, způsobem popsaným ve výše citované Jensenově publikaci.
Sloučeniny obecného vzorce XIX je možno vyrobit reakcí sloučenin obecného vzorce XV s alkoholem za přítomnosti báze. Tato reakce se obvykle provádí v polárním organickém rozpouštědle, jako je ethanol, při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 160 °C, účelně při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I. kde Ri představuje aminoskupinu a R? představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XX
- 8 CZ 284157 B6 kde R3, Ri a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, s hydrazinem v rozpouštědle, jako je alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, účelně při teplotě varu tohoto rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce XX je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI
(XXI) kde R3, R4 a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, s alkylačním činidlem, jako je dialkylsulfát s 1 až 6 atomy uhlíku v každém zalkylových zbytků a bází, jako je natriumhydrid, v rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid.
Sloučeniny obecného vzorce XXI je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII
(XXII) s aktivovaným derivátem karboxylové nebo sulfonové kyseliny obecného vzorce R3AOH, jako chloridem kyseliny obecného vzorce R3ACI, kde Rj a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu hlinitého v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. dichlorethan nebo tetrachlorethan, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XXII je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII
OH r-ť (xxiii)
I
R4 s ftalanhydridem v ky selině octové při teplotě varu rozpouštědla.
-9CZ 284157 B6
Sloučeniny obecného vzorce XXIII je možno vyrábět reakcí kyanoacetylchloridem s hydrazinem obecného vzorce R4NHNH? za přítomnosti báze a následujícím zahříváním vzniklého hydrazinu na teplotu zpětného toku v alkoholickém roztoku za přítomnosti báze.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde AaR| dohromady tvoří pyrimidinylskupinu, které spadají do rozsahu obecného vzorce XXIV
(XXIV) kde R2, R3, Rj a R,- mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit cyklizací sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje karbonylovou skupinu a Ri představuje aminoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce XXV,
Rc-C-NH2 (xxv) kde R5 má význam uvedený výše u obecného vzorce I. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě 100 až 250 °C a účelně při teplotě zpětného toku sloučeniny obecného vzorce XXV.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A a Rj dohromady tvoří 5-pyridylskupinu, které spadají do rozsahu obecného vzorce XXVI
r4 (XXVI) kde R2, R3, R4 a Rj mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit způsobem znázorněným v reakčním schématu 1.
- 10 CZ 284157 B6
Reakční schéma 1
O
II r3-c-ch
XXVII
XXIX
XXX
XXVI 5 XXXI
Sloučeniny obecného vzorce XXIX je možno vyrobit reakcí ketonu obecného vzorce XXVII se sloučeninou obecného vzorce XXVIII ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za přítomnosti báze, jako je natriumhydrid. Tato reakce se účelně provádí při teplotě zpětného toku 10 reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce XXX je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIX se sloučeninou obecného vzorce
R2C(OCH3)3.
-11CZ 284157 B6
Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát, účelně při teplotě zpětného toku reakční směsi. Vlnovka ve vzorci XXX v souladu s běžně akceptovanou konvencí označování stereoisomerů naznačuje, že do rozsahu tohoto vzorce spadají oba isomery.
Sloučeniny obecného vzorce XXXI je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXX s hydrazinem obecného vzorce R4NHNH2, kde R4 má význam uvedený u obecného vzorce I. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, účelně za zahřívání na teplotu zpětného toku reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce XXVI, kde zbytek R3 je připojen v poloze 6, je možno vyrobit tak, že se sloučenina obecného vzorce XXXI nechá nejprve reagovat s hydrazinhydrátem ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, účelně při teplotě zpětného toku reakční směsi. Sloučenina obecného vzorce XXXII se oddělí od vysráženého hydrazidu kyseliny fialové a vyjme do organického rozpouštědla, jako je toluen. Sloučenina obecného vzorce XXVI se vyrobí dehydrogenací sloučeniny obecného vzorce XXXII za použití palladia na uhlíku.
V reakčním schématu 1 je znázorněna výroba sloučenin obecného vzorce XXVI, kde zbytek R5 je připojen v poloze 6. Podobné reakční sekvence lze použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce XXVI, kde zbytek R5 je připojen v poloze 7, přičemž se místo sloučenin obecného vzorce XXVIII použije sloučeniny obecného vzorce XXXIII
(XXXIII)
Sloučeniny obecného vzorce I. kde A představuje karbonylovou skupinu a R| a R? představuje vždy stejnou skupinu R7, je možno vyrobit reakcí β-ketonu obecného vzorce o o 11 r
-R s hydrazinem obecného vzorce IV definovaným výše, za vzniku pyrazolové sloučeniny obecného vzorce
- 12 CZ 284157 B6
Tato reakce se provádí při teplotě zpětného toku ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol. Po bromaci pyrazolové sloučeniny, například bromem v kyselině octové, za vzniku odpovídajícího 4-bromderivátu a po konvenční metalaci, například za použití terc.butyllithia při -78 °C v tetrahydrofuranu, se k reakční směsi přidá vhodně aktivovaný derivát R3-karboxylové kyseliny, jako chlorid kyseliny obecného vzorce R3C(O)C1, a tak se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje karbonylovou skupinu a Ri a R2jsou vzájemně odlišné, přičemž zbytek Ri nebo R2 je připojen prostřednictvím fragmentu C2Hí, je možno vyrobit z pyranonu obecného vzorce XXXIV
(XXXIV) kde R3 má výše uvedený význam a R2 má výše uvedený význam, pokud Rh představuje alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty R^ nebo R2 představuje zbytek Rt, pokud Rn představuje alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, amidoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thiolkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, brom, chlor, jod, kyanoskupinu a nitroskupinu. Sloučenina obecného vzorce XXXIV se nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce RíNHNH?, kde Rj má výše uvedený význam, za vzniku sloučenin obecných vzorců
které po dehydrataci a hydrogenaci poskytnou sloučeniny obecných vzorců
- 13 CZ 284157 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje karbonylskupinu a R2 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možno vyrobit reakcí hydrazinu obecného vzorce RtNHNH? se sloučeninou obecného vzorce A ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo methylenchlorid, přičemž cyklizací výsledného hydrazidu za tepla se získá meziprodukt obecného vzorce B
(R)
Meziprodukt obecného vzorce B se může nechat reagovat s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny, jako je chlorid kyseliny obecného vzorce R3(C=O)C1, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, v rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě v rozmezí od asi -10 do asi 80 °C. Vzniklá sloučenina obecného vzorce I, kde R2 představuje hydroxyskupinu, se může nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce alkyl-L, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a je popřípadě substituován substituenty uvedenými v definici zbytku Rj a L představuje odstupující skupinu, jako je chlor, brom nebo toluensulfonátová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri představuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, je možno vyrobit zodpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R! představuje aminoskupinu. Pokud R] představuje methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, provádí se reakce za použití methylačního činidla, jako je methyljociid. Pokud Ri představuje alkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, provádí se reakce za použití alkylačního činidla, jako je sloučenina obecného vzorce alkyl-L, kde představuje odstupující skupinu, jako je chlor, brom, toluensulfonátová nebo methansulfonátová skupina a alkyl obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku. Jak methylace, tak alkylace sloučeninou s alkylovým zbytkem obsahujícím 2 až 6 atomů uhlíku, se provádí za přítomnosti báze, jako je natriumhydrid a v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid.
Farmaceuticky vhodné adiční soli se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze sloučeniny obecného vzorce I působí jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Při izolaci solí se používá běžných koncentračních nebo
- 14 CZ 284157 B6 krystalizačních technik. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin pro tvorbu farmaceuticky vhodných solí je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu akorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu fumarovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou, sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a podobné kyseliny.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových nebo několikanásobných dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené smícháním nových sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu, například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod., kterých se může přímo použít pro podávání pacientům. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchotě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá bubřidla, jako je škrob, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možné často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně v kapslích z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktosy a vysokomolekulámích polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elicírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol ajejich směsi.
Po patenterální podávání se může používat roztoků nové sloučeniny obecného vzorce I avsezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenosní, intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny podle vynálezu je dále také možno podávat topicky, pokud mají sloužit k léčbě inflamatomích chorob na kůži, a k tomuto účelu se jich používá v podobě krémů, želé, gelů, past a mastí. Také tyto prostředky se vyrábějí způsoby známými z dosavadního stavu techniky ve shodě s běžnými farmaceutickými praktikami.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Dávkování také závisí na léčené chorobě. Obvyklá denní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta. Pro léčbu chorob indukovaných stresem bude zapotřebí dávkování v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Pro léčbu inflamatomích chorob bude zapotřebí dávkování v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg/kg a pro léčbu Alzheimerovy choroby, jakož i gastrointestinálních chorob, anorexii nervosa, hemerrhagického stresu a abstinenčních syndromů při vysazení drogy nebo alkoholu bude vhodná dávka ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg.
Způsoby zkoušení sloučenin obecného vzorce I na antagonistickou účinnost proti CFR jsou popsány v Endocrinology 1 16, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10. 179 až 188 (1985). Při tomto zkoušení se zjišťuje vazebná aktivita zkoušené sloučeniny k receptoru CRF. Hodnoty vazebné
- 15 CZ 284157 B6 aktivity sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, obvykle leží v rozmezí od asi 0,2 nM do asi 10 μΜ koncentrace.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. V příkladech se používá těchto zkratek Ph - fenyl, iPr = isopropyl, HRMS = hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
A. 2-brom-2’,5’-dimethylacetofen
Směs 10,60 g (0,10 mol) p-xylenu a 16,53 g (0,105 mol) α-bromacetylchloridu ve 300 ml 1,2— dichlorethanu se pod atmosférou suchého dusíku ochladí v ledové lázni. Poté se k ní postupně přidá 14,15 g (0,106 mol) chloridu hlinitého. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 až 5 °C a potom 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Směs se nalije na led a vodná báze se okyselí 20 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo. Získá se 23,87 g jantarově zbarveného oleje, kterého se použije pro následující reakci bez dalšího čištění.
B. 2-kyano-2’,5’-dimethylacetofenon
Sloučenina získaná podle předchozího odstavce (asi 0,10 mol) se rozpustí ve 300 ml ethanolu. K získanému roztoku se přidá roztok 16,25 g (0,25 mol) kyanidu draselného ve 30 ml vody a směs se 90 minut vaří pod zpětným chladičem. Poté se směs ochladí, v rotačním odpařováku 30 se z ní odpaří ethanol a zbytek se mírně okyselí koncentrovaným chlorovodíkem. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, přičemž je třeba učinit ochranná opatření, aby se zabránilo úniku kyanovodíku. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získaná pryskyřičná polopevná látka se opakovaně trituruje s horkým hexanem, čímž se z ní nakonec po ochlazení získají jehličkovití krystaly požadovaného produktu.
Získá se 8,50 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek vztažený na obě reakce je 49 %). Její teplota tání je 75 až 76 °C.
C. 3,3-bismethylthio-2-(2,5-dimethylbenzoyl)akrylonitril
Roztok 4,96 g (28,6 mmol) 2-kyano-2’,5’-dimethylacetofenonu ve 120 ml suchého dimethylsulfoxidu a 3,34 ml (57,3 mmol) sirouhlíku se míchá při teplotě 15 až 18 °C v plamenech vysušené tříhrdlé baňce s kulatým dnem pod atmosférou dusíku, přičemž se k němu v pěti dávkách přidá celkem 1,41 g (58,7 mmol) natriumhydridu, který neobsahuje olej. Výsledný tmavočervený roztok se jednu hodinu míchá při 18 °C, ochladí se na 15 °C a přikape se k němu 45 3,92 ml (8,95 g, 63,0 mmol) methyljodidu. V průběhu přidávání vzroste teplota na asi 22 °C.
Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a nalije se do chladné vody. Vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené extraktry se promyjí třikrát vodou, poté roztokem chloridu sodného a vy suší síranem hořečnatým. Po odpaření se získá 8,96 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě tmavě oranžového oleje, který vykrystaluje v chladničce. Analytický vzorek 50 po překrystalování z ethanolu má teplotu tání 74,5 až 75,5 °C.
- 16CZ 284157 B6
D. 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfeny 1)-4-(2,5-dimethylbenzoyl)-3-methylthiopyrazol
Suspenze 7,94 (28,6 mmol) produktu získaného ve stupni C a 7,01 g (28,6 mmol) 2.6-dichlor-4trifluormethyl-fenylhydrazinu ve 100 ml ethanolu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. V průběhu zahřívání reakční směsi vznikne roztok. Poté se z reakční směsi v rotačním odpařováku z větší části odpaří ethanol. Zbytek se rozdělí mezi zředěný vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylacetát. Organická fáze se promyje jednou vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přečistí odbarvovacím uhlím. Roztok se přefiltruje a odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu 10:1. Získá se 12,00 g (88 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě dvou frakcí. Její teplota tání je 130 až 132 °C.
Příklad 2
5-methylamino-4-(2-chlorbenzoyl)-3-methylthio-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol a 5-dimethylamino-4-(2-chlorbenzoyl)-3-methylthio-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
Na směs 0,50 g (1,16 mmol) 5-amino-4—(2-chlorbenzoyl)-3-methylthio-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazolu v 5 ml tetrahydrofuranu se působí 50 mg (1,16 mmol) natriumhydridu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se kní přikape 0,75 ml (1,71 g, 12,0 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá 60 minut při teplotě místnosti, poté se rozloží vodou a produkty se extrahují ethylacetátem. Roztok se vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako mobilní fáze. Získá se 300 mg (54 %) méně polární dimethylaminosloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pěny.
Analýza pro C19H15ON3SCI4: vypočteno: C 48,02, H 3,18, N 8,88 nalezeno: C 47,84, H 3,09, N 9,01.
Podobným způsobem se sloupcovou chromatografii izoluje 34 mg (6 %) polárnější monomethylsloučeniny uvedené v nadpisu.
Analýza pro C18H13ON3SCI4: vypočteno: C 46,88, H 2,84, N 9,11 nalezeno C 46,54, H 2,89, N 9,07.
Příklad 3
5-amino-4-(2-methoxybenzoyl)-3-methylthio-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
K roztoku 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu připravenému z 18,7 g (0,10 mol) 2-bromanisolu a 2,43 g (0,10 mol) hořčíkových hoblin v etheru se pod atmosférou suchého dusíku přidá 1,6 g (5,0 mmol) 5-amino-4-kyano-3-methylthio-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazolu. Získaná směs se 16 hodin míchá a vaří pod zpětným chladičem, poté ochladí a rozloží 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se extrahuje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Kyselý extrakt se smísí s 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se 10 minut zahřívá na 80 až 90 °C, ochladí, zalkalizuje a extrahuje methylendichloridem. Extrakty se chromatografují za použití hexanu a ethylacetátu, jako mobilní fáze. Získá se 313 mg (14%) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 200 až 202 °C.
- 17 CZ 284157 B6
Analýza pro CigHuOjNgSCh: vypočteno: C 48,82, H 3,18, N 9,49 nalezeno: C 48,54, H 3,32, N 9,09.
Příklad 4
A. 5-amino-3-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyi)pyrazol
K roztoku 0,51 g (22,0 mmol) sodíku v methanolu se přidá 1,66 g (20,0 mmol) 5-methylisoxazolu. Reakční směs se 8 hodin vaří pod zpětný chladičem, míchá přes noc při teplotě místnosti a přidá se k ní 4,23 g (20,0 mmol) 2,4,6-trichlorfenylhydrazinu. Reakční směs se refluxuje ještě 4 hodiny, přidá se k ní druhá dávka sodíku v methanolu a směs se refluxuje dalších 24 hodin. Reakční směs se vyjme do etheru a zředěné kyseliny chlorovodíkové. Organické extrakty se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získají se krystaly o teplotě tání 132 až 134 °C. Analýzou této látky, zejména dvou CN-pásů v infračerveném spektru při 2190 a 2250 cm1 se zjistí, že se jedná o směs cis- a trans-isomeru 2,4,6-trichlorfenylhydrazonu 1-kyanoacetonu. Tato látka se suspenduje v methanolu a suspenze se smísí s 10,0 mmol methoxidu sodného v 5 ml methanolu. Po 5 minutách při teplotě místnosti se ke směsi přidá voda. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí důkladně vodou a usuší na vzduchu. Získá se 2,21 g (40%) produktu, který taje při 134,0 až 135,5 °C. Přes podrobnost teplot tání se druhá látka výrazně odlišuje od první. Její hodnota Rf je 0,67 oproti Rf 0,78 pro meziprodukt, při měření na silikagelových deskách pro chromatografii na tenké vrstvě za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 pro vyvíjení. Také protonové NMR spektrum při 300 MHz těchto sloučenin je výrazně odlišné.
B. 5-(2-chlorbenzamido)-4-(2-chlorbenzoyl)-3-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
Suspenze 2,34 g (17,50 mmol) chloridu hlinitého ve 20 ml 1,1,2,2-tetrachlorethanu se smísí s 2.02 ml (2.78 g, 15,9 mmol) 2-chlorbenzoylchloridu. Získaný roztok se míchá 20 minut při teplotě místnosti a přidá se k němu 2,00 g (7,23 mmol) produktu ze stupně A. Reakční směs se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem, ochladí a nalije na led. Nerozpustné látky se odfiltrují a promyjí ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. jako mobilní fáze. Získá se 2,05 g (51 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pěny.
Analýza pro C24H14O2N3CI5: vypočteno: C 52,06, H 2,55, N 7,59 nalezeno: C 52,11, H 2,57, N 7,27.
C. 5-amino-4-(2-chlorbenzoyl)-3-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
Roztok 1,94 g (3,50 mmol) produktu ze stupně B ve 20 ml ledové kyseliny octové se smísí s 20 ml 48% bromovodíku. Směs se 8 hodin míchá a vaří pod zpětným chladičem, ochladí a smísí s vodou. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje vodou a usuší na vzduchu. Získá se 1,45 g (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, která měkne při asi 210 °C a taje při 222 °C.
Analýza při Ci-HnONjCfi: vypočteno: 412,9656 nalezeno: 412,9722.
- 18 CZ 284157 B6
Příklad 5
5-methylamino-4—(2-chlorbenzoyl)-3—methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol a 5-dimethylamino-4-(2-chlorbenzoyl)-3-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
Roztok 0,208 g (0,5 mmol) sloučeniny z příkladu 4C ve 20 ml tetrahydrofuranu (THF) se míchá za chlazení v lázni z ledu a vody. Při tom se kněmu přidá 5,0 ml 1,0 M natriumhexamethyldisilazidu v tetrahydroxyranu a poté 0,5 ml (1,14 g, 8 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, nalije do vody a produkty se extrahují ethylacetátem, extrakce se vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako mobilní fáze. Získá se 52 mg (23 %) méně polární dimethylaminosloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 108 až 109 °C (po překrystalování ze směsi etheru a pentanu).
Polárnější produkt se podobně nechá vykrystalovat ze směsi etheru a pentanu, a tak se získá 39 mg (18 %) monomethylaminosloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 174 až 175 °C.
Příklad 6
5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(2,5-dimethylbenzoyl)-3-(n-propylpyrazol)
Roztok 0,52 g (3,0 mmol) 2,5-dimethylbenzoyl-acetonitrilu, 0,45 g (3,0 mmol) trimethylorthobutyrátu a 0,632 g (0,58 ml, 6,2 mmol) acetanhydridu v 5,0 ml ethylacetátu se přes noc vaří pod zpětným chladičem a poté ochladí. Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla a zbytek se rozpustí v 10 ml ethanolu. Polovina tohoto roztoku, která obsahuje 1,5 mmol 1kyano-l-(2,5-dimethylbenzoyl)-3-methoxy-l-pentenu, se smíchá s 0,7 ml (0,51 g, 5,0 mmol) triethylaminu a 0,37 g (1,50 mmol) 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu. Směs se 2,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a rozdělí mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická fáze se promyje vodou, poté vysuší roztokem chloridu sodného a síranem hořečnatým a odpaří se rozpuštědlo. Získaný olej se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako mobilní fáze. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě amorfní pěny.
Analýza pro C22H20ON3CI2F3: vypočteno: 469,0935 nalezeno: 469,0889.
Příklad 7
A. 5-amino-3-hydroxy-l-(2,4,6-trifluorfenyl)pyrazol
Kyanoctová kyselina (8,5 g, 0,10 mol) ve 200 ml suchého etheru se smísí s 20,8 g (0,10 mol) chloridu fosforečného. Směs se krátce vaří pod zpětným chladičem a nechá ochladit na teplotu místnosti. Během této doby se rozpustí veškerý chlorid fosforečný. Poté se ze směsi odfiltruje malé množství nerozpuštěné látky. Z filtrátu se v rotačním odpařováku odstraní ether. Ke zbytku se přidá 100 ml toluenu a stripováním se zní odstraní oxychlorid fosforečný. Zbytek ve formě bledě žlutého oleje se ihned rozpustí v 50 ml chladného methylendichloridu. Vzniklý roztok se přidá k chladné suspenzi 21,15 g (0,10 mol) 2,4,6-trichlorfenylhydrazinu ve 14,0 ml triethylaminu a 100 ml methylendichloridu. Teplota směsi se chlazením v ledové lázni udržuje pod 20 °C. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá 500 ml chladné vody. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a malým množstvím
- 19 CZ 284157 B6 methylendichloridu. Získá se 14,92 g (54 %) meziproduktu, 2-kyano-N-(2,4,6-trichlorfenyl)acethydrazidu o teplotě tání 166 až 168 °C.
Analýza pro CgHůONj: vypočteno: C 38,81, H 2,17, N 15,09 nalezeno: C 38,83, H 2,06, N 14,81.
Tato látka (14,92 g, 53 mmol) se rozpustí v roztoku 2,80 g (0,12 mol) sodíku ve 200 ml methanolu. Roztok se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a přes nos míchá při teplotě místnosti. Ze směsi se převážně odpaří methanol a zbytek se nalije do vody. Vodná fáze se extrahuje etherem a poté okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší roztokem chloridu sodného a síranem hořečnatým a odpaří. Získaná pěna se překrystaluje z etheru. Získá se 12,28 g (93 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 221 až 223 °C.
Analýza pro C9H6ON3:
vypočteno: C 38,81, H 2,71, N 15,09
Nalezeno: C 38,81, H 2,16, N 14,84.
B. 3-hydroxy-5-ftalimido-l-(2,4,6-trichlofenyl)pyrazol
Směs 4,50 g (18,0 mmol) sloučeniny ze stupně A a 2,81 g (19,0 mmol) anhydridu kyseliny fialové ve 40 ml ledové kyseliny octové se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a poté přes noc míchá při teplotě místnosti. Ke směsi se přikape asi dvojnásobný objem vody. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a promyje vodou. Vlhká pevná látka se vyjme do malého množství ethanolu. Směs se přefiltruje a filtrační koláč se promyje malým množstvím ethanolu a etheru. Produkt se usuší na vzduchu. Získá se 5,11 g (69 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 295 až 298 °C (za rozkladu).
Analýza pro CnH8O3N3CI3:
vypočteno: C 49.97, H 1,97, N 10,28 nalezeno: C 49.28, H 1,95, N 10,06.
C. 4-(2-chlorbenzoyl)-3-hydroxy-5-ftalimido-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
Chlorid hlinitý (2,34 g, 17,6 mmol) se přidá k roztoku 2-chIorbenzoylchoridu v 60 ml 1,1,2,2tetrachlorethanu. Získaná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a najednou se k ní přidá 2,87 g sloučeniny ze stupně B. Reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem, poté ochladí a nalije do vody. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší roztokem chloridu sodného a síranem hořečnatým a odpaří. Získaný červený olej se vyjme do methanolu, kde vy krystaluje. Získá se 2,97 g (77 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 245 až 246 °C.
D. 4-(2-chlorbenzoyl)-3-ethoxy-5-ftalimido-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
Roztok 0,55 g (1,0 mmol) sloučeniny ze stupně C v 10 ml suchého dimethylsulfoxidu se po částech smísí s 36 mg (1,5 mmol) natriumhydridu. Získaná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní 0,21 ml (0,25 g, 1,61 mmol) diethylsulfátu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, poté nalije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou, vysuší roztokem chloridu sodného a síranem hořečnatým a odpaří. Získaná pryskyřice se překrystaluje z vroucího ethanolu. Získá se 230 mg (40 %) produktu ve formě jemných krystalů o teplotě tání 215 až 216 °C.
-20CZ 284157 B6
E. 5-amino-4-(2-chlorbenzoyl)-3-ethoxy-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
Suspenze 184 mg sloučeniny ze stupně D v 10 ml ethanolu se smísí s 0,5 ml 55% hydrátu hydrazinu. Směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a ochladí. Z reakční směsi se odfiltruje pevná látka, která se zahodí. Filtrát se odpaří na pryskyřičný zbytek, který se trituruje s etherem. Směs se přefiltruje a filtrát se znovu odpaří. Získá se pěna, která je tvořena 104 mg analyticky čisté titulní sloučeniny.
Analýza pro C18H13O2N3CI4:
vypočteno: C 48,57, H 2,94, N 9,44 nalezeno: C 48,41, H 2,52, N 9,43.
Příklad 8
5-dimethylamino-4-(2-€hlorbenzoyl)-3-methoxy-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
Roztok 60 mg (0,14 mmol) 5-amino-4-(2-chlorbenzoyl)-3-methoxy-1-(2,4,6-triochlorfenyl)pyrazolu vyrobeného postupem popsaným v příkladu 7 a 5 ml suchého dimethylsulfoxidu se smísí s 22 mg (0,88 mmol) natriumhydridu, který neobsahuje olej. K získanému žlutému roztoku se po 1 hodině při teplotě místnosti přidá 0,2 ml (0,46 g, 3,21 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá 5 hodin, nalije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší roztokem chloridu sodného a síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny, která poskytuje při chromatografii na jedné vrstvě jedinou skvrnu.
'H NMR (CDClj): 2.77 (6H, s), 3,63 (3H, s), 7,24-7,42 (4H, m), 7,48 (2H, s).
Příklad 9
A. 3,3-bisethoxy-2-(3-trifluormethylbenzoyl)akrylonitril
Sodík (0,126 g, 5,5 mmol) se rozpustí v 15 ml ethanolu a k roztoku se přidá 20 ml dioxanu a poté 1,59 g (5,0 mmol) 3,3-bisamethylthio-2-(3-trifluormethylbenzoyl)akrylonitrilu. Reakční směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom přes noc míchá při teplotě místnosti. Tato sloučenina je poměrně nestálá za vodných podmínek, a proto se jako taková neizoluje. Místo toho se alikvotní vzorek reakční směsi zbaví rozpouštědla a produkt se identifikuje protonovou NMR, 300 MHz.
NMR (DMSO-d6): 1,14 (6H, t, J = 7), 3,45 (4H, q, J = 7), 7,44-8,16 (4H, m).
B. 5-amino-l-(2,6-dichlor-^l-trifluormethylfenyl)-3-ethoxy-4-(3-triofluormethylbenzoyl)pyrazol
Alikvotní část roztoku získaného ve stupni A, která obsahuje asi 2 mmol 3,3-bisethoxy-2-(3trifluormethylbenzoyl)akrylonitrilu se smísí s 0,49 g (2,00 mmol) 2,6-dichlor—4-trifluormethylfenylhydrazinu v 10 ml ethanolu. Směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem, ochladí a nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové (HC1). Produkt se extrahuje ethylacetátem (EtOAc), promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým (MgSO4). Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako mobilní fáze. Získá se 320 mg (31 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 77 až 78 °C (z pentanu).
-21 CZ 284157 B6
Příklad 10
5-amino-l-(2,6-dichlor-4—trifluormethylfenyl)-4—(2,5-dimethylbenzoyl)-3-ethoxypyrazol
Roztok 0.26 g (1,5 mmol) 2,5-dimethylbenzoylacetonitrilu, 0,34 ml (0,31 g, 1,60 mmol) tetraethylorthokarbonátu a 0,30 ml (0,33 g, 3,20 mmol) acetanhydridu v 10 ml ethylacetátu se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Poté se odpaří rozpouštědlo. Ke směsi se přidá 10 ml absolutního ethanolu a směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v 10 ml ethanolu a k roztoku se přidá 368 mg (1,5 mmol) 2,6—dichlor-^1—trifluormethylfenylhydrazinu a 0,7 ml (0,51 g, 5,0 mmol) triethylaminu. Směs se 90 minut vaří pod zpětným chladičem, nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získaná pryskyřice se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1, jako mobilní fáze. Produkt se překrystaluje z pentanu. Získá se 15 mg (2 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 99 až 101 °C.
Příklad 11 l-(2.6-dichlor—4—trifluormethylfenyl)-5-methyl—4-(3-methyl-benzoyl)-3-methylthiopyrazol
Roztok 2,97 g (16,9 mmol) 4-(3-methylfenyl)butan-2,4-dionu a 4,0 ml (5,14 g, 67,6 mmol) sirouhlíku v 60 ml suchého dimethylsulfoxidu se při 15 až 18°C po částech smísí s 0,89 g (37,1 mmol) natriumhydridu zbaveného oleje. Směs se míchá 30 minut a přikape se k ní 2,31 ml (5,27 g, 37,1 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a nalije do vody. Produkt se extrahuje etherem, zpětně promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Získá se 4,30 g (91 %) oleje, který se umístí do lednice, kde přes noc vykrystaluje. Získané krystaly tají při 44 až 46 °C.
'H NMR (CDCls): 2,16 (3H, s), 2,38 (6H, s), 2,72 (3H, s), 7,26-7,38 (2H, m), 7,58-7.74 (2H. m).
Směs 1,95 g (6.96 mmol) 3,3-bismethylthio-2-(3-methylbenzoyl)-2-acetylethenu a 1,71 g 2,6dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu ve 20 ml ethanolu se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem a poté míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje ethylacetátem. Roztok se vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1. jako mobilní fáze. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, která se překrystaluje z pentanu (1,67 g, 52 %) a poté má teplotu tání 103 až 104 °C.
Příklad 12
5-amino-l-(2,6-dichlor-4-triflunnethylfenyl)-4-[5-(3-hydroxypropyl)-2-methylbenzoyl)-3methylthiopyrazol
K roztoku 0,530 g (1,0 mmol) 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-[5-(|3-methoxykarbonylethvl)-2-methylbenzoyl]-3-methylthiopyrazolu v 10 ml tetrahydrofuranu se za chlazení v ledové lázni se přidá 1,33 ml 1,5M roztoku DIBAL v tetrahydrofuranu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a poté rozloží vodou. Produkt se extrahuje ethylacetátem, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu,
-22 CZ 284157 B6 jako mobilní fáze. Sloučenina uvedená v nadpisu se izoluje ve formě amorfní pěny (174 mg, 34 %).
Analýza pro C22H20O2N3SCI2F3: vypočteno: C 50,97, H 3,88, N 8,10 nalezeno: C 51.10, H 3,96, N 7,60.
Příklad 13 [5-amino-l-(2,6-dichlor-^l-trifluormethylfenyl)-3-methyl—sulfonyl-lH-pyrazol-4-yl]-(2,5dimethylfenyl)methanon
K. roztoku 200 mg (0,42 mmol) [5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methylsulfanyl-lH-pyrazoi-4-yl]-(2,5-dimethylhylfenyl)methanonu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,176 g (2,10 mmol) bezvodého hydrogenuhličitanu sodného. K. získané směsi se poté přidá 145 mg (0,42 mmol) 3-chlorperoxobenzoové kyseliny v 8 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se ke směsi přidá 0,5 g hydrogenuhličitanu sodného a dalších 290 mg (0,84 mmol) 3-chlorperoxobenzoové kyseliny. Reakční směs se krátce ohřeje na 50 °C, nechá zchladnout a míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se přidá k vodě a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Překrystalováním z etheru se získá 150 mg (70 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 193,5 až 194,5 °C.
Příklad 14
Sloučeniny z následujících tabulek 1 a 2 se vyrobí způsoby podle příkladů uvedených v těchto tabulkách.
-23 CZ 284157 B6
Tabulka 1
Způsob podle př. č.
Fyzikální vlastnosti (t.t. ve °C) |t.t. 178-180 | |t.t. 178-180 | |t.t. 150-153 | |t.t. 204-206 | |t.t. 135-137 1 [t.t. 194-197 1 |t.t. 220-222 | [t.t. 186-188
oZ -T X X X X X
oZ |2-CI | |2-CI | |2-F | |2-C1 | 9 CJ ^ci | Ý (N
ďZ 6-CI | 6-CI I |6-C1 1 |6-CI 1 |6-C1 1 V X
•rr c4 u i X |4-C1 1 _ |4-C1 1 |4-C1 1 X
m oZ |2-CI | |2-CI | m X 7 tj- |2-C1 1 |2-C1 1 |2-CI 1 |2-C1 1 r**> X v CN
ΓΜ 04 X O CA -r' 5 CA X Q CA X o CA X o CA «*> X ω CA X Q X o CA
cZ | ouiuib] lamino J lamino | | OUIIUE] X Q X Z ΰ z X O z OUIllIE
-24CZ 284157 B6
Tabulka I (pokračování)
Způsob podle př. č. CM CM
Fyzikální vlastnosti (t.t. ve °C) |t.t. 165-167 | |t.t. 230-232 | amorfní Anal. vypoč. pro C17H10N30SC15; C, 42,39; H, 2,09; N, 8,72. Nalezeno: C,41,94; H, 2,06; N, 8,07 |t.t. 108-109 | |t.t. 156-158 I amorfní HRMS pro C19H15N30SC13F vypoč: 456,9984 nalez: 456,9990 t.t. 182-184 | t.t. 147-50 | |t.t. 121-125 | t.t. 86-90 | t.t. 200-202 | t.t. 207-210
ΓΊ a£ X X 9 X X X X X X X X >x
é cl o Um CL O ? cm X o 4 o 1 ΓΙ 9 CM v CM íx. X 1 ri v CM v X r*í X o 9 CM 9 CM
w» áí ΰ 9 'sO ΰ 1 \© 9 \o x 1 Ό 9 s© X X 9 9 X© I*1. X 9
’Τ 9 v 5 1 5· v X 1 rf 9 9 X© LU 'ď v 9 9 9 X©
<*> až 9 CM ϋ 1 n v CM X 1 CM v CM 7 CM X 1 CM 9 CM v CM 9 CM 9 CM
CM aí m X o c/i |sch, 1 O ca m X o <*ϊ X C/5 <*Ί X o CA X o CA X u CA X o CA r*l X u X z X o CA X o cz>
£ | ouiuib| lamino | o ?3 r·! X o z X z m X υ z <“·( z <Ί X z r-i cn X o z ri X z CH X z r-t -T· Z
Tabulka 1 (pokračování)
Způsob podle př. Č. CM
Fyzikální vlastnosti (t.t. ve °C) amorfní Anal. vypoč. pro C26H21N3O2S14: C: 53,71; H,3,64; N, 7,22. Nalez.: C, 53,57; H, 3,41 ;N,7,46 |t.t. 178-180 | [t.t. 149-151 | ΓΠ tT) 1 O ι/Ί t.t. 120-122 |t.t. 158-160 | o oo m rjO O m y? θ' θ' O O <zT <n — t Sí. <N CM ® “-z CM Λ g.« 0 X u > = 2 I ajO o >Q ω : ™ Q CZ) N CM a. g Ji . >>7 βχ c > = Z Ιο co X iri m 00 E = Γτ “ co <. U oo tt r- |t.t. 125-129 | |t.t. 112-115 | |t.t. 130-132 | t.t. 148-151
cm cZ u- X X X X X X X X Ý ΙΓ) X
cZ a 1 ri O 1 r-1 9 X Ý 9 íl* V 9 CM r*5 LU Ý Γ*Ί 9 CM 9 C*1 X v CN 9 Γ*Ί
cZ u i 9 r ’ V LU V d“ a. 7 9 ΰ 9 X X 9 s©
T aí u i s© u MO o Á V 7 \© V NO U NO <*> ϋ. Ý NO 9 tT 9 £ tT O f s©
c*> cZ 9 7 CM Ý CM Ý CM 7 CM V CM O 1 Cl 9 CM X v CM m X v CM 9 C4 C-. 9 CM
oí i—, u y: r*·. X o m X u CO X o co r*·. X o CZ! ť*1 X o CO r«1 X u CO m X o co m X o co <^l X o CO rr X o co u
cž u o u ž ž r-i Z r-j X z z·“*! X o z r*i X z O o o (·< ΰ Ž Z Z r-i X z r>i X z rí ž
-26CZ 284157 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Způsob podle př. č. 04
Fyzikální vlastnosti (t.t. ve °C) O ďt * o z u· cm 0- ·; “•o << g g> >o & xr gojž. ?g >“ θ 9. Τ — sO U O 3 -- Tt > > M g c t; . - so π C u U Z t > |t.t. 124-127 | 04 Ch CO |t.t. 182-184 | |t.t. 116-117 | z' 2 g .9 “-Q cn ω O CZ) — ^5 - &o = S š X _: -R TT .o O n — ir, m Ό Μ g C 3 eS *C Ú Q O <Λ O< amorfní Anal. vypoč. pro C19HI7N3OSCI2: C, 56,16; H, 4,21; N, 10,34. Nalez.: C, 55,93; H, 4,21 ;N, 10,01 |t.t. 163-165 |t.t. 124-127 |
r-i £ I X X |5-CH3 1 X X X
X 9 co 9 ro v CO <*) X v 04 X 9 co m u, 9 co O 1 m 9 co r*·, π9 co
£ ΰ 1 Ό -r 9 SO 9 <*) X 9 U 1 Ό v o r*v T* 9 sO
£ X 9 ^r r~. u. 7 Tt (*>, X O 1 sO 9 9 9 ϋ 1 o r*·, X 9
(Z 7 04 7 04 X v 04 9 04 9 04 X 9 04 X 9 04 X 9 04 m X 9 04
aí m I o cz> (*) X ω cz) X o CZ) m X o cz> m X o czi ΓΛ X o CZ) “T*‘ υ ζ/5 m X o CZ) m X u cz
cž <*Ί X o z rj X z CM X z Γ4 X z X u r-i X z r-ι ž r-i ž Ž
Tabulka 1 (pokračování)
Způsob podle př. č.
Fyzikální vlastnosti (t.t. ve °C) |t.t. 143-146 | r- kO O O °o X £ 'A Z .- > tt. * <r> 'T 75 S z> θ' t J o í z X G , = ΤΤ. Z o X 5-> Ji Ξ 2 So* s t es a. kj -3- Z c-l |t.t. 196-198 | amorfní Anal. vypoč. pro C,9H17N3OSBrCl: C, 50,63; H, 3,80; N, 9,32. Nalez.: C, 50,40; H, 3,77; N, 8,94 r-> · Λ • X * >Q r·} -7 vr> Φ 7- X Q_ O . r. — > x1 o r r « -4? - : r- < s t ® z X m λ . £ 3 'E. Z S o T <n © 't E 2 - ‘Q. - OS Q. Q t~~ X amorfní Anal. vypoč. pro C2|H22N3OS: C, 56,76; H, 4,99; N, 9,45. Nalez.: C, 56,37; H, 5,01; N, 9,04 t.t. 172-174
CM Qá X X X 1 <*·> m r 3C O γο <A u m X ? X
<*·, v Γ*Ί X X 1 γτ m X 7 CN 9 m X 7 CM V CM <*Ί X o o cJ.
a£ X T O 1 kO \o r·, X v \O ϋ 1 Ό u. ffl 1 9 s©
’Τ až X Xf u. C2 i IX v •3· L·. CQ 1 X V ΤΓ X \o X O 1 -T
m až cr X 7 CM r* X v cm v CM <*Ί X v CM 9 CM X o 1 ri 9 CM
fí esí X o tZ) X o CZ m X o tzi X o CZ X o CZ m X o CZ <*> X o cz
až CM X z ΓΗ X z r-i X z r·» X z Z r-i X z ri X z
28CZ 284157 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Způsob podle př. č. r- OO
Fyzikální vlastnosti (t.t. ve °C) amorfní '1I-NMR(CDCI3): 3,68 (3H, s), 5,86(2H, široký s), 7,26-7,44 (4H, m), 7,51 (2H, s) o X O ’4 Z X Q- O 7 • ζΖί O OO m 3 O « x £ -r U 01 7 X ,c > _ ·: Z r- N . o a “ n g c 2 « u-> β < U Z N >ó O o 5- Q. > C/5 *4 N Σ Q -2 Šo = — m ra o — Z — Ό — «. O> θ' u θ' θ' o -½. \o E - <n v> CS Q Tf O ώ Z 5 . o x ω <= Έ X = z x N < - „ « z X un ce - z x X Q — . =. o ·<τ — n = g . <N . « a O I'·' I amorfní HRMS vypočteno pro C22H20N3OC12F3: 472,0806. Nalez.: 472,0817
CM X X u. <r> un
o? cm O Λ r> u. U i γ*ϊ X CM
š3 sO 7 š3 Ό ϋ 1
ač 9 v ϋ 1 tj- r“. u. O 1 ΤΓ X O 1 -r
m * v CM v CM 7 CM š3 n CM
ΓΜ a£ r<*. X o o m X o CM X o o X u o r*> X u o <*> X o fí X u o
cž ž fM X z r·^ X u z l-M ž Z
Tabulka 1 (pokračování)
Způsob podle př. č. Ό Γ*Ί OJ
Fyzikální vlastnosti (t.t. ve °C) Ο Q. ο .. . G m Ν 0) cL Ο £ - c3 ° U 7 Ο ΙΓ> 07 -- Ζ <-η οο ,= CO = OS 00 X X -r ° 2 - 07 07 = ± 'Ό Ό S — U τΤ Tf amorfní HRMS vypočteno pro C22H2ON3OCI2F3: 436,0761. Nalez. 436,0764 - O 50 2, το Λ _r o o C τ *; Q ro >cn A 3- O -7 x to £ _ .. ™ -x-r-'£ Λ ” “r· c 5 - Σ X < x. S2,. t'' t-' , d 0 7 οο' irT r- í~- oť C T X «:- <n o O q.°2. Ž o Q J -- i Z τ > <5 >o íj 00 °° S o ZE o- A. 2 v rx S> ci r i E ± X ™ <*> rc Μ X > Tj v> m
n o? X ο rn X v kn X X o T r-J T O T m
αϊ r*. Ý CJ X 4 (N m X o 1 rx X V CM
ϋ I τθ 9 9 70 9 'sO
-y αί. 3· v ”3- r*T X. 7 ^r <*1 U- v
tž v ri v CJ V <N 7 CM
V ri G ΓΜ □ r*i X 4 Cl X o ΓΜ -T u m X u cz> m X o <ZI
οΞ ^1 ž <7| X z r-j X z X Z
Tabulka 1 (pokračování)
Způsob podle př. č. O co
Fyzikální vlastnosti (t.t. ve °C) CM 2 u °°I X '.ř řf O •l*' \© Q -C1 * o Π O YO CO rv > '-i - r Γ 00 ~ ra z X ° - ,C N «.„. Z Έ Z1— O N O (33 — Γ4 tri Ξ 5 ,7^^ « <. O Z. tT αγ σΓ * - x 2 ϋ z « u- . «κ 00 Q. ro O\ 00 >ó <-> 2r S S o o ct 'c . =ř£^;. - J-Γ N ,tL o s t x jj y E = r7 xo « A. n < U mi Z 't - CM ^7x 2 o •g % 2? Ξ S oJx-O^ ,č > -¾ .. : z t _; -2· uc N .. o w X ci Jí γ- S a 3 ss oo « < O Z — amorfní Anal. vypoč. pro C23H20N3O3SCl2F3: C, 50,50; H, 3,68; N, 7,69. Nalez.: C, 50,50; H, 3,50; N, 7,29
oi fiž X v uo m X v t/Ί rC tu 7 uo m X 04 V 04 O O X v ir>
£ r**. X CM r*i X ri Cl· Ý CM X 7 CM
ό a? V NO 9 NO o 1 o 1 Ό
•r £ tu v Tf V r» V TT Lu V
rc, fiž CM CM ΰ 1 d CM
Ol aí rO X o 04 X o r*> X o Ol X o X o c« <*> X o co
£ Ol X z Ol X z Ol -TZ 04 Z
Tabulka 1 (pokračování)
Způsob podle př. č. n o o o n
Fyzikální vlastnosti (t.t. ve °C) - =¾ ® 2 0 S g o- £ ® ,c y: » * · .. ΐ: s — o ň Ξ = >> cs ce — -J > a amorfní 'H-NMR(CDC13) δ 2,30 (3H, s), 3,60 (6H, s), 5,85 (2H, široký s), 6,80-6,96 (3H, m), 7,74 (2H, s) 1 ΓΊ 00 r* 1 rr- w Tf O 1 O o \o 1 00 “7 C**l • · . ~ rf 2^5^00 ~ 2 x U °°- o. O „ .2 Z x— >·» 37 C> «$ · 't í £ N“ Z- °o « 3- in so tt P = S . <c . « < υ o oo x . o °£x O Z a· O io~ J (Z> oo — O o A' m 'O a Si - rj c ,c > o 71 ·: Z ‘t! · ™ r— N „ o s “ \C· E = 3 o « S <. U 'Tj Z rr
ci Z X O e| z—C X u X re X o 9 ΙΖΊ X X X >v Cl O u. CL. O cn 'T *r*> X o re X o T <z->
9 CM ΰ 9 CN re u. 9 re u. 9 u 1 ro re U, 9 r*i re X o 1 d o 1 ΓΊ
>c. Z 9 Ό 9 Ό ΰ 1 o o 1 X© ΰ 4 re X 9 *© 9 \© 9 Ό
τ Z U? 9 Tt re Li. O 4 u. 9 re U- 9 9 ffi 1 re U9 TJ- re U- 9
re z 9 C4 9 rj 9 (N 9 ΓΊ 9 re X 9 CM 9 Γ4 9 n
ci ad re X ω 00 re X ω V5 re X o ci X o o re X O ci X o o o Cl X u /*> re X o X u o re X o C/2 re X o 00
Z Cl X z C| -r z ci X z X z Z Cl z Cl X z C| z
Tabulka I (pokračování)
Způsob podle př. č.
Fyzikální vlastnosti (t.t. ve °C) |t.t. 211-216 | t.t. 115-118 amorfní Vypočteno pro C^HnNjOSBrChFaC 41,16, H, 2,11,N 8,00. Nalez.: C 41,37, H 1,92, N, 7,85 |t.t. 272-274 | [t.t. 99-100 | [t.t. 242-244 | O Γτ , X 2 □ Q d « >o£S^S°g - § x Z □ O £ > S ? Z δ β I 5 σ{ ® a = c = — .« n a ·< U r-> X Z rX
n & X X X X X X X
£ Vl CM O o o 7 CM Rii a Ri2 spolu s přilehlým fenylem představují 1- naftyl CM X z <Ί O QC 1 m CM X z r-i O CO 1 m CM <-Λ X o z O co 1 Γ*Ί
•r> αϊ 9 \© u 1 c V Ό V s© Ý o m X so Ý c©
T aí u. v -X.' O u. V ΓΜ X Λ CM O on 1 U- ffl 1 Lu V
cZ V CM V CM v CM 7 CM V CM X s* CM š3 CM
ru oí r*7 X o co r*·, X u </2 m X o co X o CZ) <*> X CZ! m X u CZ) C*7 X u CZ)
£ r-i X z CM y· Z CM X z ri X z ri X z X z l~-l X z
33CZ 284157 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Způsob podle př. č. Ό X© to co
Fyzikální vlastnosti (t.t. ve °C) Z o U □ r Λ Z ca 2u · ·> ΓΜ Tj * * 4) X CO „ N <N o a x « 9- % · - ® _r t - se o (N r: O co — rf r- 7 ir> — c| a λ r. c j o * o Λ <. J U — t — t.t. 192-194 t.t. 171,5-172,5 | |t.t. 192-194 | |t.t. 175-176 | |t.t. 158-160 | re X £ oo - 2 O o S co ο©- 2 9 oo o® ta Z ” oo S x gg rV o X — X O > = Vypoč: C, 49,10; H, 3,50; N, 8,54; Nalez: C, 50,37; N, j 3,28; N, 8,47 |t.t. 193,5-194,5 |t.t. 124-127 HRMS vypoč. 510,0295 Nalez: 510,0455
Cl a£ X X X X re X Ý X 7 X X X 7 Ό X X
cZ Cl z-\ X o z Cl o C/3 1 γ*ί Cl X o z Cl o ζΛ 1 ro |2-(2-tliienyl) X re X Ý 04 Cl X v 04 <e -T- o m V 04 1—, X Ý 04 |3-fenyl | 2-pyrrolyl
•Cl <e X Ý SO š V sO Us* <—1 X Ý l. ffi 1 re X v 9 re U- Ý <—1 X 1—> X Ý
cč X 1 l—l x v •^r š3 \O Ý X Ϊ \© 9 o 5 \O V •O
<e αϊ rC X v 04 V 04 š3 04 Ý 04 v 04 «—1 X v 04 v 04 04 Š v 04 9 04
Cl Bá <e X o (7) re X o CO t—. X u CO 1—í X o co X o re X o re X o co re X o co m X u Cl o & re X o co re X ω co
di Cl z Cl X z x Z Cl X z Cl X z X z X Z c- X re o X z Cl X z X z Cl ž
34CZ 284157 B6
Tabulka I (pokračování)
Způsob podle př. č. 1/Ί <zy
Fyzikální vlastnosti (t.t. ve °C) FAB hmotnostní spektrum 490 HRMS vypoč. 467,0393 Nalez.: 467,0395 HRMS vypoč.: 515,0809 Nalez: 515,0892 HRMS vypoč.: 557,1277 Nalez: 557,1287 HRMS vypoč.: 435,0669 Nalez: 435,0682 MS (rodič) 571, 529, 494, 360, 160(100%) HRMS vypoč.: 585,1589 Nalez: 585,1500 HRMS vypoč.: 543,1121 Nalez: 543,1166 HRMS vypoč.: 569,1277 Nalez: 569,1433
f-1 αϊ X k. cl 5-n-butyl u CL Ύ L. CL 'T t/Y u CL 'T u. CL ‘T tr> L. CL ’T u CL ’T
Ϊ CM ? cm X ? CM X o 1 Cl o*. X CM r*, X v CM <*> X v CM V CM m X o 1 Cl
Tt ΰ 1 τΓ (X c**i u_ v 9 Γ’ o 1 Tf U- v m Ll o 1 tj- <*> Ll 7
*r £ ϋ ϋ ϋ ϋ V S© o š3 Ό o V
cř 9 CM CM Š3 CM Š3 CM 7 CM š3 CM š3 CM š3 (N š3 CM
r·» a£ X o (Z) X o C/i rn X o co m X o czi X o m X ω cz> X ω CZ3 <*> X u CZI X o CZ)
tč X ri O r*l X u z r>i Z r-i ž <Λ X <*4 u z X z Γ- u w> X r-i u z 3 _Q 1 o ω <Λ «Λ X r-ι O z v-l fM O i-n ΰ z r~- X O /*> X o z
Tabulka 1 (pokračování)
Způsob podle př. č.
Fyzikální vlastnosti (t.t. ve °C) HRMS vypoč.: 501,0653 Nalez: 501,0551 HRMS vypoč.: 501,0653 Nalez: 501,0698 HRMS vypoč.: 555,1121 Nalez: 555,0756 HRMS vypoč.: 439,0080 Nalez: 439,0097 |t.t. 212-213 | It.t. 252-254 I |t.t. 237-239 | |t.t. 168-172 | MS 537 (rodič, ion) 480, 341 (100%) 308,255,155 |t.t. 191-193 | |t.t. 192-194 | |t.t. 218-220 | |t.t. 229-231 | t.t. 172-174 | t.t. 179-181 I t.t. 195-197
ΓΊ c? X o 1 ι/Ί 5-n-propyl u CU m X v <© O O sA O 1 Ό X 9 k. X i ir u ffl 1 iri u X 1 un u X 1 m u X 1 ΙΖΊ ks X 1 to k. X 1 izi
a? 2-n-propyl X u 1 CM X v ra X 9 CM 9 ra 9 ra ΰ 1 Cl m X 9 ra 2-OiPr o o 1 CM X u o 1 CM m X o 9 ra km X Λ k. X Λ k. X 1 ra i— X ra
0? u. v u? O 1 Tř <-n 9 ϋ \o 9 Ό O 1 o O 1 O 9 Ό 9 s© X 9 S© ΰ 1 \O 9 Ό 9 s© 9 \© X 9 o ΰ 1 \O
T v s© 9 o 9 <o 9 •*r Γ**. x v 'ď k. X 1 ^r O 1 Tf 9 rrt X 9 k. X 1 x’ 9 9 9 X 9 k. X 1 X L· i rř
7 Π v ra 7 ra 9 ra v ra X 9 ra 9 ra 9 ra 9 ra |2-CH, | 9 ra 9 ra 9 ra 9 ra f*·. X 9 ra 9 ra
aí X ω CZ) X u co r*V X o CZ) X o co <*) X o cz> pC. X U (Z) u n X o CZ) X o co X ω CZ) r*i X ω CZ) X ω CZ) m X ω CZ) X o co X o CO X L· CO
X Z ΓΊ ž >zv X u <*·, X o z CJ ž X Z r-l ž c-l z r-i X z ru X ž z Ž X Z X z r·· X z X z r» ž
Způsob podle př. č.
Fyzikální vlastnosti (t.t. ve °C) t.t. 118-119 | t.t. 146-150 | |t.t. 175-177 | [t.t. 98,0-98,5 | |t.t. 116-118 | | 001-66 n| [t.t. 193-195 | TH-NMR (CDC13)6 0,87 (3H, t, J=7), 1,68 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,96 (2H, q, J=7), 5,80 (1H, široký s), 6,93 (lH,d, J=7), 7,03 (1H, t, J=7), 7,27 (1H, d, J=7), 7,42 (1H, t, J=7), 7,52 (2H, s)
£ r·» O z 1 X X CM O 9 O 9 ΓΜ O 9 ι/Ί CM O 9 ί/Ί X
v CM X 9 cm m [I. v CM 9 CM v CM <*. X v CM Γ*Ί X v CM r~m u 9 CM
ΰ 1 o 9 9 9 o m X v SO 7 \o X 7 Ό 9 o
-T u. CQ 9 7 Γ*Ί UV *3· u. CQ 1 u. 7 X v 9
m * cm 9 cm 9 CM 9 CM m X 9 CM v CM r*5 X 9 CM 9 CM
C-l t·' o cz m X o <z> m X o cz <*·. X o <Z Γ*Ί X u CZ X o cz m X u CZ <*í X o cz
r-j ž CM X z r-í X z CM X z e-i X z X z fM X z CM “T z
Tabulka 2
Rs R4 Fyz. vlastnosti (t.t. ve °C) Způsob podle př. č.
c2h5chc4h9 2,6-Cl2-4-CF3Ph HRMS vypoč.: 467, 0809. Nalez.: 467,0913 1
c3h7ch=ch-c2h5 2.6-Cl2-4-CF3Ph FAB hmot. Spektrum 466 1
2-methylcyklopentyl 2,4,6-Cl3Ph HRMS vypoč.: 417,0236. Nalez: 417, 0328 1
2-OC2H5-l-naftyl 2,6-Cl2-4-CF3Ph t.t. 149-151 1
2-OC2H5-l-naftyl 2,4,6-Cl3Ph t.t. 125-128 1
3-CFj-Ph 1.3-(CH3)2-4-NO2-pyrazol-5-yl Vypoč. pro C17H15O3N6SF3 C. 46.36; H, 3,43; N. 19,08. Nalez.: C, 46,51; H, 3.37; N, 18,10 1
Příklad 15
A. 3-trifluormethylfenylthiocetonitril
K. sodíku (0,62 g, 27,0 mmol) rozpouštěnému ve 40 ml ethanolu se přidá 4,79 g (26,9 mmol) 3trifluormethyithiofenyl a 2,04 g (27,0 mmol) chloracetonitrilu. Reakční směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a poté míchá přes noc při teplotě místnosti. K ochlazení reakční směsi se přidá stejný objem etheru a vyloučená pevná látka se odfiltruje. Filtrát se odpaří na rotačním odpařováku. Získá se olejovitý produkt ve v podstatě kvantitativním výtěžku. Této látky se použije v následujícím reakčním stupni bez dalšího přečištění.
B. 3-trifluormethylfenylkyanomethylsulfoxid
Roztok 3,00 g (13,8 mmol) 3-trifluormethylfenyltrioacetonitrilu ve 130 ml methylenchloridu se pod atmosférou suchého dusíku ochladí na 5 °C a nechá se reagovat s 4,89 g (28,35 mmol) mchlorperoxobenzoové kyseliny. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, ochladí ledem a nerozpustné látky se odfiltrují. Filtrát se promývá 10% roztokem síranu sodného, dokud se neodstraní všechny stopy peroxidů. Zbytek se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se světle žlutý olej, kterého se použije pro následující reakční krok bez dalšího přečištění.
C. 3,3-bismethylthio-2-(3-trifIuormethylfenylsulfonyl)-akrylonitril
Roztok 13,82 mmol surového 3-trifluormethylfenylkyanomethylsulfoxidu ve 30 ml suchého dimethylsulfoxidu a 1,25 ml (1,58 g, 20,7 mmol) sirouhlíku se pod atmosférou suchého dusíku ochladí v ledové lázni na asi 15 °C. Poté se ke směsi při teplotě pod 20 °C po částech přidá natriumhydrid, který byl zbaven oleje (0,99 g, 41,5 mmol) a tmavočervený roztok se míchá
-38CZ 284157 B6 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na 15 °C, rozloží 2,58 ml (5,89 g, 41,5 mmol) methyljodidu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, nalije do směsi ledu a vody a nechá granulovat 3,5 hodiny. Produkt se odfiltruje a usuší na vzduchu. Získá se 3,51 g (72 %) produkt. Analytický vzorek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a vody. Sloučenina uvedená v nadpisu pak má teplotu tání 109 až 110 °C.
D. 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(3-trifluormethylbenzensulfonyl)-3methylthiopyrazol
Suspenze 0,50 g (1,42 mmol) 3,3-bismethylthio-2-(3-trifluormethylfenylsulfonyl)akrylonitrilu a 0,35 g (1,42 mmol) 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu v 10 ml ethanolu se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Při zahřívání reakční směsi vznikne roztok. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se nalije do chladné vody. Produkt se extrahuje ethylacetátem a extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se překrystaluje z etheru, produkt se odfiltruje a usuší na vzduchu. Získá se 314 mg (40 %) požadovaného produktu o teplotě tání 201 až 203 °C.
Analýza pro CigHnCLNjCbFé: vypočteno: C 39,28, H 2,02, N 7,64 nalezeno: C 39,25, H 2,19, N 7,48.
E. 5-dimethylamino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(benzensulfonyl)-3-methylthiopyrazol
Roztok 0,241 g (0,5 mmol) 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(benzensulfonyl)-3-methylthiopyrazolu v 5 ml suchého dimethylsufoxidu se pod atmosférou suchého dusíku nechá reagovat v baňce vysušené plamenem se 36 mg (1,5 mmol) natriumhydridu, který byl zbaven oleje. Po 30 minutách vznikne čirý světle žlutý roztok. Tento roztok se smísí s 0,5 ml (8,0 mmol) methyljodidu a směs se míchá 1 hodinu. Poté se reakční směs nalije do vody a extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší roztokem chloridu sodného a síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se překrystaluje z etheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (81 %) o teplotě tání 163 a 164 °C.
-39CZ 284157 B6
Příklad 16
Následující sloučeniny se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 15.
Ru R13, R14, R15 Ri Teplota tání (° C) nebo HRMS
H 2,4,6-trichlor nh2 161-162
H 2,4,6-trichlor N(CH3)2 200-202
2-(i-propyl) 2,4,6-trichlor nh2 180-182
2-OCHj 2,4,6-trichlor NH2 215-215
2~Ci 2,4,6-trichlor nh2 Analýza vypočteno pro C iůHi iO2N3S2CU: C, 39,60; H, 2.39; N, 8.33. Nalez.: C, 39.76; H, 229; N, 8.69
H 2,6-Clr-4-CF3 nh2 209,5-210,5
H 2,6-CI3-4-CF3 N(CH3)2 163-164
3-CFj 2,6-Cl2-l-CF3 nh2 201-203
3-CF, 2,6-Cl2-4-CF3 N(CH3)2 137-138
Příklad 17
4-(2-chlorfenyl)-l-(2.6-dichIor-4-trifluormethylfenyl)-3-methylthiopyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Suspenze 669 mg (1,39 mmol) 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(2-chlorbenzoyl)-3-methylthiopyrazolu v 5 ml formamidu se přes noc zahřívá na 150 °C. Reakční směs 15 se ochladí a vysráží se světle žlutá pevná látka. Ke vzniklé suspenzi se za míchání přidá celkem ml vody, aby se dokončilo srážení produktu. Produkt se odfiltruje a promyje vodou. Analýzou chromatografii na tenké vrstvě se zjistí, že produkt obsahuje neoddělitelné stopy výchozí látky, a proto se výše uvedený postup opakuje. Získá se hnědá pevná látka, která již neobsahuje stopy výchozí látky. Triturací této pevné látky s methylenchloridem se získá světle žlutý roztok, který 20 po zkoncentrování poskytne požadovaný produkt ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 156 až 158 °C.
-40CZ 284157 B6
Příklad 18
Způsobem popsaným v příkladu 17 se vyrobí následující sloučeniny:
r9 R13 t.t. (°C) nebo HRMS
2-Cl-Ph H Cl 193-195
3-Cl-Ph H Cl 171-173
2-Cl-Ph H cf3 156-158
2-Cl-Ph OH Cl 313-316
2-Cl-Ph Cl Cl 193-195
2-Cl-Ph 4-ethoxykarbonylpiperazinyl Cl 222-225
1-nafty 1 H cf3 171-173
2-Cl-Ph ch3 Cl 210-212
2-CH3-5-iPrPh ch3 Cl 141-142
2,6-(CH3)2-Ph ch3 Cl HRMS vyp.: 462.0239. nalez: 462.0369
2-(OC2H5)-Ph ch3 Cl 189.192
2-(OC2H5)-l-naftyl ch3 Cl HRMS: vyp. 528.0345. nalez.: 528.0226
2-OCH3-Ph ch3 Cl 214-216
2-C2H5-Ph ch3 Cl HRMS: vypl: 462.0239 nalez.: 462.0219
Ph ch3 cf3 114-116
2,5-(CH3)2-Ph ch3 cf3 HRMS: vyp.: 497.0579 nalez.: 497.0602
2-CF3-Ph ch3 Cl HRMS: vyp.: 501.9800 nalez: 501.9778
-41 CZ 284157 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I kde
A představuje karbonylskupinu;
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků;
R2 představuje alky lskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu S(O)nalkyl, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2 a alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;
R3 představuje fenylskupinu, naftylskupinu nebo tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, skupinu vzorce COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, SO2NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, SO2N(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části a SO2NH2, přičemž alkyl s 1 až 6 je popřípadě substituován hydroxyskupinou; a
R» představuje fenylskupinu nebo pyrazolylskupinu, z nich každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, trifluormethylskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího nitroskupinu a skupinu vzorce SO2NH2;
přičemž
i) když Ri představuje aminoskupinu, R2 představuje methylthioskupinu, R4 představuje fenylskupinu nebo 4-nitrofenylskupinu, potom R3 nepředstavuje fenylskupinu, 4-chlorfenylskupinu nebo 4-bromfenylskupinu;
ii) Rj nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu; a iii) když Rt představuje aminoskupinu, R2 představuje methylthioskupinu a R» představuje 2,4,6trichlorfenylskupinu.
-42CZ 284157 B6 potom R3 nepředstavuje 2-chlorfenylskupinu;
a jejich adiční soli s kyselinami.
2. Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje fenylskupinu nezávisle substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce SO2NH2 a SO2N(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a jejich adiční soli s kyselinami.
3. Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R4 představuje 2,4,6-trichlorfenylskupinu, 2,4,6-trimethylfenylskupinu, 2,6-dichlor-4— trifluormethylfenylskupinu nebo 4-brom-2,6—dimethylfenylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2 a jejich adiční soli s kyselinami.
4. Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde Ri představuje aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároku 1 až 3 a jejich adiční soli s kyselinami.
5. Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde R2 představuje methylthioskupinu nebo ethylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 4 a jejich adiční soli s kyselinami.
6. Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 zvolené ze souboru zahrnujícího [5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methylthio-lH-pyrazol-4-yl]-(2,5dimethylfenyl)methanon;
[5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methylthio-lH-pyrazol—4-yi]—(2,5— b istrifl uormethy lfeny ljmethanon;
[5-amino-l-(2,6-dichlor—4-trifluormethylfenyl)-3-methylthio-lH-pyrazol-4-yl]-(5-isopropyl-2-methylfenyl)methanon;
[5-amino-3-methylthio-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-(5-isopropyl-2-methylfenyl)methanon a [5-amino-l-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-3-methylthio-lH-pyrazoM-yl]-(2,5-dibromfenyl)methanon.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pyrozolovou nebo pyrazolopyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6 nebo její adiční sůl s kyselinou spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
8. Pyrazolové nebo pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami podle nároku 1 nebo farmaceutické prostředky podle nároku 7 pro použití jako léčiva.
-43 CZ 284157 B6
9. Použití pyrazolových a pyrazolopyrimidinových sloučenin nebo jejich adičních solí podle některého z nároků 1 až 6 nebo farmaceutického prostředku podle nároku 7 pro výrobu léčiva pro léčbu a) chorob vyvolaných faktorem uvolňujícím kortikotropin, nebo b) chorob podmíněných stresem, včetně deprese s bolesti hlavy indukované stresem, abdominálního 5 intestinálního syndromu, zánětlivých chorob, potlačení imunity, infekcí HIV, Alzheimerovy choroby, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa, hemorrhagického stresu, abstinenčních symptomů pro vysazení drog a alkoholu, narkomanie a problémů s plodností, zejména deprese.
CZ951585A 1992-12-17 1993-11-03 Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny jako takové a pro léčbu chorob a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ284157B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99222592A 1992-12-17 1992-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ158595A3 CZ158595A3 (en) 1996-01-17
CZ284157B6 true CZ284157B6 (cs) 1998-08-12

Family

ID=25538063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951585A CZ284157B6 (cs) 1992-12-17 1993-11-03 Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny jako takové a pro léčbu chorob a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5712303A (cs)
EP (1) EP0674624B1 (cs)
JP (1) JP2862374B2 (cs)
KR (1) KR0170567B1 (cs)
CN (1) CN1060768C (cs)
AT (1) ATE175961T1 (cs)
AU (1) AU690527B2 (cs)
BR (1) BR9307659A (cs)
CA (1) CA2150483C (cs)
CZ (1) CZ284157B6 (cs)
DE (1) DE69323212T2 (cs)
DK (1) DK0674624T3 (cs)
EG (1) EG20397A (cs)
ES (1) ES2126661T3 (cs)
FI (1) FI113648B (cs)
GR (1) GR3029568T3 (cs)
HU (1) HUT67457A (cs)
IL (1) IL107946A (cs)
MX (2) MX9308042A (cs)
MY (1) MY131382A (cs)
NO (2) NO304831B1 (cs)
NZ (1) NZ257770A (cs)
PL (1) PL175831B1 (cs)
RU (1) RU2142946C1 (cs)
TW (1) TW238303B (cs)
WO (1) WO1994013643A1 (cs)
ZA (1) ZA939404B (cs)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103900A (en) * 1992-12-17 2000-08-15 Pfizer Inc Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
US6005109A (en) * 1997-10-30 1999-12-21 Pflizer Inc. Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
EP0723533A1 (en) * 1993-10-12 1996-07-31 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
ES2219670T3 (es) * 1994-11-10 2004-12-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Utilizacion de compuestos de pirazola para el tratamiento de la glomerulonefritis, cancer, ateroesclerosis o restenosis.
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US5817688A (en) * 1995-12-19 1998-10-06 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
US5922885A (en) * 1995-12-19 1999-07-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
US6051578A (en) * 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US5760225A (en) * 1996-11-15 1998-06-02 Neurogen Corporation Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
US5723608A (en) 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
DE69817172T2 (de) * 1997-03-26 2004-04-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-tetrahydropyridylpyrimidin-derivate
SE9701398D0 (sv) * 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6613777B1 (en) 1998-03-06 2003-09-02 Chen Chen CRF antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
EP1068205A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino 2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino 4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
EP1075467B1 (en) * 1998-05-05 2005-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
US6376527B1 (en) 1998-05-05 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives-p38 map kinase inhibitors
US20020156114A1 (en) * 1998-05-05 2002-10-24 Goldstein David Michael Pyrazole derivatives - p38 MAP kinase inhibitors
US6316466B1 (en) * 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
PT1129096E (pt) 1998-11-12 2003-09-30 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptor de crf e metodos de tratamento relacionados com os mesmos
WO2000027846A2 (en) 1998-11-12 2000-05-18 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
FR2789387B1 (fr) * 1999-02-04 2001-09-14 Aventis Cropscience Sa Nouveau procede de preparation d'intermediaires pesticides
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6506784B1 (en) 1999-07-01 2003-01-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides
US6409988B1 (en) 1999-07-01 2002-06-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands
WO2001007413A1 (en) 1999-07-22 2001-02-01 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. 1-aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides
WO2001025241A2 (en) 1999-10-06 2001-04-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Fused 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pesticides
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
KR20030016222A (ko) * 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
US6531478B2 (en) * 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
EP1389618B1 (en) 2001-04-27 2011-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
DE10142665B4 (de) 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
EP1453832B1 (en) * 2001-12-04 2006-08-09 F. Hoffmann-La Roche AG Ring fused pyrazole derivatives
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
AU2003275589B2 (en) 2002-10-22 2009-05-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. 7-phenyl pyrazolopyridine compounds
MXPA05005794A (es) * 2002-12-02 2005-08-16 Hoffmann La Roche Derivados de indazol como antagonistas del factor de liberacion de corticotropina.
NZ540591A (en) 2002-12-13 2008-03-28 Warner Lambert Co Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
WO2004092173A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. A2a adenosine receptor antagonists
US7285550B2 (en) 2003-04-09 2007-10-23 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines and methods of making and using the same
US7674791B2 (en) 2003-04-09 2010-03-09 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
ATE517872T1 (de) 2003-06-26 2011-08-15 Novartis Ag Fünfgliedrige p38-kinaseinhibitoren auf heterocyclusbasis
KR101204247B1 (ko) 2003-07-22 2012-11-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
JP2007523109A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 複素環式Ｇａｂａ−Ａサブタイプ選択的レセプターモジュレーター
MXPA06013912A (es) * 2004-05-29 2007-07-18 7Tm Pharma As Ligandos del receptor de crth2 para usos medicinales.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
AU2006239942A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
WO2006116151A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
TW200716583A (en) * 2005-04-22 2007-05-01 Wyeth Corp Crystal forms of {[(2R)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
AR056980A1 (es) * 2005-04-22 2007-11-07 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano, composiciones farmaceuticas, y uso de los mismos
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
EP2254420A4 (en) 2008-02-20 2012-02-15 Targia Pharmaceuticals CNS PHARMACEUTICALS AND METHOD FOR THEIR USE
CA2721670C (en) 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
BR112012008094A2 (pt) 2009-08-07 2020-08-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha derivado de aminopirazol, seu uso, composição farmacêutica que o compreende, agentes para inibir a atividade de fgfr e para prevenir ou tratar câncer
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
ES2756175T3 (es) 2013-12-27 2020-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Genes mutantes guardián de fgfr y fármacos que se dirigen a los mismos
US10479780B2 (en) 2015-06-17 2019-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminopyrazole derivatives
KR102498741B1 (ko) 2016-04-29 2023-02-10 에프지에이치 바이오테크 인코포레이티드 질환 치료용 이-치환된 피라졸 화합물
CN110072861B (zh) 2016-09-07 2022-11-11 Fgh生物科技公司 用于治疗疾病的二取代吡唑类化合物
EP3563848A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-06 S.I.S.S.A. Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati Serpin inhibitors for the treatment of prion and prion-like diseases
CN110950848B (zh) * 2018-09-27 2024-03-26 徐诺药业 新型氨基吡唑类衍生物的合成与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3778443A (en) * 1969-02-13 1973-12-11 Ciba Geigy Ag 4-tetrahydro pyridyl,hydroxy alkyl pyrazoles
FR2460299A1 (fr) * 1979-07-05 1981-01-23 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux derives du pyrazole et leur application therapeutique
FR2472564A1 (fr) * 1979-12-31 1981-07-03 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer
DE3602728A1 (de) * 1985-05-17 1986-11-20 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Schaedlingsbekaempfungsmittel auf basis von pyrazolderivaten
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69323212T2 (de) 1999-05-27
JP2862374B2 (ja) 1999-03-03
IL107946A (en) 1998-09-24
PL309356A1 (en) 1995-10-02
MX9308042A (es) 1994-08-31
CN1060768C (zh) 2001-01-17
TW238303B (cs) 1995-01-11
MXPA98005325A (es) 2004-08-24
NO952395L (no) 1995-08-16
BR9307659A (pt) 1999-06-29
JPH07509725A (ja) 1995-10-26
FI935674A0 (fi) 1993-12-16
AU5454894A (en) 1994-07-04
NO985494D0 (no) 1998-11-25
CN1092768A (zh) 1994-09-28
US5712303A (en) 1998-01-27
EP0674624A1 (en) 1995-10-04
PL175831B1 (pl) 1999-02-26
NO952395D0 (no) 1995-06-16
HUT67457A (en) 1995-04-28
CA2150483A1 (en) 1994-06-23
MY131382A (en) 2007-08-30
CA2150483C (en) 1999-09-14
GR3029568T3 (en) 1999-06-30
KR950704261A (ko) 1995-11-17
DE69323212D1 (de) 1999-03-04
IL107946A0 (en) 1994-04-12
AU690527B2 (en) 1998-04-30
KR0170567B1 (ko) 1999-02-18
NO985494L (no) 1995-08-16
DK0674624T3 (da) 1999-09-13
NO304831B1 (no) 1999-02-22
EP0674624B1 (en) 1999-01-20
ZA939404B (en) 1995-06-15
HU9303591D0 (en) 1994-04-28
RU2142946C1 (ru) 1999-12-20
NO306111B1 (no) 1999-09-20
FI935674A (fi) 1994-06-18
CZ158595A3 (en) 1996-01-17
FI113648B (fi) 2004-05-31
EG20397A (en) 1999-02-28
NZ257770A (en) 1997-02-24
ES2126661T3 (es) 1999-04-01
WO1994013643A1 (en) 1994-06-23
ATE175961T1 (de) 1999-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284157B6 (cs) Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny jako takové a pro léčbu chorob a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US6005109A (en) Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
JP2554824B2 (ja) ピラゾロピリミジノン抗狭心性薬剤
IE910766A1 (en) Novel pyrazole derivatives which are angiotensin ii¹receptor antagonists; their methods of preparation¹and pharmaceutical compositions in which they are present
JPH0730031B2 (ja) ２―ピラゾリン―５―オン類の製造法
AU2007239344A1 (en) Aminomethyl pyridine derivatives, method for preparing same and therapeutic use thereof
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
US6448265B1 (en) Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
McFadden et al. Synthesis of (Pyrazol-4-yl) alkanones and Alkylpyrazole-4-Carbonitriles
EP1542679B1 (en) 4-(3,5-dicyanophenoxy) pyrazole derivatives for use as transcriptase modulators in the treatment of i.a. hiv
EP1556359B1 (en) Pyrazole derivatives and their use as therapeutic agents for hiv mediated diseases
JPH06340658A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体
CA2272138C (en) Pyrazolopyrimidine and pyrazolopyridine compounds having crf antagonist activity
KR940006532B1 (ko) 치환된 피롤 안지오텐신 ⅱ 길항제
Katritzky et al. 2-Pyrazinyl-2-arylalkanenitriles
US20040132793A1 (en) Pyrazole derivatives
JPH06145144A (ja) 新規な３−アミノピリジン誘導体第４級アンモニウム塩及びこれを有効成分とする抗癌剤
HU211646A9 (hu) Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik.
JPH054986A (ja) ピラゾロキノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051103